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Hipertensión Pulmonar asociada a Cardiopatías Congénitas
Congreso de la AAMR
Mar del Plata, ArgentinaOctubre del 2014
Julio SandovalInstituto Nacional de Cardiología
Ignacio ChávezMexico
1. Hipertensión arterial pulmonar1.1 HAP idiopática1.2 HAP hereditaria
1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconocido
1.3 Inducida por drogas o toxinas1.4 Asociada con:
1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo1.4.2 Infección por VIH1.4.3 Hipertensión portal1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis
1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN)
2. HP por cardiopatías izquierdas2.1 Disfunción sistólica del VI2.2 Disfunción diastólica del VI2.3 Enfermedad valvular2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI
3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y
restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo
4. HP por tromboembolia crónica
5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica,
trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis
pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de
glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante,
insuficiencia renal crónica, HP segmentaria
5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.
Clasificación Hipertensión Pulmonar
Sub-Clasificación
5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.
Que tan frecuente ?
HAP es común en los registros de adultos con CC• 5970 adultos CC;
prevalencia de HAP = 4.2%
• 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1%
• 58% con Eisenmenger • CIV la condición mas
frecuente (42%)
Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: 198-204
HAP – CC es frecuente en los registros de HAP
17 hospitales universitarios.
674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%;
ETC: 15.3%
CC: 11.3%
Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Humbert M, et al. PAH in France.
Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.
Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243
IPAH28%
Left Heart Disease22%CHD (Eisen-
menger)14%
CHD - Corrected~5%
CTEPH15%
Lung Disease12%
Collagen4% Etiology
CORTOCIRCUITOS DE IZQUIERDA-A-DERECHA
HAP en las CC
Hipertensión arterial pulmonarComplica la CC del adulto
ASD
VSD
ToF
CoAAoS
PS
TGA
Marfan
BAVPA
EbsteinAVSD
cc-TGAPDA
Other
ACHD (n = 6933)
PAH
Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease
CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220
Prevalence of PHby type of lesion
Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart diseaseD´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: 328-337
Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002
Lesion Frequency of lesion at birth
(%)
% Patients with PVOD
VSD 23.4 - 34.4 15
PDA 2.4 - 4.5 15
ASD 8.6 - 10.5 20 (> 3d)
TGA-intact V septum 5.7 - 5.1 8
TGA- / VSD or PDA 5.7 - 5.1 75
A-V septal defect 9.8 - 4.4 90
Truncus arteriosus < 1 100
Blalock-Taussig 7.1 - 3.7 < 10
Shunt Watterson / Pott’s
7.1 - 3.7 30
HAP – CCFisiopatología Resulta de la existencia de un flujo
pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente (grande) entre la circulación sistémica-y-pulmonar
Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC
Eisenmenger
Paul Wood 1958(1897 – Victor Eisenmenger)
Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.
HAP – CCFisiopatologia
El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales
Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia
Similares a los observados en otras formas de HAP
Pulmonary vascular disease Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533
Lesiones vasculares caracteristicas
Potencialmente Importantes
Genética? BMPRII ~ 6 % (Roberts KE. ERJ 2004) Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor /
Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de
endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)
en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993)
Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23)
Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)
Proceso diagnóstico
• Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos.
• Confirmar el diagnóstico de HAP • Caracterizar correctamente las lesiones
cardiacas subyacentes• Excluir cualquier potencial causa de elevación
de RVP e hipoxia• Evaluar la extensión de la disfunción multi-
orgánica• Establecer status funcional; considerar cierre.
Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar
Fundamento Recomendación
Medir SaO2%
Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento
Gases arteriales
PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar
Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA
Radiografía del tórax
Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados
Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica
PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia
Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa
EKG Identificación de crecimientos y ritmo
Evaluación y seguimiento
ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular
Evaluación inicial y seguimiento
ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana
En pacientes con ETT no satisfactorio
Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación
Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional
Inicial y seguimiento
Prueba de esfuerzo formal (VO2)
< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP
No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico
Cateterismo cardiaco y angiografía
Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)
Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento
Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias
El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia
Tomografía computarizada
Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión
Requiere menos experiencia que resonancia
Espectro Clínico
Claramente Quirúrgicos
NoQuirúrgicos?
?
Sub-Clasificación
5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.
Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CC
• La evaluación hemodinámica, la angiografía y la biopsia pulmonar han contribuido al conocimiento y manejo de la EVPO en la CC
• Ninguna es perfecta. Considerar riesgo / beneficio
• Evalúan diferentes aspectos y tienen limitaciones intrínsecas. No sabemos como manejar las discrepancias
• Los clínicos han desarrollado sus propias preferencias, frecuentemente dictadas por la experiencia institucional y las facilidades.
• Nuestra limitada capacidad para una evaluación adecuada se debe, entre otros, al desconocimiento que tenemos de la fisiopatología y Patobiología de la EVPO en las CC
• La investigación enfocada en este aspecto aumentará nuestro entendimiento de estos pacientes y podrá ayudarnos a establecer el manejo óptimo y su tiempo de aplicación.
Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CC
Circulating Endothelial CellsA New Candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension
Secondary to Congenital Heart DiseaseSmadja DM, et al. Circulation 2009;
• CD146 y CD34+CD133+
• 26 pacientes con CC– 16 con HAP reversible (2 años)– 10 con HAP irreversible 9 años)
• 5 controles• CEC mas numerosas en HAP irreversible
(57/ml) versus controles e HAP reversible (3/ml)
• 60 Niños con HAPI (30) o con HAP irreversible asociada a CC (30)
• 23 Controles con HAP reversible
• Antes y después de tratamiento con drogas específicas
• El tratamiento disminuyó significativamente el número de CEC
PLoS ONE 2013; 8 (6): e65114
Clínica de Cardiopatía CongénitaCardiólogo Clínico
Imagen
Cirugía
LaboratorioHematología
Enfermeras especialistas
Trabajadoras sociales
Preparación y difusión de material educativo
Intervencionismo
Electrofisiología
Ginecología &Obstetricia
Neumólogo, Nefrólogo, Hematólogo, Neurólogo,
Gastroenterólogo y Ortopedista
TratamientoAbordaje multidisciplinario
TratamientoEstilo de vida
Tema RecomendaciónActividad física Limitada a tolerancia; riesgo de
deshidratación en climas cálidosOcupación Muchos son capaces de tener vida
independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse
Viajes en avión Evitar deshidrataciónExposición a altitud > 2500 m Debe evitarseProfilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligadaInmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo
cada 5 años
TratamientoEmbarazo y Contracepción
El embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal
Explicarlo claramente Contracepción: DIU-
progesterona o implante subdérmico
La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y
anestesiólogo Seguimiento: embarazo,
parto y 2 semanas después
• En Eisenmenger el embarazo debe evitarse.
