Hubungan Struktur Aktivitas (HSA)dan Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA)

Inti dari suatu penelitian senyawa obat menurut Schunack et al., (1990) adalah pengembangan zat aktif baru untuk menyembuhkan penyakit yang dengan terapi obat sampai saat ini tidak atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik jika dibandingkan dengan obat lama.

Perkembangan kimia komputasi menawarkan sebuah solusi dalam desain senyawa obat baru. Salah satu metode kimia komputasi yang populer dalam desain obat adalah Hubungaan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA).

Setiap suatu senyawa aktif yang diketahui perubahan strukturnya dengan perubahan aktivitas biologinya dinamakan mempelajari Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan Struktur Aktivitas (HSA) (Wolff, 1994). Menurut Schunack et al., (1990) jenis dan intensitas hubungan antaraksi antara senyawa obat dan sistem biologik sangat ditentukan oleh sifat fisika dan kimia molekul obat. Sifat ini adalah hasil dari jenis dan jumlah serta ikatan antar atom dan susunan ruang atom yang membentuk molekulnya.

Dalam mempelajari aktivitas suatu obat dengan metode Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA), diperlukan parameter-parameter fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial. Ada tiga macam parameter fisika kimia, yaitu parameter hidrofobik, efek elektronik, dan efek sterik.

Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai dikembangkan secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.

1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubunganstruktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo ataumodel matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus subtituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk.

Untuk menghitung sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktivitas biologis struktur induk, digunakan perhitungan statistic cara matriks dananalisis multiregresi linier dengan bantuan komputer program QSAR. Dari perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus yang memberikansumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.

Namun model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapatdigunakan bila efek subtituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar subtituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi subtituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Meskipun demikian model ini juga mempunyai keuntungan karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugussubtitusi pada berbagai zona. Model ini digunakan bila tidak ada datatetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitaslebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa.

2. Model Pendekatan HKSA Hansch

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubunganstruktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawadapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifatkimia fisika dari subtituen yaitu parameter hidrofobik (), elektronik ()dan sterik (Es). Untuk menimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus melalui proses-proses berikut:

a. Proses perjalanan acak (random walk), yaitu mulai saatobat diberikan, kemudian menembus beberapa membran biologis hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi (P), yang dinyatakan secara matematik sebagai fungsi P atau f (P).

b. Pengikatan obat pada tempat reseptor, yang dinyatakan secara matematik sebagai Kx. Proses ini tergantung pada:1) Ukuran molekul obat, termasuk stereokimia darigugus/molekul.2) Densitas elektron dari gugus/subtituen yang terikat.

Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat kelarutan obat dalam lemak/air, suasana PH dan derajat ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas, parameter sifat kimia fisika yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik. Pada proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar dibanding sifat elektronik. Proses interaksi obat-reseptor sangat dipengaruhi oleh ikatankimia, kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia, sehingga dalam hubungan struktur dan aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fiskadi atas ikut dilibatkan, terutama parameter elektronik dan sterik.