CHÉMIA HETEROCYKLICKÝCH ZLÚČENÍN

1. ročník Ing. štúdia odboruTechnická chémia

Zimný semester 2017/2018

Doc. Ing. Peter Szolcsányi, PhD.

Odd. organickej chémie ÚOCHKPBlok A, 3. posch., č.m. 328

E-mail: peter.szolcsanyi@stuba.skWeb: http://www.chtf.stuba.sk/~szolcsanyi

1

CHÉMIA HETEROCYKLICKÝCH ZLÚČENÍN

Použitá a odporúčaná literatúra:

J. Alvarez-Builla et al. (Ed.): Modern Heterocyclic Chemistry, Wiley, 2011.

J. Clayden et al.: Organic Chemistry, Oxford University Press, 2001.

P. Collins, R. Ferrier: Monosaccharides, Wiley, 1995.

T. K. Lindhorst: Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Wiley, 2007.

H. Vorbrüggen, C. Ruh-Pohlenz : Handbook of Nucleoside Synthesis, Wiley, 2001.

S. Müller (Ed.): Nucleic Acids from A to Z: A Concise Encyclopedia, Wiley, 2008.

Sylaby a študijné materiály:

http://www.chtf.stuba.sk/~szolcsanyi/education/Chémia heterocyklických zlúčenín

2

CHÉMIA HETEROCYKLICKÝCH ZLÚČENÍN

HN

N

N

N

O

O

SN

N

O

O

Viagra("erektívum")

NH

Coniine(jed bolehlavu)

O

HO2C CO2H

metabolit v moči(3-5mg/deň)

S

"plesňová chuť"pokazeného vína

OH

vonná látkazelených paprík

N

NH

HN

O

Et

Et

LSD(halucinogén)

N

N O

3

Klasifikácia N,O,S-heterocyklických zlúčenín

Nearomatické:

- Dusíkaté (cyklické amíny)

- Kyslíkaté (cyklické étery)

- Sírne (cyklické sulfidy)

Aromatické (Hückel: 4n+2 P elektrónov):

- 5-článkové

- 6-článkové

DusíkatéKyslíkatéSírne

HN

piperidín

HN

HN

HN

pyrolidínazetidínaziridín

HN

azepán

O

OO

O

oxetánoxirán THF THP

SS

S

tietántiirán THT

HN

pyrol

O

furán

S

tiofén

N

HN

imidazol

N

pyridín

N

N

pyrimidín

4

5

6-Článkové N,O-heteroaromáty – Názvoslovie

6

Pyridín – Prírodná látka a bioaktívna molekula

6-Článkové aromatické heterocykly –Pyridín – Štruktúra a vlastnosti

7

1.40 Å

1.39 Å

1.34 Å

2.2 D

(b.p. 115°C)

6-Článkové aromatické heterocykly –Pyridín – Aromaticita

8

(NICS(0)πzz = Nucleus-Independent Chemical Shift Index, ECREs = Extra Cyclic Resonance Energies)

How aromatic are azines in comparison with benzene ?

Hetero-N-substitution has little effect on the aromaticity of benzene.

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Analýza vlastností

9

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – SEAr ide veľmi zle!

10

11

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – N- vs. C-substitúcia SEAr

11

:

:

__________________

__________________

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Drastické podmienky pre SEAr

12

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Nutná aktivácia pre SEAr

13

Mechanism of activation for SEAr via electron-donating substituent(s):

:

- H+

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Využitie aktivácie v SEAr

14

:

15

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Regioselektivita SEAr

15

0.454

0.364

0.214SEAr

Frontier electron populations

and the sites of nitration

6-Článkové aromatické heterocyklyPyridín N-oxid – Príprava a vlastnosti

16

:

• As a pure substance, m-CPBA is a white powder (m.p. 93°C),

which can be detonated by shock or by sparks. It is therefore

sold commercially as a stable aq. mixture with 72% m-CPBA.

• CAUTION: m-CPBA is a strong oxidizing agent that may

cause fire upon contact with flammable material !!!

6-Článkové aromatické heterocyklyPyridín N-oxid – Reaktivita

17

:

:

- H+

(P=O bond: 575 kJ/mol)

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – „SNAr“ ide veľmi dobre!

18

:

g

a

b

vs.

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Regioselektivita „SNAr“

19

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – „SNAr“ ide veľmi dobre!

