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Hiperfenilalaninemias (PKU) - seqc.es · PDF fileGlucosa-1P Glucosa-6P UDP-Galactosa UDP-Glucosa UDP-Glucosa UDP-Galactosa ADR GDH Fosf GALK GALE GALT GALE UDPP Glucosa Ac. Pirúvico

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  • Hiperfenilalaninemias (PKU)

  • Metabolismo de la Fenilalanina

  • Gentica de la PKU

    Herencia autosmica recesivaIncidencia 1/4.000 a 1/22.000 (segn localizacin geogrfica)Portadores: 2% de la poblacin

    Correlacin Genotipo/Fenotipo:La mayora de los pacientes PKU/HPA son heterocigotos combinados con diferentesmutaciones en cada copia del gen PAH.Existe un espectro de fenotipos debido a infinitas combinaciones de 2 mutaciones.La actividad residual resultante no siempre es la suma de la correspondiente a las 2 mutaciones existentes.

    Gen PAH: Localizado en 12q24.1 (13 exones y 12 intrones)Se han descrito ms de 500 mutaciones (exon 7 y 11)Puntuales (400), Deleciones e Inserciones (12%), defectos splicings etc.

    * Mutaciones ms frecuentes: IVS10nt11I65TV338M (38%)A403VD415N

    * Mutaciones ms graves: IVS12nt1 (1%)R408W

  • Hiperfenilalaninemias1. Fenilcetonuria clsica (PKU)

    Concentraciones plasmticas de Phe, al diagnstico, superiores a 1200 mol/LActividad enzimtica residual indetectableTolerancia de Phe inferior a 350 mg/daRetraso mental que se manifiesta a partir de los 6 meses de vida

    2. Variantes de Fenilcetonuriaa) Moderada: Fenilalanina al diagnstico, entre 600 y 1200 mol/L

    Tolerancia diaria de Phe entre 350 y 400 mg/dab) Leve: Fenilalanina al diagnstico entre 360 y 600 mol/L

    Tolerancia diaria entre 400 y 600 mg/daActividad enzimtica residual inferior al 10%

    3. Hiperfenilalaninemia benigna (HPA)Concentraciones plasmticas de Phe, al diagnstico, inferiores a 360 mol/LDefecto parcial de actividad enzimtica (10 y 35%)No requiere tratamiento diettico

    4. Hiperfenilalaninemias malignas o letalesDeficiencia de sntesis de cofactor BH4 o de actividad de DHPR Elevacin moderada y variable de PheDefecto neurolgico: alteracin sntesis de neurotransmisores (Catecolaminas, Serotonina)

    5. Hiperfenialaninemias levesTransitoria (neonato): Hijos de madres PKUSecundaria: Asociada a tirosinemia hereditariaAdquirida: Insuficiencia renal o heptica, tratamiento con drogas

  • 1. Toxicidad por concentraciones elevadas de Fenilalanina.a) Efecto sobre el transporte de otros aminocidos a nivel celularb) Efecto sobre barrera hematoenceflicac) Sntesis de protenas cerebrales anmalasd) Accin neurotxica de metabolitos (Ac. Fenilpirvico)

    2. Deficiencia cerebral de Tirosina.Defecto relativo de neurotransmisores (Dopamina, Serotonina)

    3. Defecto en biosntesis de colesterol (inhibicin de 3-hidroxi-metilglutaril-CoA reductasa) Reduccin del 50% de axones mielinizados (cuerpo calloso)

    4. Incremento del Estrs oxidativoa) Deficiencia de ubiquinona-10 (antioxidante) b) Inhibicin de enzimas antioxidantes (Catalasa)c) Defecto de Selenio (cofactor de GPx)

    Patogenia de la Fenilcetonuria

    CONCLUSIN.El dao neurolgico de la PKU se produce por un mecanismo multifactorial.

