HiperCALCEMIASHiperCALCEMIASHiperCALCEMIASHiperCALCEMIASNÃO PARATIREOIDIANASNÃO PARATIREOIDIANASNÃO PARATIREOIDIANASNÃO PARATIREOIDIANAS

Marcos AlmeidaMR2 – Endocrinologia – HAM

Luiz GrizPreceptor

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Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, cap 39 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

UpToDate 19.2

Hipercalcemias Não Paratireoidianas

Hipercalcemia

Definida quando os níveis séricos de cálcio total são>10,4mg/dL.

Pose ser classificada em:

-Leve: Ca total entre 10,5 e 12

-Moderada: Ca total entre 12 e 13,5

-Grave: Ca>13,5

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Hipercalcemia

Os mecanismos fisiológicos que levam a hipercalcemiaresultam da combinação de excesso de reabsorção óssea,aumento da absorção intestinal de cálcio e diminuição daexcreção renal de cálcio.

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Hipercalcemia

A distribuição sanguínea do cálcio ocorre da seguintemaneira:

-50% na forma difusível ( cálcio inonizável e na forma decomplexos com ânions orgânicos: bicarbonato, citrato, fosfato,lactato e sulfato);

-50% não difusível, ligados às proteínas plasmáticas.

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Hipercalcemia

A fração do cálcio ligada a albumina corresponde a 40% docálcio total, em uma relação de 0,8mg/dL de cálcio para cada1,0g/dL de albumina.

Fórmula para calcular o cálcio corrigido:

Cacorrigido = Catotal + [0,8 x (4 – albumina)]

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Hipercalcemia

Etiologia:

Cerca de 90% dos casos de hipercalcemia são causados pelohiperparatireoidismo primário ou por tumores malignos.

Os tumores são mais encontrados em pacienteshospitalizados e o hiperparatireoidismo, em pacientesassintomáticos.

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Hipercalcemia

Etiologia:

As outras causas são mais raras, como por exemplo:

-Doenças endócrinas: tireotoxicose, doença de Addison efeocromocitoma;

-Doenças granulomatosas

-Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

-Síndrome do leite alcalino

-Imobilização

-Medicamentos: lítio, vitaminas A e D, tiazídicos e teofilina.

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Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar

Defeito genético nos receptores do Ca nas paratireóides enos rins: herdado de forma autossômica dominante.

A hipercalcemia costuma ser leve geralmente acompanhadade hiperfosfatemia e hipermagnesemia.

O PTH é normal ou levemente aumentado, mostrando que éPTH dependente.

O achado laboratorial mais marcante é a hipocalciúria,sugerindo uma reabsorção tubular renal de Ca aumentada.

O nível de Ca urinário é geralmente <50mg/24h.

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Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar

O diagnóstico deve ser considerado em pacientesassintomáticos com hipercalcemia leve a moderada,hipocalciúricos e com história familiar de hipercalcemia.

Por ser um distúrbio assintomático, o papel mais importanteno seu diagnóstico é distinguí-la do hiperparatireoidismoprimário e evitar paratireoidectomias desnecessárias.

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Síndrome do Leite Alcalino

Ocorre associada à ingestão de grandes quantidades de Cacom substâncias absorvíveis (bicarbonato de cálcio e carbonatode cálcio), produzindo hipercalcemia com alcalose, disfunçãorenal e, usualmente nefrocalcinose.

A síndrome era mais comum quando antiácidos absorvíveiseram o tratamento padrão para doença ulcerosa péptica, porémainda é vista ocasionalmente principalmente com o excesso nouso de carbonato de cálcio.

É resolvida com a suspensão da ingestão.

É o único exemplo de hipercalcemia puramente absortiva.

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Insuficiência Renal

É vista na fase diurética da IRA em pacientes comrabdomiólise.

Ocorre, principalmente, devido a mobilização do Ca nosmúsculos lesados.

Normalmente, resolve-se em poucas semanas.

