Hormonii Tot

8/10/2019 Hormonii Tot

1/178

HORMONII


2/178

OBIECTIVELE Noiuni despre hormoni. Proprietile generale i rolul hormonilor n

organism. Clasificarea hormonilor. Sinteza, stocarea i metabolizarea hormonilor: Mecanismele de reglare a sintezei, excreiei i aciunii hormonilor: Structura receptorilor membranari i nucleari.

Mecanismele de aciune ale hormonilor: a) mecanismul membrano-intracelular. Rolul mesagerilor secunzi:

AMPciclic, GMPciclic, ionii de calciu, diacilglicerolul iinozitoltrifosfatul.

b) mecanismul citozolic. 7. Hormonii hipotalamusului: liberinele i statinele. Reglarea

secreiei lor. Hormonii adenohipofizari: Natura chimic, mecanismul de aciune, efectul biologic, reglarea

secreiei i dereglarea ei. Folosirea n practic. Hormonii neurohipofizari: vazopresina (hormonul antidiuretic) i

oxitocina. Mecanismul de aciune, efecte biologice. Diabetul insipid.


3/178

Sistemul endocrin

Glande endocrineHormoni

Celule (esuturi int)


4/178


5/178

Hormoni

- 1904- W. Bayliss i E. Starling sunt substane biologic active, sintetizate de

glandele endocrine, secretate direct n snge ilimf, transportate la esuturile int unde regleazfunciile biologice i procesele biochimice norganism.

Caracteristica general:Activitate biologic mare:n concentraii foarte mici

de ordinul 10-610-9 M/l au efecte puternice;

aciune la distan sunt sintetizate n glandeleendocrine, dar acioneaz asupra esuturilor int; posed specificitate nalt de aciune; sunt supuse controlului din partea sistemului nervos


6/178

CLASIFICAREA HORMONILOR

Dup natura chimic:1. Proteinopeptidici

peptide;proteine simple;

proteine compuse;

2. derivai ai AA3. hormoni de natura steroid - steroizi


7/178

Table 14-4 Chemical Classification andFunction of Hormones


8/178

Dup rolul biologic


9/178

Sinteza hormonilor proteinopeptidici

n ribosomi: pre-prohormon

n regiunea reticululuiendoplasmatic ( se

desprinde secvena pre)pre-prohormonul ---

prohormonul n complexul Golgiprohormonul----hormon


10/178

Sinteza H derivai din AA

din Tyr - catecolaminele i T3, T4


11/178

SINTEZA H STEROIZI


12/178

Transportul H

H proteinopeptidici i catecolaminele(hidrosolubile)circul n plasm n stareliberExcepie fac: somatomedinele,

corticoliberina i hormonul de cretere.Hormonii liposolubili (tiroidieni, steroizi)

circul preponderent legai de proteine,denumite proteine de transport (albuminele,prealbuminele, transcortina, globulinatiroxinoliant).


13/178

Reglarea sintezei i secreiei

Se execut la nivel de producere (secreie)prin:

1. Retrocontrol (feedback)2. Bioritm3. Influien neurogen


14/178

FEEDBACK

Eliberarea H dintr-o celul secretoare estecontrolat prin retrocontrol

Majoritatea glandelor endocrine sunt controlate

prin intermediul adenohipofizei ce produce H tropi Nivelul plasmatic al H periferici variaz n modinvers cu cele ale tropinelor hipofizare

Relaiile feed back ntre H periferici i

adenohipofiz se stabilesc direct, ct i prinintermediul H hipotalamici (stimuleaz sau inhibsecreia H tropi)


15/178


16/178

Bioritmurile H

sunt nscute, dar sufer o sincronizaresub aciunea factorilor de mediu

Deosebim:1. Ultradienesecreie pulsatil de ordinul

minutelor sau orelor (gonadotropinele)

2. Circadiene (24 ore)cortizol3. Circatrigintanerepetate la 28-30 zile(ovulaia)


17/178

Reglarea neurogen

Este asigurat de traductorineuroendocrini hipotalamus,medulosuprarenal, pineal i pancreas

Se asigur o reglare n cascad ce se faceprin modificarea sensibilitii receptorilor nsens negativ (reductiv) sau pozitiv

(amplificativ)


18/178

RECEPTORII HORMONALI Receptoreste o glicoprotein ce recunoate i fixeaz

H. Specificitatea e asigurat de componentul glucidic.Au dimensiuni mai mari ca H Posed un domeniu transmembranar, altul extracelular i

un domeniu intracelular Receptorii pot fi localizai:

1. intracelularpentru H liposolubili2. extracelularpentru H hidrosolubili

H se leag de R prin interaciuni slabe, necovalente,legarea este reversibil

Specificitatea interaciunii H-R e asigurat decomplimentaritatea steric a H i a situsului de legare depe R

Interaciunea HR fenomen de saturaie


19/178

Reglarea la nivel de receptor specifictisular

Receptorii hormonali se afl n stare dinamic,numrul de R este variabil n raport cu diverifactori

Nivelul H specific n snge poate regla numrul

de R1. o cretere a c% H determin scderea nr de R

desensibilizarea esuturilor- down regulation)insulina, glucagon, STHo adaptare la surplus

de H2. o concentraie ridicat a H n snge determin io cretere a nr de R up regulation- prolactina


20/178

Mecanismele de aciune

Membrano-intracelular (hidrosolubili)Citozolic (liposolubili)


21/178

Membrano intracelular

H nu ptrund n celule, dar acioneaz prinintermediul mesagerilor secunzi

3 grupe de mesageri secunzi1. Nucleotidele ciclice:AMPc i GMPc2. Ca (calmodulin)

3. Diacilglicerolul i inozitol fosfaii


22/178

Medierea aciunii H prin MS implic existena unorsisteme transductoare a mesajelor externe nsemnale intracelulare

Aceste sisteme cuprind:a. R membranarib. G proteinelecupleaz HR cu sistemul efectorc. Sistemul efectorcare genereaz mesagerul

secund:

AdenilatciclazaAMPcGuanilatciclazaGMPcFosfolipaza Cdiacilglicerolul i inozitol fosfaii


