HIV INFEKCIJA

1. VIRUSI

Virusi su metabolički neaktivne i zarazne čestice na granici nežive prirode i živog svijeta. Nemaju stanične dijelove poput membrane, citosola i organela i potpuno ovise o domaćinu bez kojeg se ne mogu ni razmožavati. U izvanstaničnom obliku pojavljuju se kao virioni.Genom virusa čini: DNA ili RNA, ali nikad obje pa ih prema tome i klasificiramo na DNA, odnosno RNA viruse. Nukleinska kiselina može biti jednolančana ili dvolančana, +RNA djeluje kao mRNA I uspoređujemo je s kodirajućim lancom DNA. -RNA ne može izravno poslužiti za sintezuproteina i uspoređujemo je s nekodirajućim lancom DNA.

2. PROVIRUSI

Retrovirusi imaju također +jl RNA genom, ali ne djeluje izravno kao mRNA, na kalupu pozitine RNA reverzna transkriptaza sintetizira DNA intermedijar koji je kalup za sintezu novih +RNA molekula koje djeluju kao mRNA i virusni genom za nove virione. DNA intermedijar može se ugraditi ugenom domaćina djelovanjem enzima integraze pri čemu nastaje provirus.

( u biti: Genom retrovirusa je ribonukleinska kiselina - RNA koja se tijekom virusnog ciklusa se prepisuje u molekulu DNK (provirus) koja se ugrađuje u genom domaćina. )

Provirusi ili latentni virusi (virusmalih boginja, herpes virus) mogu ostati godinama u utišanom(dormantnom) stanju bez izazivanja simptoma infekcije. Ugradnja u genom domaćina jemoguća, ali nije obavezna kao kod lizogenih faga. HIV je trajni provirus koji se ugrađuje u genom djelovanjem reverzne transkriptaze bez mogućnosti indukcije.

3. HIV

Iako se često miješaju, ova dva pojma imaju različita značenja. HIV je naziv virusa koji je otkriven 1980-ih godina, dok je AIDS naziv za skup sindroma koje taj virus uzrokuje. Pojmove je potrebno razlikovati i ne koristiti ih kao sinonime, kao što je to često slučaj.

Što je HIV?

HIV je virus koji uzrokuje AIDS. HIV je virus humane imunodeficijencije, a naziv je dobio od kratice engleskog naziva "Human Immunodeficiency Virus".H – Human znači ljudski: jer uzrokuje bolest nakon ulaska u ljudski organizam.

I – Immuno-deficiency znači imunodeficijencija: jer virus uzrokuje deficijenciju imunog sustava, tj. slabost i nesposobnost obrambenog sustava organizma koji se bori protiv različitih bolesti.

V – Virus: uzročnik bolesti je virus, mikroorganizam kojemu je glavna karakteristika da se ne može samostalano razmnožavati, tj. za razmnožavanje iskorištava materijal i energiju stanice koju napada.

HIV pripada porodici Retrovirusa, koji nakon ulaska u ljudski organizam napada specifičnu vrstu bijelih krvnih stanica, T-limfocite, u njima se množi, uništava ih i postupno dovodi do slabljenja imuniteta. Prema specifičnim molekulama koje se nalaze na površini tih stanica, one se još nazivaju i CD4 stanice.

Kako virus HIV-a oštećuje organizam?

Kada putem oštećene kože, kroz sluznice, ili izravnim unošenjem (npr. ubod zaraženom) HIV uđe u tijelo, on ulazi u specifičnu stanicu imunološkog sustava, T-limfocit, te tu inficiranu stanicu pretvori u minijaturnu tvornicu koja stvara veliki broj kopija virusa. Kada unutar T-limfocita nastane veliki broj novih virusa. Kada unutar T-limfocita nastane veliki broj novih virusa, on prsne, oslobađa mnoštvo virusa u krvotok, te propada. Virusi ulaze u nove T-limfocite i proces se ponavlja. Time HIV postupno uništava sve veći broj T-limfocita, što dovodi do slabljenja imuniteta i rezultira pojavom oportunističkih infekcija i određenih malignih bolesti. Iako HIV primarno napada specifične stanice imunološkog sustava, T-limfocite, on može izravno oštetiti i neke druge stanice u tijelu (živčane stanice, stanice sluznice probavnog sustava, itd.).

