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Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche

Osteoporose und Gefäßkalzifizierung: gemeinsame Wege?

Dobnig H, Hofbauer LC

Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 2 (3), 12-16

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12 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2009; 2 (3)

Osteoporose und Gefäßkalzifizierung

Osteoporose und Gefäßkalzifizierung:gemeinsame Wege?

H. Dobnig1, L. C. Hofbauer2

Aus der 1Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Nuklearmedizin, Universitäts-klinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz und dem 2Bereich Endo-krinologie/Diabetes/metabolische Knochenerkrankungen, Medizinische Klinik III,Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden

Korrespondenzadresse: Ao. Univ.-Prof. Dr. med. Harald Dobnig, Klinische Abtei-lung für Endokrinologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinik für Innere Medizin,Medizinische Universität Graz, A-8036 Graz, Auenbruggerplatz 15;E-Mail: [email protected]

Einleitung

Patienten mit Osteoporose weisen häufig eine variabel ausge-prägte Gefäßkalzifizierung auf [1]. Der Grad der Gefäßkalzi-fizierung gilt sowohl als positiver Prädiktor für die kardiovas-kuläre Morbidität und Mortalität als auch für die Inzidenzosteoporotischer Frakturen. Eine Vielzahl gemeinsamer Risi-kofaktoren und Mechanismen werden für den Knochenverlustund die Gefäßkalzifizierung diskutiert, dazu zählen unter an-derem Alterungsprozesse, Estrogenmangel, inflammatorischeProzesse und oxidativer Stress. Epidemiologische, klinischeund experimentelle Arbeiten konnten in den vergangenen 10Jahren viele Gemeinsamkeiten zwischen der molekularenZellbiologie des Knochenstoffwechsels und der Gefäßkalzifi-zierung nachweisen. Die Gefäßkalzifizierung wird dabei alskomplexer Prozess aktiver und passiver Mechanismen gese-hen, die große Ähnlichkeiten mit der Osteogenese aufweist.So können beispielsweise verschiedene Knochenzellen, Kno-chenmatrixproteine und Signale des Knochenstoffwechsels inder kalzifizierenden Gefäßwand nachgewiesen werden. Aucheinige Tiermodelle (Knock-out-Mäuse, transgene Mäuse)zeichnen sich durch das gemeinsame Vorkommen einerOsteoporose und einer Gefäßkalzifizierung aus [2], was dieHypothese eines gemeinsamen Weges unterstützt.

Warum sind Zusammenhänge zwischen

Osteoporose und Atherosklerose auch

praktisch relevant?

Osteoporose oder eine geringe Knochenmasse sind als Prä-diktor für kardiovaskuläre Erkrankungen zu werten und soll-ten frühzeitig den betreuenden Arzt auf einen solchen mögli-chen Zusammenhang (Tab. 1) hinleiten. Immerhin zeigte sichin einer großen prospektiven Studie, dass Osteoporosepatien-tinnen im Vergleich zu Frauen mit Osteopenie ein 4,7-fach (!)erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen [3]. Darüber hin-aus war die Frequenz der kardiovaskulären Ereignisse mit derAnzahl und dem Ausprägungsgrad vertebraler Frakturen ver-knüpft. Behandlungsstrategien bei Patienten mit Osteoporosesollten darauf abzielen, ein kardiovaskuläres Risiko mitzuer-fassen bzw. zu behandeln.

Osteoporose und Gefäßkalzifizierung

Seit > 100 Jahren wird die Koinzidenz vaskulärer Erkrankun-gen wie Atherosklerose und Gefäßkalzifizierung bei Patien-ten mit Osteoporose beschrieben (Beispiel siehe Abb. 1). Inder täglichen klinischen Praxis erleiden Patienten, die wegen