23/178

G proteinele Sunt situate n partea intern a membranei Sunt alctuite din 3 subuniti: Mm =39000-45000 Da Mm =35000-36000 Da Mm = 7000-10000Da Lanurile posed cte un situs de legare pentru GTP Formele active ale G proteinelor sunt GTP Se cunosc nai multe tipuri de proteina G:1. Gsstimulatoare

2. Giinhibitoare ( sunt cuplate cu adenilatciclaza)3. Gpfosforilitic ( cuplat cu Fosfolipaza C)4. Gttransducina (n celulele retiniene i cupleaz

rodopsina (R pentru lumin) cu o GMPc

fosfodiesteraz, micornd c% GMPc)


24/178

Prin intermediul nicleotidelor cicliceRspuns

Rspuns


25/178


26/178


27/178

Diacilglicerolul i inozitol fosfaii

1. 1. H+RHR2. 2. HRGp3. GpFosfolipazei C

4. Fosfolipaza Cacioneaz asupra FLmembranare (fosfatidil inozitol 4,5 difosfat) igenereaz DAG i inozitol 1,4,5-tri fosfat

DAGactiveaz PK C Inozitol 3 fosfaiiacioneaz prin mobilizarea

Ca din reticulul endoplasmatic- crescnd c% Cacitozolic -mediaz alte efecte


28/178

Diacilglicerolul i inozitol fosfaii


29/178

b. Prin intermediul ionilor de Ca

C% Ca intracelular este f mic, de 1000-10000 ori mai mic dect n fluidulextracelular (se datoreaz pompelor de Ca,

care scot Ca din celul i depozitarea lui norganite (RE, MC)Influxul de Ca din exterior i creterea c%

lui n interior poate fi realizat fie prin:Stimularea electric a unei celulePrin molecule semnal extracelulare --H


30/178

1. H+RHR2. HRdetermin influxul de Ca din exterior i

creterea Ca interior

3. Ca + calmodulinaCaKM (reacie reversibil) CaKM:1. Regleaz contracia muchilor netezi i a

microfilamentelor din celule nemusculare prinactivarea PK lanului uor al miozinei

2. Activeaz pompa de Ca din membran,reglndu-i propria c%

3. Regleaz activitatea mai multor PKKMdin 148 AA (multe resturi de Asp, Glu, nuare Cis)

Cuprinde 4 domenii de fixare a Ca (4 ioni de Ca)


31/178


32/178


33/178

Mecanismul citozolic

Steroizii i iodtironinele au molecul mic ipolaritate redus i deci sunt liposolubili.

Ei strbat liber membrana celular i n citozolinteracioneaz cu R citozolic ( receptori

intracelulari ). Complexul hormon - receptor ptrunde n nucleu i

este fixat la situsuri acceptoare din cromatinanuclear.

Rezult transcrierea ADN -lui i sinteza de ARNmesager care are ca efect sinteza unor proteinespecifice ce vor da rspunsul celular la mesajuladus de hormon.


34/178

Mecanismul citozolic de aciune


35/178


36/178

Hormonii hipotalamo-hipofizari Secreia hormonilor adenohipofizei este reglat de ctre peptide

elaborate n diverse arii ale hipotalamusuluireleasing factori(neurohormoni) Liberine i statine Hormonii Hormonii tropi hipotalamici hipofizari

1. somatoliberina + somatotropina2. corticoliberina + corticotropina3. tireoliberina + tireotropina4. folililiberina + folitropina

5. luliliberina + lutropina6. prolactoliberina + prolactina7. prolactostatina -8. somatostatin9. melanostatina -


37/178


38/178

d h f


39/178

Hormonii adenohipofizari:Clasificare:Famila corticotropinei: peptide derivate din

pro-opiomelanocortin: ACTH, lipotropina,MSH, un fragment N terminal, peptid de

legturFamilia H somatomamotropi: STH,

prolactina, lactogenul placentarH glicoproteici: gonadotropinele (LH, FSH),

i TSH


40/178

Famila corticotropinei

ACTH34 AA Reglarea:corticoliberin +

c% mare de cortizolnegativbioritm diurn

Rolul:1. controleaz dezvoltarea cortexului adrenalelor i

sinteza de steroizi2. Activeaz transformarea Col n pregnenalonn esuturile extrasuprarenaliene1. activeaz lipoliza n esutul adipos2. Faciliteaz captarea Gl i AA n muschi

3. Stimuleaz secreia de insulin


41/178

ACTH + - lipotropina ( 1-39) ( 42 - 134) -MSH - lipotropina + - endorfina 1 - 13) ( 42 - 101 ) ( 104 - 134) -MSH g-endorfina ( 104 - 118 ) (84 - 101 ) - endorfina ( 104 - 117 )


42/178

Familia H somatomamotropi STH (GH)191 AA Transport:circul n plasm unit de proteinele sale detransport- GH-BP i i exercit efectul prin intermediul

somatomedinelor (SM- IGF1 i IGF2), factori de creterede tip insulinicIGF (insulin-like growth factors)

Controleaz creterea postnatal, dezvoltarea scheletului

i esuturilor moi1. Regleaz metabolismul glucidic, lipidic i proteic Metabolismul proteic:stimuleaz sinteza P i ncetinete

degradarea lor Metabolismul glucidic:mrete c% Gl prin: micorarea

utilizrii periferice a ei, inhib glicoliza i cretegluconeogeneza Metabolismul lipidiceste deplasat spre mobilizarea Tg

de rezerv, crete lipoliza i nivelul AG din snge. Metabolismul mineral:crete retenia ionilor de Ca, P, Mg


43/178

Anabolic proteicMrete c% P i Ca

DiabetogenH de cretereNanism

GigantismAcromegalie


44/178

Creterea excesiv dararmonioas n nlime(peste 2 m)gigantism

Fr disproporiischeletice cudezvoltarecorespunztoare a

esuturilor moi


45/178

Insuficiena hipofizar n copilrie cuafectarea preponderent a celulelor cesecret somatotropin determin ncetinirea

creterii - nanism hipofizar.este caracteristic nedezvoltarea

proporional a corpului dar activitatea

psihic este normal.


