Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis für die asymmetrische organische Synthese

Asymmetrische KatalyseDOI: 10.1002/ange.200905382

Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis f�r dieasymmetrische organische SyntheseSoyoung Park und Hiroshi Sugiyama*

Asymmetrische Synthesen · DNA ·Hybridkatalysatoren · Lewis-S�ure-Katalyse

1. Einf�hrung

Die Entwicklung effizienter asymmetrisch-katalytischerReaktionen ist ein Hauptziel der modernen organischenChemie und von großer Bedeutung f�r die Naturstoffsyn-these und die Produktion von Pharmazeutika und Agroche-mikalien. Obgleich metallkatalysierte enantioselektive Um-setzungen ausgiebig untersucht worden sind und sich alsvielseitige Methoden erwiesen haben, geht die Suche nacheffizienteren Verfahren weiter. Aus �konomischer wie aus�kologischer Sicht bieten sich den Forschern hier weiterhinHerausforderungen.[1] Viele Metallvorstufen, die eine hohekatalytische Leistung zeigen, leiten sich von teuren und sel-

tenen Metallen und synthetischen chi-ralen Liganden ab, deren Entwicklungund Herstellung ungleich aufwendigerist als der Einsatz chiraler Biomole-k�le aus nat�rlichen Quellen. Dar�berhinaus sind viele dieser Metallkom-plexe empfindlich gegen�ber Luft und/oder Feuchtigkeit. Diese Eigenschaf-ten k�nnen sich bei technischen An-wendungen enantioselektiver Kataly-satoren als Hindernisse erweisen.

Ebenso stehen sie dem Einsatz des billigen und „gr�nen“L�sungsmittels Wasser entgegen.

Stereoselektive Hybridkatalysatoren, die das katalytischeLeistungsverm�gen eines Metallkomplexes mit der Chiralit�teines Biomakromolek�ls verbinden, haben als alternativeHilfsmittel f�r die Synthese enantiomerenreiner Verbindun-gen die Aufmerksamkeit auf sich gezogen.[2] In Anbetrachtdes breiten Spektrums von Umsetzungen, die durch metall-katalysierte Reaktionen m�glich werden, und der immensenVielfalt nat�rlicher und k�nstlicher Biomolek�le, sollte dieseKombination eine sehr aussichtsreiche Strategie sein. Es er-scheint daher vern�nftig, die DNA-Doppelhelix als chiraleUmgebung einzusetzen, in der Reaktionen ablaufen k�nnen.Die meisten stereoselektiven Hybridkatalysatoren st�tzensich jedoch bislang auf chirale Proteinstrukturen.[3] Tats�ch-lich sind erst j�ngst bedeutende Erfolge auf dem Gebiet derDNA-Hybridkatalyse erzielt worden.

Seit die r�umliche Struktur der DNA-Doppelhelix vormehr als 50 Jahren durch Watson und Crick aufgekl�rt wor-den ist,[4] ist die Doppelhelixstruktur mit durch Wasserstoff-br�cken verbundenen komplement�ren Basenpaaren als au-

Stereoselektive Hybridsysteme auf der Grundlage von Metallkataly-satoren und einem chiralen Biomakromolek�l stellen hinsichtlich derSynthese enantiomerenreiner Verbindungen ein aussichtsreiches For-schungsfeld dar. Obschon f�r diesen Zweck verschiedene Methodenzur Verf�gung stehen, st�tzen sich die meisten auf den Einsatz vonEnzymen, anderen Proteinen oder RNA. Die Anwendung DNA-haltiger Hybridkatalysatoren in der enantioselektiven Synthese traterst vor wenigen Jahren hinzu. Solche Hybridkatalysatoren sind durchSelbstorganisation von DNA und einem Metallkomplex mit einemspezifischen Liganden mithilfe von supramolekularen oder kovalen-ten Verankerungsstrategien hergestellt worden und haben bei Lewis-S�ure-katalysierten Diels-Alder-, Michael- oder Friedel-Crafts-Reak-tionen hohe Stereoselektivit�ten und Geschwindigkeitserh�hungenergeben. Dabei kam im Allgemeinen k�ufliche DNA aus Lachssper-ma zum Einsatz. Hier fassen wir aktuelle Fortschritte auf dem Gebietder asymmetrischen Katalyse mit Hybridkatalysatoren auf DNA-Ba-sis zusammen.

[*] S. Park, H. SugiyamaAbteilung f�r Chemie, Naturwissenschaftliches GraduiertenkollegUniversit�t Kyoto, Sakyo, Kyoto 606-8502 (Japan)Fax: (+ 81)75-753-3670E-Mail: [email protected]

H. SugiyamaInstitut f�r integrierte Zell-Werkstoffwissenschaft (iCeMS)Universit�t Kyoto (Japan)

H. Sugiyama und S. ParkKurzaufs�tze

3960 � 2010 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2010, 122, 3960 – 3969

ßerordentlich wirkungsvolles molekulares Medium f�r dieSpeicherung und Weitergabe der Erbinformation ins Ram-penlicht ger�ckt. Das Interesse an der Doppelhelixstrukturvon DNA-Molek�len reicht heute �ber die Biologie hinaus inverschiedene Gebiete der Naturwissenschaften bis hin zurDNA-Nanotechnologie.[5] Vom Standpunkt des Synthese-chemikers aus betrachtet ist DNA ein beachtenswertes Ma-terial. Die Vorstellung, dass die chirale Umgebung einesDNA-Molek�ls Einfluss auf den stereochemischen Verlaufeiner Reaktion nehmen k�nnte, wurde 1960 entwickelt,nachdem beobachtet worden war, dass eine stereoselektive[2+2]-Photodimerisierung von Thymin in DNA effizient zumcis-syn-Dimer f�hrte.[6] Dar�ber hinaus konnte gezeigt wer-den, dass die Chiralit�t der DNA eine entscheidende Rollebei der enantioselektiven „Erkennung“ chiraler Phenanth-rolin-Metallkomplexe[7] und P-Helicene spielt.[8] Bei einerReihe DNA-alkylierender Reagentien wie Benz[a]pyrendiol-epoxid,[9] Duocarmycin[10] und Pyrrol-Imidazol-Polyamiden[11]

bildet eines der Enantiomere selektiv eine kovalente Bindungmit der DNA.