Dva do četiri tjedna nakon ulaska HIV-a u organizam, nastaje akutna HIV infekcija koja se može očitovati nespecifičnim simptomima sličnim gripi ili mononukleozi i koji spontano prolaze. Akutna HIV infekcija tada prelazi u fazu asimptomatske HIV infekcije (HIV infekcija bez simptoma bolesti). Može proći deset i više godina, a da HIV inficirane osobe nemaju simptome bolesti, da izgledaju i osjećaju se zdravo. Međutim, za to vrijeme, imunološki sustav slabi i bolest na koncu progredira u AIDS (uznapredovali stadiji HIV infekcije). Progresija u AIDS nije kod svih HIV inficiranih osoba jednaka; u nekih je put od akutne HIV infekcije do AIDS-a kraći, a u nekih dulji.

Važno je zapamtiti da se virus HIV-a može prenijeti sa zaražene osobe na nezaraženu u bilo kojoj fazi infekcije.

Što je AIDS?

AIDS je kratica od engleskog naziva "Acquired Immunodeficiency Syndrome", koji u prijevodu znači sindrom stečene imunodeficijencije.

A – Acquired znači stečeno: jer je to stanje koje netko stječe nakon infekcije (zaražavanja) HIV-om; nije stanje koje je nasljedno, odnosno koje se genetski prenosi.

I – Immune odnosi se na imuni sustav: jer utječe na imunološki sustav, tj. na specijalizirane stanice koje se nalaze u krvi i koje se bore protiv različitih stranih tijela i mikroorganizama (bakterija, gljivica, virusa).

D – Deficiency znači deficijencija: jer nastaje slabost imunološkog sustava i obrambene snage više nemaju sposobnost učinkovite borbe protiv različitih stranih tijela i mikroorganizama.

S – Syndrome znači sindrom: jer označuje skup stanja i znakova bolesti koji su karakteristični za određenu bolest; netko tko ima AIDS može bolovati od širokog spektra različitih bolesti i oportunističkih infekcija.

Francuska kratica za ovu bolest je SIDA, syndrome d ’imunodéficiencience acquise, a u prijevodu znači isto. AIDS je krajnji i najteži stadiji HIV infekcije uzrokovan teškim oštećenjem imunog sustava. AIDS je zapravo naziv za skupinu bolesti koje se pojavljuju kao posljedica slabljenja imuniteta čovjeka koji je inficiran HIV-om. Brojni mikroorganizmi s kojima se čovjek svakodnevno suočava i uspješno ih svladava, u bolesnika s AIDS-om dovode do nastanka širokog spektra upalnih bolesti te bolesnik na koncu umre od infekcije uzrokovane mikroorganizmom (bakterije, virusi, gljivice, rikecije, itd.) koja za zdrave ljude ne predstavlja znatnu opasnost. HIV također izravno oštećuje stanice živčanog sustava čime uzrokuje teške neurološke bolesti (HIV encefalopatija). Osoba koja je inficirana HIV-om, ne mora imati i AIDS. Dijagnoza AIDS-a se postavlja na temelju broja T-limfocita (CD4 stanica) te prisutnosti oportunističkih infekcija i malignih bolesti koje su pojavljuju tijekom HIV infekcije. Infekcija HIV-om, kao i kasna manifestacija infekcije, tj. AIDS, zarazna je bolest, a kao zarazna bolest, može se i spriječiti.

Liječenje HIV/AIDS-a

Hrvatska pripada zemljama u kojima je dostupna i za zaražene besplatna visokopotentna antiretrovirusna terapija (engl. kratica HAART) koja osigurava učinkovito zalječenje u najvećeg broja zaraženih. Uz pridržavanje liječničkih preporuka prognoza HIV-om zaraženih osoba se znatno popravila: danas se za njih očekuje normalan životni vijek. To je jedan od razloga za testiranje i otkrivanje infekcije u što ranijoj fazi.

4. REVERZNA TRANSKRIPTAZA

Reverzna transkriptaza (RNA ovisna DNK polimeraza) je DNK polimeraza enzim koji prepisuje jednolančanu RNA u jednolančanu DNK. Ona je isto tako DNK ovisna DNK polimeraza koja sintetizira drugi lanac DNK komplementaran s reverznom prepisanom jednolačanom DNK nakon degradacije originalne mRNA. Ovaj enzim se naziva reverznim zato što normalna transkripcija obuhvaća sintezu RNA iz DNK.

Novoformirana HIV DNA ulazi u jezgru stanice domaćina, gdje enzim integraza „sakriva“ HIV DNA između DNA molekula stanice domaćina. Integrirana HIV DNA naziva se provirus. Provirus može biti neaktivan više godina, ne proizvodeći nove kopije HIV-a ili tek mali broj novih kopija.