46/178

Se dezvolt dup nchiderea cartilajelor decretere

Creterea disproporional a oaselor (n lime igrosime), a esuturilor moi, a organelorinternemasiv, cu mini i picioare late, arcadesprncenoase proeminente, piramida nasalmasiv, mandibula proiectat anterior, toracele cuaspect de dubl cocoas, cifoz toracic i

tergerea lordozei lombare. Proliferarea esutului congunctiv, proliferarea

cartilajului articular Creterea c% de P, Ca, sintezei de protein; AGL,

cetogenezei, glicemiei


47/178


48/178

H hipofizari glicoproteici

Structur:au structur dimeric Subunitatea 96 AA (este identic la toi),cuprinde 2 uniti oligozaharidice legate de

ArgSubunitatea - difer de la un H la altul:

pentru LH i FSH 115AA; TSH110 AA;cuprinde 2 uniti oligozaharidice

Subunitatea posed activitate biologic,dar capacitatea de fixare cu Raparinedimerului


49/178

TSH

Rolul:acioneaz asupra glandei tiroide stimuleaz secreia T3 i T4

Reglarea:hipotalamusT3 i T4secreia e inhibat de somatostatin


50/178


51/178


52/178

Gonadotropinele

Controleaz funcia glandelor sexuale FSH la femeie:promoveaz dezvoltarea foliculelor ovarieni,

prepar foliculul pentru ovulaie i mediaz eliberarea deestrogeni

FSH la brbai:acioneaz asupra celulelor Sertoli dintesticul i induce sinteza proteinei transportoare detestosteron, promoveaz spermatogeneza

LHla femei:promoveaz sinteza de estrogeni i deprogesteron, iniiaz ovulaia

LH la brbai:stimuleaz producia de testosteron dectre celulele intersteiale


53/178

H neurohipofizari

1. Vasopresina2. Oxitocina Structura:9 AA i difer ntre ei prin 2 AA

(peptide bazice) Sinteza:se sintetizeaz n hipotalamus (V- nnucleul supraoptic, On nucleul paraventricularsub forma unor precursori

H cu neurofizina specific sunt transportainlungul axonilor i depozitai n terminaiilenervoase din neurohipofiz


54/178

VasopresinaAciuoneaz asupra epiteliului tubilor

contori distali i colectori ai rinichilor -crescnd fluxul transcelular de H2O dinlumen n fluidul extracelular - crete

permeabilitatea pentru ap determinndconservarea apei i eliminarea unei urinihiperosmotice.

vazopresina provoac contracia vaselor detip muscular, mrind tensiunea arterial.

n insuficiena de vasopresin se dezvoltafeciunea diabetul insipid.


55/178

Cauze: lezarea sistemului supraoptic ( traumatismecraniene, tumori, infecii ) - scderea secreiei devasopresin sau hormon antidiuretic ( ADH )

Diabetul insipid se manifest clinic prin:

poliurie hipoosmolar ( densitate < 1005, osmolaritate


56/178

Oxitocina

Stimuleaz secreia, contracia celulelormioepiteliale, ce nconjoar alveolelemamare

Aciune contractil asupra musculaturiinetede din uter

Stimulat de estrogeniProgesteronainhib receptivitatea uterului

la oxitocin


57/178

ParathormonulPTH (paratiroidian)

Structura: polipeptid unicatenar- 84 AA Biosintez:1. n ribosomi:pre-pro-PTH (115 AA)

2. n cisternele RE:pre-pro-PTH25AA proPTH(90AA)

3. n aparatul Golgi:proPTH6 AA PTH

(84AA)PTH- sintetizat incontinuu i ntr-un ritm constant,independent de c% Ca extracelular

R l l l i l l d d ii


58/178

Reglarea:se regleaz la nivelul degradriiintraglandulare, dependent de c% Ca:

1. Creterea Ca n snge accelereazdegradarea PTH2. micorarea calciemiei diminueaz

degradarea PTH i stimuleaz eliberarealui

Metabolism:T1/2 scurt. Degradarea PTHare loc n ficat.

Mecanismul de aciune:membrano-intracelular (AMPc)


59/178

n os: PTH acioneaz asupra diferenierii


60/178

n os:PTH acioneaz asupra diferenieriii activitii osteoblatilor, osteoclatilor iosteocitelor avnd ca rezultat:

1. resorbia osului,2. degradarea matricei organice3. solubilizarea substanei minerale

eliberarea Ca i P n fluidul extracelular La nivel renal:1. crete reabsorbia Ca (100%), Mg2. inhib reabsorbia ionilor fosfat; K, HCO33. Micoreaz excreia H; NH4

hipercalciemie, hipofosfatemie,

hiperfosfaturie

n intestin: PTH


61/178

n intestin: PTHpromoveazabsorbia Ca

indirect:prin stimularea

1-hidroxilazei renale

care transform25-hidroxi D3inactiv n 1,25dihidroxi D3 activ

Tulburrile funciei glandelor


62/178

Tulburrile funciei glandelorparatiroide.

Hipofuncia (hipoparatiroidismul)semanifest prin: excitabilitate crescut a sistemului

neuromuscular (convulsii musculare). Cauzaeste coninutul sczut de Ca2+ n snge ilichidul intercelular.

Coninutul sczut de Ca2+ n mediulextracelular faciliteaz depolarizareamembranelor, provocat de curentul de Na+

ndreptat spre interiorul celulei i mreteexcitabilitatea celulelor nervoase imusculare.

Aceste efecte pot fi nlturate prinadministrarea Ca2+, paratirinei i vitamineiD.