Katalysatoren auf DNA-Basis haben jedoch bei Anwen-dungen in der Synthese keine so große Aufmerksamkeit aufsich gezogen wie katalytisch aktive RNAs (Ribozyme), dieerfolgreich in vielf�ltigen Reaktionen eingesetzt worden sind,so auch in der enantioselektiven Katalyse.[12] DNA wurdegemeinhin als katalytisch weniger wirksam erachtet als RNA,weil ihr die zur Bildung von Wasserstoffbr�cken bef�higen-den 2’-Hydroxygruppen an den Glykosylresten der Nucleo-tide fehlen.[13] Ungeachtet fr�her Bedenken hinsichtlich derEignung von DNA als Katalysator, belegen der Chiralit�ts-transfer von der DNA bei Reaktionen mit st�chiometrischenDNA-Matrizen und die Entwicklung von Metallodesoxy-ribozymen das Potenzial der DNA in der asymmetrischenKatalyse.[14]

DNA ist aus den folgenden Gr�nden eine vielverspre-chende Chiralit�tsquelle in der asymmetrischen Katalyse:DNA ist chemisch stabiler als RNA und Proteine und durchhocheffiziente Syntheseverfahren und molekularbiologischeTechniken zu niedrigeren Kosten mit unterschiedlichen Se-quenzen und L�ngen leicht verf�gbar. W�hrend man in Le-bewesen in der Hauptsache B-DNA findet, kann ein DNA-Molek�l daneben in mehreren anderen Konformationenvorliegen, so etwa als A- oder Z-DNA (Abbildung 1). Die

hoch spezifischen Wechselwirkungen durch Wasserstoffbr�-cken der Basenpaare A-T und G-C erm�glichen die Kon-struktion verschiedener k�nstlicher Strukturen auf derGrundlage eines einfachen Vierbuchstabenalphabets (Sche-ma 1). DNA ist ein billiges Biopolymer: 1 kg Roh-DNA istf�r 70–140 E erh�ltlich, 1 g aufgereinigte Lachssperma-DNAf�r ca. 55 E.[15] Dar�ber hinaus ist DNA aufgrund ihrer hohenWasserl�slichkeit ein geeigneter Ausgangspunkt f�r die Ent-wicklung wasservertr�glicher Katalysatoren. Die asymmetri-sche Katalyse in Wasser ist eines der wichtigsten For-schungsthemen auf dem Gebiet der „gr�nen Chemie“.[16]

Im weiteren konzentrieren wir uns auf die Chiralit�t vonDNA-Molek�len und beschreiben repr�sentative Beispieleasymmetrischer Synthesen mit DNA-Hybridkatalysatoren.

Soyoung Park wurde 1979 in Seoul (Korea)geboren. Sie erhielt 2005 ihren Abschlussals Master of Science im Fach Chemie vomKAIST (Korea Advanced Institute of Scienceand Technology; Abschlussarbeit unter Anlei-tung von Professor Sukbok Chang). 2009schloss sie ihre Doktorarbeit unter Anleitungder Professoren Ryo Shintani und TamioHayashi an der Universit�t Kyoto (Japan)ab. Gegenw�rtig ist sie dort in der Gruppevon Professor Hiroshi Sugiyama t�tig. IhreForschungsinteressen liegen im Bereich derEntwicklung neuer katalytischer Reaktionen,besonders f�r die asymmetrische Synthese.

Hiroshi Sugiyama promovierte 1984 beiTeruo Matuura an der Universit�t Kyoto.Nach Arbeiten als Postdoktorand an derUniversti�t Virginia (USA) in der Gruppevon Sidney M. Hecht kehrte er 1986 alsAssistenzprofessor an die Universit�t Kyotozur�ck. 1993 erfolgte die Bef�rderung zumassoziierten Professor. Er wechselte 1996 andas Institut f�r Biowerkstoffe und Bioverfah-renstechnik der Medizinischen und Zahn-medizinischen Hochschule Tokio. Seit 2003ist er Professor f�r chemische Biologie ander Universit�t Kyoto. Zu seinen Auszeich-

nungen z�hlen der Nippon-IBM-Preis und der Preis der Japanischen Che-mischen Gesellschaft f�r kreative Arbeiten.

Abbildung 1. Drei polymorphe Molek�lformen der DNA.

DNA-HybridkatalysatorenAngewandte

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2. Katalytisch-asymmetrische Synthesen mitHybridkatalysatoren auf DNA-Basis

�ber die Anwendung von Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis in der asymmetrischen Katalyse wurde erstmals imZusammenhang mit einer Kupfer(II)-katalysierten Diels-Al-der-Reaktion durch Feringa und Roelfes im Jahr 2005 be-richtet.[17] Sie stellten das Konzept einer asymmetrischenKatalyse auf der Grundlage von DNA vor, die auf einemsupramolekularen Zusammenschluss beruht. Dabei wurdeein Kupferkomplex mit einem nichtchiralen Liganden an dieDNA gebunden. Seitdem ist die Hybridkatalyse auf DNA-Basis auf verschiedene wichtige asymmetrische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verkn�pfungen angewendet worden.

