Historia de las Enterobacterias productoras de KPC en el Ecuador.

Jeannete Zurita MD, MScFacultad de Medicina PUCE

Hospital Vozandes

Espectro de actividad de los carbapenémicos

DrogaStreptMSSA

Entero-bacteriaeae

BGNNF Anaerobios Estado FDA

Ertapenem + + Limitada actividad +

Aprobado2001

Imipenem + + + +Aprobado

1987

Meropenem + + + +Aprobado

1996

Doripenem* + + + +Aprobado

2009

George Z, el al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052

Introducidos en la práctica clínica en los años ochenta. Hasta el 2000 su resistencia era extremadamente rara en enterobacterias β-lactámicos con el más amplio espectro estables a la hidrólisis por AmpC y BLEE No tienen actividad sobre Enterococcus faecium, MRSA y S. maltophilia. Su uso en los 80 y 90 era exclusivo para infecciones severas las UCIs Su uso se incremento debido al aumento de BLEEs

* Más activo que Meropenem sobre P aeruginosa.

DISEMINACION DE MDR ENTRE ENTEROBACTERIAS: CARBAPENEMES LOS UNICOS AGENTES EFECTIVOS

REDNARBEC: BLEEs en E. coli

SUSCEPTIBILIDAD DE E.coli productoras de BLEE

EL USO DE CARBAPENEMES SE HA INCREMENTADO DRAMATICAMENTE

CARBAPENEMASAS

Diversas betalactamasas que hidrolizan eficientemente a los CB

10 a 1000 mas eficientes que otros BL

Adquiridas por EB y diseminadas entre especies por elementos genéticos móviles La transmisión de los genes de Cbasa entre EB y no fermentadores es rara Prevalencia de varias clases de familias

Serin Clase A KPC GES SME Clase D OXA 23, 40,48

Zinc (Metaloenzimas) IMP – VIM - NDM

Las productoras de Cbasa son tipicamente bacterias XDR

• Cbasas a menudo confieren resistencia a todos los BL

• Enzimas Oxa no hidrolizan eficientemente a las cefalosporinas

• Las metaloenzimas no hidrolizan a los monobactamicos eficientemente

• Casi siempre son llevados en plásmidos y en clones que tienen otros múltiples mecanismos de resistencia

Las infecciones por CRE están asociadas con mal pronóstico

Ben-David D., et al CMI 2011

Tasas de mortalidad en infecciones por enterobacterias productoras de carbapenemasasTipo de infección estudiada Resultados

Patel G, et. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008; 29:1099–1106. ↑Risk factor for mortality in invasive infections with K. pneumoniae

OR=4.69 (95% CI 1.9-11.58); P=0.001

Marchaim D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:1413–1418 ↑ in-hospital mortality OR=8.3

(95% CI, 1.07-64); P=0.043

Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009; 30:972–976. ↑ in-hospital mortality AOR, 3.60

(95% CI, 1.87–6.91)

Gasink LB, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009; 30:1180–1185. ↑ mortality; risk ratio 3.3

(95% CI, 2.9–28.5)

Ben-David et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 54–60

•↑infection- related mortality CRKP •Differences in appropriate empirical antimicrobial therapy (79%, 39%, 12%; P <0.001)

Brotes explosivos luego de admisión de pacientes colonizados

Admisión de un paciente portador de KPN-KPC no identificado, tomó únicamente cinco días en producir un brote que involucró a 30 pacientes en 4 salas (6 con infección clínica)

Transferencia de ultramar de un portador conocido pero que no se tomaron las medidas necesarias para su aislamiento resulto en 9 casos con infecciones clínicas

Scherhner V., et al. ICAAC/IDSA 2008 paper 3866Morris M., et al. ICAAC/IDSA 2008 paper 1015

Fig. 3 Putative map of K. pneumoniae transmission during outbreak.

E. S. Snitkin et al., Sci Transl Med 2012;4:148ra116

Published by AAAS

1 único portador trasmitió a 18 casos11 murieron en el NIH Hospital

Carbapenemasas: Principales tipos de enzimas

ACRONIMO NOMBRE O TIPO DESCRITA EN

KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase 1996

VIM Verona integron-encoded metallo-beta-lactamase 1997

OXA-48 OXA-type carbapenemase 2001

NDM-1 New Delhi metallo-beta-lactamase 2008

CLASE A

CLASE D

Epidemiological features of producers of Klebsiella pneumoniae carbapenemases by country of origin

Ecuador KPC-2 2012

Por qué es necesaria su detección?

1. Pacientes infectados y 2. Portadores para la prevención de su

propagación.