Hi f i (hi ti idi l)


63/178

Hiperfuncia (hiperparatiroidismul) apare n cazul sintezei ridicate de paratirin sau n cazul

utilizrii ndelungate incorecte a preparatului de

paratirin. Primardeterminat de adenom sau hiperplazie Secundarsd malabsorbiei ca o reacie

compensatoare n hipocalcemia de lung durat,provocat de tulburarea proceselor de absorbie c%

de Canormal sau sczut, pe cnd a P crescut(forma renal) sau sczut n forma intestinal are loc mobilizarea masiv a depozitelor endogene de

Ca din oase pn la resorbia unor zone osoase - uorapar fracturi spontane ale oaselor (dureri, fracturi,deformri osoase).

n snge crete C%l Ca2+ i fosfailor. Calciu se depune n organele interne i esuturi ceea ce

duce la calcifierea vaselor, rinichilor - nefrolitiaza i mairar nefrocalcinoz


64/178

Calcitonina

Produs de celulele C adiacente celulelor foliculare aletiroidei

Structura: polipeptid din 32 AA T1/2- 5 minute

Reglarea- stimulatori ai secreiei de calcitonin:1. creterea c% de Ca n snge mai mult de 2,5mmol/l2. Catecolaminele (Radrenergici)3. Gastrina

4. Colecistochinina5. glucagonul


65/178

Calcitonina

Efectul biologic: micorarea nivelului de Cai P n snge

La nivelul osului:

1. inhib resorbia osoas2. favorizeaz translocarea fosfatului din

lichidul extracelular n fluidul periosteal i

n celulele osoase Micoreaz eliminarea Ca i oxiprolinei prinurin


66/178


67/178

Hormonii tiroidieni

Sunt derivaiai AA:

1. T3-

triiodtironina2. T4- tiroxina,

tetraiodtironina


68/178

Etapele sintezei

1. Biosinteza tireoglobulineiglicoprotein (10%-glucide +5900AA110 Tyr) compus din 4subuniti, codificate de diverse ARNm.

La toate etapele sintezei, pn la secreie are locglicozilarea TGnecesar pentru formareastructurii teriale i cuaternare a Tg.

Dup sintez catenele se mpacheteaz i

secretate n coloid.


69/178

Sinteza

2. captarea ionilor de iodur din plasm I ptrunde n organism sub form de ioni de

iodur (alimente, ap, sare de buctrie)

Captarea din plasm se realizeaz prin 2mecanisme active energodependente:1. E situat pe membrana capilar, capteaz I din

plasm i l transfer n citozolul celulei tiroidiene2. E situat pe membrana apical, transfer I n

spaiul coloidal


70/178

5 Secreia lui T3 i T4 n snge:


71/178

5. Secreia lui T3 i T4 n snge:Are loc prin endocitoza picturilor de coloid n

membrana apical (internalizarea TG), fuziuneapicturilor cu lisosomii i hidroliza TG cueliminarea T3 i T4 n snge.

Transportul: A. Legai de proteine:1. Globulina tiroxinoliant 75%2. Prealbumina -15%

3. Albumina10% B. liberi:FT30,3%; FT4- 0,03% T1/2 T3= 2 zile

T1/2 T4 = 6-7 zile


72/178

l


73/178

Reglarea secreiei

Axul hipotalamo-hipofizarTSHmecanism de autoreglare (autocontrol)la

deficit de I, crete captarea I din plasm i

secret mai mult T3Mecanism intratiroidic:Surplusul de iodur inhib sinteza i secreia

H tiroidieni (efectul Wolff-Chaikoff)


74/178

Reglarea funciei tiroidiene


75/178

Reglarea funciei tiroidiene


76/178

Mecanismul de aciune: citozolic i membrano-


77/178

Mecanismul de aciune:citozolic i membranointracelulat (AMPc)


78/178

Aciunile biologice


79/178

Aciunile biologice La nivel nuclearproduc creterea sintezei de

ARN msinteza de proteine - stimuleaz

creterea i diferenierea celular La nivelul membranei plasmaticestimuleazNa-K-ATP-aza

Activeaz enzimele de O/R din mitocondrii, cresc

numrul de mitocondrii, cresc n dimensiunicristele Controlul metabolismului oxidativ, proceselor de

ardere prin care se obin ATP i cldur aciune calorigen

Crete viteza metabolismului bazal:a. Diminueaz rezervele energetice lipidice i

glucidice- mresc lipoliza n esutul adipos iglicogenoliza n ficat

b. Intensific catabolismul proteinelor


80/178


81/178


82/178


83/178


84/178


85/178


86/178

Efecte endocrine


87/178

Efecte endocrine.

n general, hormonii tiroidieni cresc metabolismul i clearence-ulmultor hormoni i ageni farmacologici. De exemplu: clearence-ul hormonilor steroizi este crescut, ducnd la creterea

compensatorie a ratelor de producie; nivelul prolactinei este crescut la 40% din pacienii cu hipotiroidism

primar; nevoia de insulin la diabetici crete n hipertiroidism; rspunsul hormonilor de cretere (GH) la stimuli, cum ar fi

hipoglicemia, este redus la hipotiroidieni; hipotiroidismul induce cicluri menstruale anovulatorii i menoragii

prin dereglarea ritmului de secreie al FSH i LH; clearence-ul apei libere n hipotiroidism este secundar creterii

activitii vasopresinei; PTH (hormon paratiroidian) poate avea o aciune diminuat n

hipotiroidism.

Variaii patologice


88/178

Variaii patologice

Producerea h tiroidieni n exces -hipertireoidiile


89/178

Deficitul secreiei htiroidienihipotireoidiile

Deficitul congenital deHT - cretinism

Deficitul secreiei HT laaduli - mixidem

Hipertireoidiile


90/178

Hipertireoidiile

HT n exces determin: Metabolismul proteic: intensific catabolismul proteinelor

(BA negativ) Metabolismul lipidic:intensific lipoliza mobilizarea

depozitelor adipoasecrete c% de AGL i scade nivelulCol ( crete metabolizarea i eliminarea lui biliar). Metabolismul glucidic:1.se accelereaz rspunsul glicogenolitic la catecolamine

crete glicogenoliza i gluconeogeneza scdereatoleranei la glucoz hiperglicemia

2. Accelereaz metabolizarea insulinei3. Scade sensibilitatea tisular la insulina exogen

Hipertireoidiile


91/178

p H tiroidieni n exces:

scderea n greutate - intensific lipoliza mobilizarea depozitelor adipoase atrofia muscular- intensificarea catabolismului

proteinelor (BA negativ)apare incapacitateamuchiului de a fosforila creatina, eliberarea E

lisosomale musculare. Defectul de fosforilareexplic slbiciunea i oboseala muscular Modificrile tegumentelor, pielii: pielea

catifelat, cald, transpirat (datorat

vasodilataiei cutanate i termogenezei indus deHT). crete t corpului - decuplarea FO Exoftalmhipertrofia i deformarea muchilor