2.1. Diels-Alder-Reaktionen

Das Potenzial der Hybridkatalysatoren auf DNA-Basisf�r die asymmetrische Katalyse wurde erstmals bei einerDiels-Alder-Reaktion mit einem supramolekularen Ansatzkombiniert.[17] Feringa und Roelfes w�hlten dazu eine Kup-fer(II)-katalysierte Diels-Alder-Reaktion[18] von Cyclopenta-dien mit einem Azachalkon in Wasser als Modellreaktion(Schema 2). Das CuII-Zentrum wirkt dabei als Lewis-S�ureund aktiviert das Dienophil durch Koordination an das Sau-erstoffatom des Ketons und das Stickstoffatom des Pyridyl-rests. In situ bildet sich zwischen CuII und einem Liganden einaktiver Komplex, der aus drei funktionalen Komponentenbesteht: einer DNA-bindenden Dom�ne wie 9-Aminoacridin,einer Abstandshaltereinheit und einer metallbindendenGruppe. In Gegenwart von Lachssperma- oder Kalbsthymus-DNA wurde der Kupferkomplex durch die interkalierendeAcridineinheit in der DNA-Doppelhelix verankert. Die Re-aktionen verliefen in Wasser glatt und mit �ber 80 % Aus-beute. Das Produkt 3 wurde als Gemisch des endo- (Haupt-

produkt) und des exo-Isomers (Nebenprodukt) erhalten;beide mit betr�chtlicher Enantioselektivit�t. Ohne DNA-Beteiligung erhielt man die Produkte in racemischer Form.Die beobachtete Enantioselektivit�t der Reaktion geht somitauf die zugesetzte DNA zur�ck. Die Enantioselektivit�t derDiels-Alder-Reaktion erwies sich als abh�ngig vom Substi-tuenten R des Liganden sowie von der L�nge des Abstands-halters n. F�r R = 1-Naphthylmethyl ergab sich ein endo/exo-Verh�ltnis von 98:2, und das endo-Isomer wurde mit 49 % eeerhalten (Tabelle 1, Nr. 2). Dagegen bildet sich das endo-Isomer mit 37% ee in entgegengesetzter Enantioselektivit�t,wenn R ein 3,5-Dimethoxybenzylrest ist (Tabelle 1, Nr. 6).Dar�ber hinaus l�sst sich die absolute Konfiguration desProdukts durch Variation des Abstandshalters in einfacherWeise ver�ndern (Tabelle 1, Nr. 1 und 2). Diese stereoche-mischen Verl�ufe k�nnten auf p-Stapelwechselwirkungenzwischen dem Liganden und dem Substrat zur�ckzuf�hrensein und implizieren, dass jedes Enantiomer durch Auswahldes geeigneten Liganden selektiv zug�nglich ist, obgleich dieChiralit�t der DNA unver�ndert ist. Eine Verl�ngerung desAbstandshalters (n = 5) f�hrte dazu, dass der ee-Wert desProdukts drastisch sank (Tabelle 1, Nr. 3). Unabh�ngig vonder DNA-Quelle (Lachssperma oder Kalbsthymus) ergebensich vergleichbare Enantioselektivit�ten. Ein ee-Wert von53% f�r das endo-Isomer wird beobachtet, wenn f�r denAbstandshalter n = 2 betr�gt, der Substituent R eine 3,5-Dimethoxybenzyl- und X eine Methoxygruppe ist (Tabelle 1,Nr. 5).

Schema 1. Ausschnitt aus einer DNA-Struktur mit den vier Nucleo-basen am Phosphat-Zucker-Ger�st des Molek�ls.

Schema 2. Durch ein supramolekulares Hybrid eines Kupfer(II)-Li-gand-Komplexes mit DNA katalysierte Diels-Alder-Reaktion.


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Man erwartet, dass die DNA eine chirale Umgebungschafft, welche die Enantioselektivit�t der Reaktion steuert.Der Mechanismus l�sst sich durch einen Chiralit�tstransfer inzwei Schritten erkl�ren:[19] Zuerst verleiht die DNA demKatalysator eine chirale Konformation. Diese von der DNAherr�hrende Chiralit�t induziert dann die Enantioselektivit�tder katalysierten Reaktion. Obgleich L1–L5 des Systems aufAcridinbasis achiral sind, ist der entsprechende CuII-Komplexchiral. Die �berf�hrung eines achiralen oder eines meso-Li-ganden-Metall-Komplexes in einen chiralen durch Kombi-nation mit einem enantiomerenreinen Liganden als exogeneChiralit�tsquelle ist in der asymmetrischen Katalyse ein be-kanntes Vorgehen.[20] Mit L1–L5 verlief die Reaktion in Ge-genwart von DNA nur wenig langsamer als die Vergleichs-reaktion ohne DNA. Aufgrund des Abstandshalters im Li-ganden sollten die Reaktionen in ausreichender Entfernungvon der Furche des DNA-Molek�ls ablaufen, sodass dieGeschwindigkeit nicht merklich beeinflusst wird. [21] Interes-santerweise verbessert sich die Selektivit�t der DNA-ge-st�tzten Diels-Alder-Reaktionen, wenn der Abstandshalterzwischen der Kupferbindungsstelle und dem Interkalatorentfernt wird. Wenn das nahezu ebene, symmetrische 4,4’-Dimethyl-2,2’-bipyridin (dmbpy, L6) als Ligand eingesetztwird, ergeben sich eine vollst�ndige Regioselektivit�t (bis99% endo) und eine hohe Enantioselektivit�t (bis 99 % ee ;Tabelle 1, Nr. 7).[22] Im Fall des einfachen Liganden dmbpysind die metallbindende Dom�ne und der DNA-Anker in denMolek�lteil integriert; die Notwendigkeit f�r einen Ab-standshalter entf�llt. Anders als im Fall von L1–L5 geht hierw�hrend der Katalyse die Chiralit�t direkt von der DNA aufdie Reaktionsteilnehmer �ber, weil das CuII-Zentrum sehrnahe bei der DNA liegt (m�glicherweise sogar in der Furchedes DNA-Molek�ls) und L6 symmetrisch und starr ist.[19]

Die Enantioselektivit�t der Reaktion unter direkterChiralit�ts�bertragung muss in großem Maß auf einerWechselwirkung der DNA mit dem CuII-Komplex beruhen.F�r den Doppelstrang des CuII-L6/DNA-Komplexes wurdeeine gegen�ber der nichtmodifizierten DNA leicht vermin-derte Schmelztemperatur gemessen.[23] Diese Beobachtunglegt den Schluss nahe, dass CuII-L6 nur schwach an die DNAbindet statt in diese zu interkalieren, weil das Vorliegen in-terkalierender Molek�le mit starker Wechselwirkung in vie-len F�llen zu einer Erh�hung der Schmelztemperatur f�hrt.