• Interrupción temprana• Monitoreo cuidadoso y
seguimiento especializado en embarazo inevitable
• Clase 1; Nivel de evidencia C
TratamientoCirugía No Cardiaca
• Conlleva un riesgo adicional importante• Evitarla en lo posible• No protocolo anestésicos específicos• Monitoreo cuidadoso en trans y postop • Anestesiólogo familiarizado con cambios
fisiológicos esperados– Saturación – Vasodilatadores inhalados– Cambios rápidos de volumen intravascular– Sangrado
TratamientoTratamiento Anticoagulante
Trombosis~20% de pacientes
Hemoptisis11 – 50% de paciente
Modo de muerte ~8%
Warfarina
Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63
Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol
999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J
1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol
999;84:677Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x
48 Anticoagulados (Grupo AC)44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC)
La anticoagulación de rutina es controvertida Evidencia de trombosis en arteria
pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcadaClase IIb; Nivel de evidencia CEs obligado el monitoreo adecuado del INR
FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP
Tratamiento
Tratamiento específicoEisenmenger
Las 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración
Autor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta C6M DuraciónProstanoides
Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 añoSimonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 semanasFernandes 2003 Epoprostenol IV Retrospectivo 8 100 III-IV 37 ND 299 3 mesesLammers 2007 Epoprostenol IV Abierto 39 15 III-IV 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh Abierto 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses
Antagonistas de receptores de Endotelina-1
Christensen 2004 Bosentan Retrospectivo 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mesSchulze-Neick 2005 Bosentan Abierto, Prospectivo 33 100 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 añosGatzoulis 2005 Bosentan Abierto Prospectivo 10 100 III 42 SaO2 C6M 99 3 mesesGalie 2006 Bosentan Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 semanasBenza 2006 Bosentan Retrospectivo 24 100 II-IV 50 ND 31 1 añoApostolopoulou 2007 Bosentan Abierto, Prospectivo 18 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2 años
D’Alto 2007 Bosentan Abierto Prospectivo 22 100 II-IV 38 FC C6M 67 1 añoDiller 2007 Bosentan Retrospectivo 18 100 III 41 ND 124 29 mesesVan Loon 2007 Bosentan Retrospectivo 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2.1 añosZuckerman 2011 Ambrisentan Abierto 17 100 II-IV C6M 28 2.5 añosPulido 2013 Macitentan Controlado 750 8.4 II-IV 46 Morbimortal 22 104 semanas
Inhibidores de Fosfodiesterasa 5
Humpl 2005 Sildenafil Abierto 14 71 II-IV 9.8 C6M, CF 165 1 añoGalie 2006 Sildenafil Controlado 278 R 6.5 II-III 47-51 C6M 45-50 12 semanasSingh 2006 Sildenafil Controlado, Cruzado 10 100 II-IV 15 C6M 97 12 semanasChau 2007 Sildenafil Abierto 7 100 III 37 CF, SaO2 28 6 mesesGarg 2007 Sildenafil Abierto 44 48 II-III 26 CF, SaO2 119 19 mesesTay 2010 Sildenafil Abierto 12 100 III 34 QOL, C6M 45 3 mesesMukhopadhyay 2006 Tadalafil Abierto 16 100 II-III 25 CF, SaO2 43 12 semanasGalie 2009 Tadalafil Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 semanasBarst 2012 Sildenafil Controlado 234 67 I-III 1-17 VO2 pico NS 16 semanas
Fármacos específicos en HAP-CC
Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled
studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:
48-54 54 pacientes con
Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III
El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación
37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas
Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.
Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.
ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease Endorsed by the Association for European Paediatric CardiologyEur Heart J 2010; 31: 2915-2957
HAP POST OP EN CC
Introducción• La supervivencia en el
periodo post cirugía o intervencionismo no significa que la HP se resuelve
• Los pacientes pueden tener HP persistente o desarrollarla posteriormente, aún en la ausencia del shunt
• El perfil de este grupo es similar al del HAP idiopática y por lo tanto su pronóstico es pobre
• Casi una cuarta parte de
estos pacientes murieron (11/47)
• Esto enfatiza la importancia de una decisión precisa de operabilidad en las CC
• El cierre no es necesariamente la mejor opciónHaworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 312-7
HAP en CC cerradas: Que tan frecuente es?
reference n CHD Closed With PAH PAP
Engelfriet PM et al. 2007
1877 ACHDEuro Heart Survey
ASD 377 45 (12%) PAP systolic = 45 (42-57)
VSD 275 35 (13%) PAP systolic = 54 (41-75)
Duffels MGJ, et al. 2007: CONCOR
5970 ACHD
1824 septal defects 899 30 (3%) Mean PAP = 49±12
Haworth SG, et al. 2009. UK
156 children
with APAH
104 (66%) 47 (45%) 47(45%)
Mean PAP = 45 (23-88)
van Loon RLE, et al. 2011
1681children
111 with progressive
PAH17 17
Barst RJ, et al. 2012: Reveal
216 children 77 29 29 (38%)
Registros
HAP-CC Corregida
Desenlace a largo plazoSupervivencia
Haworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 312-317
• Of the 47 children with postoperative PH, 4 were on CCB, and 36 were on PAH “specific” drug therapy
• 11 patients died,
Pediatric Pulmonary hypertension in the Netherlands: Epidemiology and characterization during the period 1991 to
2005van Loon RLE, et al. Circulation 2011; 124: 1755-1764
Epidemiological features of PH and the clinical course of pediatric PAH in the Netherlands during a 15-year period; n = 3263 with all forms of
PH
Patients with PAH-CHD after shunt closure (n = 17) underwent surgery at a median age of 0.6 years (range 0.2–7.6).
In 13 of these patients, PH persisted after cardiac surgery, in the remaining PAH developed after a median of 1.5 years (range 0.9 –7.9)
Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on
adult CHD Engelfriet PM et al. Heart 2007; 93: 682-687
• Database of the Euro Heart Survey on Adult CHD• 1877 patients: ASD (896); VSD (710); Eisenmenger
(133); Cyanotic defect (138)• PAH was present in 531 (28%)
Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on
adult CHD Engelfriet PM et al. Heart 2007; 93: 682-687
ASD VSD
Long-term survival
Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243
• 51 patients CHD-corrected PAH • Age 44 ± 17 years; 81% women• Age at closure = 27 ± 19 years• ASD (50%), PDA (31%), VSD (8%), Combined (11%)• Mean PAP = 64 ± 24 mmHg; PVR = 1200 ± 700
d.seg.cm-5
• WHO functional class 1.9 ± 0.6; 6MWT = 309 ± 81 m• 28/51 (55%) under PAH drug therapy
Resumen
• Múltiples estudios sobre el uso de cirugía o intervencionismo para el cierre de defectos cardiacos congénitos (CIA, CIV, PCA) han mostrado que ambos son posibles, seguros y efectivos
• Existe una clara tendencia actual a intervencionismo como primera opción (defectos simples)
• La información sobre el desenlace a largo plazo de los pacientes con PAP y RVP elevadas es muy escasa
Resumen / Conclusiones
• La verdadera incidencia / prevalencia de muerte o HAP residual es dificil de obtener porque:
• El tiempo de seguimiento no es suficientemente largo
• Definición de éxito basada en cierre inmediato (no en HAP)
• ECO es el método de seguimiento preferido• El número de pacientes “lost to follow-up” es
grande (muertos?)• La proporción de HP asociada a CC corregida es
significante• La “segunda historia natural” de estos pacientes
parece diferente en niños (peor) que en adultos (supervivientes?)
Conclusiones• En pacientes con defectos simples la severidad
de la HP residual y la respuesta al tratamiento esta modulada por edad, tipo y tamaño del defecto, sexo, Qp/Qs, y quizá otros factores
• Por ahora, la corrección temprana es el mejor camino para evitar la complicación de HAP
• Además de las variables hemodinámicas convencionales, debemos buscar otros marcadores de Enf Vasc pulmonar (CEC ?)