Nakon što se virusna rna uz pomoć reverzne transkriptaze prevede u dna, ugrađuje se u jezgrenu dna domaćina, nastavlja se normalni stanični ciklus gdje se vrši transkripcija stanične

dna u kojoj je sadržana virusna dna. Transkripcijom nastaje mrna u kojoj je sadržana genetička informacija virusa, tako se virusni dna ponovo prevodi u rna.

5. GREŠKE U RADU REVERZNE TRANKSRIPTAZEReverzna transkriptaza ponekad pravi greške čitajući RNK sekvence, rezultat ovih pogreški je taj, da svi virusi sintetizirani unutar jedne stanice domaćina nisu identični. Ova različitost se ogleda u malim promjenama u molekularnoj građi njihovih ovojnica i enzima. Na ovaj način stgvaraju dovoljno velike razlike da ih se ne može tretirati na jednak način, a opet dovoljno sličnni da zadržavaju isti štetan utjecaj

6. RETROVIRUSNI LIJEKOVI

Retrovirusne lijekove možemo podjeliti u nukleotidne/nukleozidne analoge, nenukleozidne analoge, inhibitore proteaza i inhibitore fuzije. Nukleotidni/nukleozidni analozi (NRTI) su prvi lijekovi smišljeni za tretman protiv HIV-a. Iako su manje djelotvorni od ostalih danas dostupnih lijekova (ostalih gore nabrojanih) svejedno imaju glavnu ulogu u liječenju HIV-a. HIV virus je retrovirus što znači da svoju RNA prepisuje u DNA putem enzima koji se zove reverzna transkriptaza. Pri tome se prvo stvara RNA-DNA hibrid, nakon toga se odvaja DNA dio hibrida i nastaje jednolančana DNA na osnovi koje će se sintetizirati komplementarni lanac DNA i nastat će provirusna dvolančana DNA koja će se ugrađivati u DNA domaćina. Da bi se ta provirusna DNA mogla ugraditi u DNA domaćina mora doći do njenog produžavanja na 3' kraju dodavanjem purinskih i pirmidinskih nukleozida. Nukleotidni/nukleozidni lijekovi su slični tim purinskim i pirimidinskim nukleozidima koji se moraju ugraditi u provirusnu DNA za vrijeme njenog produžavanja. To će dovesti do toga da se umjesto pravih purinskih i pirimidinskih nukleozida ugrađuje naš lijek koji će rezultirati u propadanju provirusne DNA i ona se neće moću ugraditi u DNA domaćina. Ovi su lijekovi korisni protiv HIV-1 i HIV-2 virusa. Primjeri ovih lijekova su: Lamuvidin, Stavudin, Tenofovir, Zidovudin itd.

Nenukleotidni analozi (NNRTI) su lijekovi koji su smišljeni krajem 20. St. I vrlo su učinkoviti protiv HIV-1. Reverzna transkriptaza koja se nalazi u virusu HIV-a je heterodimer koji se sastoji od dviju podjedinica: p66 i p51 podjedinica. Nenukletidni analozi se vežu u hidrofobni džep p66 podjedinice koji se nalazi blizu aktivnog mjesta enzima. Ovakvo nekompetetivno vezanje proizvesti će konformacijsku promjenu enzima koja će dovesti do potpune inhibicije ili to smanjene aktivnosti enzima.

HIV proteaza je enzim koji se sastoji od 99 aminokiselina te u svom aktivnom mjestu ima aspartat (aspartat proteaza je) te sudjeluje u sazzrijevanju virusnih čestiva HIV-a tokom njegova životna ciklusa. HIV proteaza će rezati polipeptidni prekursor na funkcionalne proteinske podjedinice koje će sudjelovati u oblikovanju kapside virusa. Inhibitori HIV proteaza su lijekovi koji će kompetetivno inhibirati i spriječiti rezanje polipeptidnog prekursora. Ovi lijekovi djelujuprotiv HIV-1 i HIV-2.

Inhibitori fuzije su lijekovi koji će se koristiti kod pacijenata koji su rezistentni na ostale oblike lijekova. Njihova je primjena ograničena zbog vremena proizvodnje i cijene proizvodnje. Oni su jedni od rijetkih lijekova koji djeluju vanstanično. Inhibitori fuzije djeluju na principu da sprječavaju vezanje HIV virusa za CD4 (glikoprotein koji se nalazi na površini stanica imunološkog sustava kao npr. Monocita, makrofaga i T pomoćnih stanica) i time sprječavaju infekciju tih stanica virusom.