Hiperfenilalaninemias (PKU) - seqc.es · PDF fileGlucosa-1P Glucosa-6P UDP-Galactosa UDP-Glucosa UDP-Glucosa UDP-Galactosa ADR GDH Fosf GALK GALE GALT GALE UDPP Glucosa Ac. Pirúvico

Hiperfenilalaninemias (PKU)

Metabolismo de la Fenilalanina

Gentica de la PKU

Herencia autosmica recesivaIncidencia 1/4.000 a 1/22.000 (segn localizacin geogrfica)Portadores: 2% de la poblacin

Correlacin Genotipo/Fenotipo:La mayora de los pacientes PKU/HPA son heterocigotos combinados con diferentesmutaciones en cada copia del gen PAH.Existe un espectro de fenotipos debido a infinitas combinaciones de 2 mutaciones.La actividad residual resultante no siempre es la suma de la correspondiente a las 2 mutaciones existentes.

Gen PAH: Localizado en 12q24.1 (13 exones y 12 intrones)Se han descrito ms de 500 mutaciones (exon 7 y 11)Puntuales (400), Deleciones e Inserciones (12%), defectos splicings etc.

* Mutaciones ms frecuentes: IVS10nt11I65TV338M (38%)A403VD415N

* Mutaciones ms graves: IVS12nt1 (1%)R408W

Hiperfenilalaninemias1. Fenilcetonuria clsica (PKU)

Concentraciones plasmticas de Phe, al diagnstico, superiores a 1200 mol/LActividad enzimtica residual indetectableTolerancia de Phe inferior a 350 mg/daRetraso mental que se manifiesta a partir de los 6 meses de vida

2. Variantes de Fenilcetonuriaa) Moderada: Fenilalanina al diagnstico, entre 600 y 1200 mol/L

Tolerancia diaria de Phe entre 350 y 400 mg/dab) Leve: Fenilalanina al diagnstico entre 360 y 600 mol/L

Tolerancia diaria entre 400 y 600 mg/daActividad enzimtica residual inferior al 10%

3. Hiperfenilalaninemia benigna (HPA)Concentraciones plasmticas de Phe, al diagnstico, inferiores a 360 mol/LDefecto parcial de actividad enzimtica (10 y 35%)No requiere tratamiento diettico

4. Hiperfenilalaninemias malignas o letalesDeficiencia de sntesis de cofactor BH4 o de actividad de DHPR Elevacin moderada y variable de PheDefecto neurolgico: alteracin sntesis de neurotransmisores (Catecolaminas, Serotonina)

5. Hiperfenialaninemias levesTransitoria (neonato): Hijos de madres PKUSecundaria: Asociada a tirosinemia hereditariaAdquirida: Insuficiencia renal o heptica, tratamiento con drogas

1. Toxicidad por concentraciones elevadas de Fenilalanina.a) Efecto sobre el transporte de otros aminocidos a nivel celularb) Efecto sobre barrera hematoenceflicac) Sntesis de protenas cerebrales anmalasd) Accin neurotxica de metabolitos (Ac. Fenilpirvico)

2. Deficiencia cerebral de Tirosina.Defecto relativo de neurotransmisores (Dopamina, Serotonina)

3. Defecto en biosntesis de colesterol (inhibicin de 3-hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa) Reduccin del 50% de axones mielinizados (cuerpo calloso)

4. Incremento del Estrs oxidativoa) Deficiencia de ubiquinona-10 (antioxidante) b) Inhibicin de enzimas antioxidantes (Catalasa)c) Defecto de Selenio (cofactor de GPx)

Patogenia de la Fenilcetonuria

CONCLUSIN.El dao neurolgico de la PKU se produce por un mecanismo multifactorial.

HIPERFENILALANINEMIAS

Cribado neonatal positivo

Normales Phe > 120 mol/LTyr normal Phe/Tyr>2

Fenilalanina normalTirosina elevada

Cuantificacin de aa. en plasmaPhe/Tyr

NORMALIDADDiagnstico diferencial

HipertirosinemiasEstudio etiolgico dehiperfenilalaninemias

ESTUDIO ETIOLGICO DE HIPERFENILALANINEMIAS

No respondeProbable PKU

RespondeProbable HPA media

Patrn normal Patrn alterado

DHPR eritrocitosBiopterinas/Neopterinas

en orina

Disminuda

Dficit de DHPRPKU

HPA mediaHPA moderada

Sobrecarga de BH4

Investigar alteracionescofactor

Pterinas (Orina, L.C.R.)NeurotransmisoresActiv. enzimticas

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

* Dficit de 21-hidroxilasa (90%) Afecta a biosntesis suprarrenal* Dficit de 11-hidroxilasa (5-8%)

* Dficit 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (2%)* Dficit 17-hidroxilasa (1%) Afecta biosntesis suprarrenal * Dficit STAR (steroidogenic acute regulatory protein) y gonadal

Incidencia estimada: 1/15.000Arabia Saud: 1/5.000Alaska (Yupik Eskimo): 1/285

Incidencia de portadores: 1/60

Grupo de errores congnitos del metabolismo (dficit de 5 enzimas) que se caracterizan:a) Alteracin de sntesis de Cortisol y Aldosteronab) Acmulo de precursores andrognicos 17-OH-Progesterona y Androstenodiona

Clnica: * Trastorno de diferenciacin sexual al nacimiento (nias)* Pseudopubertad precoz: a) virilizante simple

b) hipertensin (pierde sal)