20

Mechanizmus AdN-E:

a-Aminácia:

g-Tioalkylácia:

AdN E

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita 2- a 4-pyridónu

Príprava aktivovaných pyridínov pre „SNAr“

21

Tautomerism of Oxy-pyridines/Pyridones:

• The a- and g-systems differ from the b-

in terms of reactivity and structure.

• In the a-case, the equilibrium is highly

solvent dependent, but the keto-form is

favoured in polar solvents (DMF, MeCN).

Mechanism of AdN-E:

Application of 4-pyridone „SNAr“:

6-Článkové aromatické heterocyklyReaktivita pyridínu – Syntetické využitie „SNAr“

22

• Flupirtine is a centrally acting non-opioid, non-NSAID, non-steroidal analgesic.

• It is a selective neuronal K+-channel opener and NMDA receptor antagonist .

• Flupirtine is an efficient analgesic and has a neuro-protective properties.

• The main concern is possible liver toxicity and rare cardiac effects.

Reaktivita pyridínu – Zhrnutie

23

electrophilic

6-Článkové aromatické heterocykly Syntéza pyridínov

24

Priemyselná výroba:

Laboratórna príprava:

6-Článkové aromatické heterocykly Hantzschova (retro)syntéza pyridínu

25

Retrosynthesis:

Hantzsch (multicomponent „5+1“) synthesis:

6-Článkové aromatické heterocykly Hantzschova syntéza pyridínu – Mechanizmus

26

Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

PhD. :1880, Universität Würzburg (Prof. Johannes Wislicenus)

Profesor organickej chémie:1885-1893, Eidgenössisches Polytechnikum Zürich 1893-1903, Universität Würzburg 1903-1927, Universität Leipzig

Syntéza pyridínu:1882

Syntéza tiazolu:1889

Položil základy syntézy heterocyklických zlúčenín a zaviedol ich nomenklatúru.

Zaoberal sa štúdiom stereochémie, kryoskopie a ÚV spektroskopie.

27

Príprava 1,4-dihydropyridínových liečiv Amlodipín, Felodipín

28

• More than 12 important drugs containing the 1,4-DHP nucleus were clinically used worldwide so far.

• Amlodipine and felodipine are long-acting calcium channel blockers used to control hypertension.

• They act by relaxing the smooth muscle in the arterial wall, decreasing total peripheral resistance

and hence reducing blood pressure; in angina pectoris it increases blood flow to the heart muscle.

6-Článkové aromatické heterocykly – PyrimidínŠtruktúra, vlastnosti a príprava

29

Concept of Pinner´s pyrimidine synthesis:

• In pyrimidine, both N-atoms are equivalent and sp2-hybridised. The electron lone pairs lie outside the ring and are

not conjugated with the aromatic p-system. Therefore, pyrimidine is slightly basic, although less than a pyridine.

• The reason is the inductive, electron-withdrawing effect of the second N-atom (cf. pKaH = 1.3 vs. pKaH = 5.2 (pyr)).

Pyrimidine

Low melting solid

m.p 21°C, b.p. 123°C

Found in meteorites! Perpendicular lone pairs

2

4

5

6

Resonance energy: 110 kJ/mol

(cf. benzene: RE = 150kJ/mol)

Aromaticity index: 67%

(cf. benzene: AI = 100%)

Príprava pyrimidínových liečiv – TrimethoprimRetrosyntéza

30

Príprava pyrimidínových liečiv – TrimethoprimSyntéza

31

• Trimethoprim is a bacteriostatic antibiotic mainly used in the treatment of urinary tract infections.

• It acts by interfering with dihydrofolate reductase, inhibiting synthesis of tetrahydrofolic acid.

• The combination of trimethoprim with antibiotic sulfamethoxazole is known as cotrimoxazole.

• Use of trimethoprim is contraindicated during pregnancy, especially the first trimester.

6-Článkové aromatické heterocykly – PyrazínPrírodný výskyt a bioaktivita

3232

Austrálska orchidea(Drakaea livida)

Austrálska osa(Zaspilothynnus nigripes)

N

N

HO

Sexuálny feromón osy,Opeľovací atraktant orchidey

Galbazín – zelená vôňa(2-metoxy-3-izobutylpyrazín)

Cabernet

Sauvignon

Blanc

N

N

6-Článkové aromatické heterocykly – PyrazínŠtruktúra a vlastnosti

33

(I. Pavlakos et al.: Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8169 –8174)

• Both N-atoms contribute 1 electron each to the aromatic p-system, lone pairs are in sp2 orbital in the ring plane.

