FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE

Dr Marina Otelea, Dr Alice Branzea

DEFINITIA HTA Din punct de vedere Diagnostic: HTA reprezinta creterea constant a valorilor TA sistolice > 140 mmHg i/ sau a valorilor TA diastolice > 90 mmHg (Societatea Europeana de Cardiologie)

Din punct de vedere Fiziopatologic: HTA reprezinta modificarea echilibrului hemodinamic la un

nivel superior fata de normal prin cresterea presiunii exercitate de sange asupra peretilor vasculari, ce induce marirea postsarcinii, remodelarea cardiaca si vasculara precum si instalarea unui deficit al fluxului sanguin tisular.

CUPRINS

Notiuni de hemodinamica: Fluxul sanguin normal Rezistenta periferica

Mecanisme fiziologice de reglare a variatiilor TA Autoreglarea endoteliului vascular Reglarea nervoasa Reglarea umorala

Clasificarea HTA Fiziopatologia HTA esentiale:

Metabolismul Na+ si rolul sistemului renina angiotensina aldosteron (SRAA) Rolul sistemului nervos simpatic (SNS) Determinismul genetic al HTA Alterarea functionalitatii peretelui vascular Alterari functionale induse de factori de mediu

Boala hipertensiva: Remodelarea vasculara Remodelarea cardiaca

Patogenia complicatiilor bolii hipertensive Modificari patologice secundare HTA in principalele organe tinta: cord, rinichi, creier

blood pressure above which treatment does more good than harm (Mayet J, Hughes A. Heart 2003;89:11041109 )

FLUXUL SANGUIN NORMAL SI GENERAREA REZISTENTEI PERIFERICE

NOTIUNI DE HEMODINAMICA

Din perspectiva hemodinamica, sistemul circulator este alcatuit din

Circuit arterial de distributie cu PRESIUNE RIDICATA (reprezinta 10% din volumul sanguin) : Arterele elastice (aorta si ramurile sale principale) au functia de transport.

Vase de schimb: capilarele: contin 5% din volumul sanguin

Circuit venos de captare si intoarcere de JOASA PRESIUNE contin 65% din volumul sanguin

Obs. In circulatia sistemica se gaseste 80% din volumul sanguin total, restul fiind impartit intre cord (8%) si circulatia pulmonara (12%).

Cord functie de POMPA

REZISTENTA VASCULARA PERIFERICA

Imprima forta motrice a fluxului si presiunii in interiorul sistemului

COMPLIANTA SI UNDA REFLECTATA

- Arterele musculare si arteriolele au in primul rand functie de distributie

NOTIUNI DE HEMODINAMICA UNITATI DE MASURA

Presiunea arteriala corespunde presiunii sangelui in interiorul arterelor. Unitate de masura internationala: pascal (Pa). 1 Torr ( sau 1 mmHg) este unitatea de masura a presiunii

definita ca presiune exercitata la temperatura de 0 C de o coloana de 1 mm de Hg.

Tensiunea transmurala (parietala) = tensiunea din interiorul peretelui vascular. Se masoara in dyne (simbol "dyn). 1 dyn este forta necesara sa accelereze o masa de 1 gram

cu o viteza de 1 cm/ sec. 1 dyn = 10 N (micronewtoni)

Rezistenta periferica totala (RPT) = diferenta de presiune intre sistemul arterial si cel venos Se masoara in unitati de rezistenta periferica. Val normala: 1 URP. In conditii patologice, acesta poate sa creasca pana la 4

UPR sau sa scada la 0.2 UPR

NOTIUNI DE HEMODINAMICA

Unitate de masura a tensiunii peretelui vascular = dynes/cm (pt ca se presupune ca grosimea vasului e constanta) Unitatea de masura a stressului de perete vascular = dynes/cm2 Echilibrul intre P si T depinde de raza vasului respectiv

Presiunea transmurala (P) este forta de distensie care tinde sa creasca circumferinta vasului. Acestei forte i se opune forta din interiorul peretelui vascular care tinde sa mentina diametrul initial. Tensiunea peretelui vascular (T) este forta care ar trebui aplicata pentru a alipi cele doua margini ale unei fante imaginare, cu lungime L egala cu unitatea, taiata de alungul axului longitudinal al peretelui vascular.

MODIFICARILE CICLICE ALE PRESIUNII ARTERIALE

Presiunea si fluxul au modificari ciclice in tot arborele circulator, desi acestea sunt mult reduse la nivelul capilarelor. Modificarile ciclice se datoreaza in principal comportamentului arterelor elastice mari (modelul Windkessel):

O parte din energia dezvoltata de cresterea de presiune generata de contractia VS este convertita in energie elastica destinde arterele elastice.

Cand inima inceteaza ejectia sangelui si presiunea scade, peretii arterelor elastice reculeaza si energia elastica este convertita in presiune determina in mare parte componenta diastolica a presiunii arteriale.

Cand inima se contracta, ea genereaza o unda de presiune transmisa anterograd. Unda de presiune traverseaza rapid arborele circulator (viteza de 10 m/s) si se poate percepe prin palparea pulsului. Viteza de propagare este de 10 ori mai mare decat viteza fluxului de sange propriu zis si este influentata de rigiditatea arteriala.

Datorita elasticitatii vasculare, se formeaza undele de presiune reflectate. Acestea devin importante clinic in conditii patologice, (de ex in HTA sau

IC) deoarece aduc o sarcina suplimentara asupra cordului si vaselor.

MODIFICARI ALE SISTEMULUI CIRCULATOR CE GENEREAZA PRESIUNEA ARTERIALA

La finalul contractiei ventriculare, peretii arteriali intinsi sufera un recul pasiv; de aceea, sangele continua sa fie impins in arteriole si in diastola.

Pe masura ce sangele paraseste arterele, volumul arterial si presiunea arteriala scad usor; urmatoarea contractie ventriculara se produce cand exista inca suficient sange in interiorul sistemului arterial pentru a le mentine destinse, chiar daca destinderea este la un nivel inferior celei din sistola (e partiala). De aceea, presiunea arteriala nu scade la nivelul zero.

Doar 1/3 din volumul bataie se deplaseaza din artere spre capilare in timpul sistolei. Restul volumului bataie ramane in artere in sistola, destinzandu-le si crescand astfel presiunea arteriala.

PRESIUNEA ARTERIALA COMPONENTE

Datorita ritmicitatii contractiei cordului si a proprietatilor elastice ale vaselor sanguine, presiunea arteriala implica: Un component stabil, presiunea arteriala medie (PAM), dependenta de

rezistenta arterelor mici si arteriolelor Un component pulsatil, presiunea pulsului, dependenta de rigiditatea

arterelor si de sincronizarea (timing) undelor reflectate care reprezinta oscilatia in jurul presiunii medii, intre valoarea sistolica si cea diastolica.

