HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA - aeped.es · rón y de un grado variable de virilización de los genitales externos en la mujer (estadíos de ... hirsutismo, calvicie, ovario

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HIPERPLASIA SUPRARRENALCONGÉNITA

JI Labarta Aizpún, A de Arriba Muñoz, Á Ferrández LongásUnidad de Endocrinología. Servicio de Pediatría. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza.

Labarta Aizpún JI, de Arriba Muñoz A, Ferrández Longás Á. Hiperplasia suprarrenal congénita.

Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) en-globa todos los trastornos hereditarios de laesteroidogénesis suprarrenal del cortisol (figu-ra 1). El déficit de cortisol es un hecho común atodas ellas y produce por un mecanismo de re-troalimentación negativa un aumento de la

producción de hormona adrenocorticotropa(ACTH) y secundariamente una hiperestimula-ción de la corteza suprarrenal motivando unaelevación de los esteroides previos al bloqueoenzimático. Todas las formas de HSC se here-dan con carácter autosómico recesivo.

Colesterol

Aldosterona Cortisol

Testosterona

D5-Pregnenolona

D4-androstendiona

3 β-HSD 3 β-HSD 3 β-HSD

17 α-OH

17 α-OH

17 α-OH

17 α-OH

11-desoxicorticosterona 11-desocortisol

11 β-OH 11 β-OH

Progesterona

Corticosterona

21-OH

17OH-Progesterona

17OH-Pregnenolona

21-OH

DHEA

StAR

Figura 1. Esteroidogénesis suprarrenal.

Protocolos • Hiperplasia suprarrenal congénita


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FORMAS CLÍNICAS

En función del déficit enzimático se conocencinco formas clínicas de HSC. Los estudios clí-nicos y genéticos han demostrado la existen-cia de formas severas y moderadas en fun-ción del grado de afectación enzimática. Enlas formas severas o clásicas, el déficit escompleto e inician sus manifestaciones en laépoca fetal; en las formas moderadas o noclásicas, el déficit es parcial y se manifiestanclínicamente en la infancia y adolescencia eincluso pueden pasar desapercibidas hasta laedad adulta.

Déficit de 21-hidroxilasa: P450c21

Es la forma más frecuente de HSC, ya que su-pone el 95% de los casos. Presenta dos carac-terísticas fundamentales: insuficiencia supra-

rrenal e hiperandrogenismo, que derivan di-recta o indirectamente de la incapacidad detransformar 17-OH progesterona (17-OHP) en11-desoxicortisol (déficit de secreción del cor-tisol) y progesterona en desoxicorticosterona(déficit de secreción de aldosterona) y del acú-mulo de 17-OHP, androstendiona, testostero-na y de sus metabolitos respectivos. Se hablade un espectro continuo de manifestacionesclínicas, que se clasifican en dos formas: a) clá-sicas (pérdida salina y virilizante simple) y, b)no clásicas (sintomática y no sintomática ocríptica). La incidencia general de las formasclásicas es de aproximadamente 1/15 000 yde las formas no clásicas de 1/1000, si bienexisten variaciones geográficas importantes.

La forma clásica implica la existencia de un hi-perandrogenismo ya intraútero que condicio-na la aparición de macrogenitosomía en el va-

Figura 2. Grados de virilización: estadíos de Prader.

