�����������

Fait clinique

ARCPED-3805; No of Pages 6

���

��������

Hypoglycemie neonatale severe etrecidivante sans perte de sel revelatrice d’unsyndrome de resistance a l’ACTH

Uncommon neonatal case of hypoglycemia: ACTH resistancesyndrome

O. Delmasa,*, C. Marreca, E. Caiettab, G. Simonina, Y. Morelc, N. Girardd,F. Roucherc, J. Sarlesa, B. Chabrolb, R. Reynauda

������������������������

Recu le :15 octobre 2013Accepte le :24 septembre 2014

a��

Service de pediatrie multidisciplinaire, pole medical et chirurgical de pediatrie,

Aix-Marseille universite, hopital de la Timone-Enfants, Assistance publique des hopitaux deMarseille, 13005 Marseille, Franceb Service de neurologie pediatrique, pole medical et chirurgical de pediatrie, Aix-Marseilleuniversite, hopital de la Timone-Enfants, Assistance publique–Hopitaux de Marseille,13005 Marseille, Francec Laboratoire d’endocrinologie moleculaire et maladies rares, centre de biologie et pathologieEst, universite Lyon-Sud, CHU de Lyon, 69677 Bron, Franced Service de neuroradiologie diagnostique et interventionelle, pole de radiologie,Aix-Marseille universite, hopital de la Timone, Assistance publique–Hopitaux de Marseille,13005 Marseille, France

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

��������������

SummaryMonitoring of blood glucose is usually reported to reduce the risk of

hypoglycemia in term newborns with high risk factors and for

prematurity in neonatal intensive care unit patients. Differential

diagnosis has rarely been discussed. In the eutrophic term newborn,

hypoglycemia remains rare and an etiological diagnosis must be

made. Intensive management of neonatal hypoglycemia is required to

prevent neurodevelopmental defects. Without evident cause or if

hypoglycemia persists, a systematic review of possible causes should

be made. We report isolated glucocorticoid deficiency diagnosed in

an infant at 10 months of age. This boy had neonatal hypoglycemia

and mild jaundice that had not been investigated. During his first 9

months of life, he presented frequent infections. At 10 months of age,

febrile seizures occurred associated with shock, hypoglycemia,

hyponatremia, mild hyperpigmentation, and coma. He was diagnosed

with hypocortisolemia and elevated ACTH levels. Brain injury was

revealed by MRI after resuscitation, with hypoxic-ischemic and

hypoglycemic encephalopathy. The molecular studies demonstrated

the presence of p.Asp107Asn and previously unreported frameshift

ResumeLes hypoglycemies en periode neonatale sont frequentes en

presence de facteurs de risque : prematurite, macrosomie, diabete

gestationnel, infection, hypotrophie, anoxo-ischemie. Cependant,

elles ne doivent pas etre banalisees en dehors de ces situations a

risque. Lorsqu’elles surviennent en dehors de tout contexte de

risque, une demarche etiologique systematique doit etre realisee

avant le retour a domicile du nouveau-ne permettant de prevenir

le risque de recidive et de sequelles neurologiques irreversibles

par une therapeutique adaptee. Nous rapportons le cas d’un

nourrisson ayant presente des hypoglycemies neonatales sans

facteur de risque. Malgre l’apparition d’une discrete melanoder-

mie et d’infections repetees mal tolerees, le diagnostic d’insuffi-

sance cortisolique n’a ete evoque qu’au decours d’un choc

hemodynamique avec une hyponatremie, responsable de

sequelles neurologiques importantes. Par cette observation, nous

rappelons l’importance d’une demarche etiologique rigoureuse et

systematique en presence d’hypoglycemies inexpliquees et reve-

nons sur les caracteristiques neonatales et infantiles des deficits

* Auteur correspondant.e-mail : odeline.delmas@ap-hm.fr (O. Delmas).

1

http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.09.010 Archives de Pediatrie 2014;xxx:1-60929-693X/� 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

O. Delmas et al. Archives de Pediatrie 2014;xxx:1-6

p.Pro281GlnfsX9 MC2R gene mutations. A substitutive hormone

therapy was provided and during a follow-up of 12 months no adrenal

crisis was noted. We report an unusual case of familial glucocorticoid

deficiency with severe neurological injury. This case demonstrates

the importance of an appropriate etiological diagnosis in neonatal

hypoglycemia.