PAM nu este media aritmetica a TA sistolice (TAS) si TA diastolica (TAD), deoarece diastola dureaza de doua ori mai mult decat sistola. De aceea se aproximeaza de obicei prin formula:

PAM = TAD + 1/3 (TAS-TAD)

Variatiile PAM de a lungul arborelui circulator

PAM in diferite zone ale arborelui circulator

Arterele sistemice mari 95

Arteriole sistemice 60

Capilare sistemice 25 (intre 35-15)

Venule sistemice 15

Vene sistemice 15-3

Arterele pulmonare 15

Capilarele pulmonare 10

Venele pulmonare 5

Datorita greutatii sangelui, exista o crestere cu 0.77 mmHg a presiunii in ortostatism atat in vene cat si in artere pentru fiecare cm sub nivelul cordului si o scadere cu 0.77 mmHg pentru fiecare cm de deasupra acestui nivel. Daca PAM la nivelul cordului este 100 mmHg, in ortostatism presiunea la nivelul membrului inferior este de 180 mmHg iar la nivelul capului de 62 mmHg.

DEFINITII In contextul bolii denumite HIPERTENSIUNE ARTERIALA termenii de

tensiune arteriala si presiune arteriala sunt sinonimi. Rareori in literatura medicala termenul de hipertensiune este inlocuit cu cel de hiperpresiune arteriala, care, din punct de vedere semantic, ar fi cel mai corect, daca am considera ca elementul trigger al acestei afectiuni este cresterea patologica a valorii presiunii fluidului circulant din vasele sanguine.

In sens foarte strict, tensiunea se refera la tensiunea de perete, care insa nu

se masoara in practica curenta. Din punct de vedere hemodinamic, presiunea arteriala reprezinta forta

exercitata de curgerea pulsatila a sangelui la nivelul peretilor arteriali. Fiziologic, presiunea arteriala este factorul prin care se realizeaza perfuzia

normala a tesuturilor. TA sistolica (TAS) reprezinta valoarea maxima a presiunii arteriale atinsa in

timpul sistolei ventriculare iar TA diastolica (TAD), valoarea minima a presiunii arteriale corespunzatoare diastolei ventriculare.

NOTIUNI DE HEMODINAMICA FLUXUL SANGUIN NORMAL

Fluxul sanguin este datorat diferentei de presiune stabilita de contractia cardiaca, dupa urmatoarea relatie:

P = F R unde

P = diferenta de presiune F = fluxul, R = rezistenta Pentru sistemul cardio-vascular aceasta relatie devine: DC = (PAM PAD ) / RVP unde PAM = presiunea arteriala medie PAD = pres in AD (aprox 0) DC = debitul cardiac (volumul bataie frecventa cardiaca), RVP = rezistenta vasculara periferica totala Din aceasta relatie rezulta ca PAM creste prin cresterea DC sau a RVP.

CURGEREA LAMINARA A SANGELUI

Curgerea sangelui in interiorul vaselor este o curgere laminara: straturile situate in imediata vecinatate a peretilor vasculari practic nu se deplaseaza, cele situate medial de acest strat se misca putin mai repede iar viteza de circulatie creste treptat, de la un strat la altul, devenind maxima in axul vasului.

In general curgerea intravasculara este lina, dar daca fluxul se accelereaza, de la o anumita viteza critica, el devine turbulent.

Pragul de viteza critica se poate atinge daca exista vasoconstrictie, modificari valvulare sau modificari de structura a peretelui vascular

FLUXUL SANGUIN NORMAL LEGEA POISEUILLE HAGEN

Fluxul intravascular este determinat de: Diferenta de presiune intre capetele vasului Raza vasului Viscozitatea sangelui

F = (PA-PB) x (/8) x (1/) x (r4/L) Unde: F = fluxul PA-PB = P diferenta de presiune intre capetele vasului = viscozitatea r = raza L = lungimea P = F R R = 8hL/r4 Datorita faptului ca fluxul variaza direct iar rezistenta invers in raport cu raza la puterea a 4-a, o foarte mica modificare a diametrului arteriolelor determina modificari mari ale presiunii arteriale prin modificarea rezistentei.

De ex. daca raza vasului creste de 2 ori, rezistenta scade la 6% din valoarea ei initiala.

Viscozitatea are o influenta, dar numai in conditiile unor abateri foarte mari de la normal (ex.: Policitemie sau Anemie severa )

DEPENDENTA PRESIUNII DE FLUX

Scaderea cea mai mare de presiune (P/x) nu apare la nivelul capilarelor care au diametrele cele mai mici, ci in arteriolele precapilare.

Rezistenta agregata a vaselor de acelasi tip depinde nu numai de raza medie, ci si de numarul de vase in paralel. Cu cat sunt mai multe vase in paralel, cu atat rezistenta

agregata scade. Desi rezistenta unui capilar este mai mare decat cea a unei

singure arteriole, capilarele sunt in numar mult mai mare decat arteriolele.

Rezultatul este o rezistenta agregata mai mare in arteriole, ceea ce duce la scaderea cea mai marcata a P.

REZISTENTA VASCULARA STRUCTURA PERETILOR VASCULARI

Peretii vasculari sunt alcatuiti din 3 straturi: intima, media si adventitia. Capilarele au un singur strat de celule endoteliale pe o membrana bazala. Elementele esentiale care contribuie la crearea rezistentei sunt: celulele endoteliale, fibrele elastice dispuse concentric in peretii vasculari, fibrele de colagen si fibrele musculare netede. De ex. distensia fibrelor de elastina este de 100% la modificarea presiunii, iar a celor de colagen de 3-4%. Abundenta relativa a acestor componente in sistemul vascular este diferita, ceea ce conduce la variatia rezistentei lor.

La crearea rezistentei mai contribuie: activitatea fibroblastilor, a terminatiilor nervoase, a celulelor sanguine care invadeaza intima, componentii extracelulari (ex. proteoglicani).

REZISTENTA PERIFERICA Rezistenta vasculara reprezinta forta care se opune curgerii sangelui in vas. Rezistenta

periferica totala (RPT) este inuentata de

CALIBRUL ARTERIOLELOR Influentat de:

Structura si grosimea peretelui vascular

Mecanismul de autoreglare Substantele secretate de endoteliu Mecanismul nervos declansat de:

Sistemul baroreceptorilor de presiune inalta (high pressure baroreceptors system) din sinusul carotidian si arcul aortic

Sistemul baroreceptorilor de presiune joasa (low pressure baroreceptors system) din atrii si venele mari

Mecanismul umoral de control al tonusului vascular

VASCOZITATEA SANGUINA Influentata de:

Numarul de elemente figurate ale sangelui in arborele circulator: In policitemii, vascozitatea sangelui

poate creste de 3 ori > valoarea normala

Compozitia plasmei (concentratia si tipul proteinelor); aceasta nu determina (ca factor unic) cresterea TA pt ca

vascozitatea plasmei este de 1.5 ori > decat a apei, comparativ cu cea a sangelui total care e de 3 ori mai mare. In gamapatiile monoclonale

vascozitatea sangelui influenteaza RTP.