Kurzfassung: Osteoporosebedingte Frakturenund verschiedene arteriosklerosebedingte Er-krankungen sind ein häufig gleichzeitig anzu-treffendes Problem in der älteren Bevölkerung.Es gibt Hinweise darauf, dass ein Zusammen-hang zwischen diesen beiden Entitäten besteht.So gibt es zahlreiche Studien in verschiedenstenPopulationen, die eine inverse Korrelation fin-den zwischen niedriger Knochenmasse oder er-höhten Knochenverlustraten und dem Vorhan-densein subklinischer oder auch manifesterAtherosklerose. Neben dem Alter, eingeschränk-ter Nierenfunktion, Rauchen, Diabetes mellitusund Inaktivität werden auch andere Faktoren dis-

kutiert, wie zum Beispiel Vitamin D, die gleich-zeitig sowohl gefäßbiologische Prozesse als auchden Knochen- und Mineralstoffwechsel beein-flussen. Der vorliegende Artikel beleuchtet zu-dem den Vorgang der Gefäßkalzifizierung, derdeutliche Parallelen mit den Knochenumbauvor-gängen aufweist.

Abstract: Osteoporosis and Atherosclero-sis: Common Pathways? Osteoporosis-re-lated fractures and various atherosclerosis-re-lated diseases are a commonly found simultane-ous problem in the elderly population. There are

indications of a common link between these twoentities. There are numerous studies in differentpopulations which suggest an inverse correla-tion between either low bone mass or greaterrates of bone mass loss and the presence ofsubclinical or overt cardiovascular disease.Apart from age, impaired renal function, smok-ing, and diabetes mellitus, vitamin D seems toinfluence both vascular as well as bone turnoverprocesses. The present article also looks intothe process of vascular calcification whichshows similarities to calcification processes inbone. J Klin Endokrinol Stoffw 2009; 2 (3):12–6.

Tabelle 1: Mögliche gemeinsame Mechanismen der Patho-genese der Osteoporose und Gefäßkalzifizierung

• Altersabhängige Mechanismen• Chronische inflammatorische Prozesse (z. B. bei rheumatoider

Arthritis)• Zigarettenrauchen• Diabetes mellitus• Estrogenmangel• Hypovitaminose C, D und K• Oxidierte Lipide und freie Radikale• Chronische Niereninsuffizienz

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.

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J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2009; 2 (3)

Osteoporose und Gefäßkalzifizierung

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einer osteoporotischen Fraktur hospitalisiert werden, häufigkardiovaskuläre Ereignisse wie einen Myokardinfarkt undeinen ischämischen Hirninfarkt. Diese Komplikationen tra-gen zur hohen Mortalität osteoporotischer Frakturen, insbe-sondere bei sehr alten Patienten und bei Männern mit Osteo-porose, bei [4]. Bezüglich der Gefäßkalzifizierung muss eineneointimale Kalzifizierung von einer medialen Kalzifizierungunterschieden werden. Die neointimale Kalzifizierung ist eineDeposition von Kalzium und Phosphat in nekrotische undapoptotische Läsionen lange bestehender atherosklerotischerPlaques. Während initial die Kalziumdeposition in athero-sklerotische Plaques deren Stabilität erhöht, kommt es bei Fort-schreiten der Kalzifizierung zu einem erhöhten Plaqueruptur-Risiko mit sekundärer Thrombosierung. Davon abzugrenzenist die mediale Kalzifizierung wie bei der Mönckeberg-Me-diasklerose, die vor allem bei Patienten mit Diabetes mellitusoder mit Niereninsuffizienz überwiegend an den Gefäßen derunteren Extremitäten vorkommt.

Aufgrund humangenetischer Studien werden die in Tabelle 2angeführten Kandidatengene für die Koinzidenz von Osteo-porose/Gefäßerkrankung diskutiert.

Aktive und passive Mechanismen der

Gefäßkalzifizierung

Die bisher bekannten experimentellen Daten legen folgendesSzenario für den Prozess der Gefäßkalzifizierung nahe: Akti-ve zelluläre sowie passive physikochemische Prozesse führenzusammen mit Mechanismen des Knochenstoffwechsels undaltersassoziierten Veränderungen zur Gefäßkalzifizierung.Unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen (Di-abetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz) erwerben Zel-len innerhalb der Gefäßwand (glatte Muskelzellen) oder vaskulä-re Vorläuferzellen mit mesenchymalem Differenzierungspoten-

