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Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques …...2020/02/19  · NASH : HISTOPATHOLOGIE • 1999 : Un cadre lésionnel aux contours variables Matteoni, Gastro 1999, Brunt

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Histopathologie de la NASH. Critères diagnostiques et pronostiques

Pierre Bedossa Hôpital Beaujon

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Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease.

Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980 Jul;55(7):434-8.

Etude rétrospective (Mayo Clinic)

• Lésion d’Hépatite Alcoolique Aiguë • Corps de Mallory • Polynucléaires neutrophiles • Stéatose

• Pas d’alcool (< 20g/j)

Entité anatomo-clinique : Stéatohépatite non alcoolique (NASH)

• 20 patients • femme, • surpoids, • diabète de type 2 • Fibrose, cirrhose

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Un cadre nosologique plus vaste

• De la NASH vers les NAFLD (Stéatopathies non alcooliques)

– Epidémiologie : • le plus gros pourvoyeur de maladies chroniques du foie en 2012

(Armstrong J et al J Hepatol 2012;56:234–240)

• Maladie de l’adulte et maladie pédiatrique

– Anatomie Pathologique : • Spectre lésionnel plus complexe

– Physiopathologie : • Un des éléments du syndrome métabolique • Associé à l’insulino-résistance : cause et/ou conséquence

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Surpoids/Obésité Diabète NID Dyslipidémie

INSULINORESISTANCE

SYNDROME METABOLIQUE

Steatose

HTA

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Métabolisme Hépatique des Acides Gras Libres

Cohen JC et al. Science. 2011 June 24; 332(6037): 1519–1523

I.R.

I.R.

I.R.

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STEATOHEPATITE (NASH)

FIBROSE

CIRRHOSE

CHC

Spectre lésionnel de la steatopathie non alcoolique

STEATOSE (NAFLD)

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Histopathologie

• Les cadres lésionnels : – NAFLD – NASH – Formes pédiatriques

• Les scores

• Les éléments pronostiques

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NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease)

• NAFLD = STEATOPATHIE NON ALCOOLIQUE

– Lésion fréquente : 25% de la population générale

• Sexe; F > 60 ans

• Ethnie; (Hispanique > Caucasien > Afro-Américains)

– Polymorphisme de PNPLA3 (variant Il48M) : ↑ risque NAFLD et de fibrose

– Prévalence en augmentation chez les adolescents (3 à 10%)

– Diabétique: 50% - Obése :75%

– Seuil de stéatose «pathologique»: 5%

– Pas de signes clinique, échographie (>30% stéatose)

Armstrong MK et al. J Hepatol 2012; 56 ; 234–240

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EP

Stéatose Macrovacuolaire

Stéatose Mediovacuolaire

Stéatose Microvacuolaire (très rare, < 10%*)

*Tandra S et al.J Hepatol 2011; 55: 654–659

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EP

VCL

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STEATOHEPATITE (NASH)

Spectre lésionnel de la stéatopathie non alcoolique

STEATOSE (NAFLD)

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NASH : Stéatohépatite non alcoolique • Cadre lésionnel morphologique associant Stéatose et Hépatite • Epidémiologie

– Lien entre Stéatose - Stéatohépatite : association ou causalité ? – Prévalence de la NASH dans la population générale ? (3-10%) – Sd métabolique, Obésité morbide ; 25 – 35 %

• Physiopathologie – Accumulation de lipides lipotoxiques (acide gras libres non estérifiés, céramides) – Libération d’adipocytokines pro-inflammatoires par le tissu adipeux périphérique

• Diagnostic : – biopsie hépatique – ↑ ALAT, ASAT, ↑ GGT, ↑ HOMA-IR, (NASH-CRN, Hepatology. 2010;52:913–924)

– Marqueurs non invasifs à l’étude • Fragments Cytokératine 18, NASH test • Hemoglobine α (Tu C et al. J Hepatol 2012:56:241-7)

• Pronostic – Facteur de risque de fibrose / cirrhose : 10-30 % cirrhose en 10 ans (Argo C et al., Clin Liver Diseases 2009)

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NASH : HISTOPATHOLOGIE

• 1999 : Un cadre lésionnel aux contours variables Matteoni, Gastro 1999, Brunt Am J Gastro 1999

• 2005: Une définition histologique ambiguë…. “ The histological diagnosis of NASH rests on a constellation of features rather than any individual feature” Kleiner, et al. Hepatology 2005