� 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

centraux et peripheriques en cortisol, en dehors des blocs sur-

renaliens.

� 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

ARCPED-3805; No of Pages 6

1. Introduction

Les hypoglycemies neonatales sont frequentes en presence defacteurs de risque tels que la prematurite, la macrosomie, lediabete gestationnel ou insulino-dependant, un traitementmaternel par beta-bloquant, une infection, une hypo-trophie. . . [1]. Un depistage systematique est realise en mater-nite en presence de ces facteurs afin de prevenir la survenued’hypoglycemies severes et prolongees responsables desequelles neurologiques [2,3]. En l’absence de facteursde risque, le diagnostic d’hypoglycemie est plus difficilementevoque devant des signes cliniques non specifiques (paleur)ou devant des signes neurologiques (convulsions, apathie,perte de contact, refus de tetees). Cependant, si des hypo-glycemies surviennent en dehors de tout facteur de risque ourecidivent au-dela de la duree attendue, un examen cliniqueattentif du nouveau-ne associe a un bilan biologique adaptedoit permettre d’identifier une cause organique a traiter. Troisgroupes etiologiques sont a explorer en fonction des donneescliniques : metabolique, hepatique, endocrinien [4].Les hypoglycemies d’origine endocrinienne peuvent etre lieesa un hyperinsulinisme, a une insuffisance somatotrope, a uneinsuffisance cortisolique peripherique ou centrale. Les insuf-fisances surrenaliennes primaires les plus frequentes enperiode neonatale sont liees aux deficits enzymatiques conge-nitaux, notamment le bloc en 21-hydroxylase ou hyperplasiecongenitale des surrenales. Sa presentation clinique estune insuffisance de croissance ponderale par perte sodeeurinaire excessive secondaire a une atteinte des fonctionsmineralo- et glucocorticoıdes, associee chez la fille a untrouble de la differenciation sexuelle. En France, le depistageneonatal permet d’etablir un diagnostic precoce chez le gar-con avant toute expression clinique ; chez la fille la presenced’un trouble de differenciation sexuelle precede souvent leresultat du depistage. L’hyperplasie congenitale des surrena-les n’est pas revelee par une hypoglycemie neonatale [5] maisles anomalies surrenaliennes congenitales ou infantiles ne seresument pas aux blocs enzymatiques surrenaliens : desinsuffisances cortisoliques isolees peuvent etre responsablesd’hypoglycemies severes sans perte de sel ni trouble de ladifferenciation sexuelle.Le syndrome de resistance a la corticostimuline (ACTH), decritpour la premiere fois en 1959 par Sheperd et al. [6] est lie a unealteration du gene MC2R codant pour le recepteur de l’ACTH[7] ou du gene MRAP codant une proteine accessoire de ce

2

recepteur [8]. Cette maladie d’Addison congenitale se revelepar des hypoglycemies profondes et repetees pendant laperiode neonatale associees a un ictere, a des episodes infec-tieux recurrents et a une melanodermie initialement discrete.Nous rapportons le cas d’un nourrisson atteint d’un syndromede resistance a l’ACTH diagnostique a 10 mois de vie devantdes hypoglycemies repetees et severes a l’occasion d’episodesinfectieux et dont l’evolution neurologique a ete defavorable.

2. Observation

Ce garcon etait ne eutrophique a 41 + 6 semaines d’amenor-rhees (SA), de parents non consanguins, par cesarienne enraison de l’echec du declenchement. Son adaptation neona-tale immediate n’avait pas ete satisfaisante (bradycardie ethypotonie lors des premieres minutes de vie) mais s’etaitamelioree sans manœuvre de reanimation (score d’Apgar :5–10–10). Une hypoglycemie symptomatique avait ete confir-mee (0,34 g/L) et l’enfant avait ete pris en charge en service deneonatologie. La succession d’hypoglycemies associees a desvomissements repetes avait impose une alimentation ente-rale continue, ainsi qu’une perfusion de solution glucosee. Au7e jour de vie, la survenue d’un malaise hypotonique avait eteattribuee a la presence d’un reflux gastro-œsophagien ; unictere cytolytique concomitant avait necessite une cure dephototherapie. Aucun examen biologique etiologique deshypoglycemies n’avait ete realise pendant l’hospitalisation,les apports glucidiques avaient ete progressivement diminueset l’enfant etait parti au domicile au quinzieme jour de vie.Pendant les sept mois suivants, la croissance staturo-ponde-rale (fig. 1) et le developpement psychomoteur avaient etenormaux, mais une asthenie, une hypotonie et une febriculeetaient apparues au decours des 3 premieres vaccinations. Al’age de 7 mois et demi de vie, l’enfant avait ete hospitalise enurgence pour une fievre associee a des marbrures et unehypotonie sans trouble hemodynamique et sans point d’appelinfectieux clinique. Le bilan biologique avait mis en evidenceun syndrome inflammatoire important sans point d’appelinfectieux biologique (bandelette urinaire et ponction lom-baire normales). Une bi-antibiotherapie probabiliste avait eteinstauree et l’apyrexie avait ete obtenue au bout de 4 jourssans qu’aucune cause infectieuse ne soit identifiee. A 9 mois,l’enfant avait ete admis au service d’accueil des urgences pourune recidive de malaise febrile. Son etat clinique etait plusinquietant avec une acidose respiratoire non compensee