�berraschenderweise bewirkteder CuII-L6/DNA-Katalysator eine58-fache Geschwindigkeitserh�-hung gegen�ber der Reaktion oh-ne DNA-Zusatz.[23] Um die Ursa-che f�r diese beschleunigendeWirkung der DNA zu ergr�nden,wurden kinetische Messungendurchgef�hrt und thermodynami-sche Parameter ermittelt. Wie Ta-belle 2 zu entnehmen ist, �ndertesich der Ka-Wert durch die Anwe-senheit der DNA nicht wesentlich,der Wert von kcat stieg aber um

zwei Zehnerpotenzen (Schema 3). Diese Befunde deutendarauf hin, dass die Geschwindigkeitserh�hung auf die Be-schleunigung der irreversiblen Diels-Alder-Reaktion zu-

Tabelle 1: Effekt der Strukturvariation des Kupfer(II)-Ligand-DNA-Hybridkatalysators.[a,b]

Ligand X n R DNA endo/exo ee [%](endo)

ee [%](exo)

1 L1 H 2 st-DNA 98:2 48 (+) 37 (+)2 L2 H 3 st-DNA 98:2 49 (�) 18 (�)3 L3 H 5 st-DNA 97:3 <5 (�) <5 (�)

4 L4 H 2 ct-DNA 92:8 35 (+) 82 (+)5 L4 OMe 2 st-DNA 91:9 53 (+) 90 (+)6 L5 H 3 st-DNA 98:2 37 (+) 7 (+)

7 L6 – – – st-DNA >99:1 >99 (+)

[a] Als Quelle der CuII-Ionen diente Cu(NO3)2. Reaktionsbedingungen: CuII/Ligand/DNA (1:1.3:3), 3-(N-Morpholino)propansulfons�ure(MOPS)-Puffer (pH 6.5), 5 8C, 3 Tage, >80% Umsatz. [b] Positive undnegative ee-Werte bezeichnen die beiden Enantiomere.

Tabelle 2: Kinetische und thermodynamische Parameter sowie isobareAktivierungsparameter bei 298 K f�r die Diels-Alder-Reaktion von 1 mit 2(Schema 3).[a]

CuII-L6 CuII-L6/st-DNA[b]

Ka [m�1] (4.0�0.8) � 102 (5.0�1.4) � 102

kcat [m�1 s�1] (4.5�1.2) � 10�2 3.8�0.8k(�) [m�1 s�1] (2.2�0.6) � 10�2 (5.8�1.2) � 10�2

k(+) [m�1 s�1] (2.2�0.6) � 10�2 3.8�0.8DG� [kcalmol�1] 21�1 18�1DH� [kcalmol�1] 10�1 3.1�0.5TDS� [kcal mol�1] �11�1 �15�1

[a] [CuII-L6] = 0.10–0.25 mm, 25 8C, MOPS-Puffer (pH 6.5), [1] = 6.0 �10�3 mm, [2] = 0.5–2.0 mm (f�r die isobaren Aktivierungsparameter:[CuII-L6] = 0.1 mm). [b] Verh�ltnis: 1 CuII-L6-Komplex pro 6 Basenpaareder DNA.

Schema 3. Hypothetischer Katalysezyklus der Kupfer(II)-katalysiertenDiels-Alder-Reaktion von 1 mit 2.


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r�ckzuf�hren ist, und nicht auf die Affinit�t des Dienophils 2f�r den CuII-L6/DNA-Komplex. Dar�ber hinaus r�hrt dieseBeschleunigung (kcat) aus einer Erh�hung der Bildungsge-schwindigkeit des Hauptenantiomers und einer Senkung derEnthalpiebarriere der Katalyse her. Auf der Grundlage dieserBefunde kamen Feringa, Roelfes et al. zu dem Schluss, dassdie DNA eine geeignete Mikroumgebung wie eine katalyti-sche Tasche bereitstellt, die den aktivierten Komplex stabili-siert und dadurch eine Zunahme der Reaktionsgeschwindig-keit sowie einen hoch enantioselektiven Verlauf bedingt.Dieser Effekt k�nnte sich aus einer chemischen oder ge-staltlichen Komplementarit�t der DNA-Furche ergeben, dieden zum Hauptenantiomer f�hrenden �bergangszustandstabilisiert. Eine solche �bergangszustandsstabilisierung istf�r antik�rperkatalysierte Diels-Alder-Reaktionen als Me-chanismus vorgeschlagen worden.[24] Die Sequenz genomi-scher DNA (ein Gemisch hochmolekularer Biopolymere) wieder von Lachssperma oder Kalbsthymus kann als zuf�lligangenommen werden. Der CuII-L6-Komplex kann dahertheoretisch verschiedene chirale Mikroumgebungen vorfin-den, die durch unterschiedliche Basenpaarsequenzen dergenomischen DNA bereitgestellt werden. An diesem Punktdr�ngen sich Fragen auf: Ist es m�glich, die Enantioselekti-vit�t nach Maßgabe bestimmter DNA-Sequenzen zu steuern?Beeinflusst die DNA-Sequenz einen Hybridkatalysator mitDNA-Anteil, und wenn ja, in welcher Weise?