• El impacto de la terapia HAP-específica en el desenlace debe valorarse en estudios prospectivos y bien diseñados
Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243
IPAH28%
Left Heart Disease22%CHD (Eisen-
menger)14%
CHD - Corrected~5%
CTEPH15%
Lung Disease12%
Collagen4% Etiology
Eisenmenger
Paul Wood 1958(1897 – Victor Eisenmenger)
Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.
Hipertensión Arterial Pulmonar en las Cardiopatías Congénitas
Congreso de la ALAT
Medellín, ColombiaAgosto del 2014
Julio SandovalInstituto Nacional de Cardiología
Ignacio ChávezMexico
1. Hipertensión arterial pulmonar1.1 HAP idiopática1.2 HAP hereditaria
1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconocido
1.3 Inducida por drogas o toxinas1.4 Asociada con:
1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo1.4.2 Infección por VIH1.4.3 Hipertensión portal1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis
1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN)
2. HP por cardiopatías izquierdas2.1 Disfunción sistólica del VI2.2 Disfunción diastólica del VI2.3 Enfermedad valvular2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI
3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y
restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo
4. HP por tromboembolia crónica
5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica,
trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis
pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de
glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante,
insuficiencia renal crónica, HP segmentaria
5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.
Clasificación Hipertensión Pulmonar
Que tan frecuente ?
HAP es común en los registros de adultos con CC• 5970 adultos CC;
prevalencia de HAP = 4.2%
• 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1%
• 58% con Eisenmenger • CIV la condición mas
frecuente (42%)
Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: 198-204
HAP – CC es frecuente en los registros de HAP
17 hospitales universitarios.
674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%;
ETC: 15.3%
CC: 11.3%
Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Humbert M, et al. PAH in France.
Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.
Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243
IPAH28%
Left Heart Disease22%CHD (Eisen-
menger)14%
CHD - Corrected~5%
CTEPH15%
Lung Disease12%
Collagen4% Etiology
Hipertensión arterial pulmonarComplica la CC del adulto
ASD
VSD
ToF
CoAAoS
PS
TGA
Marfan
BAVPA
EbsteinAVSD
cc-TGAPDA
Other
ACHD (n = 6933)
PAH
Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease
CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220
Prevalence of PHby type of lesion
Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart diseaseD´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: 328-337
Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002
Lesion Frequency of lesion at birth
(%)
% Patients with PVOD
VSD 23.4 - 34.4 15
PDA 2.4 - 4.5 15
ASD 8.6 - 10.5 20 (> 3d)
TGA-intact V septum 5.7 - 5.1 8
TGA- / VSD or PDA 5.7 - 5.1 75
A-V septal defect 9.8 - 4.4 90
Truncus arteriosus < 1 100
Blalock-Taussig 7.1 - 3.7 < 10
Shunt Watterson / Pott’s
7.1 - 3.7 30
Clasificación
5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.
HAP – CCFisiopatología Resulta de la existencia de un flujo
pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente entre la circulación sistémica-y-pulmonar grande
Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC
HAP – CCFisiopatologia
El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales
Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia
Similares a los observados en otras formas de HAP
Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533
Potencialmente Importantes
Genética? BMPRII ~ 6 % (Roberts KE. ERJ 2004) Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor /
Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de
endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)
en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993)
Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23)
Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)
Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndromeA combined retrospective and case-control studyDiller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% MujeresCIA = 32; CIV = 28; PCA = 22
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x
Cardiopatía Congénita Cianógena
SNC
Hematológicas
Bilirrubinas
Vascular
MiocardioC Coronaria
AcidoÚrico
Huesoslargos
Dedos
Respiración
Renal
Perloff JK . Congenital Heart Disease in Adults2nd Ed, 1998
Complicaciones en EisenmengerAnormalidades Manifestaciones clínicas
RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita
Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12
Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis
Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema
Arritmias Síncope, muerte súbita
Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar
Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota
Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis
Infecciones Endocarditis, absceso cerebral
Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica
Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Proceso diagnóstico
• Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos.
• Confirmar el diagnóstico de HAP severa• Caracterizar correctamente las lesiones
cardiacas subyacentes• Excluir cualquier potencial causa de elevación
de RVP e hipoxia• Evaluar la extensión de la disfunción multi-
orgánica• Establecer objetivamente el status funcional
basal. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Investigar Fundamento RecomendaciónMedir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento
Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA
Radiografía del tóraxTamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y problemas respiratorios asociados
Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica
PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia
Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa
EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento
ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular Evaluación inicial y seguimiento
ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio
Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento
Prueba de esfuerzo formal (VO2)
< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico
Cateterismo cardiaco y angiografía
Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)
Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento
Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias
El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia
Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia
BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Inicial y seguimientoFerritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa
y en todos con eritrocitosis
Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico
Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento
Modificado de Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome. Cardiol Young 2009; 19: 39-44
Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar
Fundamento Recomendación
Medir SaO2%
Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento
Gases arteriales
PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar
Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA
Radiografía del tórax
Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados
Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica
PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia
Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa
EKG Identificación de crecimientos y ritmo
Evaluación y seguimiento
ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular
Evaluación inicial y seguimiento
ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana
En pacientes con ETT no satisfactorio
Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44
Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación
Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional
Inicial y seguimiento
Prueba de esfuerzo formal (VO2)
< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP
No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico
Cateterismo cardiaco y angiografía
Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)
Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento
Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias
El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia
Tomografía computarizada
Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión
Requiere menos experiencia que resonancia
Abordaje diagnóstico sugerido
Investigación Fundamento Recomendación
BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media
Inicial y seguimiento
Ferritina sérica y saturación de transferrina
La BH puede no sugerir deficiencia de hierro
En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis
Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico
Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada
Inicial y durante seguimiento
Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Clínica de Cardiopatía CongénitaCardiólogo Clínico
Imagen
Cirugía
LaboratorioHematología
Enfermeras especialistas
Trabajadoras sociales
Preparación y difusión de material educativo
Intervencionismo
Electrofisiología
Ginecología &Obstetricia
Nefrólogo, Neumólogo,Hematólogo, Neurólogo,
Gastroenterólogo y Ortopedista
TratamientoEnfermedad mutisistémica: Abordaje
multidisciplinario
TratamientoEstilo de vida
Tema RecomendaciónActividad física Limitada a tolerancia; riesgo de
deshidratación en climas cálidosOcupación Muchos son capaces de tener vida
independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse
Viajes en avión Evitar deshidrataciónExposición a altitud > 2500 m Debe evitarseProfilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligadaInmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo
cada 5 años
TratamientoEmbarazo y Contracepción
El embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal
Explicarlo claramente Contracepción: DIU-
progesterona o implante subdérmico
La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y
anestesiólogo Seguimiento: embarazo,
parto y 2 semanas después
• En Eisenmenger el embarazo debe evitarse.