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Tireotoxicose

É encontrada hipercalcemia moderada em cerca de 10% dospacientes com tireotoxicose.

O PTH é suprimido, e o fósforo encontra-se no limitesuperior da normalidade.

O hormônio tireoidiano atua aumentando a reabsorção óssea,causando um estado de alto turnover ósseo, que pode atéculminar em osteoporose.

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Insuficiência Adrenal

Hipercalcemia ocorre em alguns pacientes com criseaddisoniana.

Múltiplos fatores parecem contribuir para a hipercalcemiaincluindo reabsorção óssea, contração do volume e aumento dareabsorção tubular proximal de cálcio, hemoconcentração, etalvez aumento da ligação do cálcio às proteínas séricas.

Administração de corticoide reverte a hipercalcemia dentrode alguns dias.

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Feocromocitoma

Hipercalcemia é uma complicação rara.

Pode ser devido a hiperparatiroidismo simultâneo nos casosde NEM2A ou devido ao próprio feocromocitoma.

A hipercalcemia nestes pacientes parece ser devido àprodução tumoral de PTHrp.

Concentrações séricas de PTHrp nestes pacientes podem serreduzidas com o uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos,sugerindo um papel de mediação para alfa-estimulação.

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Imobilização

Em pacientes imobilizados existe um aumento expressivo nareabsorção óssea, que usualmente produz hipercalciúria e,ocasionalmente, hipercalcemia.

Ocorre, principalmente, em pacientes com um estado préviode alto turnover ósseo, como em adolescentes e pacientes comtireotoxicose ou com doença de Paget.

O quadro remite com a restauração da atividade.

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Medicamentos – Lítio

Pacientes em uso crônico podem desenvolver hipercalcemiamoderada, provavelmente devido à secreção aumentada de PTH,por um aumento dos níveis em que o Ca inibe a secreção dePTH.

A terapia com lítio pode também desmascarar um quadro deHPTP.

A hipercalcemia tende a regredir quando o lítio é suspenso.

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Medicamentos – Tiazídicos

Podem aumentar o Ca sérico e este fato não pode serplenamente explicado pela hemoconcentração.

Estes diuréticos diminuem a excreção de Ca na urina, sendousados como tratamento para hipercalciúria e nefrolitíaserecorrentes.

Raramente causam hipercalcemia em indivíduos sadios, maspodem causar hipercalcemia em pacientes com aumentosubjacente da reabsorção óssea.

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Medicamentos – Vitamina A

Sua ingestão excessiva leva a um aumento na reabsorçãoóssea, culminando com osteoporose, fraturas, hipercalcemia ehiperostose.

O mecanismo pelo qual a vitamina A estimula a reabsorçãoóssea ainda não está claro.

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Medicamentos – Vitamina D

Pode ocorrer em pacientes que ingerem grandes doses devitamina D; porém essa dose necessária para levar ahipercalcemia varia entre pacientes, dependendo da absorção,armazenamento e metabolismo próprios de cada pessoa.

Trata-se com a suspensão da vitamina D associado ao uso dehidratação e glicocorticóides.

O tratamento deve ser prolongado já que o excesso devitamina D leva semanas a meses para ser clareado noorganismo.

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Sarcoidose

Aproximadamente 30 a 50% dos pacientes com estetranstorno têm hipercalciúria, e 10 a 20% têm hipercalcemia.

O aumento da absorção de Ca intestinal induzida por altasconcentrações de calcitriol sérico (1,25-dihidroxivitamina D, ometabólito mais ativo da vitamina D) é a anormalidade primária,apesar de um aumento na reabsorção óssea também podercontribuir.

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Sarcoidose

Em indivíduos normais, a conversão de 25-hidroxivitaminaD (calcidiol) para calcitriol ocorre através de uma hidroxilaçãono túbulo renal proximal, esta reação está sob o controlefisiológico do PTH, fator de crescimento fibroblástico 23, e daconcentração sérica de fosfato.