Der Einfluss der Sequenz eines DNA-Molek�ls auf dieKatalyse wurde mithilfe synthetischer Oligonucleotide mitspezifizierten Sequenzen untersucht.[21, 23] Mit unterschiedli-chen synthetischen Doppelstrangmolek�len fand man auf-f�llige Ver�nderungen der Enantioselektivit�t. Dar�ber hin-aus hing die Wirksamkeit einer bestimmten DNA-Sequenzvon der Natur des im Hybridkatalysator vorhandenen Li-ganden ab. Im Fall des CuII-L4-Komplexes f�hrte eine AT-reiche Sequenz zu einer sehr niedrigen Enantioselektivit�t(Tabelle 3, Nr. 1), wohingegen mit Poly[d(GC)] 62 % ee ge-messen werden konnte (Tabelle 3, Nr. 2) – das ist ein h�hererWert als im Fall von Lachssperma-DNA (37 % ee).[17] Inte-ressanterweise ließ sich die Enantioselektivit�t durch Modi-fizierung der Reihenfolge der Nucleobasen G und C maß-geblich beeinflussen (Tabelle 3, Nr. 3 und 4). GC-reiche Se-quenzen k�nnten hernach eine geeignete chirale Umgebungf�r die von dem CuII-L4-Komplex katalysierten Reaktionendarstellen. Die Zutr�glichkeit solcher Sequenzen l�sst sich

durch die Affinit�t von Acridin f�r GC-reiche DNA-Ab-schnitte erkl�ren.[25]

Im Fall des CuII-L6-Komplexes f�hrten AT-reiche Se-quenzen zu einer niedrigen Enantioselektivit�t, �hnlich der,die mit dem CuII-L4-Komplex gefunden wird. Hohe Enan-tioselektivit�ten wurden gemessen, wenn in der eingesetztenDNA Folgen von G-Basen vorhanden waren (Tabelle 4,

Nr. 4–6). Mit d(TCAGGGCCCTGA)2 erh�lt man das Pro-dukt mit 99.4 % ee (Tabelle 4, Nr. 6). Daf�r hatte man inGegenwart des CuII-L4-Komplexes eine niedrige Enantiose-lektivit�t gemessen (Tabelle 3, Nr. 6). Obgleich man mit derl�ngeren der getesteten Sequenzen, d(TCAGGGCACT),81% ee erhielt, verlief die Reaktion mit Einzelstrang-DNA(ssDNA) deutlich langsamer als bei Einsatz von Doppel-strang-DNA (dsDNA). Doppelstrang-DNA ist daher sowohlf�r die Enantioselektivit�t wie f�r die Reaktionsbeschleuni-gung vonn�ten. Inbesondere f�r den CuII-L6-Komplex gilt,dass diejenigen DNA-Sequenzen, die die h�chste Enantio-selektivit�t bedingten, auch die st�rkste Geschwindigkeitser-h�hung zur Folge hatten: d(TCAGGGCCCTGA)2 ergab eineVerdoppelung der Reaktionsgeschwindigkeit gegen�berLachssperma-DNA, was einer 100-fachen Erh�hung im Ver-gleich zur Reaktion ohne DNA-Zusatz entspricht. Die Kor-relation der Reaktionsgeschwindigkeit mit der DNA-Se-quenz verweist auf einen wichtigen Punkt: Unter allen kata-lytisch aktiven Stellen der an den Kupferkomplex gebunde-nen DNA dominieren diejenigen die Reaktion, die dieh�chste Enantioselektivit�t bedingen, weil sie die Reaktivit�tam st�rksten erh�hen.

Sancho Oltra und Roelfes stellten eine modulare Strate-gie f�r die Durchmusterung spezifischer DNA-Sequenzenvor, bei der DNA-Hybridkatalysatoren mit einem kovalentangekn�pften Metallkomplex untersucht werden, und siedemonstierten die Wirksamkeit des Verfahrens bei asymme-trischen Diels-Alder-Reaktionen (Schema 4).[26] Dieser An-satz bedient sich eines funktionalisierten OligonucleotidsODN1 mit einem Liganden, eines nichtfunktionalisiertenOligonucleotids ODN2, sowie eines als Matrizenstrang die-nenden Oligonucleotids, dessen Sequenz komplement�r zuderjenigen von ODN1 und ODN2 ist. Durch Hybridisierungder komplement�ren Basenfolgen wird der CuII-Komplexzwischen ODN1 und ODN2 positioniert. Bei dieser kova-

Tabelle 3: Abh�ngigkeit der Enantioselektivit�t von der DNA-Sequenzbei der CuII-L4-katalysierten Diels-Alder-Reaktion von 1 mit 2.[a]

DNA ee [%]

Doppelstrang-DNA1 poly(dA-dT)(dA-dT) 6 (+)2 poly(dG-dC)(dG-dC) 62 (+)3 d(GCGCGCGCGCGC)2 35 (+)4 d(CGCGCGCGCGCG)2 60 (+)5 d(CGCGGGCCCGCG)2 25 (+)6 d(TCAGGGCCCTGA)2 10 (+)Einzelstrang-DNA7 d(GACTGACTAGTCAGTC) 34 (+)

[a] Reaktionsbedingungen: [1] = 16 mm, [2] =1 mm, [CuL4(NO3)2] =0.3 mm, MOPS-Puffer (pH 6.5), 5 8C, 3 Tage.