AUTOREGLAREA REGLAREA NERVOASA REGLAREA UMORALA

MECANISME DE COMPENSARE A VARIATIILOR TENSIUNII ARTERIALE

MECANISMUL DE AUTOREGLARE

RVP depinde de tonusul musculaturii netede arteriolare, care este modulat de Autoreglarea tonusului vascular = mecanismul fiziologic reglator care

realizeaza adaptarea perfuziei la necesitatile metabolice tisulare, in ciuda variatiilor PAM (intre 60 180 mmHg). Are 3 componente: miogenica, metabolica si endoteliala.

Componenta miogenica: Raspunsul miogenic al fibrelor musculare netede din peretele vascular la intindere (independent de inervatie): presiunea intravasculara intinde fibrele musculare netede vasculare contractia scade presiunea intravasculara.

Componenta metabolica: Scaderea fluxului tisular metabolitii vasodilatatori (lactat, adenozina, K+) actioneaza local un timp mai indelungat prin insasi diminuarea fluxului tisular rezistenta locala perfuzia tinde sa creasca (hiperemia activa).

Widmayer Human physiology, 9th edition, p.406

AUTOREGLAREA SUBSTANTE SECRETATE DE ENDOTELIU

Celulele endoteliale secreta substante care intervin in reglarea vasculara ca raspuns la modificarile de flux, intindere, la stimuli circulanti sistemici sau la inflamatie: Factori de crestere vasculara:

inhibitorii farmacologici ai acestor factori de ex al VEGF = vascular endothelial growth factor, utilizati in tratamentul neoplaziilor, pot determina HTA secundara

Substante vasoactive cu rol reglator local: PROSTACICLINELE determina vasodilatatie, reprezentand unul din produsii

de metabolizare ai acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei (celalalt fiind tromboxanul A2 produs de plachete).

OXID NITRIC este produs din arginina sub actiunea oxid nitric sintetazei activata de stresul parietal, bradikinina sau acetilcolina, VIP, substanta P. Oxidul nitric activeaza guanilciclaza cu cresterea GMPc, determinand relaxarea celulara.

ENDOTELINE (ET): ET1 este cel mai potent vasoconstrictor cunoscut. - Are in principal rol paracrin, dar o cantitate mica poate ajunge in circulatia sistemica.

REGLAREA IMEDIATA RASPUNSUL RAPID LA VARIATIA PRESIONALA

Baroreceptorii includ un sistem de feedback negativ incorporand receptori sensibili la: Variatia de intindere Variatia de presiune medie Amplitudinea variatiei de presiune. In conditii fiziologice impulsul declansat de baroreceptori exercita o influenta tonica inhibitorie asupra centrilor simpatici bulbari. Receptorii sensibili la presiune inalta se gasesc in sinusul carotidian, la bifurcatia arterei carotide comune si in sinusul aortic al arcului aortic.

Inafara baroreceptorilor, in reglarea imediat intervin: Centrii hipotalamici Chemoreceptorii arteriali Receptorii de intindere atriali peptidul

natriuretic

Baro R carotidieni si Ao.

n IX, n X

Nrn 1 Centrii bulbari (nc tract solitar)

Nrn 2 Centrii bulbari ventro-laterali

Nrn 3 Centrii control TA (bulb)

fibre simpatice preggl.

- Prin GABA

Nrn.preggl din M.S.

Nrn postggl. laterovertebrali

vase cord

Cresterea presiunii arteriale stimuleaza, pe calea nervului glosofaringian si vag, centrii bulbari din tractul solitar. In urma activarii succesive a mai multor centrii bulbari, este inhibat centrul reglator al TA . Descendentele acestui centru sunt inactive si, astfel, este inhibata componenta simpatica a reglarii cardio-vasculare, cu scaderea TA. Circuitul este ajustat si de inferentele punte - hipotalamus.

In cazul contrar, (la scaderea TA), sunt stimulati centrii de control simpatic bulbari, ceea ce determina activarea sistemului simpatic

Cresterea TA

Glanda SR

catecolamine

Secretie renina

MECANISMELE NEURALE REFLEXELE BARORECEPTOARE

Reflexe baroreceptoare sino-carotidiene si aortice (zonele cu presiune nalta)

sunt reflexe atat depresoare cat si presoare:

intervin n reglarea rapida si de scurta durata a TA (ex. trecerea din pozitia de clinostatism n ortostatism)

sunt ineficiente n HTA datorita fenomenului de resetare a receptorilor = receptorii se adapteaza la noile valori tensionale si mentin valorile crescute ale TA.

Reflexe baroreceptoare cu originea in AS si circulatia pulmonara (zone cu presiune joasa)

sunt reflexe depresoare Intervin in reglarea rapida si de

scurta durata a presiunii in circulatia pulmonara

Inafara efectul vasoconstrictor, sistemul nervos simpatic are si efect vasodilatator al vaselor din muschii scheletici si ficat. Axul SC hipotalamus bulb maduva spinarii (coloana intermedio-laterala) e probabil responsabil de scaderea brutala a TA prin vasodilatatie in conditiile unei emotii intense.

MECANISME NEURALE REFLEXELE CHEMORECEPTOARE

Sunt reflexe de tip presor desi rolul principal al acestora consta in reglarea ventilatiei, aceste reflexe

pot agrava o hipertensiune existenta (ex, la nivel sistemic la pacientii cu apnee in somn sau la nivel pulmonar la pacientii cu bronhopneumopatie obstructiva cronica)

Factori declansatori: hipoxemia hipercapnia acidoza

Chemoreceptorii arteriali din sinusul carotidian si

crosa aortei

Vasoconstrictie generalizata

REGLAREA UMORALA

Hormoni cu efect presor: Sistemul renina angiotensina

aldosteron (SRAA) Arginin vasopresina Catecolaminele Endotelinele (ETs)

Hormoni cu efect depresor: Peptidele natriuretice Sistemul Kininkallikreina Prostaglandine (PGI2,

prostaciclina) Oxidul nitric

Este dependenta in mare masura de modificarile de volum si osmolalitate.

Scaderea reninei si ADH

Creste excretia de Na+ si H2O

Scade volemia

Scade TA

Reglarea umorala sistemica are o contributie importanta la reglarea pe termen lung si de durata a TA. De exemplu, inhibarea sintezei de renina sau ADH, conduce la scaderea volemiei, mentinand TA la un nivel scazut.