zial (kalzifizierende vaskuläre Zellen) osteogene Eigenschaf-ten, welche den BMP- und cbfa1-Signalweg einschließen [5].Dieser Transdifferenzierungsprozess wird physiologischer-weise durch Faktoren wie SMAD6 und andere gehemmt. Diedaraus entstehenden osteoblastenähnlichen Zellen deponierenKnochenmatrixproteine, die sekundär mineralisiert werden.Dazu trägt beispielsweise ein hohes Kalzium-Phosphat-Pro-dukt bei, wie es bei chronischer Niereninsuffizienz häufigvorkommt. Zusätzlich bilden Matrixvesikel und apoptotischeKörperchen kalzifizierender glatter Muskelzellen den Nidusfür den Prozess der passiven Kalzifizierung, falls unzurei-chende Konzentrationen physiologischer Inhibitoren vorhan-den sind. Zu diesen physiologischen Inhibitoren zählenFetuin-A, Matrix-Gla-Protein [2] und Osteopontin (Tab. 3).Eine Situation, in der diese Inhibitoren fehlen, ist bei-spielsweise eine Niereninsuffizienz, bei der es zu einem deut-lichen Abfall von Fetuin-A kommt. Fetuin-A führt zusätzlichzur Bildung löslicher „Kalziproteine“ und erleichtert die Ent-fernung mineralisierter Präzipitate durch eine Steigerung derPhagozytose. Der gefäßprotektive Effekt verschiedener anti-resorptiver Substanzen (Bisphosphonate, Osteoprotegerin)dürfte vor allem auf der Hemmung der osteoklastären Kno-chenresorption und der damit verbundenen Freisetzung vonKalzium und anderen Mineralien aus dem Knochen beruhen[6]. Dadurch stehen diese Substrate für die (passive) Gefäß-kalzifizierung nicht zur Verfügung. Die Bedeutung einer aus-reichenden Vitamin-D-Versorgung liegt vor allem darin, dassdas vermehrt resorbierte Kalzium und Phosphat eine korrekteAllokation in den Knochen erfahren und dort für die Minera-lisierung der extrazellulären Matrix verwendet werden. DesWeiteren wird durch eine ausreichende Vitamin-D-Versor-gung die Parathormon-Sekretion supprimiert. UnzureichendeVitamin-D-Konzentrationen oder subtile Vitamin-D-Rezep-tordefekte führen zur Ausbildung eines sekundären Hyperpa-rathyreoidismus mit der Freisetzung von Kalzium und Phos-phat in die Zirkulation und begünstigen die Gefäßkalzifizie-rung.

Vitamin D und kardiovaskuläres Risiko

Aufgrund der Zusammenhänge zwischen Vitamin D und derGefäßgesundheit wird angesichts der zentralen Bedeutungdieses Hormons für die Knochenbiologie dessen Wirkung auf

Tabelle 2: Kandidatengene für die Koinzidenz von Osteo-porose und Gefäßerkrankung

Rezeptoren Estrogen-Rezeptor-α und -β„Calcium-sensing“-RezeptorVitamin-D-Rezeptor

Zytokine und Zytokin- Interleukin-1βantagonisten IL-1-Rezeptorantagonist

IL-4IL-6OsteoprotegerinReceptor activator of NF-κB ligandTransforming growth factor-βTumor necrosis factor-α

„Bone-associated proteins“ Collagen 1α1Matrix-Gla-Protein

Andere Apolipoprotein EKlotho

Abbildung 1: Ein häufiger Nebenbefund im Röntgen: gemeinsames Auftreten einerdeutlichen Gefäßsklerose der Aorta abdominalis und Hinweise für eine vertebraleOsteoporose. Diese Patientin hatte bereits zahlreiche Kyphoplastien.