Hipercalcemia normalmente suprime a liberação de PTH e,portanto, a produção de calcitriol, mas na sarcoidose e outrasdoenças granulomatosas, células mononucleares ativadas(particularmente macrófagos) no pulmão e linfonodos,produzem calcitriol a partir de calcidiol, independente de PTH.

O PTHrp ainda poderia também estar envolvido nesteprocesso.

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Tuberculose

Hipercalcemia em associação com altas concentrações decalcitriol sérico também tem sido descrita em pacientes comtuberculose.

Macrófagos ativados em granulomas são a fonte maisprovável dos níveis elevados de calcitriol.

Como na sarcoidose, hipercalciúria devido à hipocaptaçãode cálcio na dieta é mais comum do que a hipercalcemia.

A freqüência de tuberculose como causa de hipercalcemianos pacientes varia de acordo com a população estudada, o quepode ser explicado pelas diferenças regionais no estado davitamina D e cálcio.

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Hipercalcemia da Malignidade

Hipercalcemia é relativamente comum em pacientes comcâncer, ocorrendo em aproximadamente 20 a 30 por cento doscasos.

É a causa mais comum de hipercalcemia em ambientehospitalar.

Ocorre tanto em pacientes com tumores sólidos quanto emneoplasias hematológicas.

Os cânceres mais comumente associados a hipercalcemiasão de mama, pulmão e mieloma múltiplo.

Pacientes com hipercalcemia da malignidade geralmente têmum prognóstico pobre.

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Hipercalcemia da Malignidade

A hipercalcemia nestes pacientes ocorre principalmentedevido ao aumento da reabsorção óssea e liberação de cálcio dosossos.

Há três principais mecanismos pelos quais isso pode ocorrer:- metástases osteolíticas com liberação local de citocinas(incluindo fatores de ativação dos osteoclastos);

- secreção tumoral de proteínas relacionadas ao hormônio daparatireóide (PTHrp);

- e produção tumoral de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol).

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Hipercalcemia da Malignidade

Metástases Osteolíticas:

Representam cerca de 20% dos casos de hipercalcemia damalignidade.

A indução de osteólise local por células tumorais é comumem alguns tumores sólidos que dão metastáses para osso e nomieloma múltiplo.

O tumor sólido mais relacionado a hipercalcemia por estemecanismo é o câncer de mama.

A destruição óssea observada nas metástases osteolíticas émediada principalmente pelos osteoclastos e não é um efeitodireto das células tumorais. Os tumores produzem fatores queestimulam a produção e ativação dos osteoclastos.

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Hipercalcemia da Malignidade

PTHrp:

A causa mais comum de hipercalcemia em pacientes comtumores sólidos não metastáticos e em alguns pacientes comlinfoma não-Hodgkin.

É responsável por até 80% dos pacientes com hipercalcemiade malignidade.

Estes na maioria das vezes têm carcinomas de célulasescamosas (pulmão, cabeça e pescoço), renal, bexiga, mama eovário.

PTHrp é um produto genético normal, expresso em umaampla variedade de tecidos neuroendócrinos e derivados domesoderma e epiteliais.

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Hipercalcemia da Malignidade

PTHrp:

Nestes pacientes a secreção do PTH em si é suprimida pelahipercalcemia mediada pelo PTHrp.

Assim, a concentração do PTH intacto é normalmentesuprimida ou muito baixa nestes pacientes

O PTHrp revelou alguma homologia com PTH,particularmente no final amino-terminal, em que os primeiros 13aminoácidos são quase idênticos. Devido a isso o PTHrp se ligaao receptor de PTH-1 e leva a aumento da reabsorção óssea,auemento da reabsorção tubular distal de cálcio e inibiçãoproximal do transporte tubular de fosfato.

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Hipercalcemia da Malignidade

PTHrp:

Há divergência estrutural após os primeiros 13 aminoácidosda molécula; assim é menos provável de ocorrer estimulação daprodução de 1,25-dihidroxivitamina D (encontada em níveisnormais ou baixos nestes casos)

Assim, o PTHrp não aumenta a absorção intestinal de cálcio.

