Hormoner och bröstcancer-ur ett onkologiskt perspektiv

Charlotta Dabrosin, Professor i Onkologi, överläkare

UniversitetssjukhusetLinköping

Jag har inga intressekonflikter

eller jäv att redovisa

Innehåll

•Könshormoners betydelse för utveckling av bröstcancer

•Mekanismer – anti-östrogen bröstcancerbehandling

•Behandling – olika aspekter

•Take home message

Våra hormoner är nödvändigaför normal funktion av många organ

Könshormoner påverkar bröstetsolika skepnader genom livet

Normal utveckling och funktionBröstcancer

Bröstutveckling

Hormonexponering och timing påverkar riskenför senare bröstcancer

In utero Pubertet Graviditet/amning

Typ 1omogna odifferentierade högst proliferationdominerar under puberteten

Typ 2mer differentierade lägre proliferationvuxna nulliparae

Typ 3ännu mer differentierade ännu lägre proliferationgravida

Typ 4mest differentieradeendast under graviditet/amning

Bröstutveckling

Russo et Russo

• Bröstets fulla utveckling nås efter fullbordad graviditet och amning

• Ju tidigare den nås i livet desto större skyddande effekt!

Bröstcancerincidens efter graviditet

Schedin Nature Rev Cancer 2006

Colditz G A , and Rosner B Am. J. Epidemiol. 2000;152:950-964

©2000 by Oxford University Press

• Den skyddande effekten för bröstcancer tar lång tid att utveckla

• Graviditet och de närmaste 10-30 åren efter graviditet är risken för bröstcancer ÖKAD!

• Sen första graviditet ökad risk livet ut!

Bröstcancer

•9123 fall/år (2013) (45 män)

•28% under 55 år

•Prevalens 99874 kvinnor (2013)

Bröstcancer i Sverige

Bröstcancer i Sverige

•5 års överlevnad nära 90%

•10 års överlevnad nära 80%

• Nästan 30% av all kvinnlig cancer

• Incidensen ökar 1,5% per år

• Kumulativ risk vid 85 åå=12,4%

• 85-95% av fallen sporadiska

Bröstcancer i Sverige

Epidemiologiska studier

Långvarig exponering av könshormoner ökar risken för bröstcancer

Endogen hormonproduktionoch bröstcancerrisk

• Menarche före 12 åå (>15)5% ökning/år

• Menopaus >55 åå3% förändring/år

• Högt serum E2, RR 2,28 (1,61-3,23)

• Postmenopausalt BMI >25Referens BMI 21,75(bla östrogenproduktion)

Scientific Reports 4, Article number: 7480 (2014)Kaaks Endocrine-Related Cancer 2005

(a) Whites (b) Blacks

0

50

100

150

200

250

300

350

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

Luminal

HER2-positive

Triple-Negative

0

50

100

150

200

250

300

350

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

Luminal

HER2-positive

Triple-Negative

(c) Hispanics (d) Asians

0

50

100

150

200

250

300

350

0-4

5-9

10-1415-1920-2425-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

Luminal

HER2-positive

Triple-Negative

0

50

100

150

200

250

300

350

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

Luminal

HER2-positive

Triple-Negative

Kalifornien 2006-2007

Bröstcancer – incidens - ålder

HRT och bröstcancer

52,705 kvinnor med BC108,411 kvinnor utan BC

1.35 (1.21-1.49) >5 år Lancet 1997

RR

JAMA 200216,000 randomiserades

Kombinerad HRT/Placebo1.26 (1.0-1.59) 5 år

Lancet 2003 1 miljon kvinnor 2.0 (1.91-2.09) E+P1.45 (1.25-1.67) Tibolone

ERT och bröstcancer

Lancet 2003: Million Women Study

Am J Epidemiol 2000: Nurses Health Study: 58,500 Q

Cancer 2002: Daling et al:1749 cases vs.1953 controls

Cancer Causes Control 2003: Jernström et al6586 Q cohort följda 5 år

1,3 (1,22-1,38) E only

Observationsstudier - varierande resultat:

1,23 (1,06-1,42) E only

1,3 (0,8-2,2) E only

1,5 (0,84-2,5) E only

WHI (JAMA 2004;291(14): 1701-1712)

ERT och bröstcancer

Randomiserad studie – ingen ökad risk:

10739 hysterektomerade Q randomiserade till placebo vs. 0,625 mg CEE

HR 0,77 (95% CI 0,59-1,01)

ERT och bröstcancer

Varför WHI studien inte är applicerbar för alla vad gäller bröstcancerrisk:

Hög ålder - medianålder vid inklusion 63 år (2/3 var över 60 år)