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Osteoporose und Gefäßkalzifizierung

das kardiovaskuläre System näher dargestellt. Die Wirkungvon Vitamin D auf das Gefäßsystem dürfte hauptsächlich überden so genannten „nicht-klassischen Wirkungsweg“, alsoüber die lokale Aktivität der CYP27B1 (1α-Hydroxylase) er-folgen. Aufgrund dieser lokalen Generierung von 1,25(OH)D

2

ist dieses System gegenüber niedrigen 25OHD-Serumspie-geln anfällig, da es durch Parathormon nicht aktiviert wird.Für die Hypertonieentstehung bei Vitamin-D-Mangel dürfteder Renin-supprimierende Effekt von 1,25(OH)D

2 entschei-

dend sein. Studien mit Vitamin-D-Rezeptor- (VDR-) Knock-out-Mäusen zeigten eine deutlich verminderte Reninproduk-tion [8] und weisen damit auf eine Interaktion des VDR mitder Promotorregion des Reningens hin. Die Effekte in einereigenen doppelblind randomisierten Studie bei > 240 Senio-ren mit Vitamin-D-Mangel waren hinsichtlich der Blutdruck-senkung sowohl in der Kalzium- als auch der Kalzium/Vita-min-D-Gruppe sehr deutlich. Sie beliefen sich für den systoli-schen Blutdruck auf etwa 20 mmHg für Patienten mit Aus-gangsblutdruckwerten in der höchsten Tertile. Die Wirkungsetzte langsam ein und verstärkte sich über die 12 Beobach-tungsmonate. Nach Absetzen der Behandlung lagen die Blut-druckwerte bereits nach 4 Monaten wieder auf Ausgangs-niveau. Eine abschließende Beurteilung der Blutdruckregula-tion durch Vitamin D ist aus heutiger Sicht noch nicht mög-lich, da die Qualität zahlreicher früherer Studien heutigen An-sprüchen nicht gerecht wird.

Präklinische und Zellkulturexperimente zeigen, dass VitaminD eine Hemmung der Proliferationstätigkeit glatter Gefäß-muskelzellen (VSMC) bewirkt, sowie pro-differenzierendewie auch pro-apoptotische Effekte auslöst [9]. Abseits dieserWirkungen hat Vitamin D eine antiinflammatorische Kompo-nente, die den Atheroskleroseprozess wesentlich beeinflussendürfte, da entzündliche Gefäßwandveränderungen in der Ge-nese der Atherosklerose praktisch immer anzutreffen sind. Inendothelialen Zellen bremst Vitamin D eine Antigen-indu-zierte, Zytokin-mediierte Zellaktivierung und führt zu einerHemmung der TNF-α-vermittelten Expression von Adhä-sionsmolekülen, die in der frühen Atherosklerose ebenfallshäufig gefunden werden [10]. Zusammenfassend kommt esdurch Vitamin D bei Schädigung der Gefäßwand zu einer ver-minderten Akkumulation von VSMC und zu einer Reduktionder Makrophagenaktivität.

Diese Effekte von Vitamin D auf das Gefäßsystem werdennoch durch eine Beeinflussung hämostaseologischer Eigen-schaften, bedingt durch eine Steigerung der Fibrinolyse bzw.Hemmung der Thrombogenität speziell unter Einwirkungproinflammatorischer Zytokine, abgerundet [10]. Auch dasVDR-exprimierende Myokard dürfte ein wichtiges Zielgewe-be für Vitamin D sein. Versuche bei Nagetieren weisen daraufhin, dass Kardiomyozyten unter Vitamin-D-Einfluss gegen-über der Entwicklung einer Herzmuskelhypertrophie relativ

Tabelle 3: Überblick über die Regulatoren der Gefäßkalzifizierung in der Zirkulation. Die Mehrzahl dieser Faktoren besitztauch definierte Funktionen in der Homöostase des Knochenstoffwechsels.

Faktor Funktion auf die Serumspiegel in der Zirkulation Genetische Defekte oderGefäßkalzifizierung bekannte Polymorphismen

Fetuin-A Inhibitor Reduziert bei cNI SNP prädisponiert für Gefäßver-kalkung

Matrix-Gla-Protein (MGP) [2] Kein Effekt Unterschiedliche Ergebnisse bezüg- Keutel-Syndrom; SNP prognostischlich Gefäßkalzifizierung für Gefäßkalzifizierung

