Hjerneavbildning og nevropsykologi

ved ”ultra high-risk” for psykose: POP-

prosjektet

Kolbjørn Brønnick

Forsker TIPS/POP

Professor II, UiS

Prodromal psykose

• Begrepet “prodromal” psykose ble introdusert av

Mayer-Gross in 1932

• Beskrevet i PubMed etter 1989 av Häfner et al

– 232 pasienter

– 73% med erkjent prodrom, gjennomsnitt 5 års varighet

• Selvforstyrrelse

• Diffuse symptomer

• Funksjonell svekkelse

• MEN et retrospektivt fenomen

At risk/ high risk: Tre syndromtyper

• Brief limited intermittent psychosis (BLIPS)

– Kortvarige psykotiske symptomer

• <1 uke (CAARMS)

• <1 time daglig+ <50% av alle dager i 1måned

• Attenuated psychotic symptoms (APS)

– Psykoselignende symptomer

• Flyktige eller svake

• Genetic risk and deteroriation (GRD)

– Psykose hos 1. grads slektning eller schizotypi hos

pasienten. OG

– State: GAF-fall 30% pa ̊ 1 mnd ila siste år

Etter Møller, 2005

Typisk forløp

1. Non-spesifikke symptomer, negative symptomer

2. Milde positive symptomer

– Assosiert med redusert funksjonsnivå og

– Økende lidelsestrykk

(Addington & Lewis, 2011)

3. Evt. konversjon til psykose

Modell for psykoseutvikling

From: The Psychosis High-Risk State: A Comprehensive State-of-the-Art Review

JAMA Psychiatry. 2013;70(1):107-120. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.269

POP , primærforebygging av

psykose •Rekruttering i Stavanger

•Tidlig oppdagelse;

–kampanjer, lav- terskel utredning

•«UHR», nær-psykose pasienter

(13-65 år)

•Oppfølging i 2 år

•Behandles med; enkeltfamilie, CBT,

Omega-3

Konversjon til psykose

• For å oppnå målet om primærforebygging må en best

mulig kunne identifisere dem som har høy risiko for å

utvikle psykose

• To store studier på konversjon fra high-risk til psykose

– NAPLS (N=291), 35% konversjon til psykose ila 2.5

år

• Relativ risiko 405

– EPOS (N=245), 19% konversjon ila 18 mndr.

• Relativ risiko 365

• Ny meta-analyse: 20% konversjon ila 2 år (Fusar-Poli

et al., 2016)

POP studien

• ”Primary prevention of psychosis through

interventions in the symptomatic prodromal phase”

• Stavanger

• Mål/ problemstillinger

– Kan TIPS-modellen fungere for deteksjon av high-risk

individer?

– Kan en redusere konversjonsrate ved bruk av

multimodalt behandlingsprogram?

• Studien startet i mars 2012

• PI: Kolbjørn Brønnick

POP studien: Inklusjonskriterier

• 1) The patient is listed in the national register and residing in the catchment

areas of: Stavanger and Fonna.

• 2) Between 13 and 65 years.

• 3) Meet diagnostic criteria for prodromal syndrome SIPS criteria (Miller et

al, 2003)

• 4) Does not meet current or life-time criteria for any psychotic disorder

• 5) The symptoms are not better accounted for by an axis I, axis II or substance

use disorder with the exception of schizotypal personality disorder (the presence

of any of these disorders in itself is not an automatic reason for exclusion).

• 6) Does not use any antipsychotic medication currently and have not used

antipsychotic medication (regardless of dosage) for more than four weeks

lifetime.

• 7) No known neurological or endocrine disorders that may have caused the

presenting psychotic symptoms.

• 8) The patient is not mentally retarded with an IQ below 70.

• 9) The patient must be able to understand and speak Norwegian.

• 10) The patient must be able to understand and sign an informed consent or

assent for minors’ document.

POP- status

• 83 inkluderte pasienter totalt, hvorav 10 har

konvertert til psykose ila 2 år (12%).