Syndrome de resistance a l’ACTH[(Figure_1)TD$FIG]

Figure 1. Courbe de croissance staturo-ponderale (courbe de reference0–3 ans selon Sempe M., Pedron G., Roy-Pernot M.P. Auxologie methodeet sequences. Theraplix. Paris ; 1979). TN : taille de naissance ; PN : poidsde naissance ; DS : deviation standard.

ARCPED-3805; No of Pages 6

(pH = 7,15 ; pCO2 = a 66 mmHg) puis l’apparition de convul-sions secondaires a une hypoglycemie severe (glycemiescapillaire et veineuse indosables). Apres les mesures de rea-nimation immediate (intubation, ventilation, perfusion glu-cosee, antibiotherapie a large spectre et phenobarbital),l’enfant avait ete transfere en reanimation pediatrique. Leshypoglycemies avaient persiste malgre des apports glucidi-ques augmentesc l’etat neurologique s’etait aggrave et avaitevolue vers un etat de mal epileptique, traite par fospheny-toıne. Le bilan biologique avait revele un syndrome inflam-matoire important (proteine C reactive (CRP) = 122 mg/L ;globules blancs = 84 G/L dont neutrophiles = 24 G/L) sanspoint d’appel infectieux. Une meningo-encephalite herpe-tique avait ete suspectee, justifiant un traitement par acy-clovir. Le maintien d’un etat hemodynamique stable avaitnecessite une tritherapie par noradrenaline, dobutamine ethemisuccinate d’hydrocortisone.Apres l’arret de la sedation, l’examen neurologique avait misen evidence une hypertonie peripherique et une hypotonie

axiale importante, l’absence de poursuite oculaire, de contact,de reponse motrice adaptee, et de reflexe de succion. L’ima-gerie par resonance magnetique (IRM) cerebrale avait montredes lesions de type hypoxo-ischemie des noyaux gris cen-traux, du mesencephale (pedoncules cerebraux) ainsi que ducortex occipital droit (fig. 2). Tous les examens bacteriologi-ques s’etaient averes negatifs et l’antibiotherapie avait etearretee au bout de 15 jours. Un choc hemodynamique febrileetait survenu 48 h plus tard au cours duquel le bilan biolo-gique avait revele une hyponatremie (122 mmol/L) et unehyperkaliemie (7,7 mmol/L) sans hypoglycemie (5,9 mmol/L).Le diagnostic d’insuffisance surrenalienne avait alors eteevoque et confirme (cortisol plasmatique : < 10 mg/L (n :50–250 mg/L le matin) ; ACTH non mesuree). Un traitementpar hydrocortisone avait ete instaure et l’enfant avait etetransfere dans notre centre specialise.A l’examen clinique, l’enfant presentait une hypotonie axialemajeure, une hypertonie peripherique de type extra-pyrami-dale predominant aux membres superieurs et une absence decontact associee a une melanodermie des extremites. Unemaladie d’Addison sans deficit en mineralo-corticoıdes ni blocenzymatique a alors ete diagnostiquee (tableau I). Au cours decette hospitalisation, l’enfant avait presente une pyeloneph-rite aigue responsable d’une fievre bien toleree sous hydro-cortisone a dose dite « de stress ». La cystographie retrogradeavait mis en evidence un reflux vesico-ureteral (RVU) bilateralde stade III.Une prise en charge multidisciplinaire a alors ete mise enplace : neuro-psychomotrice pour l’encephalopathie hypoxo-ischemique, urologique pour le RVU et endocrinologique pourl’insuffisance surrenalienne. Les episodes febriles suivantsn’ont plus justifie de geste de reanimation. Sur le plan neu-rologique, la reprise de la motricite a ete marquee par l’appa-rition de mouvements anormaux de type dystonique traitespar trihexyphenidyle et amitriptyline. Cependant, l’enfant adeveloppe tres rapidement une epilepsie partielle occipitaletraitee par carbamazepine. Initialement, le traitement a eteefficace puis l’epilepsie a evolue vers un syndrome de West(spasmes, hypsarythmie a l’electro-encephalogramme, moinsbon contact). Un traitement par vigabatrin a ete introduitmais s’est avere insuffisant. L’epilepsie est restee pharmaco-resistante avec de nombreuses crises quotidienne sous val-proate de sodium, lamotrigine et benzodiazepine. Quinzemois apres l’episode aigu, l’examen clinique mettait toujoursen evidence une hypotonie axiale importante. La tenue detete etait presente ainsi que la station assise avec appui et surle plan du contact, l’enfant gazouillait, suivait du regard etsouriait.Le bilan etiologique s’etait oriente initialement vers uneanomalie genetique du recepteur de l’ACTH. L’etude dugene MC2R avait confirme cette hypothese par la mise enevidence de deux mutations : p.Asp107Asn precedemmentrapportee dans la litterature qui affecte la liaison du ligand aurecepteur et p.Pro281GlnfsX9 qui est une mutation faux sens

