Hiperprolactinemia Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD

HiperprolactinemiaPresenta: Dr. Pedro A. Ponce B.Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M.Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre

CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA

HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGALMARZO 2011- FEBRERO 2013

Acción de la prolactinaMama

Secreción de gonadotropinas

Ovario

Testículos

Corteza suprarrenal

Hueso

Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.


Desarrollo mamario

Producción proteína de la leche

Antes del término del embarazo:

- ↑Estrógenos ↓PRL

Posterior al parto:

- ↓Estrógenos ↑PRL

Supresión con bromocriptina:

- Rápido cese de la producción

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Observaciones en ratones:

- KO gen PRL

- KO PRLr

No lactancia



GalactorreaPersistencia 1 año post-parto

Ausencia de embarazo

Incidencia: 1-45%

- Definición y clasificación

+ Amenorrea


Galactorrea*27,9%(galactorrea + eumenorrea) = ↑PRL

Eumenorreicas: 5-10 % con galactorrea

- 90% con PRL normal

↓PRL ↓lactancia

* Publicaciones de series (14)


Acción de la prolactina Gonadotropinas

El efecto de los niveles de PRL en la secreción

KO gen PRL y PRLr: (ratones)

- Esterilidad

- Trastornos menstruales

KO PRLr:

- ↓Folículos, ↓ovocitos, ↓% fertilización, ↓progresión del blastocisto, ↓implantación.

- ↓Progesterona ↓estradiol.


Bromocriptina: PRL hasta 5 ng/ml.

- FSH y LH

- ↑Estradiol : fase folicular (3 días)

- ↓Progesterona : fase lútea



Hiperprolactinemia:

- Supresión LH: ↓amplitud ↓frecuencia

- Menopausia: Previene el ↑gonadotropinas

- PRL ↓con bromocriptina: ↑gonadotropinas y bochornos.



Supresión de gonadotropinas:

- Acción hipotalámica ( GnRH)

- Inhibición: receptores de PRL en células neuronales hipotalámicas.

- GnRH (niveles vasos porta): ↓

- Pérdida de retroalimentación positiva con estrógenos en la secreción de gonadotropinas


Acción de la prolactinaOvario

Hormona luteotrófica (ratas)

↓PRL = Progesterona en células granulosa humana. Mc Natty et al.

PRL activa beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2.

Bromocriptina para ↓PRL normales :

- ↓Progesterona ⇾ Fase lútea*⤓

* Hiperprolactinemia


↑PRLs : 100 ng/ml

- ↑PRLaf

- ↓FSHaf

- ↓Estradiol(af)

- ↓células de la granulosa

Supresión de la aromatasa



PCOs:

- ↑PRL (19-50%)

- Bromocriptina: ↓Testosterona, ↓ LH y ciclos ovulatorios.


Acción de la prolactinaOvario: Amenorrea

Amenorrea primaria por ↑PRL:

- Falla en el desarrollo de caracteres sexuales

- No galactorrea: ↓Progesterona y estrógenos

- Macroadenomas


Acción de la prolactinaOvario: Fase lútea corta

Primera interferencia en el eje por hiperprolactinemia

Sugiere cuerpo lúteo deficiente : ↓progesterona


Acción de la prolactinaOvario: Infertilidad

1/3 con ↑PRL *

Amenorrea y galactorrea*:

- 5/22 ↑PRL : NO

- Tx. ↑fertilidad.

* 113 pacientes con infertilidad

Supresión de gonadotropinas y anovulación.

* Estudio con 367 pacientes por infertilidad.

Acción de la prolactinaOvario: Infertilidad

↓Líbido y orgasmo

Bromocriptina

Hiperprolactinemia transitoria

- 1 ó 2 días.

Bromocriptina


Acción de la prolactinaTestículo

KO PRLr (ratas):

- 50% fértiles

- 50% parcialmente fértiles e infértiles

- Conducta sexual normal

- Espermatogénesis normal

KO gen PRL:

- Totalmente fértiles

- Testosterona sérica normal

- Testosterona testicular normal

- ↓LH sérica

- ↓Secreción FSH y LH pituitaria

- ↓Peso : vesículas seminales y próstata ventral.