Esta estrategia puede ayudar a prevenir el desarrollo de brotes nosocomiales sobre todo por KPC en Klebsiella pneumoniae.

DETECCION EN EL LABORATORIO

Detecting VIM-1 Production in Proteus mirabilis by anImipenem-Dipicolinic Acid Double Disk Synergy Test

1. (A) Positive synergy test using disks containing DPA (250g) and imipenem (IMP, 10 g) for a P. mirabilis isolate producingVIM-1. (B) The same isolate appearing ML negative by DDST using a disk containing EDTA (975 g). Tests were performed with Mueller-Hinton agar and an inoculum of 5 105 cells/ml.

V. Miriagou et al JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Feb. 2010, p. 667–668 Vol. 48, No. 2

EXISTEN VARIAS METODOLOGIAS EN LA LITERATURA MEDICA CUAL ES LA MEJOR?

NINGUNA, Y SE REALIZA LA QUE SE PUEDA CONTAR CON LOS REACTIVOS QUE OFRECE EL MERCADO NACIONAL

Representative results using the boronic acid-based method without or with boronic acid (bor) for isolates possessing KPC/ESBL (aand b), VIM (c and d), AmpC/ESBL (e and f), or ESBL (g and h). MER, meropenem; ETP, ertapenem; CTT, cefotetan; FEP, cefepime.

Phenotypic tests for detection of MBL production. (A) Results for DDSTs using CAZ-MPA and IPM-EDTA for P. aeruginosa, withinhibition zone distortion toward the MPA and EDTA disks. (B) CD assays performed with an MBL producer P. aeruginosa strain. (C) Positive results for MBL Etests (IPM and IPM-EDTA).

mercaptopropionic acid = mpa

Emerg Infect Dis. Sep 2012; 18(9): 1503–1507. Rapid Detection of Carbapenemase-producing EnterobacteriaceaePatrice Nordmann, Laurent Poirel, and Laurent Dortet

CARBA NP-TEST

¿Cómo estudiaría e informaría una cepa de K.pneumoniae resistente a ertapenem?

1. Mediante test de Hodge con test de ácido borónico2. Mientras tanto informe telefónico al medico tratante y una nota en el informe de

resultado: “Estudio de susceptibilidad in vitro a carbapenémicos sujeto a confirmación”

3. En caso de ser positivo el test con ac fenilborónico, derivo a otro laboratorio para confirmar (Biología molecular).

4. Mientras obtengo resultado aviso al médico: “Cepa probablemente productora de carbapenemasa.Continúa en estudio” “La eficacia clínica de los carbapenémicos en el tratamiento de infecciones por enterobacterias productoras de carbapenemasas no ha sido establecida aunque sea susceptible in vitro”

1. ATCC QC+

2. ATCC QC-3. CTX-M-24. KPC

KPC

CTX-M-2

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Carbapenem Susceptibility Results for 29 Isolates of Klebsiella pneumoniae Possessing the KPC-2 β-Lactamase

Bratu, S. et al. Arch Intern Med 2005;165:1430-1435.

Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 12, No. 8, August 2006

PCR PARA KPC

Mecanismos de resistencia a Carbapenémicos en Enterobacteriaceae

Betalactamasas de espectro expandido + pérdida de porina

Hiperproducción de AmpC + pérdida porina

Carbapenemasas clase A: Serin carbapenemasa KPC

Carbapenemasas clase B (MBL)

RESISTENCIA A CARBAPENEMES NO ES SINONIMO DE PRODUCCION DE

CARBAPENEMASA

KPC-2: Historia en el Ecuador

Hospital Homero Castanier Cañar Azogues Noviembre

2010

Hospital Luis Vernaza. Guayas. Guayaquil

2010Hospital Vicente Coral Moscoso. Cuenca.Azuay

2010

Octubre del 2010

• Porcentaje de genes productores de β-lactamasas registrados y gel representativo de la detección de genes. Pb, pares de bases; 1, gen blaCTX-M del grupo 2 (341pb); 2, gen blaCTX-M

del grupo 9 (293pb); 3, gen blaCTX-M del grupo 1 (260pb). El gen blaIMP con un amplicón de 587pb, no fue detectado en el estudio

N = 23

• Dendrograma basado en PFGE. KPC-KPN, Klebsiela pneumoniae productora de carbapemenasas tipo KPC; XbaI, enzima de restricción empleada en el análisis; CA, Clinica Alcívar; HVZ, Hospital Vozandes; Z&Z, Zurita y Zurita; Laboratorios CLM, Clínica la Merced; HC, Hospital Homero Castañeda; HEE, Hospital Eugenio Espejo; SE, Clínica Santa Elena; HCAM, Hospital Carlos Andrade Marín; CDR, Hospital del Río; LV,

Hospital Luis Vernaza.