extraoculari

Hipertireoidiile


92/178

pe t eo d e Modificri la nivelul cordului: tahicardia, crete

debitul cardiac ( dar cu eficien sczur fa denecesarul de O al esuturilor), scderea forei decontracie a miocardului -n exces HT au aciunecardiostimulatoare direct:cresc AMPc n miocard,cresc nr R cardiaci adrenergici, inhib MOA

cardiacn rezultat crete sensibilitatea esutuluila catecolamine Modificrile digestive: mrirea apetitului(creterea

consumului de O2 i decuplrii FO) ihipermotilitatea gastrointestinal(creterii

tonusului sistemic vegetativ parasimpatic) Modificri ale SNC: labilitate emoional,

nervozitate, hiperchinezie, tremor fin alextremitilor - determinate de creterea

sensibilitii esutului nervos la catecolamine

Hipertireoidiile


93/178

Hipertireoidiile

Modificrile sistemului hematopoetic:cresc masa dehematii (accelereaz disocierea O din HbO2 prin cretereac% de 2,3 difosfoglicerat i scade activitatea pompei desodiu din eritrocite). Scad numrul leucocitelor prinscderea neutrofilelor

Funcia de reproducere: HT determin creterea c%plasmatice a globulinelor ce transport H sexuali(testosteronul i estrogenilor) crete nivelul seric alestrogenilor legai, dar crete i c% estrogenilor libericaurmare a mririi conversiei testosteronului n estradiol i aandrostendionului n estron .

Se observ i rspuns crescut al gonadotropinelor lastimularea cu gonadoliberin - crete LH i FSH plasmatic.n consecin: cicluri anovulatorii i creterea infertilitii

LABORATOR: T3, T4 mrii; TSH- micorat


94/178

Cea mai folosit clasificare a etiologieihipotiroidismului este aceea n funcie de etajulafectat din axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian,anume:

- hipotiroidism primar n afeciuni ale tiroidei; - hipotiroidismul secundar n afeciuni ale hipofizei; - hipotiroidism teriar n afeciuni ale

hipotalamusului;

- hipotiroidism prin rezisten periferic la aciuneahormonilor tiroidieni.

Cretinism


95/178

CretinismDeficitul congenital de HT determin:ntrzierea apariiei nucleelor epifizare de

osificare, nediferenierea osoas creterealiniar ncetinit, membrele disproporionat de

scurte fa de trunchi i capul mare.reinerea dezvoltrii psihice -caracter infantilal creierului, hipoplazia neuronilor, ntrziereamielinizrii i reducerea vascularizaiei.

n norm timp de 48 ore dup natere TSHscade pn la norm;n cretinismrmne nc% mari

Hipotireoidiile


96/178

Hipotireoidiile Edem mucinos cu infiltraia tegumentelor

acumularea mucopolizaharidelor, aciduluihialuronic i condroitinsulfatului B n derm

Cretere n greutate-infiltratul cumucopolizaharide din esut determin retenie delichide i aspectul infiltrat al bolnavului

Tegumente reci (vasoconstricia cutanat,scderea fluxului sanguin i consumului de O2),uscate, descuamarea accelerat a pielii ihipercheratoz(reducerea secreiei glandelorsudoripare i sebacee), de o culoare palid-carotenic(lipsa transformrii carotenului nvitamina A).

Hipotireoidiile


97/178

Hipotireoidiile

Bradicardiedeficitul de HT determin i micorareanumrului de R ai miocarduluisecundar scade debitulcardiac i a alurii ventriculare

Din partea SNC: scade capacitatea intelectual, diminumemoria recent, apar defecte de vorbire, predominsomnolena i letargia.

Aparatul reproductor: sufer o involuie a caracterelorsexuale primare i secundare: atrofie testicular, atrofieutero-ovarian, mucoas vaginal uscat scderea

libidoului, impoten, oligospermie, tulburri menstruale,avorturi frecvente.

Hipotireoidiile


98/178

Hipotireoidiile

Metabolismul lipidic:crete nivelul seric al Tg,Col, LDL; pe cnd c% AGL nu se modific saupuin sczut.

Sinteza i metabolizarea proteinelor suntncetiniteScade rata absorbiei glucozei din intestin i empedicat intrarea Gl n esuturi; degradareainsulinei este ncetinit LABORATOR: T3, T4micorai; TSH- mrit

Pancreasul


99/178

Pancreasul


100/178

Insulina


101/178

Insulina

Structura:51 AA

Lanul A-

21 AALanul B

30 AA


102/178

1- ARNm este tradus pe ribosomiiRE ntr-un precursor proteic:preprohormon. Elongareaprecursorului cu captul (N-term) se

Biosinteza


103/178

precursorului cu captul(N term) sefixeaz de RE iar lanul este

ndreptat spre lumenul RE.

2- n RE signalele peptidazelorcliveaz preprohormonul pn laprohormonul inactiv.

3- Prohormonul este transferat spreaparatul Golgi.

4- Apoi este transportat nveziculele secretante ce coninproteaze.

5- La stimularea celulei endocrine,veziculele secretorii elibereazconinutul lor n spaiulextracelularprin mecanismul de exocitoz.

6- Hormonii difuzeaz spre lumenulvaselor sanguine pentru a fitransportate spre celulele int.

Stimulare/ inhibiie desecreie

Reglarea secreieihormonilor pancreatici.