En hombres sanos la supresión con bromocriptina de PRL normales: (8 semanas)

- ↓Testosterona basal

- ↓Testosterona inducida (hCG)

Rol fisiológico de la PRL en la producción de T.

Semen humano:

- ↑↑PRL

Estimula:

- Adenil ciclasa

- El uso de fructosa

- Glucolisis

- Oxidación de glucosa


Hiperprolactinemia crónica:

- Impotencia y ↓líbido (90%)

- Galactorrea (10-20%): Prolactinoma



Hiperprolactinemia:

- ↓secreción pulsátil de LH y FSH

- ↓Testosterona sérica o normales bajos

En tratamiento con cabergolina:

- Normalización de testosterona (2/3)

- Normalización de la función eréctil 60%.




Hiperprolactinemia:

- La respuesta a estimulación con hGC puede mejorar al normalizarse los niveles de PRL

- El total y la movilidad de los espermatozoides están disminuidas. (↑formas anormales).*

- Estructura alterada en las células de Sertolli

- Alteración en las paredes de túbulos seminíferos

* No siempre se normalizan con PRL y Testosterona normal



Impotencia sexual Hiperprolactinemia en 2 al

25 %.*

Infertilidad Hiperprolactinemia en 1 al

5%.*

* Esta justificado por el bajo costo de la PRL y su tratamiento.


HIPERPROLACTINEMIA

MedicamentosPsicoactivos (antipsicóticos):

- Fenotiazidas - butirofenonas

- Bloqueadores de DAr: ↑PRL = 100 ng/ml. (365ng/ml)*

- Suspensión: 48-96 hrs PRLs nl.

- NO ↑PRL : quetiapine, olanzapine y aripiprazole.

- Antidepresivos tricíclicos: ↾ PRL en 25%

- Inhibidores MAO: ↾ PRL

MedicamentosAntidepresivos: nefazodone, bupropion,

venlafaxine, trazodone, litio.

- NO ↑PRL

Opioides crónicos:

- ↾ PRL


Cocaína:

- ↾ PRL

MedicamentosAntihipertensivos:

- Alfa-metildopa: inhibición L-aromatic amnio acid decarboxylase ( L-dopa → DA) + falso transmisor ↓ DA.

- Verapamil: ↑PRL y ↑TRH→↑PRL. Bloqueo hipotalámico DA.

- NO ↑PRL: dihydropyridines y benzothiazepinas.


Stress Stress psicológico

Ejercicio

Hipoglicemia

* Pseudociesis: ↓PRL → psicoterapia


Enfermedad renalMujeres: 73-91% ↑PRL

Hombres: 25-75% ↑PRL

Aclaramiento renal PRL↓

Bromocriptina: ↓PRL

¼ x sin diálisis: PRL (25-100 ng/ml.)

- Metildopa/metoclopramida: PRL (2000 ng/ml.)

- Transplante: ↓PRL


CirrosisAlcohólica:

- PRLb ↑(16-100%)

No alcohólica:

- 5 al 13%

Encefalopatía hepática:

- 50%

- Defecto en DA hipotalámico


HipotiroidismoPrimario:

- ↿ PRL (40%)

- > 25 ng/ml. (10%)

↑TRH→↑lactotrófos (TRH): ↑PRL

↑VIP (vaso intestinal peptide) : PRFs

L- thyroxine:

- PRL nl.

- ↓tamaño pituitaria (hiperplasia tirotrófo)

Estimulación neurogénicaEstimulación mamaria: sexual o lactancia

- Reflejo por vías aferentes neuronales → espina dorsal

Lesiones torácicas y espina cervical: galactorrea

Mastectomías, piercing del pezón, toracotomías y lesiones de espina dorsal crónicas.


Insuficiencia suprarrenalGlucocorticoides:

- Efecto supresor en transcripción gen PRL y PRLs

Casos raros:

- PRL↓: glucocortidoides.


Secreción ectópica de prolactina

Muy raro

Carcinoma renal

Gonadoblastoma

Teratomas

NO screening: coincidencia con tumor.