Tabelle 4: Abh�ngigkeit der Enantioselektivit�t von der DNA-Sequenzbei der CuII-L6-katalysierten Diels-Alder-Reaktion von 1 mit 2.[a]

DNA ee [%]

Doppelstrang-DNA1 poly(dA-dT)(dA-dT) 15 (�)2 poly(dG-dC)(dG-dC) 78 (+)3 d(GCGCGCGCGCGC)2 95 (+)4 d(TCGGGATCCCGA)2 98.4 (+)5 d(TCGGGTACCCGA)2 98.6 (+)6 d(TCAGGGCCCTGA)2 99.4 (+)Einzelstrang-DNA7 d(GGG) <5 (+)8 d(TCAGGGCACT) 81 (+)

[a] Reaktionsbedingungen: [1] = 8 mm, [2] = 1 mm, [CuL6(NO3)2] =0.3 mm, MOPS-Puffer (pH 6.5), 5 8C, 60 h.




lenten Verankerungsstrategie sind durch Austausch vonODN2 und dem Matrizenoligonucleotid zahlreiche Variatio-nen in der zweiten Koordinationssph�re des Metallzentrumsm�glich. Im Vergleich zur Verwendung genomischer DNA istdiese Vorgehensweise zeit- und kostenintensiver. Die kova-lente Verankerung hat aber den großen Vorteil einer pr�zisenPositionierung des Metallkomplexes an der DNA, sodass sieauf der Grundlage der vorliegenden DNA-Basensequenz dieErschaffung einer fein abgestimmten zweiten Sph�re er-m�glicht. Im Hinblick auf das Substratspektrum ergab sich,dass der 2-Acylpyridyl-Rest im Dienophil notwendig ist, unddass dieser den CuII-Komplex zu chelatisieren verm�genmuss. Dies gilt sowohl f�r die Aktivit�t wie f�r die Enantio-selektivit�t. Dieses Merkmal der Reaktion hat bez�glichpraktischer Anwendungen in der Synthese Bedenken verur-sacht, da der Pyridylrest nicht leicht abgespalten oder um-gewandelt werden kann. Der Pyridylrest k�nnte jedoch durchein leicht entfernbares a,b-unges�ttigtes 2-Acylimidazol-Au-xiliar ersetzt werden. Substrate mit dieser funktionellenEinheit haben sich bei einer Reihe von Lewis-S�ure-kataly-sierten Reaktionen als n�tzlich erwiesen.[27] Dieses alternati-ve Dienophil band im w�ssrigen Medium als zweiz�hnigerLigand an die CuII-Ionen und ergab schließlich das Diels-

Alder-Addukt mit hoher Enantioselektivit�t(bis 98 % ee ; Schema 5). Zieht man die Ko-ordinationsumgebung des CuII-Ions und diebeobachtete hohe Enantioselektivit�t derBildung von 5 in Betracht, so scheint dieDNA den Zugang zur Re-Seite des koordi-nierten a,b-unges�ttigten 2-Acylimidazolseffektiv zu blockieren. Eine enantioselektiveDiels-Alder-Reaktion mit dem Dien 1k�nnte daher aufgrund der durch den DNA-Hybridkatalysator erschaffenen chiralen Mi-kroumgebung auf der Si-Seite des Dienophils4 stattfinden (Schema 6).

2.2. Michael-Reaktion

Um eine stark enantioselektive Michael-Reaktion in Wasser zu f�rdern, wurde einHybridkatalysator auf DNA-Basis eingesetzt(Schema 7); dabei erhielt man das Michael-Addukt in einigen F�llen mit �ber 99 % ee.[28]

Bis dahin belief sich der h�chste ee-Wert f�reine Michael-Reaktion in Wasser, unter Ka-talyse durch einen Palladium-Binap-Kom-plex, auf 86 % ee.[29] Der DNA-Hybridkata-lysator lagerte sich aus genomischer Lachs-sperma-DNA und einem Kupferkomplex mitL6 selbstt�tig zusammen. Dieser Katalysatorf�rderte auch hoch enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen (Abschnitt 2.1, Schema 2und 5). Die Michael-Addukte bildeten sichmit bis zu 99 % ee, wenn Dimethylmalonatals Nucleophil und ein a,b-unges�ttigtes 2-Acylimidazol-Derivat als Michael-Akzeptor

eingesetzt wurden. Nitromethan erwies sich in dieser Reak-tion ebenfalls als gutes Nucleophil; die Produkte bildeten sichmit bis zu 94 % ee.

Schema 4. Zusammenlagerung des DNA-Hybridkatalysators durch eine kovalente Veran-kerungsstrategie und ein allgemeines Reaktionsschema.

Schema 5. Durch ein supramolekulares Hybrid aus CuII-L6 und DNAkatalysierte Diels-Alder-Reaktion eines a,b-unges�ttigten 2-Acylimid-azols.


Chemie



Analog zum stereochemischen Verlauf der Diels-Alder-Reaktion,[22b] l�sst sich die hohe Stereoselektivit�t als Folgeeines nucleophilen Angriffs auf der Si-Seite des Michael-Akzeptors aufgrund der durch den DNA-Hybridkatalysatorerzeugten chiralen Umgebung deuten (Schema 6). Da derCuII-L6/DNA-Komplex w�hrend der Extraktion der Pro-dukte in der w�ssrigen Phase verbleibt, kann der DNA-Hy-bridkatalysator zur�ckgewonnen werden. Im Fall der DNA-vermittelten Michael-Reaktion wurde die abgesch�pfte Ka-talysatorl�sung in einer weiteren Reaktion im 1-mmol-Maß-stab ohne signifikanten Verlust an Enantioselektivit�t oderAusbeute erneut eingesetzt. Diese Ergebnisse zeigen dasPotenzial der Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis f�r prak-tische Anwendungen in der Synthese auf.

