M. Wöhr, Klinik für Urologie und Kinderurologie RoMed Klinikum Rosenheim

HWI mit multiresistenten Erregern

Sterblichkeit in Deutschland

Quelle: Robert – Koch - Institut

Zahlen, Fakten, Definitionen

•  Weltweit jeder 4. Todesfall infektionsbedingt

•  Konzentration auf grampositive Keime

  Bedrohung durch Selektion resistenter

gramnegativer Spezies ( Penicillin, Cephalosporine,

Fluochinolone )

  vermehrter Einsatz von Carbapenemen

  Carbapenemresistenz

•  Morbidität •  Mortalität •  Verweildauer •  Kosten

•  2008 ca. 132 000 MRSA - Fälle •  34 000 = 26 % nosokomial erworben

Zahlen, Fakten, Definitionen

•  HWI häufigste Infektionen überhaupt

•  50 % aller Frauen mindestens 1x im Leben

•  30 – 40 % aller nosokomialen Infektionen

•  ca. 18 % aller Infektionen auf Intensivstationen

•  Keime aus der enteralen Mikroflora

z.B. Escherichia coli, Proteus, Klebsiellen

Uropathogene Virulenz

•  Bakterielle Adhäsion am Urothel

( Siderophore, Autotransportproteine )

•  Biofilmbildung

•  Flagellen ermöglichen Aszension

•  Toxine

•  Urease ( z.B. Proteus )

NH3 - Freisetzung alk. Milieu

Harnsteinbildung

Schutzmechanismen

•  Oberflächenbeschaffenheit

•  Muco / Lipopolysaccharide

•  Körpereigenes Immunsystem

( humoral, zellulär )

•  Urinausscheidung

Zahlen, Fakten, Definitionen

•  Erregerspektrum gleichbleibend

•  zunehmende Antibiotikaresistenz

  Nitrofurantoin < 6 %

  Trimethoprim / Sulfonamid 15 – 25 %

  Fluochinolone 15 %

  Amoxicillin > 30 %

Angaben von RKI und Paul - Ehrlich - Institut

Antibiotikaresistenz

•  Hohe Teilungsrate / Wachstumsgeschwindigkeit

•  Ideales feucht-warmes Milieu im Harntrakt

•  Veränderung der bakteriellen Zielstruktur für

das Antibiotikum

•  Enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums

•  Verringerung der Antibiotikakonzentration an

der Zielstruktur

Unkomplizierte HWI Nationale S3 – Leitlinie, www. awmf.de

Häufigkeit und deren (unkritische) antibiotische Therapie

Selektionsdruck auf ursächliche Bakterien und

kollaterale Flora

Antibiotikaresistenz

auch in Veterinärmedizin

Antibiotikaresistenz

Neue Geisel der Menschheit ??

Definition

•  Keine relevanten anatomischen / funktionellen Anomalien des Harntraktes •  Keine relevanten Begleiterkrankungen

Unkomplizierter HWI

Unterer HWI: Zystitis

Klinik

Dysurie, Pollakisurie, imp. HD, Schmerzen

Oberer HWI; Pyelonephritis + Flankenschmerz, > 38 °C, KS Nierenlager

Asymptomatische Bakteriurie

Einteilung unkomplizierter HWI

Patientengruppen

•  Gesunde, nicht schwangere Frauen in der Prämenopause •  Gesunde Schwangere •  Gesunde Frauen in der Postmenopause •  Patienten mit Diabetes mellitus

HWI bei Männern sind in der Regel kompliziert

Rez. HWI: ≥ 2 symptomat. Episoden / Halbjahr ≥ 3 symptomat. Episoden / Jahr

Diagnostik

Fehlerquote bei klinischer Einschätzung und Urinteststreifen: ca. 30 %

•  Anamnese

•  Klinische Untersuchung

•  Urin: · Teststreifen

•  Mikroskopie

•  Uricult

•  Sonographie

•  CT / MRT / IVP etc.

•  Endoskopie

„Standardpatient“ }

} }

+ •  Pyelonephritis •  Schwangere •  Komplizierende Faktoren

Therapiekontrolle

+ Situationsbezogen

Urinentnahme

Männer

Frauen

Kinder

Mittelstrahlurin Aber richtig !!!