Nestes pacientes há um desacoplamento da reabsorção eformação óssea, resultando em um fluxo grande de cálcio dosossos para a circulação. Isto, em combinação com a reduzidacapacidade do rim para “limpar” o cálcio, resulta nahipercalcemia.

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Hipercalcemia da Malignidade

1,25-dihidroxivitamina D:

É a causa de quase todos os casos de hipercalcemia emlinfoma Hodgkin e aproximadamente um terço dos casos delinfoma não-Hodgkin.

Também tem sido descrita em pacientes com disgerminomade ovário e granulomatose linfomatóide/linfoma angiocêntrico.

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Hipercalcemia da Malignidade

1,25-dihidroxivitamina D:

Ocorre produção extra-renal de 1,25-OH-D por linfócitosmalignos, por macrófagos, ou por ambos; e essa produçãoacontece independentemente do PTH.

A absorção intestinal de cálcio aumenta, sendo aanormalidade primária; mas um aumento na reabsorção ósseapode contribuir.

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Hipercalcemia da Malignidade

Produção ectópica de PTH:Foi descrita em casos de pacientes com carcinoma de

ovário; pulmonar de pequenas células; tumor neuroectodérmicoprimitivo; carcinoma papilífero de tireóide; rabdomiossarcomametastático; e adenocarcinoma de pâncreas.

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Manifestações Clínicas

A gravidade da apresentação clínica não dependeexclusivamente do valor sérico do cálcio, mas também de suavelocidade de elevação, da idade e das condições clínicas dopaciente, da presença de metástases, das disfunções hepática erenal e da evolução da doença de base.

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Manifestações Clínicas

-GI: constipação, anorexia, náuseas e vômitos;

-Renais: nefrolitíase, disfunção tubular renal, IRA ou IRC;

-CV: depósitos em valvas, artéria e fibras miocárdicas;encurtamento do intervalo QT;

-Neuropsiquiátricas: ansiedade, depressão e deficiênciacognitiva.

Normalmente não há achado no exame físico específico,apenas os relacionados a doença subjacente.

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Avaliação Diagnóstica

-Cálcio sérico (sem torniquete)

-PTH

-Fosfato

-PTHrp

-Calciúria

-Metabólitos da vitamina D

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Tratamento

O tratamento visa diminuir as concentrações séricas docálcio e, se possível, remover a condição causadora.

Pode-se reduzir o cálcio sérico com a adoção de medidasque atuam na sua absorção intestinal ou excreção renal.

Contudo, as intervenções mais importantes são aquelas queinibem a reabsorção óssea.

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Tratamento

Diminuição da Absorção Intestinal de Cálcio:

Os corticóides podem ser efetivos em pacientes commalignidades hematológicas e com hipercalcemias associadas aoexcesso de vitamina D. São particularmente eficazes nos casosde mielomas, linfomas, sarcoidose e outras doençasgranulomatosas.

A dose de 200 a 300 mg/dia de hidrocortisona ouequivalente é administrada IV por 3 a 5 dias.

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Tratamento

Diminuição da Absorção Intestinal de Cálcio:

Os corticóides normalmente reduzem as concentrações decálcio dentro de 2 a 5 dias, diminuindo a produção de calcitriolpelas células mononucleares ativadas do pulmão e nóduloslinfáticos.

Se não forem efetivos, podem ser substituídos porcloroquina, hidroxicloroquina ou cetoconazol, que tambémreduzem a produção de calcitriol.

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Tratamento

Diminuição da Absorção Intestinal de Cálcio:

Outra forma de diminuir a absorção de cálcio intestinal émediante a administração oral de fosfato (1 a 3g/dia), que formacomplexos de fosfato de cálcio insolúveis no intestino, limitandoa absorção de cálcio intestinal e diminuindo ligeiramente asconcentrações séricas de cálcio.