Placa vaginal

Tubérculo genitalPliegue genital

Pliegue uretral

Glans

Útero

Vagina

Uretra perineal

Utrículo prostático

Normal � 1 2 3 4 5 Normal �

Normal � 1 2 3 4 5 Normal �

VejigaConducto de MüllerTubérculo MüllerianoUretra primitiva

Estadíoindiferenciado

Mujer

Mujer

Indiferenciada Varón

Varón

Placa vaginal

ClítorisLabios menoresLabios mayores

Glande

Ano

Escroto

Orificiouretral

Orificio uretral

Vagina



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rón y de un grado variable de virilización de losgenitales externos en la mujer (estadíos dePrader) (figura 2) que puede oscilar entre unahipertrofia de clítoris hasta un grado máximoque puede determinar la asignación de sexoincorrecta como varón. En la forma pérdida sa-lina (PS), que es la expresión más severa de laenfermedad, existe un déficit de importantede cortisol y de aldosterona que se manifiestaen ambos sexos como crisis de pérdida salinaaguda grave en la época neonatal. Esta crisisde insuficiencia suprarrenal tiene una impor-tante morbimortalidad si no se instaura untratamiento adecuado; la hipoglucemia, juntocon la hiponatremia severa, puede afectar aldesarrollo neurológico del paciente. En la for-ma clásica virilizante simple, la afectación en-zimática no es tan severa como en la forma PSy hay un mínimo de actividad enzimática resi-dual que determina que la síntesis de aldoste-rona y de cortisol no estén totalmente supri-midas, por lo que no presentan crisis de pérdi-da salina, a pesar de que los niveles de reninaestán elevados. Las niñas son identificadasprecozmente por la virilización de los genita-les externos, pero los niños y aquellas niñascon una virilización leve suelen diagnosticarsetardíamente en la infancia cuando se hacenmanifiestos los signos de hiperandrogenismoy la aparición de una pseudopubertad precoz.

En las formas no clásicas existe un hiperan-drogenismo de aparición postnatal. Los sínto-mas más frecuentes en la infancia son pubar-quia prematura, piel grasa, acné, aceleracióndel crecimiento y de la edad ósea con afecta-ción variable de la talla adulta, y en las niñasuna moderada hipertrofia del clítoris. En laadolescencia y edad adulta las mujeres pue-den presentar irregularidades menstruales,hirsutismo, calvicie, ovario poliquístico, acné

e infertilidad. Los varones afectos pueden pre-sentar acné, oligospermia e infertilidad, perola mayoría de las veces son asintomáticos. Lasformas crípticas o no sintomáticas cursanúnicamente con hallazgos hormonales aun-que pueden presentar eventualmente algúnsigno clínico de hiperandrogenismo.

El diagnóstico hormonal del déficit de 21-OHse basa en la demostración de niveles plasmá-ticos elevados de 17-OHP. En el déficit clásicode 21-OH, la 17-OHP basal está muy elevada yse encuentra generalmente por encima de 20ng/ml a las 48 horas de vida, aunque en reali-dad se alcanzan valores superiores a 30-100ng/ml. Los recién nacidos con estrés o los pre-maturos pueden tener valores elevados de 17-OHP, pero raramente exceden los 20 ng/ml alas 48 horas de vida. En las formas con pérdidade sal, la renina plasmática está elevada y larelación aldosterona/renina está siempre des-cendida. En las formas no clásicas el bloqueoes menos severo y la acumulación de 17-OHPpuede ser muy variable siendo aconsejable larealización de un test de ACTH en el que se de-muestre la elevación de los niveles pico de 17-OHP por encima de 10-20 ng/ml.

Déficit de 11-ß-hidroxilasa: P450c11

Es la segunda forma más frecuente de HSC ysupone el 3-5% de las mismas. Presenta unadeficiente conversión de 11-desoxicortisol y11-desoxicorticosterona en cortisol y corticos-terona, respectivamente; ello produce un défi-cit de cortisol y un aumento de los nivelesplasmáticos 11-desoxicortisol y de 11-desoxi-corticosterona. La forma clásica es semejantea la del déficit de 21-OH en cuanto a la viriliza-ción de los genitales externos y difiere en queexiste una acumulación de 11-desoxicorticos-



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terona y de sus metabolitos con actividad mi-neralocorticoide, por lo que habitualmente nopresentan pérdida salina y sí tendencia a la hi-pertensión que cursa con frenación del eje re-nina-angiotensina. La forma no clásica es muyrara y comprende la misma sintomatologíaque en el déficit de 21-OH. El diagnóstico hor-monal se confirma por un aumento de los ni-veles plasmáticos de 11-desoxicortisol y de11-desoxicorticosterona, bien basales o trasestímulo con ACTH. Una fuente de error en eldiagnóstico es la moderada elevación conco-mitante de 17-OHP, siempre menor que la ele-vación de 11-desoxicortisol, que en ocasionesha llevado a la realización de un diagnósticoerróneo de déficit de 21-OH.