* Crecimiento somtico rpido con maduracin esqueltica acelerada: baja talla

Mortalidad: 11.9% en formas SWPoblacin en general: 2.29%

MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRGENOS

Colesterol

-5-pregnenolona

Progesterona

DOC

Corticosterona

18-OH-B

Aldosterona

17- -hidroxipregnenolona

17-- hidroxiprogesterona

11-desoxicortisol

Cortisol

DHEA

-4-Androstendiona

Testosterona

DHT

20,22-Des

3 beta-HSD

21-OH

11-OH

18-OH

18-HSD

17-OH

17-OH

21-OH

11-OH

Gentica de la HSC

Dficit enzimtico Gen/es Locus gnico Frecuencia

21-OH (P450C21) CYP21A 6p21.3 1/10.000 1/16.000CYP21B

11-OH (P450c11) CYP11B1 8q21-22 1/100.000 1/250.000 CYP11B2

Dficit de StAR StAR 8p11.2

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA Dficit de 21-hidroxilasa

Formas: Clsica severa pierde sal (SW) 75% de pacientesMutaciones: splicing intron-2, R357W, Q319XSntomatologa: vmitos, anorexia, deshidratacin

Clsica menos severa, simple virilizacin (SV) 24% de pacientes Mutaciones: I173N, V282L

Media, no clsica (varias formas) 1% de pacientes1/500 R.N. (Judos del Este de Europa)Mutaciones: V282L

Diagnstico biolgico:Forma SW: Hiponatremia, hiperpotasemia, hipoglucemia, acidosis metablica

17-OH Pg (3000 nmol/L) y Actividad Renina muy altaForma SV: No sndrome pierde sal.

17-OH Pg (300 nmol/L) Actividad Renina discretamente altaForma no clsica : 17-OH Pg levemente incrementada (30 nmol/L)

Test de ACTH (250 g/m2): 17-OH Pg (0 y 60 min).

Screening de la HSC (21-OH)

Inmunoensayos: Reacciones cruzadas con otros esteroidesOriginan un 1% de falsos positivosAltos niveles de 17-OHP en prematuros y bajo pesoNecesidad de establecer puntos de corte

Screening neonatal: Sangre seca en papel a las 48 horas.Determinacin de 17-OH-Progesterona

ESTABLECIMIENTO DE PUNTOS DE CORTE:Peso del RN Edad (das) Valores 17-OHP < 1.000 g 0 a 20 < 200 nmol/L

1.000 1.500 0 a 20 < 80 nmol/L

1.500 2.000 0 a 15 < 60 nmol/l

2.000 2.500 0 a 15 < 40 nmol/L

> 2.500 g 0 a 3 < 40 nmol/l> 4 < 30 nmol/L

ESTABLECIMIENTO DE VALORES NORMALES: (Muestra 3 a 6 das)Intervalo: P99 (normales) P5 (patolgicos)

Screening de la HSC

Situacin ideal: 1 etapa. 17-OHP y Cortisol en sangre en papel (MS/MS)Eliminacin 90% de falsos positivosProporciona un 0% de falsos negativosMejora el VPP

2 etapa. Gentica molecular (CYP 21)Cribado de mutaciones ms frecuentes

Proposicin actual: 1 etapa. Inmunoensayos (DBS, plasma)2 etapa. 17-OHP y Cortisol (MS/MS)

Gentica molecular (CYP 21)

DIAGNSTICO PRENATAL

* Anlisis de ADN (Gen CYP 21)Final 1 trimestre: Biopsia vellosidades corinicasSegundo trimestre: Amniocentesis

* Utilidada) Consejo gentico

b) Tratamiento hasta final de embarazo: Dexametasona

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITADiagnstico diferencial

Dficit enzimaGenitales ambiguos

Hembra VarnPrdida sal Virilizacin 17-OHP 4A Aldost ReninaDHA

21-hidroxilasaClsica S No S S ++++ ++ + ++No Clsica S No No S +++ ++ + n +

11-hidroxilasa S No No S ++ +++ +

3-HSD +/- S S +/- + + ++++ +

17-hidroxilasa/ No S No No ++++ n 17,20 liasa

StAR No S Si No ++++

GalactosemiaGalactosemia

GalactosemiaGalactosemia

Trastorno metablico gentico: Dficit enzimtico (GALK, GALT,GALE):Acmulo de galactosa o galactosa-1P y sus metabolitos en hgado, S.N.C. rin, eritrocitos, etc.

Clnica: * Cataratas* Retraso mental* Alteracin hepato-renal* Letargia, Convulsiones ,Sepsis

Galactosa

Fuentes: * Lactosa: leche* Galactosa (soluble o ligada): verduras, frutas, etc.* Galactsidos: polisacridos de origen vegetal* Galactocerebrsidos y Ganglisidos: vsceras

Destino: * Glucolisis (80%) * Sntesis de glicoprotenas y glicolpidos (20%)

Mecanismo de absorcin y transporte:* Digestin enzimtica en pared intestinal * Absorcin en enterocito (transportador Na+ dependiente)* Transporte por circulacin al hgado (metabolismo)

El cerebro y los hemates tambin tienen enzimas que la metabolizan

GalactosaGalactitol Galactonato

Galactosa-1P

Glucosa-1P

Glucosa-6P

UDP-Galactosa

UDP-Glucosa

UDP-Glucosa

UDP-Galactosa

GDHADR

Fosf GALK

GALE GALT GALE

UDPP

Glucosa Ac. Pirvico

UDPP

Metabolismo de la Galactosa

Errores congnitos del metabolismo de la Galactosa

Dficit enzimtico Locus gnico Frecuencia Snd. clnico

GALK (10-20 mut.) 17q24 1/60.000 Cataratas

GALT (160 mut.) 9p13 1/50.000 Galact. clsica

GAL