104/178

GIP:peptidul gastro-intestinal/ aciune anticipat

Celulelebeta secreia de insulin

Gastrina

GIPSecretina

Glucagon

Celulele alfa

Glicemia

AA (Arg, Liz)

Somatostatina

Celulele delta

Adrenalina plasmatic

Activitate parasimpatic

Activitate simpatic

glicemia

p


105/178


106/178


107/178

Secreia bazal deinsulin


108/178

Na+

Na+K+

K+

K+

K+

GLUT2

Ca2+

Voltage-gatedCa2+channel

KIR

Celulele pancreat ice

Inervaia

celullor

Signal

Granule de Insulin

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Vm

Glucoza-stimuleaz secreia de insulin


109/178

Ca2+

Granule de Insulin

Na+

Na+K+

K+

K+

K+

ATP

Na+

K+

-

K+

GlucoseGLUT2

Ca2+Ca2+

Ca2+

Canale de Ca2+Voltage-depend

KIR

Vm

Celulele pancreat ice IP3

cAMP

Glucokinase

Km= 7-9 mM

cell integrates input from

various metabolites,hormones and

neurotransmitters

Metabolismul Insulinei


110/178

Se secretin circulaia portal50% se degradeazn ficat50% se degradazn alte esuturi i

rinichi

Ptrunde n celulele pentru degradareaenzimatic prin endocitoz mediat dereceptori

T1/2: 3 - 5 min. Circul ca monomer liber

Degradarea de insulin


111/178

FicatRinichi Muchi ialte esuturiAdipocite, limfocite

50%

din insulina

portal

50%

de insulin

periferic50% de la proinsulin

70% de peptida C

Nu se degradeaz

extracelular

Enzima ce degradeaz Insulina (IDE):Insulinaza

Mecanismul de aciune al Insulinei:


112/178

R asuprafaa extern:

subunitatea coninesitusul de fixare pentru

insulin

subunitatea posedactivitate tirozin kinazic

membranaci top lasmatic

Semnalul transmis de ctre RInsulinic


113/178

PO4

IRS-1+ ATP IRS-1PO4

Insulina se fixeaz lasubunitate reglndactivitateasubunitii

Insulin

autofosforilarea

subunitii

GLUT4

GLUT4

fosforilarea altorsubstrate

activitatea tyrkinazic

activarea fosfo- inositol3-kinazelor

Translocarea transpo rtorulu i deGlucoz spremembranacitoplasmatic


114/178

Signalul transmis de receptorul Insulinic


115/178

PO4

IRS-1+ ATP IRS-1PO4

Insulin

GLUT4

glycogensintazei

proteinfosfatazei-1

fosforilazakinazelor

fosforilaze

+

+

-

-

Deposi tu l de

Gl icogen

Insulina se fixeaz laasubunitate, care regleazactivitatea b subunitii

autofosforilarea

subunitii

fosforilarea altorsubstrate

activitatea tyrkinazelor

fosforilarea MAPkinazelor


116/178


117/178

Influena insulinei asuprat b li l i l idi


118/178

metabolismului glucidic mrete permeabilitatea membranelorcelulare pentru Gl, astfel are loc transportul

glucozei n celule;

activeaz sinteza glicogenului (la nivelul

glicogen-sintazei) i inhib mobilizareaglicogenului (prin conversia enzimeiglicogen-fosforilaza la form ei neactiv);

activeaz enzimele-cheie ale glicolizei i le

inhib pe cele ale gluconeogenezei.Activeaz E untului pentozofosfat

Efectele insulinei:


119/178

sinteza de glicogen glicogenoliza

siinteza de trigliceride ketogeneza

gluconeogeneza

captarea de glucozsinteza de proteine degradarea de proteinesinteza de glicogen glicogenoliza

captarea de glucozdepozitare de trigliceride lipoliz

Stimulare Inhibiie

Ficat

Muchii Schiletal i

esutu l Adipos

Promoveaz

proceseleInhib procesele

catabolice


120/178

Nivelul normal de Insulin


121/178

Secreia zilnic la oameni: 40 - 50 U

Insulina Bazal nplasm: 12 U/mlInsulina Postprandial: la 90 U/ml

Basal

Masa

Glucosa,mg/dl 120

100

80

80

60

40

20

Insulina,

U/ml

Minutes 0 30 60 90 120

Deficiena de Insulin duce la:


122/178

Hiperglicemia Subutilizare de glucoz Supraproducie de glucoz

Se activeazlipoliza Se instaleaz acidoz - Crete conversia AG la

corpi cetonici (aceton, a.acetoacetic i-hidroxibutiric) Crete nivelul trigliceridelor plasmatice i a LDL;

decreteHDL Diureza osmotic, plasma hiperosmolaritate,

dehidratare, hipovolemia, polidipsia Depleia deK+ intracelular i circular

2- Glucagonul : hormon hiperglicemiant


123/178

Peptide linearde 29 AA (PM= 3450 da)

50% din glucagon este degradat la pasajul prin ficat.Demi-viaa(t1/2) = 3 min

Gena glucagonului codeazpre-proglucagonSuperfamilia genelor:

VIP ( peptidul intestinal vazoactiv )


124/178

-VIP ( peptidul intestinal vazoactiv)-GIP (peptidul gastrointestinal inhibitor)

-Secretina-GHRH (growth hormon-releasing hormone)

GRPP : glicentin-related pancreatic peptide

Se gsesc acestegene i n celulele intestinale, dar expresia lor conducela formare de ali hormoni (glicentiniGLP(glucagon like peptide).

IP=intervening peptide

PREPROGLUCAGON (160 a.a)

SignalPeptide2

HN- IP IPGLP-I GLP-II COOHGlucagonGRPP Glucagon

PROCESINGUL n PANCREASCelulele


125/178

SignalPeptide2HN- IP IPGLP-I GLP-II COOH

PREPROGLUCAGON (160 aa)

GRPP

+ IPGlucagonGRPP IPGLP-I GLP-II COOHSignalPeptide2HN- IP IPGLP-I GLP-II COOHGlucagonGRPP

Passage dans le REG

Glucagon

fragment majeurde proglucagon

Glucagon

GRPP

PROCESINGUL n INTESTIN

Enterocite


126/178

SignalPeptide2HN- IP IPGLP-I GLP-II COOH

PREPROGLUCAGON (160 aa)

GRPP

+ IPGlucagonGRPP IPGLP-I GLP-II COOHSignalPeptide2HN- IP IPGLP-I GLP-II COOHGlucagonGRPP

Passage dans le REG

Glucagon

GlucagonGRPP

Glycentine

GLP-II+ +GLP-I

Celuleleduodenale

OxintomodulinGRPP

Stimuleazsecreie insulinei

D- Reglarea secreiei de glucagon

A ti it t SN i tiA i A i ii


127/178

CCK : colecistochinina

Celule

alfa secreia de glucagon

CCK

Glicemie

Glicemie

Insulina

Celulele beta

Somatostatina

Celulele delta

Activitatea SN simpatic

Activitatea SN parasimpatic

Amino Acizii

0,1 ng/ml


128/178

Interaciuni la nivel de pancreasMecanisme paracrine


129/178

Cellules

Celulele

Celuleled

somastostatinaglucagon

insulina

amilina

(-)