• Interrupción temprana
• Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable
• Clase 1; Nivel de evidencia C
TratamientoCirugía No Cardiaca
• Conlleva un riesgo adicional importante• Evitarla en lo posible• No protocolo anestésicos específicos• Monitoreo cuidadoso en trans y postop • Anestesiólogo familiarizado con cambios
fisiológicos esperados– Saturación – Vasodilatadores inhalados– Cambios rápidos de volumen intravascular– Sangrado
TratamientoEritrocitosis Secundaria: Flebotomía
La flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte
Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%)
La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa)
• Reservada para hiperviscosidad
• Retirar 250-500 ml de sangre; remplazo de volumen
• Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario
• Evitar flebotomía repetida• Clase I; Nivel de evidencia B
TratamientoTratamiento Anticoagulante
Trombosis~20% de pacientes
Hemoptisis11 – 50% de paciente
Modo de muerte ~8%
Warfarina
Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63
Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol
999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J
1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol
999;84:677Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x
48 Anticoagulados (Grupo AC)44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC)
La anticoagulación de rutina es controvertida Evidencia de trombosis en arteria
pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcadaClase IIb; Nivel de evidencia CEs obligado el monitoreo adecuado del INR
TratamientoOxígenoterapia
Los efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados
Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996)
Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)
Nocturnal Oxygen Therapy in Patients with the Eisenmenger SyndromeSandoval J, Aguirre J, Pulido T, et al . Am J Respir Crit Care 2001; 164: 1682
Limitantes: muestra Adultos Post - tricuspídeo EVP avanzada Altitud O2 Nocturno (8 Hs) 2 años
• Estudio prospectivo y controlado
• O2 terapia nocturna en capacidad de ejercicio, hematología, calidad de vida y SV
• 23 pacientes con Síndrome de Eisenmenger (postricuspideos) PAP = 88 ± 20; PaO2 = 44 ± 5; Htc = 62 ± 7
• O2 nocturno (n=12); comparable grupo control (n=11)
• 2 años de seguimiento• Supervivencia similar
TratamientoOxígenoterapia
No se recomienda el uso de oxígenoterapia a largo plazo, sin embargo, pacientes seleccionados (con patología pulmonar) pueden beneficiarse de esta intervención. Clase IIb; Nivel de evidencia B
FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP
Tratamiento del Síndrome de Eisenmenger
Tratamiento específicoEisenmenger
Las 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración
Autor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta C6M DuraciónProstanoides
Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 añoSimonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 semanasFernandes 2003 Epoprostenol IV Retrospectivo 8 100 III-IV 37 ND 299 3 mesesLammers 2007 Epoprostenol IV Abierto 39 15 III-IV 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh Abierto 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses
Antagonistas de receptores de Endotelina-1
Christensen 2004 Bosentan Retrospectivo 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mesSchulze-Neick 2005 Bosentan Abierto, Prospectivo 33 100 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 añosGatzoulis 2005 Bosentan Abierto Prospectivo 10 100 III 42 SaO2 C6M 99 3 mesesGalie 2006 Bosentan Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 semanasBenza 2006 Bosentan Retrospectivo 24 100 II-IV 50 ND 31 1 añoApostolopoulou 2007 Bosentan Abierto, Prospectivo 18 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2 años
D’Alto 2007 Bosentan Abierto Prospectivo 22 100 II-IV 38 FC C6M 67 1 añoDiller 2007 Bosentan Retrospectivo 18 100 III 41 ND 124 29 mesesVan Loon 2007 Bosentan Retrospectivo 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2.1 añosZuckerman 2011 Ambrisentan Abierto 17 100 II-IV C6M 28 2.5 añosPulido 2013 Macitentan Controlado 750 8.4 II-IV 46 Morbimortal 22 104 semanas
Inhibidores de Fosfodiesterasa 5
Humpl 2005 Sildenafil Abierto 14 71 II-IV 9.8 C6M, CF 165 1 añoGalie 2006 Sildenafil Controlado 278 R 6.5 II-III 47-51 C6M 45-50 12 semanasSingh 2006 Sildenafil Controlado, Cruzado 10 100 II-IV 15 C6M 97 12 semanasChau 2007 Sildenafil Abierto 7 100 III 37 CF, SaO2 28 6 mesesGarg 2007 Sildenafil Abierto 44 48 II-III 26 CF, SaO2 119 19 mesesTay 2010 Sildenafil Abierto 12 100 III 34 QOL, C6M 45 3 mesesMukhopadhyay 2006 Tadalafil Abierto 16 100 II-III 25 CF, SaO2 43 12 semanasGalie 2009 Tadalafil Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 semanasBarst 2012 Sildenafil Controlado 234 67 I-III 1-17 VO2 pico NS 16 semanas
Fármacos específicos en HAP-CC
Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled
studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:
48-54 54 pacientes con
Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III
El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación
37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas
Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.
Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.
ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010)Endorsed by the Association for European Paediatric CardiologyEur Heart J 2010; 31: 2915-2957
Eisenmenger
• 1897– Victor Eisenmenger– Autopsia– Patología: esclerosis vascular
pulmonar primaria– CIV
• 1958 • Paul Wood
– Definición de HP– 30/15 media de 20 mmHg– Papel de la vasoconstricción– Eisenmenger
Barst RJ, et al. JACC 2009; 54: S78-84
Oral anticoagulantsDiureticsOxygenDigoxinSupervised rehabilitation
Supportive therapy and general measures
Expert referral
Acute vasoreactivity test (A) for IPAH
Avoid excessive physical exerciseBirth control
Psychological and social supportInfection prevention
WHO Class I-IVAmlodipina, diltiazem
Nifedipine (B)
Sustained responseWHO Class I – II
Amlodipine, diltiazemNifedipine (B)
Strength of recommendation
A
E/B
E/B
B
C
WHO Class II
Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil
Sitaxsentan, Taladafil
WHO Class IIIAmbrisentan, Bosentan, Epoprostenol IVIloprost Inh, Sildenafil
Iloprost IVTreprostinil IV
Sitaxsentan, Taladafil,Treprostinil sc
Beraprost
WHO Class IV
Epoprostenol IV
Iloprost IV, Treprostinil IV,Initial combination therapyAmbrisentan, bosentan,Sildenafil, sitaxsentan, Taladafil
Iloprost Inh
Treprostinil sc
Sequential combination therapy
Prostanoids, PDE-5 inh, ERA Atrial septostomy and/or Lung Transplant
INADEQUATE CLINICAL RESPONSE
INADEQUATE CLINICAL RESPONSE
YES NO
ACUTE RESPONDER
NON RESPONDER
Tratamientos EmergentesProstanoides
Autor año Droga Diseño n % CC
NYHA Edad media
Meta C6M
Duración
Rosenzweig 1999 Epo IV AbiertoRetrospect
20 100 II-IV 15 ND 52 1 año
Simonneau 2002 Trepros SC
Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 sem
Fernandes 2003 Epo IV Retrospect 8 100 III/IV 37 ND 299 3 mesesTapson 2006 Trepros
IVProspectivo
Abierto16 13 III-IV 45 C6M 82 12 sem
Lang 2006 TreprosSC
Retrospect 99 23 II-IV 47 ND 139 26 meses
Long-term Prostacyclin for Pulmonary Hypertension With Associated Congenital Heart DiseaseRosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Circulation 1999; 99: 1858
20 pacientes Edad 15 ± 14 años 9 CIA, 7 CIV, 4 TGV, 3 PCA, 3
RVAP, 1 VAoP
16 permanecían con PGI2 (16 meses-5.5 años)
3 trasplantados, 1 murió esperando trasplante
NYHA: 3.2 a 2.06 (p<0.0001) C6M 408 ± 149 a 460 ± 99 m SaO2% 91 ± 5 a 91 ± 7
Tratamientos Emergentes – ARE Bosentan
Autor año Droga Diseño n % CC
NYHA
Edad media
Meta C6M
Duración
Christensen 2004 Bosen Retrospect 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mes
Schulze-Neick 2005 Bosen AbiertoProspectivo
33 100 II-IV 43 FC C6M
77 2.1 años
Gatzoulis 2005 Bosen Abierto Prospectivo
10 100 III 42 SaO2 C6M
99 3 meses
Galie 2006 Bosen Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 sem
Koltyar 2006 Bosen Retrospect 23 100 II-IV 37 ND 0 15 meses
Benza 2006 Bosen Retrospect 24 100 II-IV 50 ND 31 1 año
Sitbon 2006 Bosen Retrospect 27 100 III-IV 35 ND 66 15 meses
Apostolopoulou 2007 Bosen AbiertoProspectivo
18 100 II-IV 22 SaO2 C6M
0 2 años
D’Alto 2007 Bosen Abierto Prospectivo
22 100 II-IV 38 FC C6M
67 1 año
Diller 2007 Bosen Retrospect 18 100 III 41 ND 124 29 meses
Van Loon 2007 Bosen Retrospect 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M
0 2.1 años
Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled
studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:
48-54 54 pacientes con
Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III
El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación
37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas
Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.
Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.
Tratamientos EmergentesInhibidores de Fosfodiesterasa
Autor año Droga Diseño n % CC
NYHA Edad Meta C6M
Duración
Singh 2006 Silde 300
ControladoCruzado
10 100 II-IV 15 C6M 97 12 sem
Chau 2007 Silde 150
Abierto 7 100 III 37 CFSaO2
28 6 meses
Garg 2007 Silde 300
Abierto 44 48 II-III 26 CFSaO2
119 19 meses
Tay 2010 Silde 60
Abierto 12 100 III 34 QOLC6M
45 3 meses
Mukhopadhyay 2006 Tadala
Abierto 16 100 II-III 25 CFSaO2
43 12 sem
Galie 2009 Tadala
Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 sem
Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled,
double-blind trialIversen K, el al. Eur Heart J 2010; 31: 1124-1131
Estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, diseño cruzado21 pacientes con Eisenmenger; CF II-IV; 86% CIV3 meses bosentan; añade sildenafil/placebo 3 m; se cruzan últimos 3 m.
Advanced therapy may delay the need for transplantation in patients with the Eisenmenger syndromeAdriaenssens T, et al. Eur Heart J 2006; 27: 1472-1477
Retrospectivo 43 pts.; 34 ± 12.7 años. Tratados (n=26) y No tratados
(n=17) Seguimiento 4.9 años (0.2-14.9). Meta = mortalidad Bosentan, sitaxsentan, treprostinil, beraprost, epo, sildenafil
Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary
hypertensionDimopoulos K, et al. Circulation 2010; 121: 20-25
Experiencia de un centro (Royal Brompton Hospital), una década
229 pts. (34.5 ± 12.6 años); Anatomía compleja 68 (30%) recibieron TE. Seguimiento de 4 años: solo 2 en
TE murieron
La mortalidad fue también mayor en clase III-IV vs clase I-II
FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP
Nuestra experiencia
Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes
52 pacientes con HAP-CC (1999-2009) PAP (71 ± 21 mmHg); Hipoxemia (SaO2% 83
± 8) y Eritrocitosis (Hb = 17 ± 2.5 gr/dl) 81% Femenino; Edad = 34 ± 15 (10 – 64) CIA (22); CIV (11); PCA (6); COMBO (3) 16 (31%) previamente corregidos Clase WHO = 2.04 ± 0.63; 6MWT = 305 ± 76
m. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses
Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes
Treprostinil subcutáneo Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Macitentan, Selexipag, Cicletanina,
Taladafil 15 pacientes (29%) han recibido múltiples
drogas
Efectos a largo plazoEficacia
Variable Basal (31)
Última (31)
delta
Valor p
C6min ( n = 31)
303 ± 74 327 ± 89 24 0.028
Clase (n = 38)2.04 ±
0.71.97 ±
0.60.064
Seguimiento = 63.4 ± 39 meses
SupervivenciaGrupo Total
HN
SupervivenciaClase funcional
Clase I-II
Clase III-IV
Log Rank = 8.32; p < 0.004
Resumen
En términos de eficacia, los efectos a largo plazo de las nuevas intervenciones farmacológicas parecen benéficos (estabilidad; no deletéreos)
La supervivencia a largo plazo no parece modificarse
Limitaciones Observacional Defectos múltiples 30% corregidos 78% Clase II Múltiples drogas No-controlado
Pulmonary arterial hypertension in paediatric and adult patients with congenital heart disease. ReviewGatzoulis MA, et al. Eur Respir Rev 2009; 18: 113 154-161
Conclusiones
La historia natural de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es diferente de la de otras formas de HAP.
Su inclusión dentro del subgrupo de HAP debe ser re-considerada.
Su tratamiento, extrapolado del manejo actual de HAP, no parece completamente justificado
Soporte de evidencia
Conclusiones II
Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a:
Los pacientes con HAP residual post cierre
Los pacientes en clase funcional III & IV
Mayor mortalidad Tratamiento muy
decepcionante Bosentan el más
estudiado
SV according to WHO Class
Years from Diagnosis
403020100Cu
m S
urvi
val
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
NYHA III
NYHA I & II
Log Rank = 21.8; p < 0.000
Autor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta C6M DuraciónProstanoides
Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 añoSimonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 semanasFernandes 2003 Epoprostenol IV Retrospectivo 8 100 III-IV 37 ND 299 3 mesesLammers 2007 Epoprostenol IV Abierto 39 15 III-IV 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh Abierto 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses
Antagonistas de receptores de Endotelina-1
Christensen 2004 Bosentan Retrospectivo 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mesSchulze-Neick 2005 Bosentan Abierto, Prospectivo 33 100 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 añosGatzoulis 2005 Bosentan Abierto Prospectivo 10 100 III 42 SaO2 C6M 99 3 mesesGalie 2006 Bosentan Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 semanasBenza 2006 Bosentan Retrospectivo 24 100 II-IV 50 ND 31 1 añoApostolopoulou 2007 Bosentan Abierto, Prospectivo 18 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2 años
D’Alto 2007 Bosentan Abierto Prospectivo 22 100 II-IV 38 FC C6M 67 1 añoDiller 2007 Bosentan Retrospectivo 18 100 III 41 ND 124 29 mesesVan Loon 2007 Bosentan Retrospectivo 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2.1 añosZuckerman 2011 Ambrisentan Abierto 17 100 II-IV C6M 28 2.5 añosPulido 2013 Macitentan Controlado 750 8.4 II-IV 46 Morbimortal 22 104 semanas
Inhibidores de Fosfodiesterasa 5
Humpl 2005 Sildenafil Abierto 14 71 II-IV 9.8 C6M, CF 165 1 añoGalie 2006 Sildenafil Controlado 278 R 6.5 II-III 47-51 C6M 45-50 12 semanasSingh 2006 Sildenafil Controlado, Cruzado 10 100 II-IV 15 C6M 97 12 semanasChau 2007 Sildenafil Abierto 7 100 III 37 CF, SaO2 28 6 mesesGarg 2007 Sildenafil Abierto 44 48 II-III 26 CF, SaO2 119 19 mesesTay 2010 Sildenafil Abierto 12 100 III 34 QOL, C6M 45 3 mesesMukhopadhyay 2006 Tadalafil Abierto 16 100 II-III 25 CF, SaO2 43 12 semanasGalie 2009 Tadalafil Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 semanasBarst 2012 Sildenafil Controlado 234 67 I-III 1-17 VO2 pico NS 16 semanas
Fármacos específicos en HAP-CC
Que tan frecuente ?