Resistencia a Tigeciclina

CIM > 2

3 aislados de KPC

MICE. OXOID

Resistencia a Colistina

SENSITITRE TREK

TODAS LAS CEPAS FUERON SENSIBLES A COLISTINA

Diseminación de KPC a otras Enterobacterias: Ecuador

2012 a 2013 Solo en KPN 2013 hasta el momento

K. oxytoca E. cloacae C. freundii E. coli

Plásmido

• Reconocer estas bacterias como epidemiológicamente importantes• Entender las prevalencia en la región• Identificar los pacientes colonizados de los infectados cuando sea

posible• Implementar intervenciones regionales y locales destinadas a

detener la transmisión de estos microorganismos

• REQUIERE MEJORA

¿Carbapenemasas en el medio ambiente?

Los embalses de agua una de las mayores preocupaciones

• Los charcos de Marrakech y Plateau du Kik, Marruecos: S. marcescens con OXA-48 (PFGE mostró aislados clonalmente relacionados).

• Las muestras de agua en filtraciones y grifos de Nueva Delhi: enterobacterias y no fermentadores no portadores de la NDM-1

• Mayor número de denuncias de casos autóctonos en Europa

• Reservorios desconocidos

Factores de riesgo para infección y colonización

•Uso previo de antimicrobianos: Cualquiera•Los mas asociados: Fluoroquinolonas, cefalosporonas, penicilinas antipseudomoniasicas•Admisión en UCI•Dias de estancia hospitalaria•Ventilación mecánica.•Haber estado hospitalizado en los últimos doce meses•Inmunosupresión y transplante reciente•Severidad de la enfermedad•Procedimients invasivos•Transferencia de pacientes dentro de las unidades de un mismo u otro hospital

ECDC Technical Report, September 13 2011; http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/110913_Risk_assessment_resistant_CPE.pdf

Colonización vs infección

• NO TRATAR A PACIENTES COLONIZADOS• IVU (sondas)• Ulceras cronicas• Infecciones de piel

NDM: PATOGENICA?

• El uso de precauciones de aislamiento de contacto para los pacientes colonizados o infectados con microorganismos transmisibles o fácilmente resistentes a los medicamentos es una estrategia ampliamente aceptada para reducir la transmisión de las infecciones relacionadas con los hospitales. Aunque los hospitales de todo el país han puesto en práctica estas prácticas a un gran costo logístico y financiero, hay pocos datos de alta calidad para apoyar su uso.

• Las precauciones de aislamiento tienen consecuencias no planeadas, incluyendo una reducción en el tiempo dedicado a los proveedores de salud, menor satisfacción del paciente y eventos adversos.

• Sólo unos pocos estudios pequeños más prevenibles han medido el impacto del aislamiento de contacto en tiempo empleado por los proveedores de atención de la salud con pacientes.

• Teniendo en cuenta los recientes avances en la tecnología de rastreo espacial, nos midieron las diferencias en el tiempo dedicado por los internos de medicina interna con los pacientes en las salas de aislamiento de contacto en comparación con aquellos en habitaciones sin aislamiento

• Robustecer los programas de control de infecciones asociadas al cuidado de la salud y

• Robustecer los programas de administración (stewardship) de antibióticos en los hospitales,

• Disponer de laboratorios de Microbiología con certificación de la calidad de los resultados.

• El conocimiento de la resistencia bacteriana emergente permite disponer de guías clínicas de tratamiento. Es necesario destacar que dado que el problema de la resistencia bacteriana requiere un trabajo en equipo para lograr su control, resulta obligatorio disponer de cifras nacionales que nos permita estimar la magnitud del problema.

Salvo geno-suicidio, el dominio humano es desafiado únicamente por microbios patógenos, nosotros seguimos siendo la presa; ellos el depredador

Joshua Lederberg, Mayo 1993

Microbial Evolution and Co-Adaptation: A tribute to the Life and Scientific Legacies of Joshua Lederberg (2009)

Agradecimientos

PUCEFacultad de Medicina• Edison Cháves• Ana Maria GómezEscuela de Biologia• Iliana Alcocer• Maria Fernanda Yauri• Andrea León

Unidad de Investigación en Biomedicina. Zurita&Zurita Laboratorios• Camilo Zurita• Pedro Barba• David Ortega• Cecibel González

Hospital VozandesDocencia e Investigación• Wilson ChicaizaServicio de Microbiologia• Ana Cecilia Vargas• Elena Sierra• Yolanda Espinosa• Jorge Salazar• Yolanda Izurieta• Rosa Crespo• Patricia Hidalgo