Osteoprotegerin [6] ? Erhöht bei Patienten mit cNI und Juveniler Paget, kein klarer BezugGefäßkalzifizierung zu Gefäßerkrankungen; SNP

assoziiert mit AtheroskleroseReceptor activator of NF-κB ligand Stimulator Erhöht bei cNI, Serumspiegel als ?(RANKL) positiver Prädiktor des GefäßrisikosKlotho ? Abnahme mit Altern SNP als genetischer Risikofaktor

für koronare HerzerkrankungenFibroblast growth factor-23 (FGF23) ? Erhöht bei cNI ?Anorganisches Pyrophosphat (PPi) [7] Inhibitor Reduziert bei cNI und Entfernung Infantile idiopathische arterielle

durch Hämodialyse KalzifizierungOsteokalzin Kein Effekt Geringere Spiegel bei Gefäßerkran- ?

kungenKnochen-spezifische alkalische ? Erhöht bei cNI und Gefäßkalzifizie- ?Phosphatase rungKalzium Stimulator Erhöht bei cNI, Risikofaktor für ?

kardiovaskuläre Ereignisse,Dialysepatienten

Phosphat Stimulator Erhöht bei cNI und Gefäßkalzifizie- ?rung

Vitamin D Stimulator/Inhibitor Verbesserte intestinale Kalzium- ?und Phosphatresorption, möglichesosteogenes Potenzial, antiinflamma-torische Wirkung, korrekte Allokationvon Kalzium und Phosphat in denKnochen

Vitamin K Inhibitor Fördert die γ-Carboxylierung von ?MGP und Osteocalcin, reduziert dieKalzifizierung

cNI: chronische Niereninsuffizienz; SNP: Single Nucleotide Polymorphism

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In den vergangenen Jahren sind epidemiologische Studienveröffentlicht worden, die zeigen, dass 25OHD-Spiegel mitder prospektiven Entwicklung von Schlaganfällen [11], Myo-kardinfarkten [12] oder der Entwicklung einer PAVK [13] ineinem inversen Zusammenhang stehen. In einer Analyse desNHANES-III-Kollektives wurde in einer Studie berichtet,dass niedrige Vitamin-D-Spiegel deutlich häufiger mit kar-diovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Hyper-tonie oder Adipositas assoziiert sind [14] (Tab. 4).

Auch wenn die Rolle, die Vitamin D in der Regulation desKnochen- und Mineralstoffwechsels spielt, deutlich klarerumrissen ist, zeichnen sich zusammenfassend und begründetauf Ergebnissen aus der präklinischen und epidemiologischenForschung wichtige Teilaspekte einer Vitamin-D-Wirkungauf das kardiovaskuläre System ab. Die Validität dieser Beob-achtungen in ihrer Gesamtheit kann jedoch nur durch rando-misierte, kontrollierte klinische Studien erwiesen werden.

Vitamin-D-Mangel und Mortalitätsrisiko

Da wie beschrieben die Auswirkungen eines Vitamin-D-Mangels pleiotroper Natur sind, erscheint ein Blick auf Stu-dien mit „harten klinischen Endpunkten“ wie z. B. „Mortali-tät“ sinnvoll.

Aus diesem Grund haben wir die Ergebnisse einer prospekti-ven Kohortenstudie analysiert, die 3258 Frauen und Männerumfasste (Durchschnittsalter 62 Jahre) [15]. Alle Patientenwaren für eine Herzkatheteruntersuchung vorgesehen. Ineiner > 7-jährigen Beobachtungsphase wurde die Mortalitäts-entwicklung in Abhängigkeit des Ausgangs-25OHD-Wertesanalysiert. Während dieser Zeit starben 737 Patienten(22,7 %), davon 463 an den Folgen einer kardiovaskulärenErkrankung. Ein multivariat-normalisiertes Berechnungs-modell erbrachte für Patienten in den beiden unteren 25OHD-Quartilen ein erhöhtes Risiko für Gesamtsterblichkeit von2,98 (1,60–2,70) bzw. 1,53 (1,17–2,01) im Vergleich zuPatienten in der höchsten Vitamin-D-Quartile (Medianwert

Tabelle 4: Vitamin D und kardiovaskuläre Gesundheit: Mög-liche pathophysiologische Aspekte bei Vitamin-D-Mangel