3

O. Delmas et al. Archives de Pediatrie 2014;xxx:1-6[(Figure_2)TD$FIG]

Figure 2. Imagerie par resonance magnetique cerebrale : a et b : coupes axiales T2 : hypersignal T2 rehaussant les noyaux gris centraux, les pedonculescerebraux au niveau des faisceaux cerebro-spinal ; c et d : coupes axiales en diffusion : certaines des lesions sont de type cytotoxique hyper-intense auniveau du pallidum et des pedoncules cerebraux ; e : coupe axiale T1 avec injection de gadolidium : rehaussement du cortex occipital droit evoquant deslesions de type vaso-occlusives avec rupture de la barriere hemato-encephalique non visibles dans les ponderations T2 et diffusion.

ARCPED-3805; No of Pages 6

jamais decrite. L’enquete familiale a montre que chacun desdeux parents etait heterozygote pour une des mutations(pere heterozygote p.Pro281GlnfsX9 ; mere heterozygotep.Asp107Asn). Le diagnostic retenu a donc ete celui de deficitfamilial isole en glucocorticoıdes (DFG) de type I correspon-dant a une maladie d’Addison par mutation du recepteur del’ACTH.

Tableau IExplorations hormonales realisees a l’age de 7 mois.

Valeurs observees Valeurs normalesCorticostimuline 402,90 pmol/L 1,6–13,9 pmol/LCortisol 2 nmol/L 171–536 nmol/LAldosterone 14 ng/100 mL 2,0–110 ng/100 mLRenine 177,0 mUI/L 2,8–39,9 mUi/LNatremie 140 mmol/L 135–145 mmol/LKaliemie 4,1 mmol/L 3,5–5 mmol/LNatriurese 8 mmol/LCreatinurie 1,20 mmol/L17 OH progesterone 0,10 ng/mL < 3 ng/LSulfate de DHEA Inf. a 0,003 mmol/L 0,01–3,35 mmol/LCorticostimuline, cortisol, renine et sulfate de dehydroepiandrosterone (DHEA) : dosagesrealises par immunochimie luminiscence, methode sandwitch ; aldosterone et 17-OH-progesterone : dosages realises par radio-immuno-analyse.