REGLAREA CALIBRULUI VASCULAR

vasoconstrictie Locala:

Scadere t0 locala Autoreglare Serotonina eliberata local din

plachete Produsi endoteliali:

Endoteline Hormoni:

Noradrenalina Adrenalina ADH Angiotensina II Ouabaina Neuropeptid Y

Control nervos Cresterea impulsurilor nordrenergice

vasodilatatie Locala

Cresterea CO2, K, adenozinei, lactat Scaderea O2 Scaderea pH local Cresterea t0 locala Produsi ai celulei endoteliale NO

Hormoni: Peptidul vasoactiv intestinal:

vasodilatator de 50 de ori mai puternic decat acetilcolina

Calcitonin-gene-related peptid

Substanta P Histamina, Kinine Peptide natriuretice Adrenalina in muschi si ficat

Control nervos: Activarea fibrelor colinergice

CLASIFICARE HIPERTENSIUNEA ARTERIALA

FACTORII DETERMINANTI AI TA Tensiunea arteriala sistolica

(TAS) Relatie directa:

DC Viteza de ejectie

Relatie inversa: Elasticitatea aortei

Tensiunea arteriala diastolica (TAD)

Relatie directa: Rezistenta periferica totala

(RPT) = rezistenta vasculara periferica (RVP)

Factorii patogenici pot actiona: Doar asupra unei componente a TA (de ex, la persoanele tinere, prin

cresterea activitatii -adrenergice creste DC si se instaleaza o TAS) Sau Simultan, asupra ambelor componente ale TA: de ex, la o persoana de

varsta medie, cresterea rezistentei periferice determina TAD. In timp, se instaleaza si ingrosarea peretelui aortei (prin extinderea ATS) care va determina o crestere si a TAS.

CLASIFICAREA HTA

HTA esentiala Reprezinta peste 95% din cazurile de HTA Boala cu etiologie

plurifactoriala, complexa: este influentata de factori

mutipli genetici si de mediu. Nu exista o interventie

terapeutica specifica care sa vindece boala (tratament exclusiv simptomatic)

HTA secundara Reprezinta aprox. 5% din cazurile de HTA Boala cu etiologie cunoscuta:

Renala Endocrina Cardio-vasculara Cerebrala Sdr de apnee in somn Reactie secundara la

medicamente Tratamentul se adreseaza si bolii

de baza Nota: Frecvent termenii complex, multifactorial si poligenic sunt folositi ca sinonimi.

Inlaturarea factorului etiologic poate determina normalizarea TA

HTA SECUNDARA HTA de origine renala:

Renoparenchimatoasa: glomerulonefrite, rinichiul polichistic Renovascular: displazia de a.renala, ATS, stenoza de a. R Reno-obstructiva: obstructie uretrala sau vezicala

HTA de origine endocrin: Feocromocitom HTA prin exces de mineralocorticoizi independent de renina:

Hiperaldosteronism primar , Hiperplazia adrenala congenitala, sdr Liddle, HTA exacerbata de sarcina

Hipercorticism Hipo sau hipertiroidism, Hiperparatiroidism Reninom Acromegalia

HTA de cauz cardiovascular: Coarctaia de aort Insuficiena aortic

HTA de origine cerebral: tumori cerebrale, AVC HTA din sdr de apnee in somn HTA datorata excesului de eritropoetina (exogena sau endogena) HTA iatrogena (medicamentoas)

MEDICAMENTE CU POTENTIAL HTA

SUBSTANTA MECANISM STEROIZI

Corticosteroizi Creste sensibilitatea la catecolamine Mineralocorticoizi Creste retentia de Na+ si H2O Hormoni sexuali Retentie de Na+, expansiune de volum, cresterea concentratiei plasmatice de angiotensinogen

IMUNOSUPRESOARE Cyclosporine Amplifica vasoconstrictia renala , HTA volum-dependenta

ERITROPOETINA UMANA recombinata (rHuEPO)

Reducere vasodilatia mediate de NO si determina vasoconstrictie directa pe arteriolele de rezistenta

ANTIINFLAMATOARE NON STEROIDE

Inhibarea ciclo-oxigenazei reduce sinteza de PG vasodilatatoare

SIMPATOMIMETICE Agonism -adrenergic prin legare de receptorul postsinaptic si/

sau eliberare de noradrenalina din depozitele neuronale DROGURI

Alcool Alterarea activitatii baroreflexe, activare simpatica, hipersecretie de cortisol, cresterea Ca2+ intracelular, modificari ale metabolismului Na+

Cocaina Blocheaza preluarea neuronala a norepinefrinei determinand o activare simpatica intensa

ANTIDEPRESIVE Creste timpul de injumatatire a noradrenalinei in terminatiile nervoase simpatice

MEDICAMENTE CU POTENTIAL HTA

Medicament Mecanism ANTIHIPERTENSIVE

Diuretice sau vasodilatatoare Stimuleaza productia de renina Intreruperea brusca a tratamentului cu clonidina

Intreruperea clonidinei determina o reluare rapida a productiei de catecolamine suprimata in timpul tratamentului

Intreruperea tratamentului cu beta blocanti Up-reglarea receptorului

ANESTEZICE Ketamina Creste rezistenta vasculara sistemica Desfluran Simpatomimetica

ALTE Alcaloizi din ergot/bromocriptina

Faciliteaza constrictia fibrei musculare netede prin cresterea Ca2+ citosolic

Sibutramina Inhibitia preluarii serotoninei-norepinefrinei creste TA printr-un efect farmacologic similar asupra filetelor nervoase vasculare Glucagon Simpatomimetica Ginseng Simpatomimetica Ephedra Simpatomimetica

MECANISME FIZIOPATOLOGICE PATOGENIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE PRIMARE (ESENTIALE)

PATOGENEZA GENERALA A HTA ESENTIALE

HTA de volum cresterea DC

Hipervolemie: Aport excesiv de Na Retentie renala de Na si apa

(hiperactivitatea sist. RAA) Cresterii tonusului venos :

Cresterea stimularii simpato-adrenergice

Activarea excesive a SRAA Cresterea presarcinii prin

supraincarcare lichidiana

HTA de rezistenta cresterea RTP Vasoconstrictie functionala

(cresterea, initial reversibila, a RTP) : Stimulare excesiva a SRAA Hiperactivitate SN simpatic (SNS) Defecte genetice ale transportorilor

din membranele celulare Hipertrofie vasculara structurala

(crestere ireversibila a RTP): Toate cele de mai sus +# Inflamatie cronica Hiperinsulinemie (obezitate sau

sdr. metabolic)

In general, in HTA esentiala intervin mai multe mecanisme patogenice simultane; de altfel, un acelasi mecanism poate avea actiune atat asupra cresterii volumului circulant, cat si asupra cresterii rezistentei periferice (ex.: SRAA).

