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HIPOTIROIDISMO

Perspectiva histórica y nuevas tendencias Dr. Alfredo Jácome R. : Profesor Asociado de Medicina, Universidad Ja-veriana, Jefe Unidad de Endocrinología, Hospital San Ignacio, Bogotá.

Clasificación Dr. Arturo Orrego M.: Jefe Sección Endocrinología, Universidad de An-tioquia, Hospital San Vicente de Paúl, Medellín.

Pruebas funcionales en el diagnóstico Dr. Carlos A. Tafurt M. : Jefe Servicio Endocrinología, Hospital Militar Central, Bogotá.

Hipotiroidismo congénito en Colombia Dr. Bernardo Reyes - Leal: Sección de Endocrinología, Facultad de Me-dicina, Universidad Nacional, Bogotá.

Valor diagnóstico de la estimulación con TRH Dr. Carlos S. Hernández C.: Profesor Endocrinología, Universidad del Norte; Dr. Carlos A. Cure C. : Profesor Endocrinología, Universidad Metropolitana; Barranquilla.

Uso y abuso de las hormonas tiroideas Dr. Pablo Aschner M. : Instructor de Medicina y Endocrinología, Univer-sidad Javeriana y Escuela Militar de Medicina, Bogotá.

PERSPECTIVA HISTORICA Y NUEVAS TENDENCIAS

A. JACOME

Ciento once años han pasado desde que Gull en 1873 presentó ante la Sociedad Clí-nica de Londres varios casos de "un estado cretinoide que sobreviene en la vida adulta de la mujer". Aquella enfermedad sistémica del mixedema (asociada a impregnación ti-sular de mucopolisacáridos) que Zondek des-cribiera como "inercia y retardo de todas las funciones físicas y mentales con disminución general de la excitabilidad del sistema neuro-

vegetativo", ya se conocía en su expresión congénita desde las más remotas épocas de Pa-racelso y de Platter, habiendo dicho el prime-ro que "no sólo su razón fue alterada, sino también su cuerpo, cubierto de cosas mons-truosas" pues "las aguas minerales dan origen a bocios de una clase especial"; el segundo usaba el término "cretinismo", derivado de cristiano (chretienne) pues los yodo-defi-cientes, descendientes alpinos de seguidores

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de Cristo, presentaban las características manifestaciones hipotiroideas de la variedad endémica en las zonas bociosas, o de la es-porádica que por atireosis o por diversos transtornos de la hormogenesis vemos en los neonatos y lactantes hipotiroideos congénitos de las ciudades y regiones no bociosas.

Aunque Curling en plena mitad del Siglo XIX estableció por primera vez que la ausen-cia de tejido tiroideo podía ser la causa del hipotiroidismo, no fue sino hasta 1882 cuan-do en forma independiente dos cirujanos, Ko-cher y Reverdin, describieron la "caquexia es-trumipriva" en tiroidectomizados totales, con síntomas prácticamente idénticos a los del mixedema; de 408 casos, en 69 se presentó el mixedema post-operatorio. Se reconocía entonces una de las causas del hipotiroidis-mo, el post-ablativo, y se relacionaba el sín-drome con la disfunción glandular.

En su texto clásico Osler dice lo siguien-te acerca del tratamiento de la enfermedad, que lógicamente siguió al descubrimiento de la relación causa-efecto: "No ha hecho nuestro arte más brillante avance que en la cura de estos transtornos debidos a disfun-ción de la glándula tiroides. El que hoy poda-mos rescatar niños de otra manera condena-dos a idiocia invalidante, que podamos res-taurar a la vida las víctimas sin esperanza del mixedema. es un triunfo de la medicina ex-perimental que le debemos a Horsley y a su discípulo Murray. Primero se ensayó el tras-plante de la glándula, luego Murray usó un extracto subcutáneo. Héctor Mackenzie en Londres y Howitz en Copenhague, introdu-jeron el método de la alimentación: "Sabe-mos que la glándula, ya tomada fresca, o como extracto de agua o glicerina, o deseca-da o como polvo, es igualmente eficaz en la mayoría de todos los casos de mixedema en niños o adultos". Osler se sorprende de la medida curativa sin paralelo y describe efec-tos colaterales y hasta menciona "dos o tres casos con viejas lesiones cardíacas que han

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muerto durante o después del tratamiento". Muchos años más tarde, Kendall aisla la tiro-xina y Harrington la sintetiza.

Las primeras pruebas diagnósticas eva-luaban el efecto periférico de las hormonas tiroideas: la sensibilidad a la epinefrina o test de Goetsch y el metabolismo basal que reem-plazó a la primera. Dos grandes avances, el "metabolismo" en el diagnóstico y el tiroides desecado en el tratamiento, fueron sin embar-go, durante años objeto de apreciaciones in-correctas al asimilarse hipometabolismos con hipotiroidismos o al indicarse empírica-mente la hormona tiroidea en una variada gama de situaciones clínicas. Pero como ve-remos en este simposio, los avances en la fi-siología y en el laboratorio han ido decantan-do los excesos iniciales del "boom" diagnós-tico y terapéutico.

Las relaciones entre bocio e hipotiroi-dismo son mejor conocidas hoy día en virtud de los estudios sobre los trastornos de la hormonogénesis y del avance de la inmuno-logía. Igual ocurre con los mecanismos de acción de las hormonas tiroideas a nivel ce-lular y la fisiopatología del hipertiroidismo. El advenimiento del radioinmunoanálisis y las dosificaciones de T 4 , índice de T4 libre y TSH han hecho más precisas las posibilida-des diagnósticas, al igual que la prueba de TRH que se ha constituido en un " tes t" de utilidad en la valoración de la reserva tiroidea en pacientes con tiroiditis crónica, tiroidec-tomizados o hipertiroideos tratados con yo-do radioactivo, en quienes puede existir un hipotiroidismo sub-clínico. No es sin embargo una prueba para practicar de rutina y aún cuando se demuestre falla tiroidea incipiente, es debatible si se deben tratar los pacientes que sólo muestren hiper-respuesta de TSH a la inyección de TRH.

Son más claras las indicaciones de la tera-pia tiroidea, identificándose la tiroxina como la hormona ideal para la terapia de suplencia, ya que la deyodinasa se encarga de regular el

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"pool" periférico de T4 y libera las cantidades precisas de T3 que necesita el paciente, dando niveles más estables de la hormona activa.