(-)

(+)

(+)(-)

Mecanismul de aciune al glucagonului- membrano citozolic AMPc


130/178

R

G

AC

ATP

Adenilat ciclaza

AMPc

Protein kinazele AMPc dependente

InsulinGlucagon


131/178

Glucozo 1-P Glicogen

Glicogen sintaza

Glucagon Insulin

Eliberarede

glucoz

Forma

de

stocare

a glucozei

Fosforilaza

InsulinGlucagon


132/178

Glucose Glucose 6-P

Glucokinaza/hexokinaza

Glucozo-6-fosfataza

Glucagon Insulin

Eliberarede

glucoz

utilizare

de

glucoz


133/178

Compararea efectelor insulinei i aglucagonului


134/178

la nivel de ficat


135/178

4- Polipeptidul pancreatic


136/178

- Produs de celule PP mai abundente la capul pancreasului

-Secreia crete dup mas, dar nu seamn a fi implicatn metabolismul glucidelor.

Controleaz funcionareasistemului gastro-intestinal, ca

secreiaexocrin apancreasului i elimenareaveziculeibiliare.

5- Amilina sau IAPP

P li tid d 37 AA


137/178

Polipeptidde 37 AA.

Sintetizat de celulele B a pancreasului, sete secretat cu

insulina.

Depuneri amiloide destrug arhitectura normal ansulelor

hiperglicemia favorizeazformation IAPP

Rolul fiziologic normal puincunoscut


138/178

medulosuprarenalaCortexul

Zona Glomerular Zona Faciculat Zona ReticulatCortexMedulla

Obiectivele


139/178

1. Hormonii medulosuprarenali (adrenalina i noradrenalina). Biosinteza, secreia i metabolizarea lor.

2. Mecanismul de aciune i efectele fiziologice ale catecolaminelor. Feocromocitomul.3. Hormonii corticosuprarenali: cortizolul i aldosteronul. Structura i etapele biosintezei de glucocorticoizi

i mineralocorticoizi.4. Transportul n plasm, metabolismul i excreia hormonilor steroizi corticosuprarenali.5. Reglarea secreiei de glucocorticoizi i mineralocorticoizi.6. Mecanismul general de aciune al steroizilor corticosuprarenali.7.Aciunile biologice ale glucocorticoizilor. Rolul adaptiv n stres. Efectele hormonilor mineralocorticoizi. Tulburrile secreiei hormonilor corticosuprarenali (boala Addison; sindromul suprarenometabolic;

boala Conn). Hormonii sexuali masculini. Structura, transportul plasmatic i metabolismul testosteronului. Mecanismul de aciune i efectele fiziologice ale androgenilor. Controlul hipotalamo - hipofizar al secreiei de androgeni testiculari. Hormonii sexuali femenini. Secreia hormonal a ovarului, transportul plasmatic i metabolismul

estrogenilor i progesteronului.

Controlul hormonal al funciei ovariene. Aciunile estrogenilor i progesteronului. Steroizii anabolizani ca preparate farmaceutice active.


140/178

Hormonii medulosuprarenalieni


141/178

AdrenalinaNoradrenalinaStructura:Sintez:

Biosinteza


142/178

Depozitarea i reglarea


143/178

Depozitate n granule- cromafine (n complexul ceinclude CA, cromogranina A, Mg, Ca i ATP) Reglarea: semnal pentru eliberareacetilcolina

(prin intermediul ionilor de Ca)Ampligic sinteza CA ACTH,glucocorticoizii Hipoglicemia i nicotina cresc eliberarea

adrenalinei Obturarea arterei carotidecrete eliberarea

noradrenalinei

Metabolizarea are loc


144/178

de 2 sisteme enzimatice: Catecol-O-metiltransferazei (COMT)-

metanefrina i normetanefrina MAO - acid vanilmandelic eliminat renal(VAL = 1-7 mg/ml)

D informaii despre funcia MSR

Mecanismul de aciune

Mecanismul de aciuneMembrano citozolic


145/178

1-receptorii adrenergici (afinitate mai mare pentru NA)1. contraciamusculaturii netede (vase, uter, pupil (muchi radiari))2. celule hepatice Glicemia

t ii d i i ( fi it t t NA i A)


146/178

2-receptorii adrenergici (afinitate pentru NA i A) Contraciamusculaturii netede: vase, intestin

pe glandele sudoripare transudaia Inhib eliminarea de renin i insulin 1-receptorii adrenergici(afinitate pentru NA i A)

predomin n miocard +crete v i forei de contracie dilatare Hepatocit glicogenoliza+ neoglucogeneza Glicemia esut adipos lipoliza

2-receptorii adrenergici (afinitate mai mare pentru A) predomin n musculatura neted -relaxare

vase coronare, din muchi scheletici, cerebrale - VD Bronhiole -BD

uter intestin

3-receptorii adrenergici recent caracterizai, localizai n esutul adipos (nspecial n esutul adipos brun) Efecte:termogenic, anti-obezitate, antidiabetic.