HTA esentiala reprezinta 95% din cazurile de HTA, fiind prin excelenta o boala plurifactoriala

TEORIA MOZAICULUI (I.Page)

Teoria Mozaicului propune o etiopatogenie multifactoriala pentru HTA, in care factorii genetici, de mediu, de constitutie anatomica, adaptivi, nervosi, endocrini, umorali si fortele hemodinamice interrelationeaza in generarea bolii. Conform teoriei lui Page:

David G. Harrison: The Mosaic Theory Revisited: Common Molecular Mechanisms Coordinating Diverse Organ and Cellular Events in Hypertension

Factori genetici determina modul general de reactie a organismului (ex: sensibilitatea la sare). Factori de mediu: aport de sare, metale, stres-ul. Factori anatomici: coarctatia de aorta, atrezia si anevrismul de a. renala. Modificarile adaptive: reglarea functionarii pompelor membranare de Na+ si Ca++ . Factorii nervosi: periferici si centrali Factorii endocrini: CA, ALDO, etc. Factori umorali: substante vasomotorii locale. Factorii hemodinamici: reglarea volemiei, a vscozitatii, DC si presiunii intrarenale.

EXEMPLE DE APLICARE A TEORIEI MOZAICULUI

Factori genetici: ex. Sdr Liddle Factori de mediu: aportul excesiv de

Na+

Factori anatomici: anevrismul de artera renala

Factori adaptativi: modificarea activitatii ATP-azei Na+/K+ sau a schimbatorului de Na+/H+

Factori neuronali: scaderea influentei simpatice

Factori endocrini si umorali: scaderea SRAA

Hemodinamici: natriureza de presiune

Factori genetici: polimorfism al enzimelor pro-oxidante

Factori de mediu: efectul poluantilor (nanoparticule, SO2, ozon) asupra mec. oxidative

Factori anatomici si adaptativi: ROS hipertrofia vasculara.

Factori neuronali: Stresul oxidativ afecteaza functia baroreflexa.

Factori endocrini: ATII, ALDO si CA activeaza enzimele generatoare de ROS. In SNC, ROS creste activitatea simpatica care activeaza eliberarea de renina

Hemodinamici: ROS promoveaza vasoconstrictia, hipertrofia fibrei musculare vasculare si induce apoptoza endoteliala.

Alterarea metabolismului Na+

Alterarea functiei endoteliale rolul stresului oxidativ

In evaluarea patogeniei, utilizarea cadrului oferit de teoriei mozaicului permite analiza comprehensiva a contributiei unui factor specific.

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN GENEZA HTA

Pathogenesis of Hypertension Suzanne Oparil, M. Amin Zaman, and David A. Calhoun

AME apparent mineralocorticoid excess; CNS central nervous system; GRA glucocorticoid-remediable aldosteronism. Reproduced with permission from Crawford and DiMarco (2).

1. Alterarea metabolismului Na+ si a SRAA 2. Activarea predominanta a sistemului nervos simpatic (SNS) 3. Determinismul genetic al HTA 4. Alterarea functionalitatii peretelui arterial 5. Alterari metabolice induse de factorii de mediu

METABOLISMUL NA+ ROLUL SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERON (SRAA)

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA

METABOLISMUL Na+ MODELUL GUYTON COLEMAN

Teoria clasica (MODELUL GUYTON COLEMAN) sustine ca, la persoanele sensibile la sare, cresterea TA cresterea presiunii de perfuzie renala natriureza de presiune rebalanseaza echilibrul aport - excretie de sare si previne o crestere sustinuta a Na+ si volumului plasmatic, atat in circumstante acute cat si cronice.

HTA se instaleza doar in momentul in care aceasta balanta se stabileste la un nivel superior al presiunii de perfuzie renala.

Re-definirea punctului de echilibru al balantei poate fi datorata, intr-o oarecare masura activarii simpatice la un nivel presional mai ridicat, cu sinteza secundara de ATII.

Modelul patogenic se bazeaza pe teoria autoreglarii intregului sistem cardio-vascular: Aport crescut de Na+ usoara crestere volemie si presiune arteriala

crestere DC crestere aport de O2 tisular (peste necesar) vasoconstrictie (autoreglare a fluxului sanguin) creste RTP

MODELUL GUYTON COLEMAN MECANISMUL FIZIOLOGIC REGLATOR RENAL APORT CRESCUT DE NA

+

usoara volemie

Activare reflexe baropresoare AD sau vase P

Activare SNC

Inhibare tonus SNS

reabs Na+ TCP

perfuzia R

CRESTE ELIMINAREA RENALA DE NA+

Crestere TA

Scade ATII

reabs Na+ in a.H

sinteza ALDO

PNA

pres AD

Scade reabs Na+ in TC

reabs Na+ in TCD

RFG si concentr de Na+ in tubi

Pc pertub vasa recta medulare

pres interst R

Favoriz. re-intrare Na+ in lumen tub

Constr art ef.

FF

c peritub

ATP-aza Na+/K+

sch Na+/H+ TCP

reabs totala de Na+

NATRIUREZA DE PRESIUNE

CONTRIBUTIA MODELULUI GUYTON LA CONTROLUL PE TERMEN LUNG A PRESIUNII ARTERIALE

Experimental Physiology Volume 94, Issue 4, pages 382-388, 26 FEB 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/expphysiol.2008.043299/full#f1

Cresterea initiala a TA ca raspuns la dieta cu exces de sare si/sau defect de eliminare a sarii la nivel renal este datorata expansiunii volumului plasmatic si cresterii DC.

TA = DC x RPT Pentru a compensa excesul de perfuzie tisulara apare o usoara deplasare de la DC crescut la RTP crescuta prin autoreglare sistemica a sistemului vascular.

Daca aportul de Na> excretia de Na, apare in timp o crestere a volumului de lichid extracelular (ECFV)(B) care determina cresterea volemiei (C) si a presiunii medii de umplere vasculara (MCFP) (D) ce ajusteaza RTP prin interventia mecanismului global de autoreglare a sistemului circulator la un nivel superior, deplasand totodata punctul de echilibru DC-RPT(E). RAtP = presiunea in AD; CO = debit cardiac; EP = punct de echilibru TPR = rezistenta totala periferica; BP = TA

Conceptul relaMei intre presiunea acutanatriureza si modul in care ajustarile acestei relaMi faciliteaza balanta Na+ in Mmpul unui aport crescut

susMnut de sare

Experimental Physiology :94:4: 382-388, 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299

Echilibrul aport-eliminare Na+ este atins la intersectia intre curbele de presiune acutanatriureza (PNC) si nivelul excretiei de sare ce corespunde aportului. A, cu o PNC fixa, echilibrul celor 3 nivele de aport de sare (1 normal, 4 normal si 0.2 normal) va fi atins la punctele A, B si respectiv C, dovedind o sensibilitate considerabila pentru sare. B, dupa ajustarile PNC cu diferitele nivele de aport de sare (deplasare la stanga cu panta abrupta la aport ridicat de sare, deplasare la dreapta si aplatizare la aport scazut de sare), unind punctele de intersectie (B, A si C) relatia cronica presiune natriureaza devine aproape verticala (linia punctata); aceasta reprezinta curba functiei cronice de excretie renale a Na+ la individul normal.

Modularea PNC acute in timpul alterarii aportului de sare permite organismului sa obtina o balanta a Na+ cu modificari minime ale TA. La indivizii sensibili la sare acest mecanism este disfunctional.