Por último, la detección rutinaria del hi-

potiroidismo congénito por medio de la TSH neonatal se constituye en un avance significa-tivo para el diagnóstico precoz de esta invali-dante y socialmente costosa enfermedad.

CLASIFICACION DEL HIPOTIROIDISMO

A. ORREGO

Se denomina hipotiroidismo a la enferme-dad caracterizada por los signos y síntomas originados en la deficiente producción de hor-monas por el tiroides, debido a múltiples cau-sas, o a la resistencia periférica a la acción de la tiroxina (T 4) o triyodotironina (T3).

Se ha demostrado que en zonas no endé-micas de bocio, la incidencia del hipotiroidis-mo sintomático puede oscilar entre un 0,3 y 1%. La causa más común del hipotiroidismo es la tiroiditis de Hashimoto; le sigue en fre-cuencia el tratamiento con 1131 y la cirugía (Tabla 1). En Colombia no conocemos la fre-cuencia real del hipotiroidismo, pero no exis-te evidencia en contra de que la incidencia

de esta entidad sea similar a la de otros países. Clásicamente, se ha dividido el hipotiroi-

dismo en, a) primario, originado en la propia glándula tiroidea y en, b) secundario a una deficiencia de la tirotrofina, cuyo origen pue-de estar en la hipófisis o en el hipotálamo, diagnóstico diferencial que es posible reali-zar, aunque no siempre, con la administra-ción de la hormona liberadora de tirotrofina. Más recientemente, se ha demostrado que la resistencia a la acción periférica de las hormo-nas tiroideas puede ser causa de hipotiroidis-mo. Se han propuesto otras clasificaciones del hipotiroidismo, con base en la presencia o ausencia de bocio, que pueden ser de gran utilidad clínica. La sola presencia de bocio en esta entidad sugiere ciertas posibilidades diag-

nósticas; su ausencia, insinúa otras enferme-dades, aunque no siempre ocurre así . En lastablas 2 y 3 se encuentran dos clasificaciones

HIPOTIROIDISMO

Tabla 3. Etiología del hipotiroidismo.

Hipotiroidismo primario

— Anomalías del desarrollo agenesis y malformación tiroides ectópico (mal descenso)

— Dishormonogénesis — Otras causas del hipotiroidismo congénito

Exposición fetal a yoduros y agentes antit iroideos ¿autoinmunidad fetal o transferida? aberraciones cromosómicas infección por rubéola materna

— Enfermedad infiltrativa del tiroides Fármacos antitiroideos

t ionamidas otros compuestos yodo

— Bocio endémico y cretinismo — Tiroiditis leñosa invasiva (tiroiditis de Riedel) — Tiroiditis subaguda (enfermedad de Quervain) — Tiroiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto) — Hipotiroidismo espontáneo en la enfermedad de — Graves

hipotiroidismo en fase final hipotiroidismo inicial antes del hipertiroidismo

— Hipotiroidismo posquirúrgico — Hipotiroidismo después del yodo radioactivo — Irradiación externa

Hipotiroidismo periférico

Resistencia periférica a la acción de las hormonas tiroideas Anticuerpos fi jadores de hormona tiroidea Síndrome de nivel bajo de tr iyodotironina (in-cluyendo anorexia nerviosa)

Hipotiroidismo hipofisiario

Hipopituitarismo Deficiencia selectiva de t i rotropina

enfermedad hipofisiaria familiar

Tirotropina anormal

Tipos mixtos y no clasificados

Seudohipoparatiroidismo Formas primarias y secundarias mixtas Anorexia nerviosa.

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distintas del hipotiroidismo que agrupan las entidades en bases diferentes.

Clásicamente, se había considerado que una vez que el paciente era hipotiroideo éste seguiría siéndolo toda la vida, por lo que debería tratarse indefinidamente con hormo-nas tiroideas, pero recientemente se tiene como cierto que el hipotiroidismo puede ser transitorio, aun en ciertas situaciones consi-deradas antes como causas de deficiencia tiroidea permanentemente. En la tabla 4, se encuentran las causas de hipotiroidismo tran-sitorio. La recuperación del hipotiroidismo puede deberse a que desaparecen las causas que lo producen (drogas, etc.), a que aún per-manecen restos tiroideos capaces de hiperpla-sia e hipertrofia ante el exceso de producción de tirotrofina por la hipófisis o a la desapari-ción de anticuerpos bloqueantes capaces de inhibir la acción de la TSH sobre la célula folicular. Ocasionalmente, la causa del hipo-tiroidismo transitorio no se conoce.

Tabla 4. Situaciones en las que puede ocurrir un hipotiroidis-mo transitorio.

F á r m a c o s an t i t i ro ideos y adminis t rac ión de y o d o Tiroidi t is subaguda Tiroidi t is c rónica a u t o i n m u n e

después del p a r t o (du ran t e e l e m b a r a z o p u e d e ocurr i r u n a remis ión t empora l del hipot i roidis -m o ) t ransic ión de un h ipo t i ro id i smo a una en fe rme -dad h ipo t i ro idea de Graves

Después de i n t e r rumpi r la t e rapéu t i ca p ro longada con h o r m o n a t i ro idea Posqu i rú rg icamen te en la e n f e r m e d a d de Graves Después de t e rapéu t i ca con y o d o radiac t ivo Hipo t i ro id i smo pr imar io inicial cambian te a en fe rme -dad h ipo t i ro idea de Graves Recupe rac ión e sp o n t á n e a de la e n f e r m e d a d hipota lá-mica . En recién nacidos .

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PRUEBAS FUNCIONALES TIROIDEAS EN EL DIAGNOSTICO

C. A. TAFURT

La primera prueba de laboratorio destina-da a detectar alteraciones de la función tiroi-dea fue el metabolismo basal medido por ca-lorimetría indirecta empleando el equipo di-señado por Benedict. En 1893, el alemán M.F. Müller introdujo a la clínica este tipo de medición, muy en uso hasta hace unos veinte años y que luego ha sido abandonado por su poca especificidad y sensibilidad en compara-ción con las actuales pruebas basadas en exac-tas dosificaciones hormonales y en la valora-ción del estado de los sistemas fisiológicos de regulación tiroidea que ofrecen gran preci-sión en el diagnóstico del estado de la función tiroidea.