POP: Nevropsykologi og

hjerneavbildning

• Nevropsykologisk testbatteri

• Hjerneavbilding med MRI og fMRI

– fMRI med 3 ulike testoppsett

– I tillegg 3D-strukturelle bilder for volumetri og

vurdering av egenskaper med hvit substans

– Igangsatt og gjennomføres av undertegnede og

psykolog og PhD Jens Gisselgård.

– Andre

• PhD kandidat Ingvild Aase (psykolog)

Hvorfor fMRI og MRI ved UHR?

• Det store problemet er falske positive

– Lav spesifisitet

• Eksempler- to store studier

– NAPLS (N=291), 35% conversion in 2.5 years

– Relative risk 405

– EPOS (N=245), 19% konversjon in 18 months.

– Relative risk 365

• Hjerneavbildning kan bidra til økt spesifisitet-

kanskje.

Nevropsykologi og MRI/fMRI i POP

• Som del av POP studien inviteres pasientene til å delta i

en fMRI/MRI studie

– Målsetninger:

• ”Hårete” mål : Forstå etiologiske faktorer ved psykoseutvikling

• Mer realistisk mål: Forbedre prediksjon av konversjon til psykose- i

fremtiden redusere antall falske positive?

• Mest realistisk mål: Forstå og beskrive UHR som state/trait

• fMRI aktiveringsmønstre som er distinkte for UHR tilstanden

relativt til matchede kontroller.

– Resting state

– N-back

– Dichotic listening

• MRI volumetri- forskjeller i hjernestruktur relatert til symptomer

og nevropsykologi

Målsetninger med MRI/fMRI in

POP • Økt forståelse av faktorer som leder til psykose

• Redusere antall falske positive UHR kasus

• Beskrive of forstå selve UHR tilstanden

– Relatere fMRI/MRI/nevropsykologi til

• Perseptuelle endringer

• Mistenksomhet

• Funksjonstap

– Skole

– Sosialt

Strukturell MRI

• Brukt primært i psykiatri til:

– Volumetri og øvrig morfometri

– Måle hvitsubstans-forandringer

• Fra manuell til automatisk måling

– Freesurfer kortikal tykkelse

– VBM med SPM

Schizophrenia MRI

thespacebetween neuronsthat may beaconsequenceof exuberant syn-

aptic pruningduringadolescence. Several interneuron populationsin the

prefrontal cortex are reduced, such as those containing parvalbumin,

which show consistent signsof reduced GABAergicneural transmission8,

but also those expressing neuropeptides such as somatostatin or the

cannabinoid receptor CB1. In thehippocampus, cell bodiesof pyramidalneuronsaresmaller,dendriticspinesarereduced,and thereisinconsistentevidenceof aberrantly located or clustered neuronsin adjacent structures,

especially the endorhinal cortex. In the thalamus, some studies indicatereductions in neuron number, especially in themediodorsal nucleusand

pulvinar9.Taken together, thesefindingsarein reasonableagreement with

structural imagingresults. They suggest abnormalitiesin local processing,especially in glutamatergic drive to GABAergic parvalbumin-containing

interneurons and intracortical connectivity, but are also indicative of

changes in long-range connectivity, including thalamic afferents. Animportant sourceof modulation in prefrontal cortex function isdopami-

nergic.Thedelicatebalancebetween informationmaintenanceandflexible

adjustment of information that characterizesexecutive function dependscritically on an optimal level of dopaminesignalling10 which reachespre-

frontal cortex from midbrain and ventral striatum; theseprefrontal inputsappear to bereduced in schizophrenia.

Function

Cortical and subcortical information processing is functionally abnor-

mal in both first-episodeand chronic schizophrenia (Fig. 1). Most func-

tional studies use an ‘activation paradigm’ in which a cognitive task isused to engage brain systems of interest, and the results are therefore

usefully summarized under thesecognitivedomains, without suggesting

acausal relationship between cognitive(sub)function, brain system andschizophrenia symptoms.

Executive function. Much attention has been focused on executive

function (including working memory and selective attention), subser-ving flexible adaptation of behavioural patterns to external demands.