METABOLISMUL Na+ MODELUL GUYTON COLEMAN

La nivelul punctului de echilibru, PAM este rezultanta unei excretii renale adaptate perfect la aportul de Na+. Balanta aport - excretie va determina volumul sanguin. Ori de cate ori presiunea arteriala creste peste punctul de echilibru, rinichiul va excreta mai multa sare si apa, care va scadea volumul sanguin si DC, restabilind astfel TA la valorile normale. La scaderea TA, mecanismul de compensare se inverseaza. HTA ar putea rezulta ori de cate ori una din cele doua elemente (aport-excretie Na) se dezechilibreaza. Desi modelul ia in considerare si capacitanta vasculara, rolul SNS este in general limitat doar la reflexul baroreceptor.

Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389396.

Aceasta alterare creste volemia (BV). Prin interventia mecanismului de autoreglare hemodinamica a intregului organism care este caracterizat initial prin cresterea DC hiperperfuzie tisulara vasoconstrictie scaderea fluxului tisular scaderea DC (CO). In timp, cresterea repetata a volemiei vasoconstrictia repetata cresterea RTP HTA.

METABOLISMUL Na+ MODELUL GUYTON COLEMAN

Modelul considera ca toate formele de HTA esentiala sunt generate de o disfunctie renala, care se concretizeaza printr-o deplasare primara a curbei de excretie renala a Na+ dependenta de presiunea sanguina medie (PAM).

Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389396.

METABOLISMUL Na+ - INTERRELATIA MODELULUI GUYTON CU MECANISMUL NERVOS

Dupa Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201

APORTUL EXCESIV DE NA+

Alterare capacitate renala

de eliminare a excesului

Resetare baroreceptori

la un nivel superior

Defect/ inhibitie pompa Na/K

Crestere permeabilitate membr pt Na+

Alterarea transportului membranar de Na+

Scaderea pragului de excitabilitate simpatica

Creste Ca2+ in miocitele

arteriale

Scaderea preluarii sinaptice a

noradrenalinei

Predominanta SNS Raspuns vasoconstrictor crescut

REMODELARE ARTERIALA: MODIFICARE EUTROFICA INSPRE INTERIOR

Activarea schimb Na+/Ca2+

SENSIBILITATEA SI REZISTENTA LA SARE

TA sensibila la sare (SSBP) este un fenotip definit prin modificarea TA de 510% sau > 5mmHg sau o crestere a PAM > 4mmHg, ca raspuns la cresterea aportului de NaCl.

Normotensivii sensibili la sare au un risc crescut de a dezvolta HTA cronica. Sensibilitatea la sare creste cu varsta si este > la femei si la obezi. Este prezenta la 50% din pacientii cu HTA si induce o crestere de 3-ori a

riscului de evenimente cardio-vasculare. Mecanisme incriminate:

Flux sanguin renal scazut, FF si presiunea intraglomerulara crescuta, raspuns scazut in sinteza de renina si ALDO dupa aportul crescut de sare

Nivele scazute de PNA sau kalikreina urinara Cresterea reactivitatii SNS cresterea retentiei de Na+ Alterarea osmolalitatii/concentratiei de Na+ stimulare osmoreceptorii /

receptori sensibili la Na+ din nucleul paraventricular hipotalamic (PVN) si in organele circumventriculare cresterea impulsului central simpatic cu alterarea homeostaziei hidro-electrolitice reglare la un nivel superior a TA

Nivele renale scazute de endotelina

SENSIBILITATEA LA SARE interconevxiuni neuro-endocrine centrale

HTA e determinata de modificarile (genetice sau functionale) ale pompei de Na+ de tip 2 . Excesul de sare creste nivelul de excitatie simpatica centrala activitatea simpatica periferica mediata de ATII vasoconstrictia arteriala. Nivelul central crescut de EO creste sinteza de ACTH Nivelul central de Na+ crescut persitent activeaza sinteza hipotalamica de EO, ALDO, ATII.

Toate efectele presoare ale EO (ouabaina) sunt mediate de acelasi receptor al pompei de Na+ din SNC si SN periferic. Miocitele arteriale, celulele endoteliale si gliale exprima atat pompe de Na+ 1 cat si 2 intr-un raport de 4:1. Cei mai multi neuroni exprima pompe de Na+ 1 and 3.

REZISTENTA LA SARE

In contrast, persoanele rezistente la sare (SR) excreta surplusul de Na+ fara modificari ale TA.

La acesti indivizi, mecanismele neurale de retentie de Na+ (simpatic de la nivel renal) si umorale (angiotensina-aldosteron) sunt supresate, contracarandu-se astfel (prin diminuarea retentiei de Na+) influenta sarii din dieta asupra impulsului nervos simpatic central si a hemodinamicii cardiovasculare.

SRAA MECANISMUL PRESOR RENAL

Este principalul sistem responsabil de retentie hidrosalina si cresterea TA.

ELIBERAREA DE RENINA

Mecanismul baroreceptor

Scaderea PAM

presiunea de perfuzie renala

Mecanismul chemoreceptor

sarcina de Na+ in macula densa

din TCD

potasemia

Mecanismul nervos Mecanismul umoral

stimularea simpatica

catecolaminele serice

ATII

ELIBERAREA DE RENINA

ouabaina serica

inhibitie ATP-azei Na+/K+

hh. SR

ROLUL ANGIOTENSINEI II

Pathogenesis of Hypertension Suzanne Oparil, MD; M. Amin Zaman, MD; and David A. Calhoun, MD

ANGIOTENSINA II efecte sistemice - hemodinamice

Arterioloconstr generalizata

Arterioloconstr renala

Crester elib Nadr in termin. simpatice

Creste RTP

Creste TA pe termen scurt

Creste pres intra glom R

Creste reabs Na+ in TCP

Stim sinteza ALDO

Creste reabs Na+ in TCD

Crestere Natremie

Senz de sete

Stim sinteza ADH Creste volemia

Persistenta stim.

Creste RPT

Interfera calea PI3k si AKT stim. de Ins

Scade sinteza NO

HTA

ANGIOTENSINA II efecte locale remodelarea cardio-vasculara

factor de crestere la nivelul inimii si vaselor

efect mitogen cu stimularea hiperplaziei si hipertrofiei celulare

1.hipertrofia cardiomiocitelor 2. proliferarea fibroblastilor cu sinteza de colagen 3. proliferarea celulelor musculare netede vasculare

REMODELARE CARDIOVASCULARA

creste expresia endoteliala a moleculelor de adeziune

AGRAVAREA DISFUNCTIEI ENDOTELIALE

creste aderarea si agregarea plachetare

EFECT PROTROMBOTIC

Permanentizarea HTA

ROLUL ALDOSTERONULUI IN PATOGENIA HTA Clasicarea HTA in funcHe de nivelul reninei serice

HTA CU RENINA SCAZUTA (15% din pacienti)

ALDO relativ ridicat (raport ALDO/renina crescut)

Mecanisme probabile: Perfuzia crescuta a ap juxtaglom

inhiba elib de renina activitate ATII locala crescuta raspuns exagerat de sinteza de

ALDO la stimularea prin ATII. Nu raspunde la restrictia de sare (HTA este intens Na+- sensibila) Raspunde mai bine la diuretice

decat la inhibitori de enzima de conversie.