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Tratamento

Aumento da Excreção de Cálcio na Urina:

O Ca filtrado é reabsorvido, principalmente, nos túbulosproximais e no ramo ascendente da alça de Henle de formapassiva; e de forma ativa no túbulo distal sob influência do PTH.

A reabsorção proximal é inibida pela expansão volumétricacom infusão salina IV, pois aumenta a concentração de sódio,cálcio e água na alça de Henle, e com a administração de umdiurético de alça, como a furosemida, que bloqueia o transporteneste local.

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Tratamento

Aumento da Excreção de Cálcio na Urina:

A menos que o paciente tenha insuficiência cardíaca ourenal, a terapia é iniciada, normalmente infundindo-se 1 a 2L desolução salina isotônica no período de 1h.

A furosemida é acrescentada na segunda hora, na dose de 20a 40mg IV, mas só após hidratação adequada, pois pode piorar oquadro de hemoconcentração.

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Tratamento

Aumento da Excreção de Cálcio na Urina:

Este esquema resultará em aumentos significativos naexcreção urinária de Na, Ca, K, Cl, Mg e H2O.

A concentração sérica de Ca começa a cair dentro de 2 a 4horas e chegam à normalidade dentro de 12 a 24 horas, se adiurese for contínua (250mL/h).

O paciente deve ser monitorado para evitar hipovolemia edistúrbios dos níveis séricos de K e Mg.

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Tratamento

Inibição da Reabsorção Óssea:

Os bisfosfonatos têm se tornado um dos principaisinstrumentos para o tratamento da hipercalcemia, principalmentequando esta é grave e associada a malignidade.

Estas drogas são inibidores efetivos dos osteoclastos e,assim, influenciam um dos mais importantes mecanismosfisiopatológicos da hipercalcemia.

O efeito máximo ocorre em 2 a 4 dias, de modo que eles sãonormalmente administrados juntamente com solução salina.

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Tratamento

Inibição da Reabsorção Óssea:

O Pamidronato pode ser usado na dose de 30 a 90 mg,dependendo dos níveis do Ca, sendo efetivo em normalizar o Casérico em 70 a 100% dos pacientes.

É normalmente administrado como uma única infusão IV,diluída em solução salina isotônica em 4 a 6 horas.

Com frequência, a resposta é contínua por até 2 a 4 semanas,com manutenção da normocalcemia por cerca de 15 dias.

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Tratamento

Inibição da Reabsorção Óssea:

O zolendronato tem se mostrado o bisfosfonato mais potenteno tratamento da hipercalcemia, sobretudo quando associado amalignidade.

Estudos demonstram sua superioridade em relação aopamidronato na taxa de normalização da calcemia e no tempo depersistência desta.

Assim, o zolendronato é recomendado na dose de 4mg parao tratamento inicial, IV em 15 minutos; reservando-se a dose de8mg para os casos refratários ou recidivantes.

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Tratamento

Inibição da Reabsorção Óssea:

A calcitonina atua inibindo a reabsorção óssea viaosteoclastos e também facilita a excreção urinária de cálcio.

Pode ser administrada IM, SC ou intranasal na dose de4U/kg a cada 12 horas.

A grande vantagem é a rapidez da ação, com redução docálcio sérico em poucas horas. A desvantagem é não ser umagente potente. A queda não supera 2mg/dL.

É efetiva em apenas 60 a 70% dos casos e a maioriadesenvolve taquifilaxia em 2 a 3 dias.

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Tratamento

Inibição da Reabsorção Óssea:

Outros agentes como a mitramicina e o nitrato de gáliotambém agem na reabsorção óssea, mas devido a seus efeitoscolaterais são reservados para situações de difícil controle.

Diálise:

A terapia dialítica é um modo efetivo de tratamento dahipercalcemia, particularmente útil em pacientes cominsuficiência renal e cardíaca, nos quais não podem serinfundidas soluções salinas de forma segura.