También se han valorado otros efectos biológicos hormonales como parámetros de medida funcional, tales como el reflejogra-ma aquileano empleado por primera vez en la práctica clínica por W.C. Chaney en 1924 y puesto en boga en la década de los 60; el pro-cedimiento fue útil especialmente en los casos de hipotiroidismo en donde de manera muy característica se prolonga la fase de relaja-ción. El método gráfico ha perdido importan-cia pero su valoración rutinaria con el sim-ple martillo de reflejos sigue siendo de gran utilidad diagnóstica.

E. Man, en 1940, relacionó los niveles de colesterol con la función tiroidea y empleó la dosificación de este lípido con tal fin. En la actualidad, debido a la falta total de especi-ficidad, su práctica ha desaparecido como prueba funcional. Por la misma época, Hamil-ton introdujo como método diagnóstico el porcentaje de captación tiroidea de yodo ra-dioactivo. La captación de yodo fue usada por muchos años y sólo fue perdiendo utili-dad con la difusión de los métodos de dosifi-cación directa de las hormonas tiroideas; to-davía se la emplea en el diagnóstico de ciertas

formas de hipertiroidismo que típicamente cursan con captaciones bajas como las tiroi-ditis subagudas de células gigantes, algunas formas crónicas de tiroiditis y la tirotoxico-sis facticia; también sigue siendo útil en la ejecución de ciertas pruebas dinámicas como la de supresión con T3 para valoración de la autonomía tiroidea en el hipertiroidismo y la de perclorato para determinar la rata de libe-ración del yodo atrapado, que se halla aumen-tada en casos de dishormogenesis tiroidea.

Un método importante de medición de la función tiroidea fue el de dosificar el yodo unido a las proteínas del suero, PBI, ejecuta-do por primera vez con fines clínicos por W. Salter en 1941. Debido a la inespecifici-dad que le daba al método la frecuente con-taminación con compuestos yodados ingeri-dos por la población, E. B. Man en 1951 lo hizo más específico por medio de una extrac-ción del yodo con butanol, BEI. Posterior-mente se le aumentó aún más la especifici-dad por medio de purificaciones en cromato-grafías de intercambio iónico, capa delgada y de gas. Todo ésto obviamente resultaba muy dispendioso y encarecía el examen.

En 1957 Hamolsky, usando eritrocitos, ideó un método para cuantificar la capacidad de unión de la triiodotironina marcada con yodo 125, a las proteínas séricas del paciente; esta prueba de gran utilidad se la usa hoy en día empleando un "pool" obtenido de sujetos sanos, que sirva de referencia y ligadores se-cundarios diferentes al eritrocito. Su nombre genérico es de captación de T3 in vitro o T3 uptake.

En 1964 B. Murphy y C. Pattee describie-ron un novedoso método para cuantificar la tiroxina total basado en la competencia pro-teica de un trazador, tiroxina marcada con yo-do radioactivo, y concentraciones conocidas

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de T4 de los estándares de la curva de calibra-ción o de los sueros desconocidos de los pa-cientes, competencia ejercida por los sitios de enlace de la globulina ligadora de tiroxina, TBG. Este método ofreció una especificidad, sensibilidad y sencillez hasta el momento no encontradas en otras técnicas por lo que sus-tituyó completamente al PBI y al BEI. El mé-todo de Murphy-Pattee sólo vino a ser despla-zado en la década de los 70 con el adveni-miento de técnicas cada vez mejores de ra-dioinmunoanálisis (RIA) para T4 y T3 que difieren del anterior sólo por el empleo de anticuerpos selectivos contra estas hormonas en lugar de la globulina fisiológica TBG.

El presente trabajo versará sobre los análi-sis y pruebas dinámicas que hoy en día se emplean en el diagnóstico del hipotiroidismo, que en general pueden ser de cuatro tipos: 1. Pruebas directas de función tiroidea que ex-ploran la síntesis y la secreción hormonal por medio del empleo de isótopos radioactivos del yodo. 2. Pruebas que valoran y cuantifi-can la acción de las hormonas tiroideas a ni-vel de los tejidos: metabolismo basal, reflejo aquileano, colesterol, etc. 3. Dosificación de las hormonas T4, T3, T3 reversa rT3, así como cuantificación directa o indirecta de la concentración de TBG a fin de precisar la cantidad de T4 unida a ella. 4. Pruebas que estudian los mecanismos fisiológicos que re-gulan la función tiroidea y que se hallan alte-rados en los casos de disfunción de esta glándula: cambios en la concentración de ti-rotrofina, TSH. y prueba de estímulo con la administración de la hormona liberadora de TSH, TRH. Por su importancia clínica sólo nos referiremos a los grupos 3 y 4.

Dosificaciones de T4, T3 , rT3, y T3 upta-ke. Constituyen los análisis más confiables hoy en día. El método para los tres primeros es el de radioinmunoanálsis, RIA, en fase líquida o en fase sólida que es mucho más rápido. El T3 uptake se ejecuta por saturación de la TGB del paciente con T3 1-125 que se agrega en exceso; la cantidad sobrante de este Acta Med. Col. Vol. 9 No. 5, 1984

trazador es "captada" por un segundo ligador: resinas, talco, etc. y es medida en un contador gamma apropiado. Empleando una o varias de estas técnicas de una manera apropiada a los diferentes estados clínicos, se puede obte-ner un 90% de precisión diagnóstica. Los nive-les de T4 total, T4-RIA, es la prueba más usada para detectar el hipotiroidismo. Su ran-go normal está entre 4 y 11 ug%. Basta por sí sola cuando no hay historia de situaciones fisiológicas o de drogas que afecten la con-centración de TBG o su capacidad de unión a la T4. Si éste es el caso, habrá entonces que efectuar un T3 uptake y calcular el índice de tiroxina libre como se verá más adelante. La T4 está alta al nacimiento por encontrar-se alta la TBG, su pico mayor está a las 24 horas del parto y luego sus valores van dismi-nuyendo hasta alcanzar los del adulto, a los 5 años de edad. En los ancianos los niveles tienden a ubicarse en el límite inferior del ran-go normal.