Here, patientsshow quantitativeabnormalities in dorsolateral prefron-

tal cortex (which have been linked to negative symptoms11), rostralanterior cingulateand inferior parietal lobule. In dorsolateral prefrontal

cortex, patients show relatively inefficient prefrontal activation under

low cognitive load, indicative of decreased signal-to-noise ratio, and adecreasein activation when executivedemandsexceed capacity12.There

is evidence for compensatory activation in the ventrolateral prefrontal

1

3

Axonal arborization

4

6

5

2

Co

rtic

al la

yers

White matter

Oligodendrocytes

Somal size

Dendrite length

Spine densityCB1

GAT1

Association

cortex

Dopamine

axon

density

Parvalbumin

mRNA

CB1 mRNA

Thalamic axon

terminals

Nucleus volume

Neuron number

Mediodorsal/

pulvinar thalamus

Dopamine

neurons

Excitatory terminal Inhibitory terminal Modulatory terminal

Figure 3 | Schematic summary of putativealterations in dorsolateralprefrontal cortex circuitry in schizophrenia. Modified, with permission,from ref. 6. Grey, cortical pyramidal neuron; green, parvalbumin-containing

interneuron; purple, basket neuron; red, thalamic neuron; yellow,dopaminergic neuron in brainstem.

Dorsolateral

PFC

Ventrolateral

PFC

Caudate

nucleus

Hippocampus

Substantia

nigra

Temperoparietal

junction

Globus

pallidis

Thalamus

Internal

capsule

PutamenPutamen

Globus

pallidus

Amygdala

a

a b c

b c

abc

Temperoparieta

junction

Figure 2 | Brain regions functionally and/or structurally affected inschizophrenia. Modified,with permission, from ref. 6. PFC,prefrontal cortex.

PERSPECTIVE RESEARCH

1 1 N O V E M B E R 2 0 1 0 | V O L 4 6 8 | N A T U R E | 1 9 5

Macmillan Publishers Limited. All rights reserved©2010

• Reduced grey and

white matter

• Enlarged ventricles

• Early changes

• Hippocampus

• Amygdala/uncus

• Insula

• Anterior cingulate

• Chronic patients

• cortical changes

• BUT, small to

moderate differences

Meyer-Lindenberg, 2010

MRI: UHR vs friske- metaanalyse

Fusar-Poli et al., 2011

749 controls, 920 UHR patients

Reduced grey matter in temporo-parietal, prefrontal and limbic areas

Conversion to psychosis: MRI

meta-analysis

Fusar-Poli et al., 2011

Strukturell MRI og nevropsykologi

POP • Det er gjort analyser av kortikal tykkelse og

nevropsykologi for kontroller (N=37) og UHR-

gruppen (N=41)

– Masteroppgave for Tor-Arne Haugland

– Kortikal tykkelse analysert av Alexander Lebedev

Table 1. Neurocognitive test results UHR vs HC

Neuropsychological test UHR HC E.S. p p

Mean (SD)

(unadjusted)

(adjusted)

Trail Making A

1.45

(0.15)

1.37

(0.13)

0.56 .010 .012

Trail Making B

1.86 (0.14)

1.81 (0.16)

0.33 .126 .091

D-KEFS Category Fluency

20.15 (3.65)

23.09 (4.05)

-0.77 .001 <.001

D-KEFS Verbal Fluency (FAS total) 31.94

(10.14)

39.38

(13.55)

-0.63 .004 <.001

CVLT-2 List 1-5 47.42

(11.66)

50.73

(10.72)

-0.27 .211 .171

CVLT-2 Long delay Free Recall 11.00

(3.56)

11.60

(2.97)

-0.18 .394 .381

Digit Symbol 66.94

(14.12)

73.63

(12.24)

-0.50 .020 .008

Spatial Span Forward

8.56

(2.34)

7.68

(1.66)

0.43 .046 .039

Spatial Span Backward

7.38 (2.03)

7.4 (1.75)

-0.01 .961 .877

Block Design

40.06 (13.82)

42.35 (12.92)

-0.17 .421 .376

Stroop Interference 59.37 (14.26)

56.72 (12.07)