Déficit de 3-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Es una forma poco frecuente de HSC que afec-ta a la síntesis de todos los esteroides (corticoi-des, mineralocorticoides y andrógenos) tanto anivel suprarrenal como gonadal. La forma clási-ca se presenta de una manera muy severa coninsuficiencia suprarrenal y pérdida salina. Losniños con sexo genético masculino presentanuna insuficiente masculinización (micropene ehipospadias) por defecto de la síntesis de tes-tosterona a nivel del testículo fetal. En las mu-jeres, se describe la presencia de una modera-da virilización intraútero por acúmulo de dehi-droepidandrosterona (DHEA). Se conoce unavariabilidad en su presentación clínica, tantoen lo que se refiere a la ambigüedad genital co-mo a la pérdida salina, que se correlaciona conuna diferente afectación enzimática. La formano clásica es muy poco frecuente. El diagnósti-co hormonal se realizará en base al perfil hor-monal en el que destaca un acúmulo significa-tivo de los ∆5-esteroides, especialmente de 17-OH pregnenolona y de DHEA.

Déficit de 17 a-hidroxilasa: P450c17

Es una forma muy poco frecuente de HSC. Laelevación de desoxicorticosterona con acciónmineralocorticoide produce hipertensión, in-hibición del sistema renina-angiotensina yevita la pérdida salina. El sujeto genéticamen-te XY presenta ambigüedad genital de gradovariable; si la afectación es completa se produ-ce una ausencia de virilización con fenotipo fe-menino. En el sujeto genéticamente XX el fe-notipo es femenino y se presentará con hiper-tensión y ausencia de adrenarquia y pubertad.El diagnóstico se realiza por los niveles des-cendidos de todos los esteroides posteriores ala 17-a-hidroxilasa y la elevación de pregne-nolona, progesterona, desoxicorticosterona ycorticosterona.

HSC lipoidea: déficit de la proteína StAR

Es la forma más rara y severa de HSC, debidaa un defecto de la steroidogenic acute regu-latory protein (StAR), proteína esencial parael transporte del colesterol al interior de lamitocondria. Existe un déficit severo de to-dos los esteroides suprarrenales y gonada-les. Los recién nacidos afectos presentanunos genitales externos femeninos, inde-pendientemente del cariotipo (en los suje-tos XY el defecto de la esteroidogénesis a ni-vel gonadal produce una ausencia de testos-terona). En el periodo neonatal inmediatopresentan un cuadro grave de pérdida salinae insuficiencia suprarrenal, de evolución fa-tal si no se instaura un tratamiento inme-diato. Los niveles de ACTH y renina estánmuy elevados mientras que todos los este-roides suprarrenales están disminuidos y nose incrementan con la administración exó-gena de ACTH.



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SCREENINGNEONATAL DEL DÉFICIT DE 21-HIDROXILASA

Recomendado en 1981 por un comité de ex-pertos del Consejo de Europa y por la SociedadEuropea de Endocrinología Pediátrica, el pro-grama de detección precoz o screening neona-tal del déficit de 21-OH persigue los siguien-tes objetivos: a) anticiparse a la aparición deuna crisis de pérdida salina grave y potencial-mente letal y evitar la morbimortalidad deri-vada de la pérdida salina; b) evitar una inco-rrecta asignación de sexo en una niña con ge-nitales externos virilizados; c) diagnosticarprecozmente las formas virilizantes simplespara evitar la hiperandrogenización durantela infancia que determinará una talla final ba-ja, y d) en relación a las forma no clásicas, sudetección no es motivo de un programa descreening neonatal, pero en ocasiones se pue-den detectar con el mismo programa. Se basaen la determinación de 17-OHP en sangre to-tal en papel de filtro; permite utilizar la mis-ma infraestrucutura y cartulinas de papel queel screening del hipotiroidismo y la feniceto-nuria, incrementando su rentabilidad. En loscasos positivos se debe medir posteriormentela 17-OHP en suero para confirmar o no eldiagnóstico y realizar finalmente un diagnós-tico genético. Los prematuros y los neonatoscon enfermedades concomitantes, por estarsometidos a un estrés adicional, tienden apresentar niveles más altos de 17-OHP que losrecién nacidos a término y pueden generar re-sultados falsos positivos. Además, se puedengenerar falsos positivos cuando la muestra desangre total se obtiene en las primeras 24 ho-ras de vida. También se han descrito, peromuy raramente, falsos negativos en casos deformas virilizantes simples que motivaron unretraso en el diagnóstico. Se aconseja que ca-

da laboratorio establezca sus propios nivelesde corte, ajustados para peso y edad gestacio-nal. A priori, los casos que más se beneficiandel programa de screening son los varonesafectos de pérdida salina al detectarse precoz-mente antes de que se presenten los sínto-mas. Las mujeres severamente virilizadasigualmente se benefician, ya que se reduce eltiempo de asignación del sexo definitivo. Lospacientes con HSC con déficit de 21-OH formano clásica son detectados ocasionalmentemediante el screening neonatal.

DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Diagnóstico genético del déficit de 21-OH

El gen responsable del déficit de 21-OH se de-nomina CYP21A2, se localiza en el brazo cortodel cromosoma 6p21.3, en la región III del sis-tema HLA. Todas las formas clínicas estánasociadas a una anomalía en el gen CYP21A2,por lo que todos los pacientes deberían tenerun diagnóstico genético, además del diagnós-tico hormonal y clínico. Se debe hacer un es-tudio familiar que permita realizar el diagnós-tico de portadores o de formas no clásicas oli-gosintomáticas y/o crípticas. Los enfermosson frecuentemente heterozigotos compues-tos o dobles heterozigotos, tienen diferentesmutaciones génicas en cada alelo, una del pa-dre y otra de la madre. Solo en el caso de mu-taciones frecuentes o en consanguinidad seencuentran enfermos homozigotos para unadeterminada mutación. Los portadores nomanifiestan signos clínicos, aunque sí unarespuesta elevada de 17OHP en el test deACTH. El peculiar mecanismo de producciónde mutaciones en el gen CYP21A2 hace que elestudio de un número limitado de mutacio-



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nes (deleciones, grandes conversiones y lasdiez mutaciones puntuales más frecuentes)permita caracterizar un elevado porcentaje dealelos, cercano al 90%. La correlación genoti-po/fenotipo en el déficit de 21-OH es muy in-tensa, ya que la severidad de los signos clíni-cos deriva directamente del grado de déficitenzimático, el cuál a su vez está determinadopor el tipo de afectación molecular del genCYP21A2. En la tabla 1 se muestran las princi-pales mutaciones con el grado de actividadenzimática del citocromo P450c21. La maneramás simple de correlacionar el genotipo conel fenotipo es determinar que tipo de muta-ción aparece en el paciente afecto de déficitde 21-OH. Esta forma de clasificar el fenotipoen función del genotipo es válida si los pa-cientes son homozigotos para dichas muta-ciones. Sin embargo, habitualmente los pa-cientes son heterozigotos compuestos o do-bles heterozigotos, con mutaciones diferen-tes en los dos alelos; en este caso, y en conso-nancia con la herencia autosómica recesivade la enfermedad, la mutación menos severaes la que determina el fenotipo. El estudio ge-nético permite realizar un consejo genético

adecuado, tanto para el caso índice como pa-ra los portadores de mutaciones severas.

También se debe realizar el diagnóstico gené-tico en el resto de formas clínicas. El déficit de11ß-hidroxilasa se debe a la existencia de mu-taciones en el gen CYP11B1 (8q21-22). La for-ma clásica de déficit de 3ß-HSD se debe a unamutación a nivel del gen de la 3ß-HSD tipo II(3BHSD2) localizado en el cromosoma 1p3. Sehan descrito diferentes mutaciones en el genCYP17 (10q23.1) que dan lugar al déficit de 17alfa hidroxilasa y al déficit de 17,20-liasa. Laforma de HSC lipoide se debe a mutaciones enel gen codificante de la StAR (8p11.2).

TRATAMIENTO

Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides

Todos los pacientes con déficit clásico de 21-OH, así como los sintomáticos de las formasno clásicas, deben ser tratados con glucocorti-coides (GC) para suprimir el exceso de secreciónde hormona estimulante de la corticotrofina y

Tabla 1. Severidad de las mutaciones del gen CYP21 en función de la afectación enzimática: correlación genotipo-fenotipo.

Completa Deleción –Conversión –Exón 3 del8pb –306insT –Triple mutación exón 6 –Gln318Stop –Arg356Trp –

Casi completa Intrón 2 G Casi indetectable (< 1%)Severa Ile172Asn 1-2%Parcial Val281Leu 7-25-75%

Pro30Leu 25-60%Pro453Ser 66%

Las afectaciones enzimáticas completa o casi completa se asocian con formas clásicas de pérdida salina; la afectación severa con formas virilizantes simples y la afectación parcial, con formas no clásicas.