Enfermedad del tallo hipotalámico-pituitario

Mecanismos neuroendocrinos de control de PRL

↑PRL : desinhibición del tono DA (lactotrófos)

TSH ACTH: normal

Sección total del tallo:

- PRL menor que aquellos con sección parcial

- Actividad DA



Hiperprolactinemia idiopática

Sin causa específica

Pequeños prolactinomas indetectables

Disfunción regulatoria hipotalámica

1/3 →→ PRL nl.

10-15% →→↑PRL (> 50% PRLb)

→→ PRL ⇕



Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia

Secreción episódica

Mínima elevación requiere confirmación

Historia clínica – examen físico, química sanguínea, función tiroidea y prueba de embarazo.

Examen radiológico : masa

- MRI gadolinium

- CT contraste I.V.

Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia

Prolactinomas:

- Correlación : PRL vs Tumor (tamaño)

- Microprolactinomas: < 250 ng/ml.

- Macroadenomas: Dilución 1:100

Test de estimulación / supresión:

- NO específico

- Diagnóstico diferencial

- PRL

ProlactinomasHiperprolactinemia


Clasificación y epidemiología

Microadenomas: < 10 mm de diámetro

- Mujeres

Macroadenomas: > 10 mm de diámetro

- Hombres

- Extensión extraselar*

PRL = tamaño del tumor

Adenomas pituitarios:

- Prolactinomas : - Incidencia : 6-10 / millón

- Prevalencia: 60-100 / millón

Historia naturalAutopsia:

- 11% sin sospecha

PRL inmunohistoquímica:

- 40% con tinción positiva

99.97% microadenomas


Historia natural Prolactinomas no tratados: (139 pacientes)

- 8 años

- 9(6.5%) con crecimiento tumoral

- Falsos positivos y negativos con politomografía

ACOs

Histología: Ki-67 (MIB-1) proliferación celular

Expresión alterada: moléculas de adhesión, metaloproteínasas de la matriz, componentes extracelulares de la matriz.


PatogénesisCrecimiento del tumor

Defecto primario en la regulación hipotalámica PRL:

- Defecto en el tono dopaminérgico

De novo:

- Desorden intrínseco por mutación de una célula

- Proliferación monoclonal

- Cambios en la función hipotalámica son 2rios.


Patología Invasión a tejidos locales

Benignos

Malignidad (40 casos)

Tumores secretores de prolactina:

- Otras hormonas : PRL + GH

- GH : 25-40% + PRL

- Acidophil stem cell adenoma

PatologíaAcidophil stem cell adenoma

- Células irregulares y elongadas, núcleos irregulares, mitocondrias grandes.

- ↑PRL ↥ GH

- Anormalidades menstruales, galactorrea, ↓líbido o impotencia

- Fenotipo acromegaloide

- Macroadenomas de vida corta

PatologíaOtras combinaciones

- PRL + ACTH

- PRL + TSH

- PRL + FSH

Origen monoclonal (prolactinomas puros)


Efecto de masa localMacroadenomas

Tamaño y extensión extraselar

Campos visuales : compresión quiasma óptico

- Extensión supraselar

- Hemianopsia bitemporal → defectos cuadránticos parciales pequeños → escotómas

- Igual a otros tumores.


Efecto de masa localOftalmopejías (no común):

- Invasión del seno cavernoso

- Atrapamiento de los nervios craneales: III, IV, V1,V2 y IV.

- “Síndrome cavernoso”: oftalmoplejía y dolor o hiperestesia del V1.

- Agonista DA

Efecto de masa local Invasión extensa (piso del cráneo):

- Destrucción del hueso

- Raro: atrapamiento de nervios craneales o compresión de estructuras vitales

En otras direcciones:

- Raro hidrocefalia o epilepsia del lóbulo temporal

- Diagnostico diferencial con carcinomas


Efecto de masa localHistología:

- No diferencia con los no invasivos

- Agonistas DA:

- Indetectables por MRI y PRL nl.