« Prevalence of NASH in obese patients undergoing bariatric surgery was 37% (24–98%)» Machado et al. J Hepatol 2006

• 2011: Des critères histologiques enfin clairs Endpoints and Clinical Trial Design for Nonalcoholic Steatohepatitis. AJ. Sanyal, et al. HEPATOLOGY 2011;54:344-353

1. Steatose >5% 2. Ballonisation / clarification hépatocytaire 3. Inflammation lobulaire 4.

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Ballonisation G1

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Corps apoptotiques

Corps hyalins de Mallory

Ballonisation G2

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Inflammation lobulaire G1 Inflammation lobulaire G2

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NASHs (Schwimmer et al. Hepatology 2005, Carter-Kent et al J Hepatol 2009, Brunt et al Hepatology 2009)

• Type 1 : Atteinte prédominant dans la Zone 3 steatose, ballonisation et fibrose perisinusoidale

• Type 2 : Inflammation portale et fibrose, stéatose azonale, ballonisation et fibrose perisinusoidale inconstantes

• Forme mixte

Type 1 NASH Type 2 NASH

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• Les cadres lésionnels Les scores histologiques

• Le pronostic

Histopathologie

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Les scores S.A.F.

Stéatose %

Activité NAS (NASH-CRN)

Fibrose Kleiner et al.

0-3 0-8 0-4

0: < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal

1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c)

2: 34-66 % + Inflammation : 0-3 2: central + portal

3: 67-100 % 3: septa fibreux

4: cirrhose

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PT

CV

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Stage 1c : Periportal fibrosis

Stage 2 : pericentral and periportal Stage 3 : Septal fibrosis

Stage 1 (a and b) Centrilobular fibrosis

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R.O.S. Cytokines

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N.A.S. (NAFLD Activity Score)

• Stéatose (0-3)+ Ballonisation (0-2)+ Inflammation (0-3)

• Association de lésions liées à des mécanismes différents : – Ballonisation et Inflammation : souffrance celllulaire et tissulaire – Stéatose : mécanisme délétère ou protecteur

• Pas de lien étroit entre NAS et NASH

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0102030405060708090

100

0 1 2 3 4 5 6 7

NAS / NASH

NASH=0 NASH=1

0102030405060708090

100

0 1 2 3 4

Activité Ballon. + Infla. Lob / NASH

NASH=0 NASH=1

22.525

27.530

32.535

37.540

42.545

47.550

y

p

p

p

0 1 2

( ) ( )

• Cohorte prospective, 693 patients • Obèse – Chirurgie Bariatrique – Biopsie

%

ALT (UI)

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S1A0F1 S2A2F3

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• Les cadres lésionnels

• Les scores histologiques Les facteurs histopronostiques

Histopathologie

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Stéatose pure : valeur pronostique ? • Pas d’association entre stéatose pure et surmortalité

– Matteoni, Gastro 1999 – Dam-Larsen S et al, Gut 2004 – Ekstedt M et al. Hepatology 2006

• La stéatose est réversible – Essais cliniques (metformine, glitazones) – Amaigrissement, exercice physique

• Stéatose est un facteur de risque de: – Insulino-Résistance – Diabète Type 2 – Syndrome métabolique

• Association stéatose sévère et NASH ….

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La NASH est un facteur de mauvais pronostic

• NASH associée à une surmortalité – Matteoni Gastroenterology 1999 – Adams et al. Gastroenterolgy 2005 – Younossi et al. Hepatol 2011

• Complications hépatiques :

– Fibrose - Cirrhose - Cancer – Adams et al. Gastroenterology 2005 (2.8% vs 0.2%)

• Complications cardio-vasculaires – Dunn et al. Am J Gastroenterol, 2008 (15.5% vs 7.5%)

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La Fibrose est un facteur de mauvais pronostic

Pathologic Criteria for Nonalcoholic Steatohepatitis: Interprotocol Agreement and Ability to Predict Liver-Related Mortality. Younossi ZM et al. HEPATOLOGY 2011;53:1874-1882

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L’inflammation est un prédicteur independant de l’évolution vers une fibrose avancée (Argo VK et al. J Hepatol 2009)

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Conclusions

• La stéatopathie non-alcoolique (stéatopathie métabolique) est une cause très fréquentes de maladies du foie

• La NASH est la forme active de la maladie avec un risque de complications hépatiques et cardiovasculaires

• La biopsie hépatique est nécessaire pour le Dc de NASH

• Score SAF (stéatose, activité, fibrose) résume l’intégralité des lésions histologiques

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