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ACTH y reducir el exceso de esteroides sexualesde origen adrenal. La hidrocortisona es el trata-miento más fisiológico al tener una potenciasuperponible a la del cortisol endógeno; ade-más, por su corta vida biológica, minimiza laafectación sobre el crecimiento y sobre otrosefectos adversos. Ninguna pauta consigue untratamiento sustitutivo ideal, ya que no se con-sigue reproducir la relación entre los pulsos decortisol y ACTH, que en condiciones normalesinhibirían la secreción de ACTH. La dosis diariatotal ha ido variando; actualmente se propo-nen unas dosis de hidrocortisona entorno a 15mg/m2/día, a veces más, variable en función dela edad y estadío puberal del paciente; durantela pubertad puede ser necesario subir la dosishasta 20 mg/m2/día. Los neonatos son tratadoshabitualmente con una dosis de 5 mg/día divi-dido en tres dosis, que supone aproximada-mente una dosis de 25 mg/m2/día; las dosis su-prafisiológicas administradas en el neonatoson necesarias para suprimir adecuadamentelos andrógenos suprarrenales y minimizar laposibilidad de desarrollar una insuficiencia su-prarrenal. Las pautas recomendadas varían, pe-ro la más habitual es fraccionar la dosis en doso tres tomas, con dosis superiores por la maña-na. Hay que tener presente la variabilidad clíni-ca, el genotipo y el diferente grado de severidaden el defecto enzimático, factores relacionadoscon el metabolismo y la farmacocinética delcortisol y otros factores desconocidos de cadapaciente, por lo que es necesario individualizarla dosis. La dosis necesaria se ve influenciadapor la absorción intestinal; la acidez gástricadestruye parcialmente el cortisol y por ello ladosis administrada debe superar la producciónendógena de cortisol. Adolescentes mayores yadultos pueden ser tratados con dosis modera-das de prednisona (5-7,5 mg/día o 6 mg/m2/día) o dexametasona (0,25-0,5 mg/día o

0,3 mg/m2/día) que no excedan el equivalentede 20 mg/m2/día de hidrocortisona. Un trata-miento excesivo y precoz con GC (dosis de hidro-cortisona > 20-25 mg/m2/día) es potencialmen-te nocivo para el crecimiento. En los pacientescon HSC no clásica sintomática está indicadoiniciar tratamiento en dosis bajas, generalmen-te a la mitad de dosis que en las formas clásicas.

Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides

Los pacientes con pérdida salina requieren laadministración de un mineralocorticoide. Elmás utilizado es la 9-a-fluorhidrocortisona,habitualmente a una dosis de 0,05-0,2 mg/díadividido en dos o tres dosis. Se requieren su-plementos de cloruro de sodio (1-2 g por día)durante el primer año de vida. La dosis demantenimiento es de 70-90 µg/m2/día. Aun-que los pacientes con la forma virilizante sim-ple secretan una cantidad adecuada de aldos-terona y no tienen crisis de pérdida salina ne-cesitan tratamiento, ya que presentan cifraselevadas de renina. El control adecuado de losniveles de renina ayuda a la supresión adreno-cortical y a reducir la dosis necesaria de GC.Los signos que indican sobredosificación sonhipertensión, taquicardia y ARP suprimida.Una dosificación excesiva de 9-a-fluorhidro-cortisona también puede retrasar el creci-miento.

Crisis de pérdida salina y situaciones de estrés

Se presenta generalmente en el periodo neo-natal y en los pacientes ya diagnosticados ensituación de estrés o de enfermedad intercu-rrente y requiere tratamiento hidroelectrolíti-co apropiado y aumentar la dosis de hidrocor-tisona debiendo ser administrada por vía in-travenosa. Se recomienda administrar suero