  • HIPERFENILALANINEMIAS

    Cribado neonatal positivo

    Normales Phe > 120 mol/LTyr normal Phe/Tyr>2

    Fenilalanina normalTirosina elevada

    Cuantificacin de aa. en plasmaPhe/Tyr

    NORMALIDADDiagnstico diferencial

    HipertirosinemiasEstudio etiolgico dehiperfenilalaninemias

  • ESTUDIO ETIOLGICO DE HIPERFENILALANINEMIAS

    No respondeProbable PKU

    RespondeProbable HPA media

    Patrn normal Patrn alterado

    DHPR eritrocitosBiopterinas/Neopterinas

    en orina

    Disminuda

    Dficit de DHPRPKU

    HPA mediaHPA moderada

    Sobrecarga de BH4

    Investigar alteracionescofactor

    Pterinas (Orina, L.C.R.)NeurotransmisoresActiv. enzimticas

  • HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

  • HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA

    * Dficit de 21-hidroxilasa (90%) Afecta a biosntesis suprarrenal* Dficit de 11-hidroxilasa (5-8%)

    * Dficit 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (2%)* Dficit 17-hidroxilasa (1%) Afecta biosntesis suprarrenal * Dficit STAR (steroidogenic acute regulatory protein) y gonadal

    Incidencia estimada: 1/15.000Arabia Saud: 1/5.000Alaska (Yupik Eskimo): 1/285

    Incidencia de portadores: 1/60

    Grupo de errores congnitos del metabolismo (dficit de 5 enzimas) que se caracterizan:a) Alteracin de sntesis de Cortisol y Aldosteronab) Acmulo de precursores andrognicos 17-OH-Progesterona y Androstenodiona

    Clnica: * Trastorno de diferenciacin sexual al nacimiento (nias)* Pseudopubertad precoz: a) virilizante simple

    b) hipertensin (pierde sal)

    * Crecimiento somtico rpido con maduracin esqueltica acelerada: baja talla

    Mortalidad: 11.9% en formas SWPoblacin en general: 2.29%

  • MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDRGENOS

    Colesterol

    -5-pregnenolona

    Progesterona

    DOC

    Corticosterona

    18-OH-B

    Aldosterona

    17- -hidroxipregnenolona

    17-- hidroxiprogesterona

    11-desoxicortisol

    Cortisol

    DHEA

    -4-Androstendiona

    Testosterona

    DHT

    20,22-Des

    3 beta-HSD

    21-OH

    11-OH

    18-OH

    18-HSD

    17-OH

    17-OH

    21-OH

    11-OH

  • Gentica de la HSC

    Dficit enzimtico Gen/es Locus gnico Frecuencia

    21-OH (P450C21) CYP21A 6p21.3 1/10.000 1/16.000CYP21B

    11-OH (P450c11) CYP11B1 8q21-22 1/100.000 1/250.000 CYP11B2

    Dficit de StAR StAR 8p11.2

  • HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITA Dficit de 21-hidroxilasa

    Formas: Clsica severa pierde sal (SW) 75% de pacientesMutaciones: splicing intron-2, R357W, Q319XSntomatologa: vmitos, anorexia, deshidratacin

    Clsica menos severa, simple virilizacin (SV) 24% de pacientes Mutaciones: I173N, V282L

    Media, no clsica (varias formas) 1% de pacientes1/500 R.N. (Judos del Este de Europa)Mutaciones: V282L

    Diagnstico biolgico:Forma SW: Hiponatremia, hiperpotasemia, hipoglucemia, acidosis metablica

    17-OH Pg (3000 nmol/L) y Actividad Renina muy altaForma SV: No sndrome pierde sal.

    17-OH Pg (300 nmol/L) Actividad Renina discretamente altaForma no clsica : 17-OH Pg levemente incrementada (30 nmol/L)

    Test de ACTH (250 g/m2): 17-OH Pg (0 y 60 min).