• Gesteigerte Aktivität des renalen und vermutlich auch andererlokaler RAAS

• Arterielle Hypertonie• Gesteigerte Thrombogenität• Gehemmte Fibrinolyse• Endotheliale Dysfunktion• Proliferation und Hemmung der Apoptose von glatten Gefäß-

muskelzellen• Ungebremste entzündliche Gefäßwandprozesse• Gestörte kardiale Myozytenfunktion• Stoffwechselveränderungen im Sinne eines metabolischen

Syndroms

28,4 ng/ml). Ein ähnliches Ergebnis konnte für Patienten deruntersten 1,25(OH)

2D-Quartile gefunden werden. Diese Ef-

fekte zeigten sich unabhängig von KHK-Status, Komorbidi-tätsindex, körperlicher Betätigung, NYHA-Klasse oder her-kömmlichen kardiovaskulären Risikofaktoren. Darüber hin-aus waren niedrige 25OHD-Spiegel mit Entzündungsparame-tern wie CRP und Interleukin-6, aber auch mit Parameternassoziiert, die oxidative Belastung (Serumphospholipid undGlutathionspiegel) oder eine erhöhte Zelladhäsionsbereit-schaft (VCAM-1) signalisieren.

Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine zweite Studie, de-ren Analyse sich auf 13.331 Erwachsene stützt, die Teil desNHANES-III-Kollektives waren [16]. In dieser populations-basierten Kohorte zeigte sich in multivariaten Modellen eineErhöhung der Gesamtmortalität um 26 %, wenn wiederumZugehörigkeiten zu niedrigster und höchster 25OHD-Quartileverglichen werden.

Die Ergebnisse am Beispiel des Vitamin-D-Systems zeigensehr eindrücklich, wie vielfältig vernetzt das Knochen- undGefäßsystem ist. Ähnlich komplexe Zusammenhänge sindauch für andere Hormone oder Faktoren wahrscheinlich.

Relevanz für die Praxis

Der Artikel soll auf die „überzufällige“ Assoziation vonOsteoporose und Arteriosklerose hinweisen. Auch wenndie pathophysiologischen Zusammenhänge noch großteilsim Verborgenen liegen, sollte man im Rahmen der Erhe-bung einer osteologischen Anamnese mit dem Patientenauch Risikofaktoren bzw. klinische Symptomatik kardio-vaskulärer Erkrankungen besprechen. Bisphosphonatekönnten unter Umständen beide Krankheitsentitäten posi-tiv beeinflussen. Evidenz für eine verminderte Gesamt-mortalität gibt es bislang jedoch nur für Zoledronat in derparenteralen Verbreichung. Diesbezüglich müssen weitereErgebnisse abgewartet werden.

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16 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2009; 2 (3)

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Ao. Univ.-Prof. Dr. med. Harald DobnigMedizinstudium in Graz, Facharztausbildung in Innerer Medizin an der Universitäts-klinik für Innere Medizin in Graz. Zusatzfacharzt für Endokrinologie und Stoffwechsel.Mehrjähriger Forschungsaufenthalt in Warschau, New York und Rochester, MN.Präsident der Österreichischen Gesellschaft zur Erforschung des Knochens und Mine-ralstoffwechsels (ÖGEKM).

Prof. Dr. med. Lorenz HofbauerGeboren 1968. Studium der Humanmedizin an der Universität München. Klinische Aus-bildung an den Universitäten München und Marburg.Post-Doc an der Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA bei Larry Riggs und SundeepKhosla.Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunktbezeichnungen Endokrinologie/Diabetologieund Gastroenterologie. Zusatzbezeichnungen Sportmedizin und Osteologie (DVO). Seit2007 Universitätsprofessur für Endokrinologie/Diabetes/Knochenerkrankungen der Me-dizinischen Klinik III, Universitätsklinikum der Technischen Universität Dresden.Wissenschaftliche Schwerpunkte: RANKL/OPG-System, Bone-vascular interface, Mecha-nismen der Osteoporose, Gefäßkalzifizierung und der Knochenmetastasierung.

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