1-receptorii adrenergici


147/178

Efecte: -contraciamusculaturii netede: vase, uter, pupil(muchi radiari), muchi fir de pr - celule hepatice Glicemia Mecanism de aciune: 1receptoriisunt cuplai cu Proteina

Gq activarea fosfolipazei C (PLC) care transformIP2 n:inozitol-1,4,5-trisfosfat(IP3)

creterea Ca++citosolic prin mobilizarea lui din RE diacilglicerol(DAG) stimuleazprotein kinazaC (PKC)

determin fosforilareaproteinlor int au afinitate pentru ambele catecolamine NA i A 1-blocant: PRAZOSIN


148/178



149/178

1 receptorii adrenergici

Efecte: predomin n miocard + pe proprietile inimii Hepatocit glicogenoliza+ neoglucogeneza Glicemia

esut adipos lipoliza Mecanism de aciune: 1receptoriisunt cuplai cu

Proteina Gs stimuleaz adenilatciclaza AMPc. au afinitate pentru ambele catecolamine NA + A 1-blocant: METOPROLOL -blocant neselectiv: PROPRANOLOL



150/178

2 receptorii adrenergici

Efecte: predomin n musculatura neted -relaxare vase coronare, din muchi scheletici, cerebrale VD Bronii-BD uter intestin

Mecanism de aciune: 2receptoriisunt cuplai cu ProteinaGs stimuleaz adenil ciclazaAMPc.

au afinitate mare pentruA,n timp ce NA se leag foarte

slab 2-blocant: BUTOXAMINA


151/178


152/178

Adilatarea vaselor Creterea consumului de O i a produciei de

cldur

n muchii scheletici activeaz glicogenoliza; nficatcrete glicogenoliza i glucogeoneza; nesut adipos cresc lipoliza

Creeaz o situaie pasiv de tensionare NA- provoac constricia vaselor Genereaz agresie

Hormonii medulosuprarenali (adrenalina i noradrenalina).


153/178

1.

Feocromocitomul.


154/178

este o tumoare benign secretant de CA,care se manifest prin HTA paroxistic saupermanent, nsoit de hiperhidroz

(transpiraiiintense), tahicardie, paloare,poliurie, aritmii cardiace.

Glucocorticoizii


155/178


156/178


157/178


158/178


159/178

Glucocorticoizii Mecanism de aciune


160/178

Citozolic nuclear Transport: n snge circul legai de proteine

(transcortina-70%; serumalbumina-15%) T1/2=1,5-2 ore Sunt metabolizai prin hidrogenarea dublei legturi

de la C4; a gruprii cetonice de la C3 i conjugaicu acid glucuronic

Principalele aciuni:


161/178

1. Metabolice 2. Pe organe i sisteme 3. Farmacologice

Au efecte anabolice la nivelul ficatului i efectecataboliceasupra altor esuturi (se realizeazprin aciunea altor H adrenalina)

1) Efecte metabolice ale GC


162/178

a)Metabolismul proteic: catabolismul proteic anabolismul proteicBilanazotat negativ mobilizarea AA din esuturile extrahepatice Excepie: ficatulunde captarea AA folosii

pentru:NeoglucogenezSinteza de proteine plasmatice

1) Efecte metabolice ale GC


163/178

b) Metabolismul glucidic: GC cresc glicemia prin: - absorbia intestinala glucozei, - neoglucogeneza hepatic- cantitatea de glucoz - glicogenoliza produsde adrenalini glucagon

-utilizareantracelulara glucozei (afinitateareceptorilor pentru insulin)de unde secundar glicemia -insulinei - sensibilitii esuturilor la insulin(n special muchi i

adipocit) de unde DZ secundar (adrenal)

c)Metabolismul lipidic:


164/178

- GC cresc lipoliza:Lipide AGLcorpi cetonici Energie

cetogeneza hepatic

Lipolizansoitde depunerii lipidelor n alte zone: lipolizpe membredepunere pe fa(fade lunplin), torace, abdomen

important: n inaniie sau stres, GCschimbmetabo-

lismul energetic de pe utilizarea glucidelorpe utilizarealipidelor - rezervarea glucozei.

d)Metabolismul hidromineral:


165/178

GC cresc retenia de NaCl i ap (funciemineralo-corticoid)volemia producerea edemului n

corticoterapie (efect advers)demineralizarea osoas(efect advers)


166/178

Favorizeaz pierderile de Ca i P din oase prininhibarea creterii matricei colagenice a osului,inhibarea osteoblastelorosteoporoza i calciuria

Rol antiinflamator Provoac liza esutului limfatic, modificnd

imunitatea celular i scad producia de anticorpi Inhib procesele de formare a substanelor de tip

histaminic i serotoninic aciune antiproliferativprin scderea numrului de mitoze celulare


167/178

Mineralocorticoizii


168/178

Reglarea secreiei de ALDO


169/178

[K+]plasmatic secreia ALDO excreia K+ [Na+] plasmaticsecreia ALDOreabsorbiaNa+

ex.: diareea sever, transpiraii intense, aport Na+

2) Sistemul renin-angiotensin-aldosteron eliberrii RENINEI la nivelul AJG este stimulatde:TA, Volemiei, [Na+]pl, [Na+]urinar la MDactivarea SNVS

eliberrii de ALDOeste stimulatAg. II i Ag. III inhibarea SRAA: ALDO + ANP feedback negativ

3)ACTH- efect minor


170/178

Efectele hormonilormineralocorticoizi


171/178

Aciuni principale: -meninerea echilibrului hidro-electrolitic, - controlul volemiei, TA, echilibrului Na+-K+

rol n meninerea funciilor vitale (life-savinghormone). lipsa ALDO duce la moarte prin oc n 3 zile -2

sptmni. Efecte:1. la nivel renal2. extrarenal3. muchi i

nervi


172/178


173/178

2. Efecte extrarenale:Reabsorbia de Na+ i secreia de K+ la


174/178

Reabsorbiade Na+ i secreia de K+la

nivelul:Glandelor sudoripare: economisirea NaCl pentrumeninerea volemiei - sudaie cu NaCl

rol n adaptarea la cald.

Glandelor digestive3. Efecte pe muchi inervi:

activitatea pompei Na+/K+

Na+IC i K+IC


175/178

Hormonii sexuali


176/178


177/178

Estrogenii asigur decurgerea urmtoarelorpocese: dezvoltarea organelor sferei genitale. dezvoltarea caracterilor secundare (dezvoltarea

cartilajelor laringenului, formarea timbrului vocii,dezvoltarea glandelor mamare).

apariia instinctul sexual.

desfurarea sarcinii i procesului de natere.


178/178

Androgenii fiind de natur steroid activeaz lanivelul mecanismului direct, citozolic, acioneazasupra celulelelor int favornd activarea sintezeiDNA. n timpul replicrii i intensificarea

transcrierii genelor specifice. Efectul anabolic atestosteronului este cu mult mai mare dect alestrogenilor asigur creterea prului pe fa icorp, formarea timbrului vocei de brbat.

f lt i d ii ti

Documents

Hormonii Tot