Mittelstrahlurin Katheterurin

Auffangsäckchen Spontanurin

Punktionsurin

problematisch

Urinkulturen

Erregeridentifikation und Empfindlichkeitsprüfung = Voraussetzung für gezielte Therapie

> 105 koloniebildende Einheiten von uropathogenen Keimen

> 103 – 104 bei Symptomatik ( bei Reinkulturen )

Bei Punktat jede Erregerzahl mit uropathogenen Keimen

Signifikant, wenn

Vor Gabe von Antibiotika

Urinkulturen

Therapie

•  Spontanheilungsrate: 25 - 42 % •  Aber mit Therapie bessere Raten bezügl. klinischer und mikrobiologischer Heilung und Rezidivraten

Christians et al 2002, Ferry et al 2007, Falagas et al 2009

Risiko für Pyelonephritis bei unkompliziertem HWI 1 – 2%

Christians et al 2002, Ferry et al 2004

Therapieempfehlung

Therapie

•  Wenn möglich oral

•  Individuelles Risiko

•  Erregerspektrum

•  Resistenzlage

•  NW

•  Kollateralschäden ???

•  Aminopenicilline

/ ß-Lactamaseinhibitor

•  Cephalosporine

•  Fluochinolone

•  Fosfomycin

•  Nitrofurantoin

•  ( Pivmecillin )

•  Cotrimoxazol

Hohes Selektionsrisiko + Risiko für Clostridium difficile assoziierte Colitis

Cephalosporine und Fluochinolone nicht 1. Wahl bei HWI

Therapie

Asymptomatische Bakteriurie

Soll nicht behandelt werden, außer bei

•  Schwangerschaft •  Invasiven Interventionen im Harntrakt •  Komplizierende Begleiterkrankungen

Nicht behandelt werden müssen Patienten

•  mit Diabetes und stabiler Stoffwechsellage •  in Heimen •  alte Menschen •  mit Kathetern, DJ, Nephrostomie etc. •  mit Harnableitung •  neurologischen BES

Zystitis

Pyelonephritis

Multiresistente Keime

MRSA

VRE

ESBL

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe

Neu - Delhi - Metallo - Lactamase bildende Keime

Methicillin resistente Staphylokokken

Vancomycin resistente Enterokokken

Extended spectrum ß -Lactamase

Resistenzbildung

ß – Lactamasen

Bakterielle Enzyme, die den ß - Lactamring von Antibiotika spalten können --- > Inaktivierung z.B.Penicilline, Cephalosprine

ß - Lactam Inhibitoren ( Tazobactam, Sulbactam ) Reserveantibiotika z.B. Carbapeneme

•  Gene durch Punkmutation enstanden •  Weitergabe über sog. Plasmide oder auf Chromosonen gespeichert •  Hohe Teilungsrate •  Mutationsrate erhöht •  Rasche Selektion resistenter Bakterien

Resistenzbildung

ESBL (= Extended Spectrum Lactamases ) bildende Keime

•  Zusätzliche Resistenzen z.b. gegen Cephalosporine aller Generationen und Monobactame •  Enterobacter •  E. Coli •  Klebsiellen

Spaltet Vierringlactam durch Hydrolyse

Resistenzbildung

Deutsches Ärzteblatt Nr. 45 2010

Neu – Delhi – Metallo – ß – Lactamase ( NDH1 )

•  Resistent gegen •  Carbapeneme •  Chinolone •  Cycline •  Aminoglykoside

•  Weitergabe der Erbinformation durch mobile genetische Elemente sog. Genkassetten •  Austausch mehrerer Resistenzgene •  Springende Gene sog. Transposons •  Zusätzlich Promotoren •  Mehrfachkopien des Resistenzgens •  Austausch über Art – und Gattungsgrenzen hinweg

NDM 1 – bildende Keime

Deutsches Ärzteblatt Nr. 45 2010

NDM 1 - bildende Keime

Aussichten ???

Leere „Pipeline“ der Antibiotikaforschung

„ Ende der antibiotischen Ära “

VRE / MRSA - Infektionen

Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program

Veränderung der Resistenzlage

Zur Epidemiologie und Antibiotikaempfindlichkeit von invasiven E.Coli - Isolaten Auswertung der Blutkulturstudien der Paul – Ehrlich - Gesellschaft Andrea Becker Erika J. Rosenthal et al. Chemotherapiejournal Heft 2 April 2011

•  Vergleich der Daten 2000/2001 mit 2006 / 2007

•  E. Coli 25 % der Isolate aus Blutkulturen

•  55 % durch Harnwegsinfektionen

Veränderung der Resistenzlage

Cofotaxim – Resistenz als Surrogatparameter für ESBL

Ciprofloxacinresistenz:

Cefotaximresistenz:

10,9 % 31,3 %

1,2 % 4,8 %

Veränderung der Resistenzlage

Mehrfachresistenz gegen Ampicillin, Ciprofloxacin und Cefotaxim

Zweiklassenresistenz

6,3 % 17,1 %

Dreiklassenresistenz

2,6 % 3,8 %

0,2 % 1,1 %

Vierklassenresistenz

Resistenzlage Urologie RoMed

Keimspektrum alle Materialien

E.coli 43 %

Enterococcus faecalis 29 %

Koag. neg. Staphylokokken 17 %

Pseudomonas aeroginosa 8 %

Klebsiella pneumoniae 7 %

MRSA 4 %

Proteus mirabilis, Citrobacter je 4 %

VRE 1 %

Resistenzlage Urologie RoMed

Keimspektrum Nährbodenträger ( Urin )

E.coli 52 %

Enterococcus faecalis 33 %

Koag. neg. Staphylokokken 15 %

Pseudomonas aeroginosa 9 %

Klebsiella pneumoniae 7 %

Citrobacter koseri, Proteus je 5 %

MRSA 3 %

VRE 2 %

Resistenzlage Urologie RoMed

AMS TZP CPOD CFM MER GM FOS CIP SXT

E.coli 62 % 77 % 90 % 94 % 100 % 92% 100 % 74 % 63 %

Enterok. 100% 0 % 0 % 0 % 89 % 0 % 71 %

Staphyl. 100% 100 % 100 % 33 % 67 % 100 %

Pseudo. 0 % 25 % 0 % 71 % 77 % 56 % 54 % 0 %

Klebsiel. 0 % 100 % 73 % 80 % 100 % 80 % 30 % 80 % 80 %

MRSA 0 % 0 % 40 % 0 % 100 % 0 % 100 %

VRE 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Tetracyclin 100 % bei VRE

Colistin, Polymyxin B 100 % bei Pseudomonas Vancomycin 100 % bei MRSA

Resistenzlage RoMed Klinikum

Resistenzlage Europa

ESBL

D 11% F 13 % I 39 % Gr 66 %

Carbapenem

D 1 % F 1 % I 2 % Gr 37 %

EARSS Annual Report 2008 EARSS Annual Report 2008

3. Generations-Cephalosporin

Ursachen der Resistenzentwicklung

•  Großzügige Verordnung von Antibiotika

  Falsche Indikationen

  Falsche Dosierung

  Zu kurze oder zu lange Einnahme

  On – Off – Regime

•  Leichter Zugang z.B. Supermarkt

•  Medizintourismus

•  Moderne Verkehrsmittel

•  Lebensmittelindustrie

•  Schlechte/ fehlende Hygiene – und Vorsorgemaßnahmen

Ursachen der Resistenzentwicklung

•  Großzügige Verordnung von Antibiotika

  Falsche Indikationen

  Falsche Dosierung

  Zu kurze oder zu lange Einnahme

  On – Off – Regime

•  Leichter Zugang z.B. Supermarkt

•  Medizintourismus

•  Moderne Verkehrsmittel

•  Lebensmittelindustrie

•  Schlechte/ fehlende Hygiene – und Vorsorgemaßnahmen

Verbreitung von VRE

Vancomycin-Resistant Enterococci Outside the Health-Care Setting: Prevalence, Sources, and Public Health Implications

L. Clifford McDonald, Matthew J. Kuehnert, Fred C. Tenover, and William R. Jarvis Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia

1972 erstmals MRSA bei Haus - / Nutztieren

•  Schweine •  Pferde •  kleine Haustiere

Maßnahmen

Antibiotikatherapie:

•  Restriktiv •  Rational ( Art, Kombination, Dosis, Dauer ) •  Kenntnis der lokalen Resistenzlage

Forschung !!!

Screening – und Hygienemaßnahmen

„hit hard, hit early“

„bad bugs need drugs“

Screening

•  Bekannte MRSA - Anamnese •  Patienten mit:

-  Tracheostoma -  Kathetern -  PEG -  Pflegefälle -  Nach längeren KH – Aufenthalten -  ( v.a. Intensivstationen ) -  Dialysepatienten mit Diabetes etc.

Isolierung

} Bei MRSA - Nachweis

Eradikation ?

•  Nase •  Rachen •  Haut •  Urin •  Wunden •  Katheter, Tracheostoma etc.