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fisiológico a una pauta de 20 cc/kg en las dosprimeras horas para posteriormente reponerlas pérdidas y las necesidades de manteni-miento con suero glucosalino. Siempre es ne-cesario garantizar un aporte adecuado de glu-cosa en la perfusión. El tratamiento con gluco-corticoides se administrará parenteralmente aunas dosis iniciales de 50 mg para niños pe-queños y 100 mg para niños mayores que serepite cada seis horas. Los pacientes con HSCclásica no pueden afrontar una respuesta sufi-ciente de cortisol al estrés y requieren dosissuperiores en situaciones de enfermedades fe-briles y de cirugía mayor. Las directrices de do-sificación consisten en duplicar o triplicar ladosis oral de mantenimiento de hidrocortiso-na en función del grado de estrés. Si no se to-lera la medicación oral debe administrarse hi-drocortisona intramuscular, así como haceruna valoración especializada sobre la posiblenecesidad de tratamiento intravenoso. Es pre-ferible la hidrocortisona intravenosa sobre lametilprednisolona o la dexametasona, porquecuando se administra en dosis altas la activi-dad mineralocorticoide de la hidrocortisona escapaz de sustituir a la 9-a-fluorhidrocortisona.Los pacientes y los padres deben recibir ins-trucciones sobre este tipo de situaciones deemergencia y todos los pacientes deberían lle-var identificación con información sobre suenfermedad. Para la cirugía mayor, una pautaaconsejable consiste en administrar hidrocor-tisona intravenosa en unas dosis aproximadasde 100 mg/m2/día; inicialmente un bolus dehidrocortisona, seguido por la administraciónde hidrocortisona en perfusión continua deacuerdo a las siguientes directrices: para niñosmenores de tres años, bolus de 25 mg segui-dos de la administración en perfusión conti-nua de 25-30 mg/día; para niños entre 3 y 12años, bolus de 50 mg seguido de 50-60

mg/día; para adolescentes y adultos, bolus de100 mg seguido de 100 mg/día. Los pacientescon HSC no clásica no precisan dosis de estrés,a no ser que presenten una situación de hipo-adrenalismo iatrogénico debido a la adminis-tración crónica de GC.

Tratamiento quirúrgico de los genitales ambigüos y apoyo psicológico

La actitud terapéutica se inicia con la asignaciónprecoz del sexo, que debe ser la del sexo genéti-co/gonadal por la posibilidad de mantener lafunción reproductora. La cuestión de cómo ycuándo intervenir quirúrgicamente sigue siendotema de debate. En la actualidad, se están obte-niendo buenos resultados con la realización dela reconstrucción genital (clitoroplastia y vagino-plastia) en un mismo acto quirúrgico (hacia elsegundo semestre de edad) siendo el objetivo lacorrección completa de los genitales externosantes de los 18 meses de edad. Es fundamentalque la cirugía sea rea lizada en centros con expe-riencia acreditada. Se debe ofrecer apoyo psico-lógico a las pacientes con ambigüedad genital yuna información completa e individualizada a lafamilia.

Otras medidas terapéuticas en estudio

Las pautas de tratamiento exponen a la mayo-ría de los pacientes a un hipercortisolismo, unhiperandrogenismo, o a ambos, por lo que secontinúan buscando alternativas terapéuticasque mejoren el crecimiento y la evolución alargo plazo de estos pacientes. Se están reali-zando ensayos clínicos con bloqueantes de re-ceptores androgénicos, como acetato de cipro-terona, flutamida o espironolactona, para dis-minuir las consecuencias negativas del hipe-randrogenismo y permitir una menor dosis de



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hidrocortisona. Otra pauta en investigación esla adición de carbenoxolona, un inhibidor de11-ß-HSD; esta enzima interviene en la inacti-vación del cortisol y su inhibición generaríamayores niveles de cortisol endógeno, posibili-tando disminuir la dosis de hidrocortisona. Laadrenalectomía es una alternativa al trata-miento médico. Las formas severas, especial-mente en las mujeres, y cuando son resisten-tes al tratamiento convencional, podrían ma-nejarse más fácilmentem convirtiéndolas enpacientes addisonianas. Estas pacientes de dí-ficil manejo terapéutico están en situación deriesgo de desarrollar un hipercortisolismo ia-trogénico y presentan hiperproducción andro-génica suprarrenal casi permanente; en ellasse piensa que la glándula suprarrenal sirveúnicamente para emperorar la situación. Lasopiniones en contra de este tratamiento argu-mentan que es una medida muy radical conlos riesgos del procedimiento quirúrgico, másel riesgo de una insuficiencia suprarrenal ia-trogénica; sin embargo, en la actualidad esta

posiblidad se puede considerar muy remota.Hay que considerar que los efectos beneficio-sos de la secreción endógena de DHEA sobre elperfil lipídico, la libido y la calidad de vida seperderían con la adrenalectomía. A pesar de laradicalidad del tratamiento, es una opción aconsiderar.