Cirugía de macroadenomas:

- Nunca es curativo

- Peligroso


Efecto de masa local- Medicación insuficiente

- Cirugía(debulking) + irradiación

Complicaciones: hipopituitarismo

- Compresión

- Disfunción del tallo hipotalámico

- A > tamaño del tumor > deficiencia hormonal

- Evaluación post-quirúrgica


Manifestaciones clínicas

Mujer 1621 pacientes→ cirugía

- Oligoamenorrea : 92.9%

- Galactorrea: 84.7%

Amenorrea secundaria

Trastornos menstruales

Galactorrea

Hombre Síntomas relacionados al

tamaño del tumor

NO impotencia, líbido o infertilidad

Próstata ↓: ↓Testosterona*

80-90% macroadenomas

Manifestaciones clínicas

Mujer Postmenopausia:

- Efecto de masa

- Menopausia prematura

Rara progresión a macroadenomas.

Hombre ↑Macroadenomas:

- Ignorancia de los síntomas sexuales

- Sin tratamiento ↑↑↑

Factores tumorales de crecimiento con acción de acuerdo al sexo(?)


Niños y adolescentesRetraso en el crecimiento

Pubertad retrasada

Amenorrea primaria

Galactorrea

Dolor de cabeza y trastornos visuales.


Niños y adolescentesMacroadenomas (64%)

- Hipopituitarismo

Mayor resistencia a agonistas DA

Colao et al.: (PRL↑→ PRL nl.)

- Bromocriptina: 10/26

- Quinagolida: 5/15

- Cabergolina: 15/20


MacroadenomaTRATAMIENTO

TratamientoEfectos del tumor y efectos de la

hiperprolactinemia

93% de microadenomas:

- NO ↑(4-6 años)

- El tratamiento NO previene ↑

- Siempre seguimiento

- ↑PRL=↑tumor*

TratamientoSi PRL↑o síntomas↑→ MRI

Microadenoma ↑: tratamiento

- 7% → macroadenoma

Macroadenoma:

- Predisposición a ↑

- NO únicamente observación

TratamientoHiperprolactinemia:

- ↓líbido


- Galactorrea

- Infertilidad

- Hirsutismo

- Impotencia

- osteoporosis

TratamientoHiperprolactinemia

SI Con microadenoma:

- Amenorrea/anovulación y deseo de embarazo

- Sin deseo de embarazo: mejorar líbido y prevención de osteoporosis.

NO Con microadenoma:

- Ciclos regulares

- Líbido

- Sin galactorrea


TratamientoCirugía

CirugíaTransesfenoidal:

- Experiencia del cirujano

- Tamaño del tumor

Éxito:

- 1596/2137 (74.7%) microadenomas : PRL nl.

- 755/2226 (33.9%) macroadenomas : PRL nl.

Cirugía Recurrencia*:

- Microadenomas: 147/809 (18.2%)

- Macroadenomas: 106/465 (22.8%)

- *Hiperprolactinemia : disfunción sexual y reproductiva.

- Indicación médica

Tasa de cura con PRL nl.:

- Microadenomas (61.1%)

- Macroadenomas (26.2%)

CirugíaÉxito depende de la función pituitaria previa

- Ej. Panhipopituitarismo


Complicaciones

Microadenomas Infrecuentes

Mortalidad: 0.6%

Morbilidad: 3.4%

- Pérdida visual

- Lesión vascular

- Abseso/meningitis

- Parálisis oculo-motora

Rinorrea CSF: 1.9%

Diabetes Insípida*

Macroadenomas > frecuentes

Mortalidad: 0.2-1.2%

Morbilidad: 6.5%

- Pérdida visual

- Lesión vascular

- Abseso/meningitis

- Parálisis oculo-motora

- Rinorrea CSF: 3%

Diabetes insípida permanente 1%

GeneralidadesRecuperación de la visión : 74% cercanos al

quiasma óptico*

Mejora en la técnica : endoscópica

- Vista panorámica

- Menor tiempo

- Menor complicaciones locales

Las tasas de remisión aún no mejoran

RadiaciónTerapia

Radiación NO como primera opción

PRL normal: (250 pacientes)