  • Screening de la HSC (21-OH)

    Inmunoensayos: Reacciones cruzadas con otros esteroidesOriginan un 1% de falsos positivosAltos niveles de 17-OHP en prematuros y bajo pesoNecesidad de establecer puntos de corte

    Screening neonatal: Sangre seca en papel a las 48 horas.Determinacin de 17-OH-Progesterona

    ESTABLECIMIENTO DE PUNTOS DE CORTE:Peso del RN Edad (das) Valores 17-OHP < 1.000 g 0 a 20 < 200 nmol/L

    1.000 1.500 0 a 20 < 80 nmol/L

    1.500 2.000 0 a 15 < 60 nmol/l

    2.000 2.500 0 a 15 < 40 nmol/L

    > 2.500 g 0 a 3 < 40 nmol/l> 4 < 30 nmol/L

    ESTABLECIMIENTO DE VALORES NORMALES: (Muestra 3 a 6 das)Intervalo: P99 (normales) P5 (patolgicos)

  • Screening de la HSC

    Situacin ideal: 1 etapa. 17-OHP y Cortisol en sangre en papel (MS/MS)Eliminacin 90% de falsos positivosProporciona un 0% de falsos negativosMejora el VPP

    2 etapa. Gentica molecular (CYP 21)Cribado de mutaciones ms frecuentes

    Proposicin actual: 1 etapa. Inmunoensayos (DBS, plasma)2 etapa. 17-OHP y Cortisol (MS/MS)

    Gentica molecular (CYP 21)

    DIAGNSTICO PRENATAL

    * Anlisis de ADN (Gen CYP 21)Final 1 trimestre: Biopsia vellosidades corinicasSegundo trimestre: Amniocentesis

    * Utilidada) Consejo gentico

    b) Tratamiento hasta final de embarazo: Dexametasona

  • HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGNITADiagnstico diferencial

    Dficit enzimaGenitales ambiguos

    Hembra VarnPrdida sal Virilizacin 17-OHP 4A Aldost ReninaDHA

    21-hidroxilasaClsica S No S S ++++ ++ + ++No Clsica S No No S +++ ++ + n +

    11-hidroxilasa S No No S ++ +++ +

    3-HSD +/- S S +/- + + ++++ +

    17-hidroxilasa/ No S No No ++++ n 17,20 liasa

    StAR No S Si No ++++

  • GalactosemiaGalactosemia

  • GalactosemiaGalactosemia

    Trastorno metablico gentico: Dficit enzimtico (GALK, GALT,GALE):Acmulo de galactosa o galactosa-1P y sus metabolitos en hgado, S.N.C. rin, eritrocitos, etc.

    Clnica: * Cataratas* Retraso mental* Alteracin hepato-renal* Letargia, Convulsiones ,Sepsis

  • Galactosa

    Fuentes: * Lactosa: leche* Galactosa (soluble o ligada): verduras, frutas, etc.* Galactsidos: polisacridos de origen vegetal* Galactocerebrsidos y Ganglisidos: vsceras

    Destino: * Glucolisis (80%) * Sntesis de glicoprotenas y glicolpidos (20%)

    Mecanismo de absorcin y transporte:* Digestin enzimtica en pared intestinal * Absorcin en enterocito (transportador Na+ dependiente)* Transporte por circulacin al hgado (metabolismo)

    El cerebro y los hemates tambin tienen enzimas que la metabolizan

  • GalactosaGalactitol Galactonato

    Galactosa-1P

    Glucosa-1P

    Glucosa-6P

    UDP-Galactosa

    UDP-Glucosa

    UDP-Glucosa

    UDP-Galactosa

    GDHADR

    Fosf GALK

    GALE GALT GALE

    UDPP

    Glucosa Ac. Pirvico

    UDPP

    Metabolismo de la Galactosa

  • Errores congnitos del metabolismo de la Galactosa

    Dficit enzimtico Locus gnico Frecuencia Snd. clnico

    GALK (10-20 mut.) 17q24 1/60.000 Cataratas

    GALT (160 mut.) 9p13 1/50.000 Galact. clsica

    GAL

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