Los niveles de T3 total (RIA), tienen su máximo valor en la confirmación del diagnós-tico de hipertiroidismo. Es de gran utilidad también en el control del tratamiento del hipotiroidismo con levotiroxina ya que en es-tos pacientes el T4 total puede encontrarse alto, aun con dosis insuficientes de sustitu-ción. El rango normal de T3 RIA es de 80 a 180 ng% , que como todos los demás valores de laboratorio expresados aquí, tiene sus va-riaciones dependiendo de las técnicas y de los reactivos empleados. Sus valores al naci-miento son bajos pero suben rápidamente y a las 24 horas alcanzan niveles hipertiroi-deos, luego descienden lentamente hasta antes de la pubertad. En los ancianos se en-cuentran en el límite inferior del rango nor-mal. Cuando hay una alteración en la neoge-nesis de T3, sus valores descienden como se verá más adelante.

La T3 reversa es una yodotironina inacti-va que difiere de la T3 activa sólo en la posi-ción de uno de los tres yodos. Su dosificación no ha tenido difusión en nuestro medio no

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obstante ofrecer en ocasiones una gran ayu-da diagnóstica. Se produce a partir de la T4 por una 5 monodeiodinasa y se degrada a 3,3' T2 por la 5' monodeiodinasa que es la misma enzima que trasforma la T4 en T3 activa; los pacientes que experimenten una neogenesis de T3 alterada, ya sea por enfer-medad o por la administración de algunos fármacos, van a presentar de una manera ca-racterística un descenso de la T3 activa y un aumento proporcional de la rT3 por inhi-bición de la 5' monodeiodinasa, lo cual tiene importancia diagnóstica.

La determinación de la T4 ligada a la TBG es importante, ya que permiten calcular en pacientes problema si el aumento o la dismi-nución de la T4 total se debe a la hormona libre o activa, confirmándose así una real dis-función glandular, o si por el contrario tal variación se debe a la hormona ligada por cambios en la concentración de TBG. Esta globulina se puede dosificar directamente por RIA, procedimiento inexistente en nuestro medio, o por métodos indirectos, siendo el más común el denominado captación in vi-tro de T3 o T3 uptake que no tiene que ver en absoluto con la determinación de T3 RIA. El T3 uptake determina el porcentaje de la cantidad de T31-125 (trazador) agregado en exceso a una alícuota de suero del paciente que al no poderse ligar a la TBG por haber sobrepasado sus límites de saturación, va a ser unida a un segundo ligador: resina, tálco, Sphadex, etc. Por eso, los valores de T3 upta-ke van a estar elevados en los pacientes con hipertiroidismo o con una TBG disminuida. Al multiplicar la T4 total por la T3 uptake se obtendrá el índice de tiroxina libre, IT4L, también llamado T4 normalizado, T4 N. De-berá tenerse en cuenta que este valor es un ín-dice que da una idea de la fracción libre de T4 y que por lo tanto no puede expresarse en unidades de peso por volumen de suero.

Recientemente se están ideando nuevas técnicas en RIA en las que variando las con-diciones del procedimiento de RIA clásico,

permiten dosificar directamente la fracción libre de las hormonas ligadas a proteínas transportadoras. Estos procedimientos serán realmente revolucionarios al poder dosificar sólo la fracción biológicamente activa.

En presencia de una concentración nor-mal de TBG, valores bajos de T4 y T3 totales son concluyentes de hipotiroidismo severo. En cuadros clínicos menos acentuados o en estados carenciales de yodo, la primera hor-mona en descender es la T4 siendo la causa una mayor producción de T3 por la tiroides como respuesta a un incremento compensa-dor de la hormona tirotrófica, TSH. A esta situación se la ha llamado "eutiroidismo por T3" o "hipotiroidismo subclínico". Valores bajos de T4 y T3 suelen observarse en la fase tardía de tiroiditis subaguda y en la crónica post partum. En ambas situaciones se presu-me que el descenso se debe a la depleción que sufren las hormonas en la glándula en la pri-mera fase de la enfermedad a causa de la des-trucción tisular que incluso produce hiper-tiroidismo. También puede apreciarse valores bajos de las hormonas y hasta por varias se-manas después de tratamiento quirúrgico o con 1-131 en hipertiroidismos o después de haber suprimido una glándula normal con hor-monas tiroideas.

Sólo la TBG parece jugar un papel decisi-vo en la determinación de la cantidad de T4 ligada circulante. La prealbúmina ligadora de tiroxina, TBPA, y la misma albúmina no parecen modificar sustancialmente el fenó-meno. Incluso en estados de analbuminemia se han observado T4 y T3 con IT4L normales.

En casos de eutiroidismo con TBG baja se encontrará: T4 y T3 totales bajas, T3 uptake alto, porcentajes libres de T3 y T4 altos, con-centraciones libres de T4 y T3 en ng normales e IT4L normal. Producen un descenso de la TBG: enfermedad sistémica aguda o crónica, stress quirúrgico o traumático, desnutrición, acromegalia, Cushing, andrógenos, nefrosis, enteropatía perdedora de proteínas, cirrosis, descenso genético de la TBG ligado al cromo-

HIPOTIROIDISMO 203

soma X que no es infrecuente, administración de propiltiouracilo, propranolol, amiodarone y medios de contraste yodados. En algunas de estas situaciones puede presentarse además una neogenesis de T3 alterada, como se expli-có antes, y una discutida producción de un inhibidor de la capacidad de enlace de la TBG por la T4. Todo lo anterior produce la siguien-te expresión en los datos de laboratorio: T4 y T3 totales disminuidos, aumento del por-centaje de T4 y T3 libres pero disminución en la concentración real de T3 libre por su neogenesis alterada. Hay estados, especial-mente los producidos por enfermedad severa, en los que la T4 está muy disminuida lo mis-mo que su capacidad de unión a la TBG lo que resulta en una T4 libre normal o incluso algo aumentada. En estos casos, como la de-terminación de T3 uptake no aumenta su va-lor en la misma proporción que lo hace el porcentaje de T4 libre, el cálculo del IT4L puede arrojar valores en el rango hipotiroi-deo; sin embargo la TSH está normal indican-do eufiroidismo. Por razones desconocidas, la neogenesis de T3 y cambios en la TBG tan-to en su concentración como en su capaci-dad de unión por T4, en viejos, puede ocurrir al contrario un incremento de T4 total que hagan sospechar un hipertiroidismo a T4. El real estado metabólico de estas situaciones no se conoce y se duda que la administración de hormona tiroidea pueda mejorar el estado patológico primario.