2.3. Friedel-Crafts-Alkylierungen

Ein Hybridkatalysator auf DNA-Basis hat auch Anwen-dung in der Friedel-Crafts-Alkylierung gefunden, die eine derwichtigsten Lewis-S�ure-vermittelten Reaktionen darstellt.Mit Wasser als L�sungsmittel wurde bislang keine weitereasymmetrisch-katalytische Friedel-Crafts-Alkylierung vonOlefinen beschrieben.[30] Der Hybridkatalysator auf DNA-Basis bildete sich selbstt�tig durch Verbindung eines CuII-Komplexes mit genomischer DNA oder Oligonucleotiden.Eine enantioselektive DNA-vermittelte Friedel-Crafts-Al-kylierung von 5-Methoxyindol (8) in Wasser gelang durch denEinsatz a,b-unges�ttigter 2-Acylimidazol-Derivate als

Elektrophile (Schema 8). Die Sequenz der eingesetzten DNAerwies sich bei der Optimierung dieser Reaktion als wichtigeVariable (Tabelle 5). Es wurde eine Reihe synthetischerDNA-Einzelstr�nge und -Doppelstr�nge untersucht; dabei

ergab sich ein �hnliches Schema wie im Fall der Diels-Alder-Reaktion. Die besten Ergebnisse erhielt man mit Cu-dmbpyin Verbindung mit dem selbstkomplement�ren Oligonucle-otid d(TCAGGGCCCTGA)2 (93 % ee ; Tabelle 5, Nr. 2).Diese Basensequenz ergab auch in der Diels-Alder-Reaktiondie besten Resultate (Tabelle 4, Nr. 6).[23] Die Enantioselek-tivit�t nahm beim Einsatz von AT-reichen Doppelstr�ngenund Einzelstrang-DNA merklich ab (Tabelle 5, Nr. 4 und 5).Bei dieser Reaktion war in Gegenwart von DNA nicht alleineine 30-fache Geschwindigkeitserh�hung messbar; auch dieWiederverwendbarkeit des Hybridkatalysators auf DNA-Basis wurde nachgewiesen. Im Fall der Reaktion zwischen 4und 8 (Tabelle 5, Nr. 1) wurde die Katalysatorl�sung nachdem Ende der Reaktion durch Extraktion zur�ckgewonnenund zweimal wiederverwendet. Im Hinblick auf die Ausbeuteund die Enantioselektivit�t konnte kein Aktivit�tsverlustbeobachtet werden (zweiter und dritter Durchlauf: 70 bzw.75% Ausbeute, 82 bzw. 81 % ee).

2.4. Fluorierung

�ber die intensiver untersuchten Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Verkn�pfungen hinaus ist auch die Bildung von Koh-

Schema 6. Seitenselektiver nucleophiler Angriff in der DNA-gest�tztenkatalytisch-asymmetrischen Diels-Alder- und Michael-Reaktion a,b-un-ges�ttigter 2-Acylimidazole.

Schema 7. Durch Komplexe aus CuII-Ionen und L6 an DNA katalysierteasymmetrische Michael-Addition.

Schema 8. Von einem Hybridkatalysator auf DNA-Basis katalysierteenantioselektive Friedel-Crafts-Reaktion.

Tabelle 5: Effekt der Sequenz der DNA auf die CuII-dmbpy-DNA-kataly-sierte Friedel-Crafts-Reaktion.[a]

DNA ee [%]

Doppelstrang-DNA1 st-DNA 83 (+)2 d(TCAGGGCCCTGA)2 93 (+)3 d(GACTGACTAGTCAGTC)2 55 (+)4 d(ATATATATATAT)2 35 (+)Einzelstrang-DNA5 d(AGTCCCGTGA) 12 (+)

[a] Reaktionsbedingungen: [4] = 1 mm, [8] = 5 mm, [CuII-L6] =0.3 mm,MOPS-Puffer (pH 6.5), 5 8C, 10 h.




lenstoff-Heteroatom-Bindungen mit Hybridkatalysatoren aufDNA-Basis nachgewiesen worden. Shibata, Toru und Mitar-beiter haben die erste asymmetrische C-F-Verkn�pfung mit-hilfe von DNA entwickelt (Schema 9).[31] Dabei wurde eine

chemische Fluorierungsprozedur mit dem von Roelfes undFeringa f�r die asymmetrische Diels-Alder-Reaktion eta-blierten DNA-Hybridsystem kombiniert. Die Fluorierungvon Indanon-b-ketoestern mit dem CuII-dmbpy-DNA-Kata-lysator wurde in einer w�ssrigen Pufferl�sung mit „Select-fluor“ als Fluor�bertragungsreagens durchgef�hrt. Der Ef-fekt der Ligandenstruktur auf die Enantioselektivit�t decktsich mit den vorherigen Befunden bei der asymmetrischenDiels-Alder-Reaktion. In Gegenwart von dmbpy erhielt manfluorierte Produkte mit guter DNA-induzierter Enantiose-lektivit�t (bis 74% ee).

2.5. Allylische Aminierung mit einem Iridium(I)-Dien-DNA-Hybridkatalysator

Die zuvor besprochenen katalytischen Prozesse mitDNA-Hybridkatalysatoren beschr�nken sich auf Lewis-S�u-re-katalysierte Reaktionen mit CuII-Ionen. Zwei weitereBeispiele f�r DNA-gest�tzte asymmetrische Katalysen mitKupferkomplexen wurden beschrieben; die erreichtenEnantioselektivit�ten waren in diesen F�llen jedoch nied-rig.[32] Der Einsatz DNA-konjugierter �bergangsmetallkom-plexe mit anderen Metallen als Kupfer in der Katalyse ist einnoch junges Feld.[33] J�schke und Mitarbeiter konnten zeigen,dass der Einsatz von DNA-Hybridkatalysatoren sich aufBereiche der Organometallchemie jenseits der Lewis-S�ure-Katalyse erweitern l�sst.[33b] Bei einer allylischen Substitutionmithilfe eines Iridium(I)-Dien-Komplexes in w�ssrigem Me-dium kam ein DNA-gest�tztes System zum Einsatz. Dazuwurden Bicyclo[2.2.2]octadien-Liganden,[34] die in der Iridi-

um(I)-katalysierten allylischen Substitution eine gute Akti-vit�t zeigen, ausgew�hlt und f�r die Verwendung als Veran-kerungsliganden in einem DNA-Hybridkatalysator modifi-ziert (Schema 10). Der DNA-Dien-Hybridligand wurde im