0.20 .359 .297

Stroop Interference + shift 67.96

(14.50)

61.43

(11.08)

0.50 .021 .015

Number-Span Forward 8.58 (2.13)

9.25 (1.97)

-0.33 .129 .179

Number-Span Backward 5.28

(1.95)

5.5

(1.95)

-0.11 .596 .624

Letter-Number Sequencing 8.62 (2.49)

9.05 (2.09)

-0.19 .385 .286

Kortikal tykkelse: UHR vs kontroller

UHR hadde redusert tykkelse i dorsolaterale prefrontale

korteks, dorsale cingulate, insular og inferiotemporalt

Table 2. Cortical thickness and neurocognitive correlations

Neuropsychological

test

Inferior

Temporal

cortex (LH)

Lateral

pre-

frontal cortex

(LH)

Pre-

central

cortex (RH)

Insular

(RH)

Dorsal

cingulate

cortex (RH)

Dorso-

lateral

prefrontal cortex

(RH)

Trail Making A UHR .369 .106 -.109 .245 .054 .144

Controls -.065 -.058 -.083 .139 -.043 .245 Trail Making B UHR ** .385 -.199 .157 .352 .004 .168

Controls .281 -.033 .121 .126 -.045 * * .359

D-KEFS Category UHR .268 .291 .105 .046 .087 .033

Controls .220 .054 .290 .227 .029 .172

D-KEFS

Verbal Fluency

UHR -.117 .347 -.215 -.064 -.052 -.102

Controls .096 -.115 .118 -.085 .012 .034

CLVT-2 List 1-5 UHR .013 .101 -.280 -.191 .123 -.364

Controls .259 .234 .067 .209 .314 .145

CVLT-2 Long

Delay Free Recall

UHR -.106 .030 -.359 -.292 .036 ** -.499

Controls .306 .325 .040 .133 .208 .062

Digit Symbol UHR ** -.419 .041 .071 -.288 -.031 -.188

Controls .079 -.148 .049 -.064 -.212 -.015

Spatial Span Forward

UHR ** -.390 .014 -.126 -.246 -.200 -.345 Controls -.068 .074 -.072 -.100 -.017 -.248

Spatial Span

Backward

UHR ** -.415 -.187 .040 -.246 -.187 -.172

Controls -.222 -.053 -.145 ** -.381 -.087 ** -.478 Block Design UHR -.130 .328 -.075 -.070 .071 -.098

Controls -.211 -.245 .005 -.119 -.186 -.148

Stroop Interference UHR -.199 ** -.577 -.077 -.046 -.161 -.369

Controls .034 .128 -.035 .129 .191 .136

Stroop Interference +

shift

UHR -.131 -.350 -.086 .069 -.317 -.066

Controls .000 .201 -.094 .279 .171 .206

Number Span Forward

UHR .163 .360 ** .413 .086 .034 .019 Controls ** -.381 -.002 -.161 -.194 -.177 -.206

Number Span Backward

UHR -.128 .297 -.078 .036 -.046 -.357 Controls -.290 -.106 ** -.371 -.190 -.230 -.274

Letter-Number

Sequencing

UHR -.227 .232 .138 -.046 .050 -.214

Controls -.132 .054 -.189 -.262 .034 -.262

Medierer kortikal tykkelse

nevrokognitive forskjeller? • Nevrokognisjon er relatert til kortikal tykkelse, men

det betyr ikke at forskjeller i nevrokognitiv funksjon

er entydig forklart av kortikale tykkelsesforskjeller

• Hvordan undersøke dette?