La difenilhidantoína obra de manera dife-rente a las descritas anteriormente. Bajo esta droga se encuentran T4 total y libre disminui-das, T3 total y libre, rT3 y TSH normales. Lo mismo ocurre con salicilatos en dosis altas.

Pruebas que valoran los mecanismos de regulación normal del tiroides. Estas pruebas tienen un gran valor tanto en la hipofunción como en la hiperfunción. En todo hipo o hipertiroidismo hay cambios en los mecanis-mos reguladores que pueden ser la causa de la disfunción o por lo contrario ser el efecto ade-

cuado de la misma sobre el sistema regulador.

La primera de estas pruebas la constituye la dosificación basal por RIA de la tirotrofi-na, TSH, que es de gran valor en la confirma-ción del diagnóstico y en el control del trata-miento del hipotiroidismo primario. En pa-cientes con Hashimoto y en los hipertiroideos tratados con tiroidectomía subtotal o yodo radioactivo los cuales clínicamente son euti-roideos y a quienes se encuentra T4 y T3 nor-males, en muchas ocasiones se encuentra TSH basal alta (valores normales por debajo de 5 mU/ml). Esto indica que la TSH se au-menta de manera compensadora aún antes que el hipotiroidismo se manifieste clínica-mente o a través de otros análisis de laborato-rio. En ancianos la TSH tiende a dar valores basales discretamente aumentados a veces en asocio de valores de T4, T3 e IT4L también en límites inferiores. En el Addison ocurre algo similar.

La segunda de estas pruebas la constituye el estímulo por inyección endovenosa de la hormona liberadora de tirotrofina, TRH. Esta prueba dinámica sirve para medir la reserva de TSH o para apreciar qué tan suprimida es-tá la secreción de esta hormona por un hiper-tiroidismo real o iatrogénico. La respuesta normal al estímulo, medida como incremento de la TSH, varía con un amplio margen entre los diferentes individuos e incluso en el mismo individuo aumentando entre 5 y 30 mU/ml sobre el valor basal. (El incremento tiende a ser mayor en la mujer y especialmente en la fase proliferativa del ciclo menstrual).

La prueba tiene indiscutible valor en el diagnóstico de hipertiroidismo subclínico de cualquier etiología en donde típicamente no se va a producir ninguna elevación significati-va de la TSH a los 30' ó 60' post inyección, con respecto al valor basal, que obviamente va a estar en el límite indetectable del método. También va a ser de gran valor la prueba en los casos de hipotiroidismo clínico con hor-monas tiroideas bajas pero con un TSH nor-

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mal o bajo. En estos casos si se produce un aumento de la TSH post estímulo, el hipo-tiroidismo es terciario o hipotalámico; si no hay aumento es secundario o pituitárico. En el hipotiroidismo primario su criterio deciso-

rio en el diagnóstico es más controvertido por el rango de respuestas normales tan amplio y sólo debe emplearse en casos de difícil diag-nóstico y dándole mas fuerza a una pobre respuesta que a una "exagerada".

HIPOTIROIDISMO CONGENITO EN COLOMBIA

B. REYES - LEAL

Es de conocimiento general que el Hipo-tiroidismo Congénito (HC) representa la causa más frecuente de retardo mental en el ser hu-mano. Por ser un problema tratable, gracias a la suplencia tiroidea precoz, se crea la nece-sidad de un diagnóstico oportuno. Tal diag-nóstico está basado actualmente en la dosifi-cación, al quinto día del nacimiento, de la hor-mona tirotropa hipofisaria (TSH). Por esta ra-zón en los países desarrollados tal dosificación se hace sistemáticamente en todo recién naci-do. La frecuencia hallada se sitúa alrededor de un hipotiroideo por cada 4.000 recién nacidos.

El problema se plantea sin embargo en una dimensión completamente diferente en los países en los cuales el bocio y el HC (o cretinismo endémico) existen en forma endé-mica como es el caso de los países del área an-dina. Así, durante una investigación llevada a cabo por la Sociedad Colombiana de Endo-crinología en la región de Guaduas ( 1957-58) se encontró que 20 sujetos por cada 1.000 presentaban las características físicas y menta-les del cretinismo endémico; Fierro-Benítez y Stanbury encontraron en los Andes Ecuato-rianos 144 cretinos en 116 familias. Se trata pues de un enorme problema de salud pública, posiblemente el mas grave que se presenta en Colombia, cuyo diagnóstico y manejo precoz debe constituirse en un acto obligatorio.

No es el caso discutir el porqué existe en Colombia una endemia de bocio y su relación con el HC; todos sabemos que desde la co-lonia llamó la atención de científicos locales y visitantes la existencia de bocio y existen múl-tiples estudios sobre el tema revisados por An-tonio Ucrós en su trabajo "Consideraciones Histórico endémicas del coto en Colombia". Entre los visitantes la obra más importante fue desarrollada por el botánico francés Boussingault quien propuso, desde 1830, la yodificación de la sal; en su tercera memo-ria dice: "Al viajar por la Nueva Granada sor-prende por cierto el encontrar tanto número de cotos o paperas que padecen los habitan-tes de muchas provincias. El que las recorre admira la hermosura y variedad de las produc-ciones de la naturaleza, y sufre sin embargo considerando al hombre atacado por una en-fermedad repugnante, a la cual acompaña mu-chas veces y como consecuencia inmediata la imbecilidad". Es difícil dar una imagen más clara de la realidad. La Sociedad Colombiana de Endocrinología publicó en el primer nú-mero de su revista (diciembre 1965) el escri-to de Vicente Gil de Tejada, "Memoria sobre las causas, naturaleza y curación de los cotos en Santa Fé de Bogotá", publicado original-mente en 1797. Todos sabemos que la sal se ha venido yodando en Colombia desde hace casi treinta años y ello ha traído una disminu-

HIPOTIROIDISMO 205

ción en la frecuencia del coto (y probable-mente del HC), el cual persiste en aproxima-damente un 25% de la población. Las razones para ello han venido siendo estudiadas, en particular por el grupo de Eduardo Gaitán en Cali, en busca de substancias bociógenas prin-cipalmente en el agua.