Mai frecventa la varsnici si la negri.

HTA CU RENINA NORMALA/CRESCUTA

Denumiti si nonmodulatori. Mecanism probabil:

Modificarea aportului de sare nu determina modificarile anticipate in SRAA si in raspunsul vascular la ATII

Considerat a fi un determinism genetic

Frecvent este tot o forma de HTA Na+ - sensibila

Raspunde la IEC si mai putin la diuretice

ROLUL ALDOSTERONULUI IN PATOGENIA HTA Aldosteronismul primar, secundar si terMar

Hiperaldosteronismul PRIMAR (10% din cazurile de HTA) reprezinta o sinteza in exces de ALDO in absenta reglatorului lui fiziologic (AT II): Sdr. Conn, Hiperplazia adrenaliana idiopatica bilaterala evidentiata prin raportul ALDO/renina crescut (HTA cu renina

scazuta) Cauza probabila: Polimorfisme ale aldosteron-sintetazei

(codificata de CYP11B2) si 11-hydroxilazei (CYP11B1)

Hiperaldosteronismul SECUNDAR: cauza cea mai frecventa, datorata scaderii volemiei, alterarii perfuziei renale, stimularii -adrenergice a zonei juxtaglomerulare, si/sau excesului de K+

Hiperaldosteronimsul TERTIAR: stimulare sustinuta si prelungita a glandei SR de catre AT II (este cauza principala a HTA reno-vasculare).

PEPTIDELE NATRIURETICE

Reprezinta principalii factori responsabili de contracarare a efectelor sistemului RAA diureza cu natriureza si scaderea TA Peptidul natriuretic atrial (ANP, atrial natriuretic peptide) este

secretat la nivelul atriului drept in conditiile cresterii presiunii de umplere a acestuia inhiba eliberarea de ADH diureza hipovolemie scaderea TA

Peptidul natriuretic derivat din creier (BNP, brain natriuretic peptide) este eliberat la nivelul cardiomiocitelor ventriculare, determina natriureza si diureza si este considerat actual un marker diagnostic si terapeutic al IC.

Peptidul natriuretic de tip C este eliberat la nivelul endoteliului vascular si determina vasodilatatie.

Desi actioneaza ca un mecanism compensator pentru a reduce pre si post sarcina, cresterea BNP endogen nu este suficienta pentru a compensa supraincarcarea de presiune si volum in HTA.

ALTE MECANISME RENALE DE ELIMINARE A NA+ ALTERATE IN HTA

Rinichiul este organul efector pentru majoritatea mecanismelor de reglare a eliminarii Na+.

Pe langa mecanismele nervoase si umorale de control a eliminarii Na+, in HTA esentiala poate (co)-exista si o alterare genetica si/sau dobandita a rinichiului de a elimina sarea in exces: Defectul genetic de sinteza a aducinei, o proteina

membranara cu rol in reglarea activitatii ATP-azei Na/K dependente avand drept consecinta cresterea reabsorbtiei de Na la nivel tubular

Boli genetice cu transmitere mendeliana (v. Determinismul genetic al TA)

ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA

DEPENDENTA FLUXULUI DE PRESIUNE SI ELASTICITATE

- Variatia de flux in functie de presiune pentru vase rigide (linie punctata) si vase elastice, la diferite grade de stimulare simpatica (0 rosu, medie - albastru si intensa - verde).

- In vasele rigide relatia presiune-flux este liniara. - In vasele elastice, dupa atingerea nivelului critic de

inchidere, (pentru vasele nestimulate simpatic = 6mm Hg), cresterea presiunii determina variatie abrupta a fluxului. Aceasta se datoreaza faptului ca, pe masura ce creste presiunea motrice (gradientul presional axial), creste si presiunea vasculara transmurala. In acest fel creste raza vasului si scade rezistenta. Fluxul va creste mai rapid decat in vasul rigid si curba va avea o panta mai abrupta.

- Rezistenta creste invers proportional cu presiunea, la scaderi foarte mari ale presiunii din vas, rezistenta tinde la infinit.

EFECTELE STIMULARII SIMPATICE ASUPRA TA ADRENALINA: Creste FC, inotropismul (efect 1) creste DC Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor

sistemice (adrenoR postjonctionali 1 si 2) Vasodilatatie in mm. si ficat la concentratii mici

(2-adrenoceptor); vasoconstrictie la concentratii mari (mediat 1).

Efectul global la doze mici-moderate: creste DC + redistribuire debitului in mm. si ficat. Modificare mica a PAM.

La doze mari creste TA (vasc doar efect 1).

TA (mmHg)

FC

NORADRENALINA: Creste FC si inotropism ( efect 1) Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor

sistemice (adrenoR postjonctionali 1 si 2) Efectul global este de crestere DC si RPT, cu cresterea TA.

FC crescuta nu este de durata, fiind contracarata de stimularea baroreceptorilor , care, si prin intermediul n.X restabilesc FC.

TA (mmHg)

FC

Reprezentarea schematica a diferentelor intre conceptul vechi si cel actual privind relatia intre activitatea SN simpatic (ASNS) si bolile cardio-vasculare

Osborn J W , and Kuroki M T Hypertension. 2012;59:545-547

Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

CSNA ASNS cardiac; SSNA ASNS splanchnica; RSNA ASNS renal, LSNA ASNS lombar.

Mecaanisme implucate in activitate simpatica excesiva si in reducerea activitatii parasimpatice in bolile cardio-vasculare

Abboud F M et al. Hypertension. 2012;59:755-762 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

ACTIVAREA MECANISMULUI NERVOS SIMPATIC

Cresterea activitatii simpatice are rol atat in initierea cat si in mentinerea valorilor TA crescute.

In general, odata instalata HTA, stimularea sistemului nervos simpatic determina un raspuns mai pronuntat decat la normotensivi.

Nu este clar daca aceasta hiperresponsivitate apartine doar sistemului nervos simpatic in sine sau miocardului si muschiului neted vascular modificate secundar HTA.

Mecanismul nervos simpatic are doua componente majore, care se influenteaza reciproc: Componenta periferica Componenta centrala

Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201

MECANISME DE CRESTERE A ACTIVITATII SIMPATICE IN HTA componenta periferica

Deficit de preluare si stocare a norepinefrinei mentine un nivel circulant crescut al norepinefrinei (Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201)

Facilitarea eliberarii de noradrenalina din terminatiile nervoase mediata de nivelul crescut de ATII.