- 35% con cirugía + radiación

- 5 al 15 años después de la radiación

Efecto adverso: Hipopituitarismo (93%)

- Neoplasias

- Accidentes cerebro-vascular

- Daño al nervio óptico

- Necrosis cerebral

- Disfunción reurológica

- Reacción de tejido blando

Radiación Estereotáctica:(Gamma Knife and linear

accelerator)

- Una sola dosis necrotizante en el tumor

- Radiando débilmente el tejido circundante

- ↓PRL ↓tamaño < tiempo

- Un solo estudio: 21%(16/77) con PRL nl.

- Igual tasa de hipopituitarismo

Terapia adyuvante: sin respuesta a tratamiento

Tumores residuales

MedicamentosMacroadenoma

BromocriptinaAgonista del receptor D2 DA

Vida media corta: dosis de 2-3 veces al día

PRL normal: 80-90%

Ciclos ovulatorios: 80-90%

Con PRL normal y ciclos ovulatorios:

- Ciclos ovulatorios: PRL ligeramente elevado

- PRL normal: 70-80%

BromocriptinaVariablidad en la absorsión y niveles séricos:

- Intra-individuo

- Inter-individuo

Variabilidad de dosis en ↓PRL que no correlaciona con los niveles séricos.

Diferencia en sensibilidad al medicamento

BromocriptinaTiempo variable en reducir el tamaño del

tumor

Rápido:

- Síntomas visuales: 24-72 horas

- MRI: 2 semanas.

Lento:

- Síntomas visuales: 6 semanas

- MRI: 6 meses.

BromocriptinaSíntoma visuales:

- 80 al 90%

- Precede a MRI

- Prueba terapéutica

- Descompresión del quiasma lenta

- NO mejora con ↓MRI : la cirugía tampoco

- ↓MRI : ↑función pituitaria

Bromocriptina En prepúberes:

- Mejora en la función: crecimiento y desarrollo normal.

↓MRI ⇏PRLb, %↓PRL, PRL → normal

↓PRL : ⇃ MRI

⇃ PRL : ↓MRI

↓PRL precede ↓MRI : Sin cambios PRL sin cambios MRI.

Modificación de la dosis de acuerdo a MRI

BromocriptinaEfecto de corcho:

- ↓MRI → rinorrea CSF

Fibrosis:

- ↓↓↓MRI : cirugía tardía

Tolerancia al medicamento: 10 años

Descontinuar: semanas a meses de tratamiento

- ↓→↑MRI : 2 semanas

Bromocriptina90% ↓↓↓MRI por años : MRI NO↑

- ↑PRL : reiniciar tratamiento

Passos et al.:

- 69 macroadenomas y 62 microadenomas

- 16% y 21% respectivamente : PRL nl. Después de descontinuar (47 meses).


BromocriptinaDescontinuar de forma cautelosa

- Reducción gradual de la dosis : niveles PRL

- Total: si PRL no ↑ó MRI con dosis bajas


BromocriptinaEfectos adversos:

- Náuseas*

- Vómito*

- Hipotensión ortostática (inicio)



- Disminución con ↓dosis: 1 al día (1.25 mg) en la noche con alimento.

- Duplicar la dosis (2.25 mg) dos veces al día por 7 a 10 días.

- PRLs : 1 a 2 meses

- Dosis > 7.5 mg/día sólo en tumores ↑↑↑



- Reacción psicótica (rara)

- Alucinaciones auditivas

- Ideas delirantes

- Cambios en el estado de ánimo

- Resuelve: 72 horas


BromocriptinaTumores:

- ↓MRI →→ ↑ MRI

- Incumplimiento

- Uso de dosis total : NO gradual

- En pacientes que cumplen: receptores DA


BromocriptinaTumores:

- ↑MRI →↑↑MRI : carcinomas (raro)

Métodos alterativos:

- ↓PRL : oral : vaginal ( Vermesh et al.)