Desde fines de 1980 y hasta Marzo de 1982, gracias a la colaboración de Colciencias y del Departamento de Investigaciones del Ministerio de Salud, las secciones de Endocri-nología y Neonatología de la Universidad Nacional llevaron a cabo un estudio en 1.021 recién nacidos tanto desde el punto de vista clínico como mediante las dosificaciones de TSH y T4 Neonatales (TSH-NN y T4 NN). La historia clínica empleada incluyó los sig-nos y síntomas clásicamente atribuidos al hipotiroidismo, en un esfuerzo por establecer alguna relación entre clínica y laboratorio. Consideramos los siguientes síntomas y sig-nos: ictericia, fontanelas grandes (anterior mayor de 30 mm de diámetro y posterior mayor de 10 mm), peso excesivo al nacer (más de 3.500 g en niños y más de 3.400 en niñas); piel seca, cartílago nasal deprimido, hipotonía muscular, macroglosia, actividad disminuida, dificultad en la alimentación y constipación. Dividimos clínicamente los re-cién nacidos según el número de síntomas o signos anormales, desde aquellos que presen-taban uno solo hasta aquellos que presenta-ban 5 ó 6 (Tabla 1).

Por otra parte, a partir de las dosificacio-nes de TSH-NN y T4-NN, se establecieron los valores normales considerando anormales aquellos que se situaban fuera de dos des-viaciones estándar del promedio.

El promedio de TSH - NN fue de 5.3 uU ml y la desviación estándar de 2.2 uU.ml; el promedio de T4-NN fue de 60.2 ng.ml y la desviación estándar de 12.4 ng.ml.

Teniendo en cuenta que se trata de un informe preliminar, con muy pocos ni-ños estudiados (existen estudios que ya pasan el millón de neonatos), consideramos como

Acta Med. Col. Vol. 9 No. 5, 1 9 8 4

anormales los TSH. por encima de 12 uU.ml tres desviaciones estándar y para T4, menos de 36 ng.ml.

Siguiendo estos criterios se encontraron 19 muestras (10 niños, 9 niñas) (procesadas en duplicado) con TSH superiores a 12 uU.ml, lo cual daría un porcentaje aproxima-do de 2% y 56 valores de T4 por debajo de 36 ng.ml, lo cual daría un porcentaje de 7.5%. Sin embargo en otros países se han fija-

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do valores de TSH para "llamamiento" (recall), que van de 20 uU.ml a 50uU.ml. En nuestro grupo, encontramos 6 niños con va-lores de TSH de 50, 190, 160, 160, 100 y 47 uU.ml.; los T4 de estos niños en su orden eran de 32, 28, 34, 28, 75 y 45 ng.ml. Es de-cir que en cuatro de los seis casos coincidían un TSH muy elevado con un T4 bajo. En ese momento decidimos buscar esos niños, que representan el 0.57% de los examinados (5.7 por mil) y nos encontramos con infor-maciones falsas acerca de sus direcciones, pudiendo localizar sólo dos de los seis al ca-bo de dos meses; en ese momento el diagnós-tico era obvio y la apariencia hipotiroidea muy evidente.

No fue posible establecer ninguna relación

entre el examen físico practicado al nacer y los resultados de TSH o T4. Así, el niño que presentaba 5 síntomas o signos tenía un TSH de 3 uU.ml y un T4 de 90 ng. ml , los tres pa-cientes con 4 síntomas o signos tenían TSH de 5,8, 7,5 y 7,0 uU. ml y T4 de 34 y 55 ng ml (en un caso no fue practicado). El pacien-te con 6 síntomas y signos era un caso de Tri-somia 21.

Este estudio está siendo continuado por el grupo de Neonatalogía de la Universidad Nacional en asociación con otras facultades de medicina del país; hasta la fecha de este informe se han procesado alrededor de 30.000 muestras; los resultados obtenidos serán el objeto de una comunicación posterior.

VALOR DIAGNOSTICO DE LA ESTIMULACION CON TRH

C. S. HERNANDEZ, C.A. CURE

La producción de las hormonas tiroideas está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, el cual se desarrolla entre la primera semana de gestación y la cuarta de vida ex-trauterina cuando culmina su maduración. Este sistema de tres niveles está regulado por el TRH hipotalámico el cual actúa estimulan-do al TSH hipofisiario que a su vez ejerce su acción sobre la tiroides para la producción de hormonas tiroideas.

Los niveles circulantes de T3 y T4, por un sistema de retroalimentación negativa, modulan la secreción de TSH y posiblemente la de TRH, aunque poco se conoce sobre la regulación de esta última. Cualquier alteración en una de las glándulas del sistema desencade-nará mecanismos compensatorios en el mis-mo.

Con el descubrimiento y síntesis del TRH por Schally y Guillemin en 1969 se abrió un

nuevo campo en el estudio de la reserva hipo-fisaria, siendo utilizado para la valoración de TSH, y prolactina (PRL) en estudios de pa-cientes depresivos y en respuestas paradójicas de hormona de crecimiento (HGH) en pacien-tes acromegálicos.

La prueba de TSH post-TRH se ha utiliza-do como el método más sensible en el diag-nóstico de los hipertiroidismos preclínicos en los cuales aún no se han producido elevacio-nes de T3 y T4; también es el recurso de la-boratorio más importante para diferenciar los hipotiroidismos primarios, secundarios y ter-ciarios; pero su mayor utilidad está en la clasi-ficación del grado de severidad del hipotiroi-dismo primario.

En la Figura 1 mostramos un ejemplo de la respuesta de TSH de nuestros controles normales a un bolo de 200 mcgr de TRH con

HIPOTIROIDISMO 207

un pico de respuesta a los 20 minutos, la cual coincide con las encontradas por distintos investigadores. Consideramos como normales los valores comprendidos entre más o menos dos desviaciones estándar de la media de nues-tros controles sanos y francamente anormales aquellos que se encuentren por fuera de la tercera desviación estándar.

En los hipertiroidismos existe un bloqueo en la respuesta del TSH al TRH por desensibi-lización de las células tirotropas ocasionada por un exceso de hormonas tiroideas.

Los hipotiroidismos terciarios son aque-llos en los cuales existe un déficit en la pro-ducción de TRH hipotalámico y se diferen-cian por presentar una respuesta lenta y con un pico de respuesta tardío. Los hipotiroidis-mos secundarios son aquellos en los cuales el daño está en la producción de TSH y se caracterizan por la falta de respuesta del TSH

al TRH. Los hipotiroidismos primarios se clasifican de acuerdo con su severidad en:

Hipotiroidismos clínicos: cuando los nive-les T3 y/o T4 están bajos con TSH basal y post-TRH elevados. En este caso la glándula tiroides no es capaz de aumentar los niveles de T3 y T4 a pesar de una exagerada producción de TSH.