HAP – CC es frecuente en los registros de HAP
17 hospitales universitarios.
674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%;
ETC: 15.3%
CC: 11.3%
Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9%
HAP es común en los registros de adultos con CC
• 5970 adultos CC; prevalencia de HAP = 4.2%
• 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1%
• 58% con Eisenmenger • CIV la condición mas
frecuente (42%)
Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.
Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: 198-204
Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533
HAP – CCFisiopatologia
El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales
Similares a los observados en otras formas de HAP
Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533
Hipertensión arterial pulmonarComplica la CC del adulto
ASD
VSD
ToF
CoAAoS
PS
TGA
Marfan
BAV
PAEbstein
AVSD
cc-TGA
PDA
Other
ACHD (n = 6933)
Pulmonary vascular disease Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533
PAH
Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease
CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220
Diagnóstico y Tratamiento del síndrome de Eisenmenger
Congreso de la ANCAM
Módulo 1 Cardiopatías CongénitasAcapulco Gro, México, Diciembre del 2012
Julio SandovalInstituto Nacional de Cardiología
Ignacio ChávezMexico
Updated Clinical ClassificationSimonneau G, et al. JACC 2009; 54: S43-S54
Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Idiopathic PAH Heritable
BMPR2 ALK-1 Endoglin (with & w/o hereditary
HHT) Unknown
Drug and toxin induced Associated with:
Connective tissue diseases HIV infection Portal hypertension Congenital heart disease Schistosomiasis Chronic hemolytic anemia
PPHNB 1’. PVOD and / or PCH
2. PH owing to left heart disease Systolic dysfunction Diastolic dysfunction Valvular disease
3. PH owing to lung diseases and/or hypoxia Chronic obstructive lung disease Interstitial lung disease Other pulmonary diseases with
mixed restrictive and obstructive pattern
Sleep-disordered breathing Alveolar hypoventilation disorders Chronic exposure to high altitude Developmental abnormalities
4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)
5. PH with unclear multifactorial mechanisms Hematologic disorders Systemic disorders Metabolic disorders Other
Las cardiopatías congénitas son comunes en los registros
de HAP Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir
Crit Care Med 2006; 173: 1023-30. 17 hospitales Universitarios. Octubre 2002 - 2003 674 pts. (50 ± 15 años; rango: 18 – 85)
HAP Idiopatica: 39.2% HAP-ETC: 15.3% PAH-CC: 11.3% Porto-pulmonar: 10.4% Anorexígenos: 9.5% VIH: 6.2%; Familiar: 3.9%
HAP es común en los registros de Cardiopatías Congénitas
Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2006
5970 pts. Con CC del adulto Prevalencia global de HAP = 4.2% 1824 con defectos septales, prevalencia = 6.1% 58% tenían Eisenmenger CIV fue el defecto más frecuente (42%)
Cardiopatia22%
HAPI22%
Neumopatia16%
HPTC14%
Eisenmenger14%
Colagena11%
Otras1%
Etiologia (%)
Estimado de prevalencia de HP en México2275 pacientes adultos – Un ejercicio
RENEHAP – Monterrey ISSSTE – México INNSZ – México INC – México
Síndrome de Eisenmenger
Paul Wood 1958
Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.
HAP – CC Resulta de la existencia de un flujo
pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente entre la circulación sistémica-y-pulmonar grande
Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC
HAP – CCFisiopatologia
El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales
Similares a los observados en otras formas de HAP
Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533
Procesos Potencialmente Importantes
Genética? Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor /
Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de
endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)
en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993)
Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23)
Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)
Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndromeA combined retrospective and case-control studyDiller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% MujeresCIA = 32; CIV = 28; PCA = 22
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x
Cardiopatía Congénita Cianógena
SNC
Hematológicas
Bilirrubinas
Vascular
MiocardioC Coronaria
AcidoÚrico
Huesoslargos
Dedos
Respiración
Renal
Perloff JK . Congenital Heart Disease in Adults2nd Ed, 1998
Perloff JK . Congenital Heart Disease in Adults2nd Ed, 1998
Datos Clínicos en Eisenmenger
Anormalidades Manifestaciones clínicas
RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita
Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12
Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis
Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema
Arritmias Síncope, muerte súbita
Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar
Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota
Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis
Infecciones Endocarditis, absceso cerebral
Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica
Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Proceso diagnóstico
• Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos.
• Confirmar el diagnóstico de HAP severa• Caracterizar correctamente las lesiones
cardiacas subyacentes• Excluir cualquier potencial causa de elevación
de RVP e hipoxia• Evaluar la extensión de la disfunción multi-
orgánica• Establecer objetivamente el status funcional
basal. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Abordaje diagnóstico sugerido
Investigar
Fundamento Recomendación
Medir SaO2%
Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento
Gases arteriales
PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar
Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA
Radiografía del tórax
Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados
Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica
PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia
Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa
EKG Identificación de crecimientos y ritmo
Evaluación y seguimiento
ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular
Evaluación inicial y seguimiento
ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana
En pacientes con ETT no satisfactorio
Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación
Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional
Inicial y seguimiento
Prueba de esfuerzo formal (VO2)
< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP
No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico
Cateterismo cardiaco y angiografía
Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)
Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento
Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias
El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia
Tomografía computarizada
Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión
Requiere menos experiencia que resonancia
Abordaje diagnóstico sugerido
Investigación Fundamento Recomendación
BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media
Inicial y seguimiento
Ferritina sérica y saturación de transferrina
La BH puede no sugerir deficiencia de hierro
En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis
Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico
Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada
Inicial y durante seguimiento
Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44
Clínica de Cardiopatía CongénitaCardiólogo Clínico
Imagen
Cirugía
LaboratorioHematología
Enfermeras especialistas
Trabajadoras sociales
Preparación y difusión de material educativo
Intervencionismo
Electrofisiología
Ginecología &Obstetricia
Nefrólogo, Neumólogo,Hematólogo, Neurólogo,
Gastroenterólogo y Ortopedista
TratamientoEnfermedad mutisistémica: Abordaje
multidisciplinario
TratamientoEstilo de vida
Tema RecomendaciónActividad física Limitada a tolerancia; riesgo de
deshidratación en climas cálidosOcupación Muchos son capaces de tener vida
independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse
Viajes en avión Evitar deshidrataciónExposición a altitud > 2500 m Debe evitarseProfilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligadaInmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo
cada 5 años
TratamientoEmbarazo y Contracepción
El embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal
Explicarlo claramente Contracepción: DIU-
progesterona o implante subdérmico
La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y
anestesiólogo Seguimiento: embarazo,
parto y 2 semanas después
• En Eisenmenger el embarazo debe evitarse.