Tratamiento prenatal (figura 3)

En las gestaciones con riesgo de tener un hijoafecto de hiperplasia suprarrenal virilizante,se ha conseguido frenar la producción de an-drógenos suprarrenales fetales y disminuir laambigüedad genital administrando dexame-tasona a la madre gestante, lo cual previene lavirilización genital del feto mujer afecto. El tra-tamiento está indicado únicamente cuandoexiste un riesgo documentado de tener un hi-jo afecto de una forma severa virilizante (porhaber tenido un hijo previo afecto de una for-ma severa o porque los padres tienen estudiogenético y son portadores de una mutación

Mujer con riesgo de forma clásica y sospecha de embarazo

Test de embarazo +: inicio de tratamiento con dexametasona 20 mg/kg/día (3 dosis)

8.ª-12.ª semana: punción de vellosidades coriales

12.ª-14.ª semana: amniocentesis

Cariotipo (gen SRY)ADN: gen CYP21A2

varón XY: stop tratamiento independiente de la presencia o no de mutación CYP21A2mujer XX + no mutación CYP21A2: stop tratamiento

mujer XX + portador mutación CYP21A2 heterozigosis: stop tratamientomujer XX + enferma mutación CYP21A2 homozigosis: tratamiento hasta el final de la gestación

Figura 3. Algoritmo del tratamiento prenatal en el déficit de 21-OH forma clásica.



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severa); el tratamiento debe ir acompañadosiempre de un diagnóstico genético prenatal.El diagnóstico genético molecular a partir deADN extraído de las vellosidades coriales (se-mana 10-12) o de amniocitos (semana 15) hapermitido aumentar la fiabilidad del diagnós-tico prenatal. El diagnóstico del sexo se hace,además de por cariotipo, por la determinacióndel gen SRY. La dosis que se recomienda es 20µg/kg/día, divididos preferentemente en doso tres dosis, sin sobrepasar 1,5 mg/día y co-menzando antes de la séptima u ochtava se-mana de gestación. Si el sexo es varón o el ge-notipo indica que el feto mujer no es afecto, sedebe interrumpir la dexametasona para mini-mizar los riesgos potenciales de toxicidad. Lamayoría de los fetos femeninos tratados na-cen con genitales normales o mínimamentevirilizados que evitan la necesidad de cirugíareconstructora. La relación riesgo/beneficio espositiva pero se aconseja una farmacovigilan-cia y un seguimiento estrecho por un equipoespecializado multidisciplinario. La mismaaproximación al diagnóstico y tratamiento seaconseja en las familias con riesgo de déficitde 11-ß-hidroxilasa, ya que un feto hembrapuede presentar una severa virilización.

EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO EN EL DÉFICIT DE 21-HIDROXILASA

El buen control terapéutico durante la infanciaes fundamental para asegurar un crecimientocorrecto, un desarrollo puberal normal y unaausencia de complicaciones a largo plazo. Elobjetivo es buscar la dosis mínima eficaz quegarantice un buen crecimiento y una adecua-da supresión de los andrógenos suprarrenales.Los parámetros de vigilancia incluyen datosclínicos (edad ósea, peso, IMC, talla y velocidad

de crecimiento) y hormonales (determinaciónde 17-OHP, testosterona, ∆4-androstendiona,ACTH y renina).

Seguimiento hormonal

La 17-OHP es el marcador clásico del déficit de21-OH; sin embargo, debido a sus variacionescircandianas, no presenta una buena correla-ción con los criterios de control clínico, y pre-tender conseguir unos niveles de 17-OHP nor-males supone exponer al paciente a una so-bredosificación. La ∆4-androstendiona es elprecursor de los dos andrógenos principales,testosterona y dihidrotestosterona. Presentauna variación circandiana menos importantey parece ser el esteroide sérico que presenta lamejor correlación con los criterios de controlclínico. La testosterona es uno de los esteroi-des finales y efectores de la acción androgéni-ca suprarrenal. Se ha mostrado su fiabilidaden el periodo prepuberal en ambos sexos y du-rante la pubertad en el sexo femenino, ya queen el sexo masculino hay una secreción tes -ticu lar muy importante durante este periodo.La renina está elevada en los niños que pre-sentan un déficit clásico de la 21-OH, tanto enlas formas con pérdida salina como en las viri-lizantes simples, y su determinación es funda-mental para un equilibrio correcto del trata-miento mineralocorticoideo y glucocorticoi-deo. A pesar de todo, siempre es necesario uncontrol clínico, debiendo mantener la veloci-dad de crecimiento y la maduración ósea nor-males para su edad y sexo y vigilando muy decerca la curva de peso y de IMC.