Hipotiroidismos subclínicos: cuando los niveles de T3 y T4 son normales con TSH basal y post-TRH elevada. Aquí se logra man-tener niveles de T3 y T4 que caen en el rango normal a expensas de una mayor pro-ducción de TSH.

Hipotiroidismos latentes: cuando los nive-les de T3, T4 y TSH basal son normales y la respuesta de TSH al TRH está elevada. Debido a que la alteración tiroidea es mínima, la com-pensación en la producción de hormonas ti-

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roideas se consigue con base en una respuesta aumentada de TSH al TRH, gracias a una mayor sensibilidad de las células tirotropas.

El hipotiroidismo primario puede ser pro-ducido por insuficiente tejido funcional como ocurre en la atrofia primaria del tiroides, tiroidectomía, tiroiditis, tratamientos con yo-do radiactivo, agenesia tiroidea y por defectos en la biosíntesis hormonal como en deficien-cia de yodo, trastornos disenzimáticos, agen-tes antitiroideos o un exceso de yodo, los cua-les producirán un aumento compensatorio en la reserva hipofisaria de TSH que será eleva-da en la medida que exista una mayor difi-cultad para producir T3 y T4 por la glándula tiroides. En algunos casos, cuando existe te-jido tiroideo suficiente, los mecanismos com-pensatorios del eje lograrán un equilibrio del mismo a expensas de un aumento de volumen de la glándula.

En las zonas de carencia de yodo se ha vis-to que los niveles de TSH y su respuesta al TRH son más elevados que en las zonas en-démicas sometidas a profilaxis con yodo o en las zonas no endémicas.

La prolactina está regulada por mecanis-mos inhibitorios hipotalámicos mediados por la PIF (factor inhibidor de la prolactina), el cual se acepta es la dopamina. Aunque no se conoce la estructura de la hormona liberadora de PRL, se sabe que es un peptido similar

al TRH y que este último provoca una eleva-ción tanto de TSH como de PRL. Esta res-puesta de las hormonas al TRH es para noso-tros el punto de unión entre TSH y PRL. En 1905 Kendle reportó la asociación entre hi-potiroidismo y galactorrea, lo cual no fue se-ñalado nuevamente hasta 1960 por Van Wyck y Grumbach, relación que ha sido atri-buida a la PRL. A pesar de que hay muchos trabajos en donde se relaciona hipotiroidismo e hiperprolactinemia, no conocemos otros trabajos en donde se relacione el grado de se-veridad del hipotiroidismo con el comporta-miento de PRL. Nosotros hemos encontrado que a mayor severidad del hipotiroidismo existe mayor alteración de PRL. Las hormo-nas tiroideas modulan no sólo la respuesta de TSH sino también de PRL, como puede de-ducirse de las respuestas anuladas de PRL y TSH al TRH en un grupo de pacientes hiper-tiroideos. Consideramos que en la evaluación sutil de la función tiroidea, las pruebas de TSH y PRL post-TRH juegan un papel impor-tante en el diagnóstico precoz de las disfun-ciones tiroideas. En la medicina moderna, lo ideal es hacer prevención, o en su defecto, tratar de adelantarse al curso de la enferme-dad mediante la detección temprana de las alteraciones, sin esperar que evolucionen hasta el cuadro clínico florido que se diag-nostica por sí solo.

USO Y ABUSO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

P. ASCHNER

La administración de hormonas tiroideas está indicada en los casos en que se confirme una producción endógena deficiente, es de-cir, como tratamiento de sustitución en todos los casos de hipotiroidismo. Además se em-

plean como tratamiento supresivo en aquellos casos en que la hormona tiroestimulante (TSH) sea responsable del inicio y/o manteni-miento (o agravamiento) de un estado tiroi-deo patológico y se desee por lo tanto frenar

HIPOTIROIDISMO 209

su secreción aunque en ese momento la pro-ducción endógena de hormonas tiroideas sea normal.

Estas hormonas también se han empleado en diversos síndromes endocrinológicos donde teórica o empíricamente se ha querido demos-trar su utilidad, frecuentemente con base en un intento por documentar la presencia de un hi-potiroidismo "subclínico". Aunque la validez de este diagnóstico se discute en otras seccio-nes de este simposio, me referiré también brevemente al uso de las preparaciones de hor-mona tiroidea en estas situaciones que, al ge-neralizarse indiscriminadamente, bien pueden convertirse en abuso.

Tratamiento de sustitución. La glándula tiroidea secreta diariamente unos 90 µg de tiroxina (T4) y aproximadamente 5 µg de triyodotironina (T3). Sin embargo como más del 80% del T3 procede de la deyodina-ción periférica de T4, la proporción final T4: T3 circulante es más o menos 4:1. La conver-sión de T4 en T3 está regulada por diversos factores entre los que predomina la concentra-ción sérica de T4, permitiendo una produc-ción estable de T3 (la hormona metabólica-mente más activa) aun en presencia de grandes variaciones de T4.

De lo anterior se deduce que la forma más fisiológica, si no la única, de sustituir la fun-ción tiroidea es mediante la administración de levotiroxina (LT4) y la dosis en el adulto varía entre 100 y 200 µg diarios en una sola toma. A excepción del coma mixedematoso en donde el riesgo de muerte obliga al empleo de grandes dosis iniciales (hasta 500 µg), en general no es necesario administrar una mayor dosis de carga inicial e inclusive en pacientes ancianos o con enfermedad coronaria es pre-ferible comenzar con dosis menores, partien-do de 50 µg diarios. Siempre hay que inves-tigar una insuficiencia suprarrenal larvada. Los efectos objetivos del tratamiento se comien-zan a observar a partir de la primera o segunda semana y sólo se logran casi en su totalidad a partir del primer mes, lo cual debe tenerse

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en cuenta al buscar la dosis efectiva. Aparte de la clínica, el mejor parámetro es la medi-ción de TSH aunque no permite detectar so-bredosis.