Rahmen der Iridium-katalysierten allylischen Substitutionvon 1-Phenylallylacetat (12) mit Morpholin (13) in einemw�ssrigen Reaktionsmedium untersucht (Schema 10). InGegenwart des DNA-gest�tzten Diens ODN3 (gewonnen ausODN4) wurde eine etwas h�here Aktivit�t beobachtet als mitdem Iridium(I)-Komplex des freien Diens. Diese Ergebnissezeigen, dass die in den Nucleotiden der DNA ubiquit�renStickstoffheterocyclen bei der Koordination des Iridiumzen-trums nicht mit dem Dien konkurrieren und die metallorga-nische Katalyse nicht obstruieren. Die Stereoselektivit�t desHybridkatalysators auf DNA-Basis wurde durch die Race-matspaltung von 1-Phenylallylacetat nachgewiesen (12 ; Ta-belle 6). Komplement�re DNA- und RNA-Molek�lstr�ngewurden selektiert, um durch Hybridisierung die chirale Mi-kroumgebung der Iridium-Dien-DNA-Komplexe zu modu-lieren, und es wurden 0.5 �quivalente Morpholin eingesetzt,um die ee-Werte f�r 1-Phenylallylacetat (12) und das Reak-tionsprodukt nach 50 % Umsetzung von 12 bestimmen zuk�nnen. Die beobachtete Enantioselektivit�t hing von derHelixstruktur des Liganden ab (Einzelstrang: keine Helix;DNA/DNA-Duplex: Helix vom B-Typ; DNA/RNA-Duplex:Helix vom A-Typ). Obgleich die ee-Werte auch hier niedrigwaren, weisen diese Resultate klar auf eine Chiralit�ts�ber-tragung von der DNA auf den Iridium-Komplex hin.

Schema 9. CuII-dmbpy-DNA-vermittelte enantioselektive C-F-Verkn�p-fung.

Schema 10. Allylische Aminierung mithilfe eines Iridium(I)-Dien-DNA-Hybridkatalysators.


Chemie



3. Zusammenfassung

Wir haben im vorliegenden Kurzaufsatz die Entwicklungvon Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis und die Fortschritteauf diesem Gebiet hinsichtlich der Anwendung in der asym-metrischen Katalyse er�rtert. Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis bilden sich selbstt�tig aus DNA und einem Metall-komplex mit einem spezifisch wirkenden Liganden durchsupramolekulare oder kovalente Verankerung und findenAnwendung in asymmetrischen Kohlenstoff-Kohlenstoff-oder Kohlenstoff-Heteroatom-Verkn�pfungsreaktionen. DieVerwendung von DNA in Lewis-S�ure-katalysierten Reak-tionen wie Diels-Alder-Reaktionen, Michael-Additionen undFriedel-Crafts-Reaktionen f�hrte zu hohen Stereoselektivi-t�ten und zu einer Erh�hung der Reaktionsgeschwindigkeit.

Obgleich dieses Forschungsgebiet noch in den Kinder-schuhen steckt, bedeutet die erfolgreiche Nutzung der Chi-ralit�t von DNA-Helices in der asymmetrischen Katalyse ei-nen wichtigen Durchbruch. Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis sollten sich bei der Entwicklung von Verfahren der„gr�nen Chemie“ im Hochschul- wie im Industrielabor alsn�tzlich erweisen, da DNA-gest�tzte katalytische Systeme inw�ssriger Phase einsetzbar sind. Wie am Beispiel der allyli-schen Aminierung mithilfe eines Iridium(I)-Dien-DNA-Hy-bridkatalysators demonstriert, ist die M�glichkeit f�r dieEinbeziehung verschiedenartiger Metallkomplexe in derDNA-Hybridkatalyse gegeben.

Es ist zu erwarten, dass die Optimierung neuer Hybrid-katalysatoren auf DNA-Basis parallel zu den Fortschrittenvon molekularbiologischen Techniken voranschreiten wird.Man sieht sich aber auch Herausforderungen gegen�ber:Zum einen kann die Wasserl�slichkeit der DNA eine Ein-schr�nkung sein, da viele organische Reagentien nicht was-serl�slich und manche in Wasser instabil sind. Ist das Systemder Hybridkatalyse mit DNA in organischen Medien ein-setzbar? Tanaka und Okahata berichteten �ber eine einfacheSynthese eines DNA-Lipid-Komplexes, der in organischenL�sungsmitteln wie Benzol, Ethanol und Chloroform l�slichist.[35] Derartige Komplexe k�nnen ein Schritt hin zu einerausgedehnteren Anwendung von DNA-Hybridkatalysatorensein.

Wir hoffen, dass dieser Kurzaufsatz Forscher auf demGebiet der asymmetrischen Katalyse befl�geln wird. Wirgehen davon aus, dass die DNA-Hybridkatalyse die eta-

blierten Ans�tze der asymmetrischen Katalyse erg�nzen unddie Synthese enantiomerenreiner Produkte erleichtern wird.

Eingegangen am 25. September 2009,ver�nderte Fassung am 5. Dezember 2009Online ver�ffentlicht am 7. Mai 2010

�bersetzt von Dr. Thomas Lazar, Paderborn

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Tabelle 6: Hybridkatalysatoren in der Racematspaltung von 1-Phenyl-allylacetat (12).[a]

Ligand[b] komplement�rerMolek�lstrang

Ausbeute[%][c]

12ee [%]

14ee [%]

1 L7 – 48 23 282 ODN3 – 49 16 233 ODN3 cDNA3 45 �5 94 ODN3 cRNA3 48 �19 �27

[a] Reaktionsbedingungen: [12] = 50 mm, [13] = 25 mm, [{Ir(C2H4)2Cl}2]=50 mm, [Ligand] = 100 mm, Wasser/Dioxan (7:3), RT, 40 h. [b] ODN3 :GCAGTGAAGGCTGAGCTCC. [c] Die (auf 12 bezogene) Ausbeute wurdemithilfe von GC bestimmt.




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Hybridkatalysatoren auf DNA-Basis für die asymmetrische organische Synthese