Abstrich bzw. Kultur aus:

•  Vor geplantem Eingriff •  Längerer KH – Aufenthalt •  Keine akute Infektion •  Guter AZ •  1 Sanierungsversuch im KH

Eradikationsversuch

•  Nasensalbe ( Turixin®) •  Körperwaschung ( Octenisept® ) •  Mund / Rachenspülung ( Octenidol®) •  Wundantiseptikum (Octenisept®) •  Antibiotikum resistenzgerecht z.B. bei HWI

Kontrolle 3 x drei Tage nach Behandlung

Hygienemaßnahmen

Individuelles Verhalten des Personals

•  Händedesinfektion: nach jedem Patientenkontakt •  Keine langärmeligen Kittel •  Kein Schmuck •  Beachtung der empfohlenen Hygienemaßnahmen •  Schutzkittel, Mundschutz, Handschuhe etc. •  Aufklärung der Patienten und der Angehörigen •  Desinfektion des Zimmers, aller benutzten Gegenstände •  Meldung an Krankenhaushygiene •  Meldung gehäufter nosokomialer Infektionen ( gemäß IfSG )

Regelmäßige Belehrung Standards im Intranet

Hygienemaßnahmen

•  Mitpatienten gelten bei Beachtung der allg. Hygienestandards nicht automatisch als infiziert •  Keine systematische Personaluntersuchung

•  Vermeidung der stationären Aufnahme im Krankenhaus

  z.B. Katheterwechsel im Krankenwagen   Kritische Überprüfung der Indikation zur Einweisung

•  Untersuchung durch HA im Vorfeld, ggf. Eradikationsversuch

Vermeidung von Kathetern Keine Indikationen für Katheter sind:

•  HWI •  Inkontinenz •  Bilanzierung

Alte Waffen

Polymyxine ( Colistin, Polymyxin B )

•  Zyklische Peptidantibiotika •  Seit 1940 bekannt •  Nephro - und neurotoxisch •  Keine enterale Resorption •  D eingeschränkte Zulassung

  Pseudomonas bei Mukoviszidose

  Selektive Darmdekontamination   Nicht zur parenteralen Therapie   Topische Therapie ( Augen )

Colistin

Polymyxin

Polymyxine ( Colistin, Polymyxin B )

•  bakterizid •  Interaktion mit Lipopolysaccharid der Zellmembran •  Integritätsverlust der Zellmembran •  gute in vitro Aktivität gegen sog. „non fermenter“ ( auschließlich oxidative Verwertung von KH )

•  Pseudomonas

•  Acinebacter baumannii •  Citrobacter freundii •  Klebsiellen •  Haemphilus •  Bordetella pertussis •  Legionellen

Fosfomycin ( Phosphonsäurederivat)

•  1969 Isolierung aus Streptomyceten •  Hemmt Enzym der Zellwandsynthese ( MurA ) •  Struktur mit keinem anderen Antibiotikum vergleichbar •  Anwesenheit von Glucose - 6 - Phosphat erforderlich •  Breites Spektrum gegen gram + und gram – Keime •  Sehr niedrige Resistenzrate bei ESBL, NDH1 etc. •  Antimikrobieller Synergismus •  Orale Bioverfügbarkeit nur 35 % •  Infectofos® i.v. ( 8 – 16 g in 2-3 Einzeldosen ) •  Monuril® oral ( 3g Granulat ) •  NW selten ( Blutbild) •  Hoher Natriumgehalt

Neuere Medikamente

Linezolid ( Zyvoxid® )

Tigecylin ( Tygacil® )

•  Oxazolidinon •  Hemmung der Proteinsynthese an Ribosomen •  Gute enterale Resorption •  keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz •  KM - Depression •  v.a. grampos. Keime ( MRSA / E, VRE ) •  Mittel der Wahl bei pulmonaler MRSA – Infektion

•  Erster Vertreter der Glycylcyline •  Hemmung der bakt. Proteinsynthese •  parenteral, Ausscheidung über Darm •  Haut-Weichteil-intraabd. Infektionen •  Breites Spektrum grampos. und neg. Keime wie MRSA, VRE, ESBL, Acinebacter etc.

Informationen

Robert – Koch – Institut www. rki.de

Paul – Ehrlich – Institut www.pei.de

Leitlinien www. awmf.de

Deutsche Gesell. f. Urologie www. urologenportal.de

Chemotherapiejournal

Arzneimitteltherapie

GENARS = German Network for Antimicrobial Resistence Surveillance

EARSS = European Antimicrobial Resistence Surveillance System

KISS = Krankenhaus Infektions-Surveillance System

www.nrz-hygiene.de

Zusammenfassung

1.  Infekte mit multiresistenten Erregern sind eine ernsthafte Bedrohung

2.  Wichtigste Infektionsquelle sind Harnwegsinfektionen

1.  Antibiotikatherapie:

 Restriktiv   Rational   Resistenzlage

2.  Strenge Hygienemaßnahmen 3.  Vermeidung von Dauerkathetern

Zusammenfassung

Es gibt nichts in der Pipeline !!!

Resistenzlage RoMed Klinikum

Multiresistente Erreger + Clostridien 452 / 25503 = 1,7 %

Nur Clostridien 181 / 452 = 40 %

181 / 25503 = 0,7 %

Resistenzlage RoMed Klinikum