Efectos gastrointestinales : locales


Pergolida Agonista DA

Aprobación FDA of Parkinson´s disease

Bromocriptina : Pergolida

- Tolerancia y eficacia

- Reducción del tumor

Descontinuado del mercado U.S.:

- 2007 por asociación con lesiones valvulares similares a pacientes con síndrome carcinoide

- En dosis bajas no se ha reportado.

Quinagolida CV 205-502

DA no ergot

Dosis única

Bromocriptina : quinagolide

- Tolerancia y eficacia

- Efectos adversos* (mejor tolerancia)

Pacientes sin respuesta a bromocriptina:

- 50% responden a quinagolida

No aprobado su uso en U.S.

CabergolinaAgonista DA de larga vida

1 a 2 veces a la semana

Larga duración:

- Lenta eliminación del tejido pituitario

- Alta afinidad a receptores DA

- Extensivo reciclaje entero-hepático

CabergolinaAdministración oral:

- Efectos ↓PRL : 3 horas

- Aumento gradual (plateau): 48-120 horas

- Con dosis semanales →→→↓PRL sostenida

Mejor que bromocriptina:

- ↓PRL

- ↓efectos adversos

CabergolinaEstudio doble ciego (458 mujeres): vs

Bromocriptina

- 279 microadenomas

- 3 macroadenomas

- 167 hiperprolactinemia idiopática

- 10 otros


Estudio doble ciego: Cabergolina vs Bromocriptina

Cabergolina 83 % normoprolactinemia

72% ciclos ovulatorios

3% descontinuo*

* Efectos adversos

Bromocriptina 59% normoprolactinemia

52% ciclos ovulatorios

12% descontinuo*


Cabergolina Hombres:

- ↑número y calidad espermatozoides en E.D.

Tamaño del macroadenoma:

- 130 pacientes

- 3 a 24 meses de tratamiento

- 25.4% (33) más de 50 % de reducción

- 46.9% (61) 25 al 50 % de reducción

- 6.9% (8) < 25%

- 21,5% (28) sin cambios

CabergolinaDefectos visuales:

- Mejora con ↓MRI = Bromocriptina

Recurrencia:

- 31% (67) sin recurrencia

- Biswas et al.

CabergolinaMacroadenomas gigantes:

- Incremento gradual

- Sin efectos adversos

Uso exitoso en algunos casos de carcinomas secretores de PRL.

Lesiones valvulares* = pergolida

- Altas dosis para Parkinson

- No en bajas dosis para prolactinomas

ConclusionesTratamiento


MicroadenomasProgresión → macroadenomas: < 7%

Sin tratamiento : excepto fertilidad

Hipogonadismo por hiperprolactinemia: osteoporosis en ambos sexos

Cabergolina : 1 a 2 veces semanales

Fertilidad (ovulación): bromocriptina (perfil de seguridad)

Cirugía: 5% de intolerantes o con mala respuesta

MicroadenomasCirugía:

- Éxito: 65 a 85%

- Recurrencia : 20%

Radiación:

- Restringida

- En aquellos sin respuesta agonistas DA

- No curados con cirugía

MacroadenomasTerapia inicial con agonistas DA

Cirugía : respuesta no óptima

Agonistas DA postquirúrgico: Cabergolina

Radiación:

- Limitada

- Aquellos sin respuesta a agonistas DA

- Crecimiento tumoral durante tratamiento

- Resección incompleta del tumor

MacroadenomasRadiación esterotáctica:

- Resección incompleta del tumor

Suspensión de agonistas DA:

- Puede retornar al tamaño inicial: días o semanas

- < 10%

- Recurrencia con hiperprolactinemia: 80 al 85% con bromocriptina.

- < con cabergolina

MacroadenomasExtrema precaución con retorno al tamaño

inicial:

- Al retirar agonistas DA

- Expansión rápida del tumor > síntomas

- Expansión gradual < síntomas

Retiro gradual de medicamento: reducción máxima del tumor

Se puede retirar totalmente: sin expansión

Macroadenomas Monitorización CT MRI campos visuales:

- Respuesta anatómica tumoral a agonistas DA

- Detección de tumores que no responden

- Carcinomas

- Re-expansión


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