• Interrupción temprana
• Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable
• Clase 1; Nivel de evidencia C
TratamientoCirugía No Cardiaca
• Conlleva un riesgo adicional importante• Evitarla en lo posible• No protocolo anestésicos específicos• Monitoreo cuidadoso en trans y postop • Anestesiólogo familiarizado con cambios
fisiológicos esperados– Saturación – Vasodilatadores inhalados– Cambios rápidos de volumen intravascular– Sangrado
TratamientoEritrocitosis Secundaria: Flebotomía
La flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte
Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%)
La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa)
• Reservada para hiperviscosidad
• Retirar 250-500 ml de sangre; remplazo de volumen
• Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario
• Evitar flebotomía repetida• Clase I; Nivel de evidencia B
TratamientoTratamiento Anticoagulante
Trombosis~20% de pacientes
Hemoptisis11 – 50% de paciente
Modo de muerte ~8%
Warfarina
Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63
Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol
999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J
1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol
999;84:677Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1
Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x 48 Anticoagulados (Grupo AC)44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC)
La anticoagulación de rutina es controvertida en SE Evidencia de trombosis en
arteria pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o
flutter Hiperviscosidad marcadaClase IIb; Nivel de evidencia CEs obligado el monitoreo adecuado del INR
TratamientoOxígenoterapia
Los efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados
Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996)
Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)
Nocturnal Oxygen Therapy in Patients with the Eisenmenger SyndromeSandoval J, Aguirre J, Pulido T, et al . Am J Respir Crit Care 2001; 164: 1682
Limitantes: muestra Adultos Post - tricuspídeo EVP avanzada Altitud O2 Nocturno (8 Hs) 2 años
• Estudio prospectivo y controlado
• O2 terapia nocturna en capacidad de ejercicio, hematología, calidad de vida y SV
• 23 pacientes con Síndrome de Eisenmenger (postricuspideos) PAP = 88 ± 20; PaO2 = 44 ± 5; Htc = 62 ± 7
• O2 nocturno (n=12); comparable grupo control (n=11)
• 2 años de seguimiento• Supervivencia similar
TratamientoOxígenoterapia
Los efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados
Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996)
Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)
No se recomienda el uso de oxígenoterapia a largo plazo, sin embargo, pacientes seleccionados (con patología pulmonar) pueden beneficiarse de esta intervención. Clase IIb; Nivel de evidencia B
FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP
Tratamiento del Síndrome de Eisenmenger
Barst RJ, et al. JACC 2009; 54: S78-84
Oral anticoagulantsDiureticsOxygenDigoxinSupervised rehabilitation
Supportive therapy and general measures
Expert referral
Acute vasoreactivity test (A) for IPAH
Avoid excessive physical exerciseBirth control
Psychological and social supportInfection prevention
WHO Class I-IVAmlodipina, diltiazem
Nifedipine (B)
Sustained responseWHO Class I – II
Amlodipine, diltiazemNifedipine (B)
Strength of recommendation
A
E/B
E/B
B
C
WHO Class II
Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil
Sitaxsentan, Taladafil
WHO Class IIIAmbrisentan, Bosentan, Epoprostenol IVIloprost Inh, Sildenafil
Iloprost IVTreprostinil IV
Sitaxsentan, Taladafil,Treprostinil sc
Beraprost
WHO Class IV
Epoprostenol IV
Iloprost IV, Treprostinil IV,Initial combination therapyAmbrisentan, bosentan,Sildenafil, sitaxsentan, Taladafil
Iloprost Inh
Treprostinil sc
Sequential combination therapy
Prostanoids, PDE-5 inh, ERA Atrial septostomy and/or Lung Transplant
INADEQUATE CLINICAL RESPONSE
INADEQUATE CLINICAL RESPONSE
YES NO
ACUTE RESPONDER
NON RESPONDER
Tratamiento específicoEisenmenger
Las 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración
Tratamientos EmergentesProstanoides
Autor año Droga Diseño n % CC
NYHA Edad media
Meta C6M
Duración
Rosenzweig 1999 Epo IV AbiertoRetrospect
20 100 II-IV 15 ND 52 1 año
Simonneau 2002 Trepros SC
Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 sem
Fernandes 2003 Epo IV Retrospect 8 100 III/IV 37 ND 299 3 mesesTapson 2006 Trepros
IVProspectivo
Abierto16 13 III-IV 45 C6M 82 12 sem
Lang 2006 TreprosSC
Retrospect 99 23 II-IV 47 ND 139 26 meses
Long-term Prostacyclin for Pulmonary Hypertension With Associated Congenital Heart DiseaseRosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Circulation 1999; 99: 1858
20 pacientes Edad 15 ± 14 años 9 CIA, 7 CIV, 4 TGV, 3 PCA, 3
RVAP, 1 VAoP
16 permanecían con PGI2 (16 meses-5.5 años)
3 trasplantados, 1 murió esperando trasplante
NYHA: 3.2 a 2.06 (p<0.0001) C6M 408 ± 149 a 460 ± 99 m SaO2% 91 ± 5 a 91 ± 7
Tratamientos Emergentes – ARE Bosentan
Autor año Droga Diseño n % CC
NYHA
Edad media
Meta C6M
Duración
Christensen 2004 Bosen Retrospect 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mes
Schulze-Neick 2005 Bosen AbiertoProspectivo
33 100 II-IV 43 FC C6M
77 2.1 años
Gatzoulis 2005 Bosen Abierto Prospectivo
10 100 III 42 SaO2 C6M
99 3 meses
Galie 2006 Bosen Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 sem
Koltyar 2006 Bosen Retrospect 23 100 II-IV 37 ND 0 15 meses
Benza 2006 Bosen Retrospect 24 100 II-IV 50 ND 31 1 año
Sitbon 2006 Bosen Retrospect 27 100 III-IV 35 ND 66 15 meses
Apostolopoulou 2007 Bosen AbiertoProspectivo
18 100 II-IV 22 SaO2 C6M
0 2 años
D’Alto 2007 Bosen Abierto Prospectivo
22 100 II-IV 38 FC C6M
67 1 año
Diller 2007 Bosen Retrospect 18 100 III 41 ND 124 29 meses
Van Loon 2007 Bosen Retrospect 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M
0 2.1 años
Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled
studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:
48-54 54 pacientes con
Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III
El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación
37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas
Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.
Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.
Tratamientos EmergentesInhibidores de Fosfodiesterasa
Autor año Droga Diseño n % CC
NYHA Edad Meta C6M
Duración
Singh 2006 Silde 300
ControladoCruzado
10 100 II-IV 15 C6M 97 12 sem
Chau 2007 Silde 150
Abierto 7 100 III 37 CFSaO2
28 6 meses
Garg 2007 Silde 300
Abierto 44 48 II-III 26 CFSaO2
119 19 meses
Tay 2010 Silde 60
Abierto 12 100 III 34 QOLC6M
45 3 meses
Mukhopadhyay 2006 Tadala
Abierto 16 100 II-III 25 CFSaO2
43 12 sem
Galie 2009 Tadala
Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 sem
Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled,
double-blind trialIversen K, el al. Eur Heart J 2010; 31: 1124-1131
Estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, diseño cruzado21 pacientes con Eisenmenger; CF II-IV; 86% CIV3 meses bosentan; añade sildenafil/placebo 3 m; se cruzan últimos 3 m.