Hög kroppsvikt – nära 80% BMI >25 och nära 45% >30

Bröstcancerrisk av HRT beroende av BMI

Högt BMI >25 (30) ökad risk för bröstcancer per seHRT ökar risken obetydligt

BMI <25 (30) HRT ökar risken bröstcancer

Cui et al Clin Cancer Res 2014Lahmann et al Int J Cancer 2004Morimoto et al Cancer Causes Contrl 2002 (WHI)

Bröstcancerrisk av ERT beroende av BMI

Green et al Comp Math Model Med 2011

Preventionsstudier

reduktion av östrogen minskar risken för bröstcancer

Tamoxifen - 7154 Q Tamoxifen vs placebo - HR 0.71 (CI: 0.6-0.83)

Anastrozol – 3864 Q Anastrozol vs placebo – HR 0.47 (CI: 0.32-0.68)

Exemestan – 4560 Q Exemestan vs placebo – HR 0.35 (CI: 0.18-0.7)

Cuzick et al Lancet Oncol 2015Cuzick et al Lancet 2014Goss et all New Engl J Med 2011

Hormonell antikonception och bröstcancerrisk

•Pågående behandling 25% riskökning

•Typ och duration liten betydelse

•Liten absolut riskökning i unga år- mkt liten klinisk betydelse

Lancet 1996

Hormonspiral

• Levonorgestrel-IUD – uppföljning av 93 843 Q följda i 1 032767 Q-år (Finland)

• Standardiserad Icidens Ratio (SIR) Duktal bröstcancer 1,2 (1,14-1,25)Lobulär bröstcancer 1,33 (1,2-1,46)

• Vid 2 uttag av receptLobulär bröstcancer 1,73 (1,37-2,15)

Soini et al Acta Oncol 2015

• Lång tids exponering av endogena hormoner ökar risken för bröstcancer

• Exogen hormontillförsel ökar risken för bröstcancer

• Riskerna är störst med kombinationsbehandling(ar)

•Även östrogen enbart har en väsentlig påverkan på risken för bröstcancer

Sammanfattning bröstcancerrisk

När bröstcanceruppkommit

De flesta bröstcancrar (80-85%) är beroende av östrogen -anti-östrogen behandling

George Beatson 1848-1933

Lancet 1896, 2:104-107On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma...

Bilateral oophorectomi reducerademetastaser av bröstcancer- 3 patienter ingick i studien

Att bröstcancer kan vara beroende av äggstockarna är känt sedan 1800-talet

Vad styr val av behandling?

•Tumörens biologi och utbredning

•Passerat klimakteriet eller inte

•Andra sjukdomar

•Biverkningsprofil

Östrogen

Östrogen-receptor

1. Påverka receptorn

2. Ta bort receptorn

3. Ta bort östrogen

Tre sätt att blockera östrogeneffekter

Östrogen

Östrogen-receptor

1. Påverka receptorns funktion

”SERM”• Agonist/antagonist olika vävnader• Eget genuttrycksmönster

Tamoxifen - NolvadexToremifen – Fareston

Raloxifen - Evista

2. Ta bort receptorn

Östrogen

Östrogen-receptor

• Hindar dimerisering• Receptorn bryts ner• Ingen agonisteffekt

Faslodex®

Fulvestrant/ICI182,78

Används ej adjuvant

Östrogen

Östrogen-receptor

3. Ta bort östrogen

Aromatashämmare (AI)

Icke-steroid med reversibel bindning till aromatasLetrozol - FemarAnastrozol -Arimidex

Steroid irreversibelPermanent bindning till aromatasExemestan -Aromasin

Aromatashämmare (AI)

Fungerar endast POSTmenopausalt

• Ej tillräcklig hämning av aromatas

• Östrogenproduktionen i ovariet sänks, FSH

• Ökad/upprätthåller östrogenproduktionen

Aromatashämmare PREmenopausaltVad händer?

Bedömning av menopausstatus extremt viktigt!

Före AI-behandling ska postmenopausalt status vara säkerställt genom:

• bilateral ooforektomi eller

• ålder > 60 år eller

• ≤ 60 år och menopaus minst 12 månader innan cancerbehandling och i frånvaro av annan hormonell behandling

NCCN Guidelines

Menopausstatus FÖRE kemoterapi

styrande för den adjuvantaanti-östrogena behandlingen

Biokemiska markörer kan EJ användas

under behandling

Ovarialfunktion kan komma igånglång tid efter avslutad kemoterapi!

Hur viktig är dåanti-östrogen behandling

för återfallsrisken och död avbröstcancer?