• Due to the strong electron-withdrawing effect of N-atoms, pyrazine is an electron-defficient heteroaromate.

• Pyrazine (pKaH = 0.4) and pyridazine (pKaH = 2.3) are significantly less basic than pyridine (pKaH = 5.2).

Colourless prisms

(m.p. 57°C, b.p. 116°C)

Resonance energy: 100 kJ/mol

(cf. benzene: RE = 150 kJ/mol)

Aromaticity index: 75%

(cf. benzene: AI = 100%)

6-Článkové aromatické heterocykly – PyrazínPríprava

34

Concept of two component coupling:

(a) Cyclocondensation of aminoketones to 2,5-dihydropyrazines with their subsequent oxidation to 1,4-diazines.

- 2 H2O [O]

(b) Cyclocondensation of dicarbonyls and diamines to 2,3-dihydropyrazines with subsequent oxidation to pyrazines.

[O]

- 2 H2O

(a) (b)

6-Článkové aromatické heterocykly – PyrazínReaktivita

35

• OXIDATION: Pyrazines form N,N ′-dioxides easily, the regiochemistry is influenced by steric and/or inductive effects.

Alkyl substituents and fused aromatic rings can be oxidised to carboxylic acids leaving the aromatic ring untouched.

• HALOGENATION: Pyrazines are resistant to electrophilic substitution and susceptible to nucleophilic substitution.

Due to highly electron-defficient heteroaromatic ring, the chlorination likely proceeds via addition/elimination sequence.

• ALKYLATION: Halopyrazines readily undergo SNAr with soft C,N,O,S-nucleophiles via substitution of the halide.

(AdN-E)

Benzo-fúzované pyridíny – (Izo)Chinolíny

Antimalarikum z chinínovníka(Cinchona pubescens)

Ópiový alkaloid z makovíc(Papaver somniferum)

36

Benzo-fúzované pyridíny – 8-hydroxychinolínPrírodné antibiotikum

37

Selective growth-inhibitory effect of 8-hydroxyquinoline towards Clostridium difficile and Bifidobacterium longum.

(J. Nováková et al.: J. Med. Microbiol., 2014. doi:10.1099/jmm.0.080796-0)

Patogénna baktéria

(Clostridium difficile)

Spôsobuje hnačky

Prospešná baktéria

(Bifidobacterium longum)

Súčasť mikrobiómu

N

OH

Korene americkej rastliny

Sebastiania corniculata

obsahujú chinolínové alkaloidy

Benzo-fúzované pyridíny – 8-hydroxychinolínIntermolekulové vodíkové väzby

38

The first visualisation of a intermolecular hydrogen bond of 8-hydroxyquinoline using atomic force microscopy (AFM).

(J. Zhang et al.: Science 2013. DOI: 10.1126/science.1242603)

AFM AFM

Benzo-fúzované pyridíny – (Izo)ChinolínyReaktivita

39

HOC

HOC

0.394 0.362

SEAr

0.300

0.0570.322

0.072

0.201

0.492 0.177

0.220

0.115

0.157

0.013

0.534

SEAr

SEAr

(pKaH 4.9)

(pKaH 5.4)

Frontier

electron

populations

Benzo-fúzované pyridíny – Chinolóny

N

Abaktal® (pefloxacín)

/Lek Pharmaceuticals/

O

Et

CO2HF

N

NMe

N

Eradacil® (rosoxacín)

/Sanofi-Aventis/

O

CO2H

N Et

ANTIMIKROBIÁLNE CHINOLÓNOVÉ ANTIBIOTIKÁ40

NH

2-pyridón

O NH

2-chinolón

O NH

4-chinolón

O

NH

4-pyridón

O

• Pefloxacín a rosoxacín sú synt etické širokospektrálne chemoterapeutiká na liečbu život ohrozujúcich infekcií.

• Sú aktívne voči Gram-pozitívnym aj Gram-negatívnym baktériám, inhibujú DNA-gyrázu a topoizomerázu II., IV.

• Pefloxacín a rosoxacín patria do poslednej línie antibiotickej liečby, ich nevýhodou je rýchly nástup rezistencie.