Experimental, dieta bogata in grasimi:

creste tonusul simpatic si atenueaza baroreflexul arterial, crestere activitatea plexurilor simpatice lombare Reflexul adipos aferent: cresterea tesutului adipos elibereaza capsaicina ce stimuleaza activitatea simpatica la nivel renal, creste PAM si activeaza nucleul paraventricular

ACTIVITATEA SIMPATICA CRESCUTA Catecolamine circulante crescute

RINICHI VENE CORD ARTERE

-receptori -receptori

Cresc tonus venos

1-receptori

Creste FC

-receptori

Scade raza arteriolara renina

AT II Pres.venoasa Intoarcere venoasa Vol Dy

Vol. bataie

Retentie de Na+

Crestere vol sanguin

Crestere Debit cardiac

Crestere RTP

CRESTERE TA

ACTIVAREA SNC HTA NEUROGENA componenta centrala

HTA neurogena reprezinta o alterare primara a controlul nervos asupra sistemului cardiovascular (raportului vagal/simpatic) exprimata prin:

nivel plasmatic crescut de noradrenalina eliberare crescuta de noradrenalina atat in circulatia periferica, cat si in sangele ce

iriga SNC crestere a activitatii simpatice postaganglionare ce tinteste fibrele musculare

vasculare Imuno-reflexul vagal:

mediatorii inflamatiei sistemice activare fibre senzitive aferente n. X eliberare reflexa de acetilcolina (Ach) in organe (ficat, splina, maduva osoasa, cord) reducere a citokinelor pro-inflamatorii. Celulele inflamatorii prezinta receptori specifici pentru Ach (nAchR 7).

Terminatiile senz n.X paraggl. din tub digestiv, ficat, splina, maduva osoasa, cord glomus carotidian (incl receptori pt citokine, cum ar fi IL-1R ) NTS nc dorsal al n.X eferente motorii

HTA cronica indusa de AT II se asociaza cu: cresterea nr de celule microgliale activate in PVN si cresterea citokinelor inflamatorii inhiba activarea microgliala prin administrare de minociclina, un antibiotic care

traverseaza BHE, reduce HTA.

MODELUL INTEGRATOR HIPOTALAMIC intre alterarea metabolismul Na si disfuncMa SNC

Mediatorul principal: ouabaina (EO) Aportul excesiv de Na+ determina cresterea concentratiei Na+ atat in plasma cat si in LCR. Sodiul plasmatic crescut activeaza sinteza de ouabaina la nivelul glandei SR, cu efecte predominant vasoconstrictoare periferice prin interferarea schimbului Na+/Ca2+ cu favorizarea retentiei de Ca2+ in celula. Cresterea Na+ in LCR: Raspunsul rapid: Creste sinteza de

EO la nivel central EO plasmatica inhiba ATP-azei Na+/K+ scade reabsorbtia de Na+ la nivel renal si activitatea schimbatorului Na+/Ca2+ la nivelul miocitelor arteriale si celulelor endoteliale creste volemia si RTP.

Raspunsul lent (la stimularea de durata) : activeaza caile simpatomimetice excitatorii la nivel hipotalamic.

Am J Physiol Heart Circ Physiol 302: H1031H1049, 2012

MODELUL INTEGRATOR HIPOTALAMIC intre alterarea metabolismul Na si disfuncMa SNC

Raspunsul lent: activarea caii neuromodulatorii implica cresterea sintezei locale (hipotalamice) a secretiei de aldosteron si EO, precum si a celei de AT II. Cale de activare centrala ALDO-EO-AT II este considerata in prezent mecanismul principal in dezvoltarea HTA cronice, dependente de sare. Cresterea Na+ in LCR stimuleaza sinteza cerebrala de ALDO declanseaza sinteza locala de EO. Alterarea expresiei RAT1, a NADPH oxidazei, si a NOS neuronale indusa de ALDO, este mediata de cascada de semnalizare EO - pompa de Na+ 2 protein kinaza. Calea finala de activare simpatica se realizeaza prin RAT 1 activati de ATII. Activarea simpatica la nivel hipotalamic reseteaza baroreceptorii la un alt nivel presional de raspuns. OVLT, organum vasculosum din lamina

terminalis; PVN, nucleul paraventricular; SON, nucleul supraoptic; SFO, organul subfornical

maduvei osoase cresterea celulelor pro- inflamatorii inflamatie si scaderea EPC (endothelial progenitor cells) reparare vasculara deficitara. Aceste semnale neuro-vasculare sunt perpetuate de modificarile mediate de receptorii AT1 in vasele cerebrale, intrerupand integritatea BHE permit intrarea celulelor inflamatorii in parechimul cerebral contribuie la activarea microgliala si inflamatie in PVN. Un mecanism similar AT1-dependent poate fi prezent in ale regiuni cardioreglatoare cerebrale cum ar fi NTS si portiunea ventrolaterala bulbara.

La nivelul SNC se integreaza activarea ATII (in mare masura dependenta de aportul de Na) cu cea a citokinelor inflamatorii: efectul este reprezentat de activarea componentei simpatice. Receptorii AT1 in SFO/OVLT (din regiunea antero-ventrala a ventriculului 3) sunt activati de cresterea ATII plasmatica. Integrarea semnalului se transmite din PVN (nc paraventricular). Acesta activeaza microgliile creste generarea de ROS si citokine si scade NO creste activitatea neuronala directa si indirecta de reglare a functionarii canalelor ionice. AT II generata in PVN poate activa receptorii AT1 neuronali cu modificarea activitatii acestora. Imbalanta intre activitatea simpatica si cea parasimpatica influenteaza direct activitatea

Zubcevic et all Hypertension. 2011 57(6): 10261033

CITOKINELE INFLAMATORII ALTEREAZA COORDONAREA SIMPATICA CENTRALA

Citokine circulante (TNF- si IL-1

Activitatea COX-2 in Mcf perivasculare BHE

Sinteza PG E2

Stimulare nrn. NPV

Eliberare ACTH Activare SNS

Nr de molec de adeziune jonctionala in nucleul tractul solitar

(NTS) sau a IL6

Acumulare leucocite in microcirculatie in NTS

transvazare

Activare agregare plachete

Sinteza citokine

Modif inflamatorii in NTS

Alterare fct baroreflex

IL 10 -

CONTRACARAREA TONUSULUI SIMPATIC CRESCUT ROLUL PEPTIDELOR NATRIURETICE

Peptidele natriuretice reduc tonusul simpatic in vasele periferice prin inhibarea eliberarii de catecolamine din terminatiile nervoase autonome si suprimarea influxului nervos simpatic din SNC.

In acest mod este suprimata tahicardia reflexa si vasoconstrictia care insotesc reducerea presarcinii si se promoveaza scaderea presiunii arteriale.

Prin contracararea efectelor SRAA si alterarea aportului de sare si apa, peptidele natriuretice sunt implicate si in reducerea volumului extracelular.