Gör vi någon nytta?

15 års uppföljning:

recidiv 39% absolut 13,2%

död 30% absolut 9,2%

Ny bröstcancer 38%

Tamoxifen jämfört med ingen behandling

The Lancet 2011;378:9793:771-784

Aromatashämmare ”vassare” än tamoxifen

Lancet Oncol 2011;12:12:1101-1108

10 år bättre än 5 år - tamoxifen

Byte till AI efter 5 års tamoxifen bättre

The Lancet 2013;381, 805-816JCO 2012;30:718-721

Behandlingstid högriskpatienter

• Tamoxifen 5 år standard

Nya data:• GnRH agonist + exemestan bättre än

GnRH agonist + tamoxifen- unga högriskpatienter

Anti-östrogen beh till premenopausala

New Engl J Med 2014

Sämre livskvalité - utökad kundkrets till er!

Premenopausala kvinnor som får tamoxifen

Tänk på preventivmedelsrådgivning!

Hormonspiral ut!

Icke hormonella preventivmedel

• Kopparspiral• Sterilisering

Lång behandlingstid -dålig compliance

Mellan 30-50% av patienterna tar ej sin medicin

Stor påverkan på livskvalité pga svåra biverkningar

Viktigt med bra och kunnig kommunikation

mellan gynekolog – onkolog!

Urinvägsbesvär

Samlagssmärta

Torrhet i slidan

Vaginal torrhet

16,3% anastrozole

8,4% tamoxifen

Dyspareuni - samlagssmärta

17,8% anastrozole

7,5% tamoxifen

ATAC JCO 2004

Vaginalt östrogen

Olika typer av östrogen

Östradiol - Vagifem

Östriol – Ovesterin, Blissel, Estrokad

(Östriol 10-80 ggr lägre biologisk

aktivitet jämfört östradiol)

Vecka 0

Kunovac Kallak et al: Climacteric 2012 (gruppnivå)Kendall et al: Ann Oncol 2006 Akrivis et al: Clin Exp Obstet Gynecol 2003Notelovitz et al: Obstet Gynecol 2002Santen et al: Menopause 2002

Sker absorption av vaginalt östrogen?

– JA!

Vecka 12

Taechakraichana N et al: J Med Assoc 1997Nilsson et al: Maturitas 1995 Mettler et al: Maturitas 1991Haspels et al: Maturitas 1981Kikovic et al: Maturitas 1980

Vaginalt östrogen ska EJ användas

Till kvinnor som behandlas med aromatashämmare;letrozol, anastrozol, exemestan

VerkningsmekanismAromatashämmare

•Tar bort syntesen av östradiol

•Enda verkningsmekanism:Sänka redan ytterst låga nivåer av östrogen!

Även låga doser kan ha potenta effekter på bröstcancer!

Icke linjärt förhållande dos-respons av östrogen

Äsch det där lilla extra kan väl inte göra något!? – patienten har ju sådana besvär!

Även låga doser kan ha potenta effekter på bröstcancer

- vaginal absorption

Vecka 12

Samlagssmärta - glidmedel

Torrhet i slidan

Hormonfri gel ska/kan användas

Replens/Repadina

Om fortsatta vaginala problem trotshormonfri behandling:

• Onkologisk riskbedömning

• Byte från aromatashämmare tilltamoxifen om möjligt

• Gynekologisk bedömning

• Om fortsatta problem trots bytetill tamoxifen:

• Lågpotent vaginalt östrogen kan gestillsammans med tamoxifen!

Kom ihåg verkningsmekanismen!

Take home message:

• Endogen hormonexponering ökar risken för BC

• Tidig graviditet minskar risken för bröstcancer i det långa perspektivet

• Sen första graviditet ingen skyddseffekt

• HRT och ERT ökar risken för BC särskilt hos normalviktiga

Take home message forts:

• Nära 80% av all BC är östrogenreceptorpositiv

• Anti-östrogen behandling minskar risken att dö i BC

• Anti-östrogen behandling har olika verkningsmekanismer

-receptorfunktion eller östrogenproduktion

• Ger biverkningar - dålig compliance

Take home message forts:

Vad en gynekolog bör tänka på hos en BC patient:

• Premenopausala kvinnor behöver p-rådgivning

• Inga hormonella p-medel – hormonspiral ut!

• Absorption sker av vaginalt östrogen

• Vaginalt östrogen kan EJ användas vid AI-behandling

• Om ej bra på icke-hormonell intervention

remiss till onkolog – byta BC behandling?

Take home message forts:

Gott samarbete mellan gynekolog/onkolog hjälper patienten!

Tack!