En niños, la dosis a cualquier edad se aproxima a 100 μg/m2 y el tratamiento debe iniciarse cuanto antes, ya que a partir del tercer mes de edad el pronóstico en lo refe-rente a capacidad intelectual empeora rápi-damente en los casos de hipotiroidismo con-génito. La búsqueda del hipotiroidismo neo-natal adoptada masivamente en muchos países ha resuelto en gran parte este proble-ma.

Existen varias preparaciones de LT4 sin-tética, no todas igualmente confiables. Inex-plicablemente en Colombia no disponemos de ninguna. Por lo tanto nos vemos abocados a emplear combinaciones sintéticas de T4 y T3 o preparaciones de absorción variable co-mo el tiroides desecado o la tiroglobulina (Proloid). Todas ellas contienen una propor-ción T4: T3 cercana a 4:1; y en la tabla 1 se presentan las equivalencias.

Estas preparaciones deben ser manejadas con precaución ya que tienen los mismos inconvenientes que el empleo de T3 pura (Tertroxin o Cynomel) aunque en menor gra-do : 1 ) El uso de esta hormona escapa del con-trol metabólico que implica la conversión pe-riférica de T4 a T3 cuyo defecto es por de-más muy raro; 2) la vida media de esta hormo-na es más corta y sus concentraciones fluc-túan enormemente después de administrarla, alcanzando a veces niveles hasta dos y cuatro veces por encima del normal al cabo de unas horas lo cual puede producir síntomas inde-seables en algunos pacientes y 3) el control del tratamiento se hace muy difícil por las grandes fluctuaciones en los valores hormona-les, medidos en sangre. No hay tampoco in-dicación para adicionar T3 al tratamiento con LT4 ni mucho menos el administrar prepara-ciones combinadas.

Tratamientos supresivos. Aunque el tema central de este simposio es el hipotiroidismo,

210

mencionaré brevemente las dos indicaciones principales para el uso de hormonas tiroideas en pacientes eutiroideos.

Bocio simple (multinodular). En la gran mayoría de los casos las pruebas de función tiroidea se encuentran normales incluyendo la TSH. Sin embargo, está reconocido el papel que juega esta hormona al menos en la inicia-ción del proceso y se ha demostrado que do-sis supresivas de hormona tiroidea (200 µg de T4 o 50 µg de T3) pueden detener el crecimiento del bocio e inclusive disminuir su tamaño hasta en un 47% de los casos, especialmente en aquellos con evolución me-nor de 10 años. El tratamiento supresivo se hace particularmente necesario después de tiroidectomías subtotales (por bocio) para evitar recidiva del proceso.

Cáncer de tiroides. Los carcinomas bien diferenciados del tiroides, especialmente los papilares y algunas variedades foliculares, son hormonodependientes y por lo tanto el tratamiento con dosis supresivas de hormo-nas tiroideas debe ser un complemento del manejo post-operatorio en estos pacientes (obviamente, en el caso de tiroidectomía total el tratamiento viene a ser por demás sustitutivo). Aún se discute la conveniencia del tratamiento supresivo en personas con historia de irradiación al cuello durante la in-fancia, especialmente en aquellas con tiroides normal a la palpación pero evidencia de áreas

hipocaptantes en la gamagrafía o en aquellas con crecimiento difuso del tiroides indepen-dientemente de los hallazgos gamagráficos.

Tratamientos cuestionables. Al comienzo me referí al empleo de las hormonas tiroideas en diversos síndromes endocrinológicos. Ana-lizaré brevemente su validez en las dos situa-ciones más comunes.

Obesidad. Desde fines del siglo pasado se viene insistiendo en la utilidad de las hormo-nas tiroideas para reducción de peso en pa-cientes eutiroideos. En gran parte la insisten-cia se ha debido precisamente a la forma co-mo se han interpretado las variaciones fisio-lógicas de las pruebas de función tiroidea que pueden ocurrir en el obeso y durante dietas muy restringidas, pero que no afectan el esta-do tiroideo final. Aunque teóricamente las hormonas tiroideas pueden inducir lipólisis, en la práctica más de las dos terceras partes del peso que se pierde al administrarlas se debe a catabolismo proteico (pérdida de masa muscular) y aunque el balance nitroge-nado negativo se puede prevenir, no se justifi-ca someter al paciente a un estado hiperti-roideo cuando la mayoría de los trabajos no han podido demostrar su ventaja sobre la simple restricción calórica a largo plazo, siendo considerable el riesgo de cardiomio-patía y/o osteoporosis. Recientemente, inves-tigadores en Cambridge han querido llamar la atención sobre la "adaptación" que algu-

HIPOTIROIDISMO 211

nos pacientes obesos desarrollan a las dietas muy restringidas, y han querido demostrar una disminución en los receptores de T3 (R. Moore, comunicación personal). A pesar de que algunos de estos pacientes reanudan el descenso de peso al agregar hormonas tiroi-deas, los mismos investigadores reconocen el riesgo de estos tratamientos. Actualmente el empleo de hormonas tiroideas para el tra-tamiento de la obesidad puede condenarse quizás en su totalidad ya que sólo la induc-ción de un hipertiroidismo iatrogénico puede producir desgaste de masa corporal y aunque clínicamente los pacientes obesos parezcan tolerar mayores dosis de hormonas tiroideas, no dejan por ello de sufrir los riesgos que con-lleva dicho estado hiperfuncionante.

Baja talla. Las hormonas tiroideas tienen un efecto directo sobre el cartílago epifisia-rio y es evidente que el hipotiroidismo afecta

notoriamente el crecimiento, además por al-terar también la secreción de hormonas del crecimiento (HGH). Sin embargo estos he-chos no se pueden extrapolar al sujeto euti-roideo en el sentido de justificar el empleo de hormonas tiroideas para tratar los niños con baja talla constitucional, que son la ma-yoría en todas las series incluyendo la nues-tra. Nuevamente, no se lograría afectar su crecimiento sin inducir un hipertiroidismo, y aunque los niños hipertiroideos sí experi-mentan un aceleramiento en su maduración ósea (la mayoría se encuentran sobre el per-centil 50 en talla) e inclusive las niñas adelan-tan su menarquía, no se modifica su talla final. Por otro lado este aceleramiento de la maduración ósea en una etapa crítica del crecimiento puede inclusive inducir un cierre prematuro del cartílago de crecimiento, ob-teniendo un efecto contrario al buscado.

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