Advanced therapy may delay the need for transplantation in patients with the Eisenmenger syndromeAdriaenssens T, et al. Eur Heart J 2006; 27: 1472-1477
Retrospectivo 43 pts.; 34 ± 12.7 años. Tratados (n=26) y No tratados
(n=17) Seguimiento 4.9 años (0.2-14.9). Meta = mortalidad Bosentan, sitaxsentan, treprostinil, beraprost, epo, sildenafil
Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary
hypertensionDimopoulos K, et al. Circulation 2010; 121: 20-25
Experiencia de un centro (Royal Brompton Hospital), una década
229 pts. (34.5 ± 12.6 años); Anatomía compleja 68 (30%) recibieron TE. Seguimiento de 4 años: solo 2 en
TE murieron
La mortalidad fue también mayor en clase III-IV vs clase I-II
FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP
Nuestra experiencia
Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes
52 pacientes con HAP-CC (1999-2009) PAP (71 ± 21 mmHg); Hipoxemia (SaO2% 83
± 8) y Eritrocitosis (Hb = 17 ± 2.5 gr/dl) 81% Femenino; Edad = 34 ± 15 (10 – 64) CIA (22); CIV (11); PCA (6); COMBO (3) 16 (31%) previamente corregidos Clase WHO = 2.04 ± 0.63; 6MWT = 305 ± 76
m. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses
Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes
Treprostinil subcutáneo Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Macitentan, Selexipag, Cicletanina,
Taladafil 15 pacientes (29%) han recibido múltiples
drogas
Efectos a largo plazoEficacia
Variable Basal (31)
Última (31)
delta
Valor p
C6min ( n = 31)
303 ± 74 327 ± 89 24 0.028
Clase (n = 38)2.04 ±
0.71.97 ±
0.60.064
Seguimiento = 63.4 ± 39 meses
SupervivenciaGrupo Total
HN
SupervivenciaClase funcional
Clase I-II
Clase III-IV
Log Rank = 8.32; p < 0.004
Resumen
En términos de eficacia, los efectos a largo plazo de las nuevas intervenciones farmacológicas parecen benéficos (estabilidad; no deletéreos)
La supervivencia a largo plazo no parece modificarse
Limitaciones Observacional Defectos múltiples 30% corregidos 78% Clase II Múltiples drogas No-controlado
Pulmonary arterial hypertension in paediatric and adult patients with congenital heart disease. ReviewGatzoulis MA, et al. Eur Respir Rev 2009; 18: 113 154-161
ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010)Endorsed by the Association for European Paediatric CardiologyEur Heart J 2010; 31: 2915-2957
Conclusiones
La historia natural de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es diferente de la de otras formas de HAP.
Su inclusión dentro del subgrupo de HAP debe ser re-considerada.
Su tratamiento, extrapolado del manejo actual de HAP, no parece completamente justificado
Soporte de evidencia
Conclusiones II
Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a:
Los pacientes con HAP residual post cierre
Los pacientes en clase funcional III & IV
Mayor mortalidad Tratamiento muy
decepcionante Bosentan el más
estudiado
SV according to WHO Class
Years from Diagnosis
403020100Cu
m S
urvi
val
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
NYHA III
NYHA I & II
Log Rank = 21.8; p < 0.000
Primary Pulmonary HypertensionEisenmenger Syndrome
PulmonaryArtery
Pressure
PulmonaryVascular
Resistance
mm
Hg
mm
Hg
/lite
rs/m
in125
100
0
75
25
50
25
20
0
15
5
10
Right AtrialPressure
p<0.0001
mm
Hg
20
0
15
5
10
Cardiac Index
p<0.05
liter
s/m
in/m
2
4
0
3
1
2
Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension and Eisenmenger syndromeHopkins WE, et al. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 100-5
100
80
60
40
20
00 1 2 3 4 5
Time (years)
Su
rviv
al
(%
)*ES (n = 133) PPH (n = 61) *
**
* * * *
* Sandoval J, 1994
La supervivencia es mejor en Eisenmenger que en HAP - idiopática
*
**
* **
100
80
60
40
20
00 1 2 3 4 5
Time (years)
Su
rviv
al
(%
)
*ES (n = 201) PPH (n = 194)
Hopkins W, 2002
Porqué la función VD es mejor en Eisenmenger que en HAP – I ?
• Preservación del fenotipo “fetal” – Hipertrofia del VD más apropiada
(Laplace)• Mejor perfusión coronaria (?)• Los Eisenmenger tienen una
“válvula de escape” (defecto)– Permite al VD desviar (shunt) al
circuito sistémico cuando la PAP empeora (ejemplo: ejercicio)
Severe pulmonary hypertension without right ventricular failure: The unique hearts of
patients with Eisenmenger SyndromeHopkins W, et al. Am J Cardiol 2002; 89: 34-38
Durante nuestra vida fetal, todos tenemos HP ! En los corazones fetales, donde el grosor de la pared del VD y VI
son iguales, el VD genera aprox. 60% del gasto cardiaco (Mielke G, Circulation 2001).
Right Ventricular Remodeling in Chronic Pressure Overload Depends on the Type of Pulmonary Hypertension. Santos E, Aranda A,
Pulido T, et al. Am J Respir Crit Care Med: 2003; 167: A276.
Level of measurement
Control
(n = 6)
PPH(n = 6)
CHD-PDA(n = 6)
RVFWT Basal, mm
3 ± 0.8
8.5 ± 0.5*
12.5 ± 1.5*#
RVFWT Middle, mm
3 ± 0.7 8 ± 0.7* 12 ± 1*#
RVFWT apex, mm
3 ± 0.6 6 ± 1* 11 ± 1*#
Septum thickness (middle), mm
10 ± 1 9 ± 0.5 12 ± 2*#
Systolic PAP, mmHg --- 93 ± 23 117 ± 32
Eisenmenger - PDA
PPH
* p < 0.05 from control; # p < 0.05 from PPH
RV Fractional Area Change RV End Diastolic Area (cm2)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 10 20 30 40 50
LV Fra
cti
on
al A
rea C
han
ge
LV E
nd
Dia
sto
lic A
rea (
cm
2)
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
50
40
30
20
10
0
A. B.
Diferente de la HAP idiopática, los ventrículos del Eisenmenger trabajan como una unidad
PPH-S PPH-D
ES-S ES-D
Hopkins WE, et al. Am J Cardiol 1993; 72: 90-94Diller GP, et al. Eur Heart J 2007 (Suppl H); H54-H60
Síndrome de Eisenmenger
Paul Wood 1958
Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.
Paul Wood
“Medical treatment aims at preventing secondary thrombo - obstructive lesions by means of permanent anticoagulants, such as phenindione.”
1958
HAP - CC
Resultado de un flujo pulmonar (y presión) excesivo en etapa temprana de la vida a través de una gran comunicación sistémico-pulmonar (izquierda-a-derecha)
Con el tiempo, el cortocircuito se invierte (derecha-a-izquierda), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger) el extremo del espectro de la HAP-CC
El flujo pulmonar aumentado produce daño endotelial y liberación y activación de factores que conducen a vasoconstricción, proliferación, y cambios estructurales
Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y un aumento en la producción de matríz extracelular en la adventicia (EVPO)
Similar a otras formas de HAP
HAP – CC – EVOP