Crecimiento, obesidad y densidad mineral ósea

A pesar del cuidadoso control médico y delbuen cumplimiento terapéutico, la talla final



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media reportada en diferentes trabajos se si-túa entre –1 y –2 SDS en relación a la mediapoblacional e inferior a la talla genética. Eldiagnóstico e inicio precoz del tratamiento, eluso de dosis fisiológicas ajustadas a cada pa-ciente y un buen cumplimiento del tratamien-to parecen mejorar el resultado de la tallaadulta. Los pacientes con déficit de 21-OH tie-nen una mayor tendencia a la obesidad, ya quecomienzan a ganar peso precozmente en la in-fancia. Se ha relacionado la obesidad del ni-ño/a con HSC con la dosis de hidrocortisona re-cibida durante los primeros dos años; dosis su-periores a 30 mg/m2/día se asocian con obesi-dad hasta en un 75% de los casos frente al 11%en el caso de que reciban dosis inferiores. Eltratamiento crónico con GC, el hipogonadismopor frenación del eje hipotalámico, los trastor-nos menstruales y los ciclos anovulatorios condéficit relativo de estrógenos son factores quepueden actuar negativamente sobre la ganan-cia de masa ósea. A pesar de que el crecimien-to lineal está aproximadamente 1 SDS por de-bajo de la media, la masa ósea no parece estarcomprometida en los pacientes que recibenlas dosis recomendadas de GC. Es importanteconsiderar en el tratamiento a largo plazo laposibilidad de aparición de osteoporosis.

Función gonadal, fertilidad y aspectos neuropiscológicos

En el déficit de 21-OH, el aumento de los nive-les de andrógenos suprarrenales en los pa-cientes no tratados o mal controlados puedealterar el inicio y/o la progresión de la puber-tad, y en la edad adulta, determinar una dis-minución de la fertilidad. Aunque el trata-miento glucocorticoideo sea adecuado, lasmujeres con HSC presentan una incidenciaelevada hirsutismo, hiperandrogenismo ovári-

co, ovarios poliquísticos, irregularidadesmenstruales, anovulación crónica e infertili-dad. Los índices de infertilidad se correlacio-nan con la severidad de las formas clínicas ylas formas con pérdida salina son las que pre-sentan menor fertilidad. Los varones con HSCclásica tienen menos afectación del eje gona-dal que las mujeres; la mayor parte son capa-ces de procrear, o por lo menos de tener un nú-mero normal de espermatozoides, y la oligos-permia no siempre va seguida de infertilidad.Sin embargo, pueden presentar masas testicu-lares correspondientes a tejido ectópico supra-rrenal que pueden comprometer la fertilidad,ya que comprimen los túbulos seminíferos ve-cinos e impiden la espermatogénesis. El diag-nóstico se hace por ecografía y se aconsejaecografía testicular durante la adolescencia yel examen testicular a lo largo de la evolución.El tratamiento consiste en la reinstauración uoptimización de la terapia glucocorticoidea.En general, se emplea la dexametasona parafrenar la ACTH. En los casos que no responden,se pueden hacer autónomos por la hiperesti-mulación crónica de ACTH y requerir una tu-morectomía selectiva que permita conservarla función testicular.

La influencia de la exposición prenatal a los es-teroides sexuales sobre la personalidad eidentidad sexual es un tema de controversiaen la neuropsicología del déficit de 21-OH.Hay autores que describen cómo las niñas conHSC tienen menos interés por los juegos fe-meninos en la primera infancia y más predis-posición hacia estereotipos masculinos, conpreferencias por juegos y deportes de chicos;otros autores no encuentran diferencias signi-ficativas con los controles. Existen diversos es-tudios que encuentran que un escaso pero sig-nificativo porcentaje de mujeres con HSC pre-



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sentan una tendencia homosexual. Otros nola encuentran y únicamente destacan una me-nor frecuencia de casamientos y de materni-dad, sugiriendo una disfunción psicosocialmás general y multifactorial. En general, lamayoría de los pacientes con HSC presentan

un desarrollo neuropsicológico normal y, a pe-sar de tener una tendencia hacia un compor-tamiento más masculino, la mayor parte delas mujeres se identifican satisfactoriamentecomo mujeres y tienen un comportamientopreferentemente heterosexual.

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