– Mediasjonsanalyse

Table 3a: Mediation effect of cortical areas thickness on Trail Making A

Trail-making A Effect: p: LLCI: ULCI

-0.1014 .0375 -.1965 - -.0062

Cortical area Effect BootLLCI BootULCI

L Inferior Temporal cortex 0.187 -.0242 .0601

L Lateral Prefrontal cortex .0025 -.0544 .0621

R Precentral cortex -.0483 -.1213 .0016

R Insular .0116 -.0345 .0715

R Dorsal Cingulate cortex -.0151 -.0789 .0440

R Dorsolateral Prefrontal cortex .0419 .0023 .1057

Table 3b: Mediation effect of cortical area thickness on D-KEFS Category fluency

D-KEFS Category fluency Effect: p: LLCI: ULCI

.4688 .7327 -2.2670 - 3.3046

Cortical area Effect BootLLCI BootULCI

L Inferior Temporal cortex .8983 -.3284 2.2145

L Lateral Prefrontal cortex .2087 -1.1732 1.7571

R Precentral cortex .9091 -.5723 2.9189

R Insular .4925 -.6629 2.1301

R Dorsal Cingulate cortex -.5441 -2.1958 1.0789

R Dorsolateral Prefrontal cortex -2724 -2.1465 1.2334

Table 3c: Mediation effect of cortical area thickness on the Digit Symbol test

Digit Symbol Effect: p: LLCI: ULCI

11.2377 .0174 2.0554 - 20.4201

Cortical area Effect BootLLCI BootULCI

L Inferior Temporal cortex 11.2377 2.0554 20.4201

L Lateral Prefrontal cortex -3.4491 2.7537 1.5812

R Precentral cortex 1.1758 2.7537 6.1812

R Insular 3.3899 -1.8531 9.9371

R Dorsal Cingulate cortex -1.0292 -6.2978 3.0327

R Dorsolateral Prefrontal cortex -1.0360 -6.1251 4.0873

R Dorsolateral Prefrontal cortex -1.1681 -7.5480 4.4109

Table 3d: Mediation effect of cortical area thickness on Spatial working memory

Spatial Span Effect: p: LLCI: ULCI

-.8454 .2209 -2.2135-.5227

Cortical area Effect BootLLCI BootULCI

L Inferior Temporal cortex -.6115 -1.3723 -.0304

L Lateral Prefrontal cortex .6010 -.1436 1.5306

R Precentral cortex .2823 -.3677 1.0891

R Insular .1032 -.8415 .8323

R Dorsal Cingulate cortex -.1623 -1.0965 .5589

R Dorsolateral Prefrontal cortex -.6535 -1.6820 -.1202

Table 3e: Mediation effect of cortical area thickness on Verbal Fluency

D-KEFS Verbal Fluency Effect: p: LLCI: ULCI

Cortical area Effect BootLLCI BootULCI

L Inferior Temporal cortex .4955 -3.6166 4.9771

L Lateral Prefrontal cortex -1.1653 -5.9434 3.8065

R Precentral cortex -.2891 -4.4518 3.5209

R Insular -2.3276 -7.8640 1.3416

R Dorsal Cingulate cortex .4615 -4.0667 4.7389

R Dorsolateral Prefrontal cortex .4781 -3.7078 4.8808

MRI relatert til nevropsykologi

• Flere kortikale områder med redusert tykkelse i

UHR-gruppen

• Forskjeller i eksekutive funksjoner, visuospatiale

funksjoner og oppmerksomhet/tempo.

• MEN- ikke de forventede effektene for hukommelse

• Ingen mediasjon av forskjeller i verbal flyt- for øvrig

små mediasjonseffekter.

fMRI i POP: N-back

0-back 2-back 0-back 2-backM

TL B

OL

D

0,20

0,10

0

-0,10

-0,20

-0,30

-0,40

-0,50

-0,60

Controls UHR

Språklateralisering og

oppmerksomhet • Dikotisk lytting er gjennomført for å undersøke

hypotesen om at abnormal språklateralisering kan

ligge bak psykoseutvikling

– PhD-stipendiat Ingvild Åse

I POP er “nonsense

syllables brukt:

• BA/ PA/ GA/ TA/

PA/ KA

Språklateralisering: Oppsummering

• UHR assosiert med svikt i evnen til å styre

oppmerksomhet

• Ingen forskjell i “non-forced” betingelsen- ikke

endret språklateralisering

• MEN- det ble funnet en korrelasjon mellom

hallusinasjoner/perseptuelle endringer og “right ear

gain” (r=0.486, p=0.001 )

– mulig relasjon mellom hallusinasjoner og unormal

språklateraliserin