4

3. Discussion

Le depistage de l’hypoglycemie est frequemment realise dansles services de neonatologie en presence de facteurs derisques specifiques [1]. L’hypoglycemie neonatale est definiepar une glycemie inferieure a 2,6 mmol/L ou 0,47 g/L selon lesdonnees de la litterature [1]. Du fait de la frequence deshypoglycemies chez les nouveau-nes a risque, la prise encharge therapeutique est souvent privilegiee par rapport ala demarche etiologique. Pourtant le bilan etiologique, facile arealiser et ne retardant pas la prise en charge therapeutiquepermet un traitement adapte. Il evite la recidive des hypo-glycemies severes, les sequelles neurologiques secondaires et,comme dans le cas rapporte, la survenue d’une insuffisancesurrenalienne aigue [2,3]. Ce bilan doit etre systematique enl’absence de facteurs de risques ou si l’hypoglycemie persisteau-dela de la duree previsible. Les causes endocriniennes sontpeu frequentes, donc mal connues et peu explorees. Ainsi,chez des patients ayant un deficit hypophysaire multipleconstitutionnel comprenant des deficits cortico- et somato-tropes, nous avons montre sur une serie de 83 patients que20 % d’entre eux avaient eu une mauvaise adaptation

Syndrome de resistance a l’ACTH

ARCPED-3805; No of Pages 6

neonatale immediate, 16 % avaient eu des hypoglycemiesneonatales et 5 % un ictere non explore [9]. Malgre cessymptomes, le diagnostic de deficit hypophysaire congenitalavait ete tardif (age moyen : 9,6 ans) survenant seulementlorsque le retard de croissance etait devenu severe (taillemoyenne : –3,5 � 1 SDS).Le diagnostic de deficit isole en cortisol est difficile a evoquercar sa semiologie en periode neonatale est peu specifique. Ledeficit isole et complet en cortisol peut etre d’origine centralepar defaut de differenciation de la lignee corticotrope :le deficit en ACTH est responsable d’hypoglycemies severes,d’un ictere cholestatique, voire de mort subite [10]. La causegenique la plus frequemment rapportee est une mutation dugene d’un facteur de transcription, TPIT, indispensable a ladifferenciation de la lignee hypophysaire corticotrope (pro-duisant l’ACTH) et melanotrope : les patients concernes nepresentent pas de melanodermie. La transmission est auto-somique recessive [11,12]. Le deficit isole et complet en cortisolpeut egalement etre d’origine peripherique par mutation dugene du recepteur de l’ACTH rendant inefficace l’hormoneantehypophysaire. L’ACTH est alors produite en quantiteaccrue avec l’ a-melanocyte-stimulating hormone (aMSH)issue du clivage de la meme prohormone, la pro-opiomela-nocortine (POMC). Cette resistance a l’ACTH, de transmissionautosomique recessive, a une prevalence de 1/14 000 naissan-ces. Les manifestations cliniques sont precoces, neonatales ouinfantiles, et caracterisees par des hypoglycemies repetees,revelees par des convulsions, une lethargie accrue, des diffi-cultes a teter, mais aussi par des infections frequentes maltolerees et une hyperpigmentation cutanee des extremitessecondaire a la production d’ aMSH. La cortisolemie est tresbasse ou indosable sans reponse a l’ACTH exogene et les tauxplasmatiques d’ACTH sont tres eleves caracterisant la resis-tance peripherique [13]. Il s’agit d’une maladie d’Addisond’origine genique. Il existe trois types de syndrome de resis-tance a l’ACTH : le deficit familial en glucocorticoıdes de type I(25 % des cas) avec mutation du gene du recepteur a l’ACTH oude celui du recepteur de la melanocortine 2 (MC2R) [7], ledeficit de type II par mutation du gene codant pour lamelanocortine, proteine accessoire du recepteur (MRAP)(25 % des cas) [8] et enfin le syndrome triple A ou syndromed’Allgrove associant achalasie, alacrymie et resistance al’ACTH par mutation du gene AAAS codant pour la proteineAladin [14].La survenue d’hypoglycemies severes expose a des lesionscerebrales. Chez l’enfant et le nouveau-ne, la topographie deslesions cerebrales secondaires aux hypoglycemies severesdependrait de l’age de survenue des hypoglycemies et deleur association a des troubles hemodynamiques : les lesionsdu cortex occipital sont frequemment observees en IRMcerebrale dans les hypoglycemies neonatales severes [15] ;pour les lesions des noyaux gris centraux les etudes sont plusdivergentes. Une etude recente a montre des lesions desnoyaux gris centraux secondaires aux hypoglycemies severes

chez le nouveau-ne age de 6 a 22 mois sans trouble hemo-dynamique associe, tranche d’age a laquelle appartenaitl’enfant de notre observation [16]. Le traitement de l’insuffi-sance surrenalienne est une supplementation par hydrocor-tisone par voie orale a vie avec augmentation des doses lorsdes episodes infectieux ou de stress. Cette opotherapie per-met une disparition des episodes d’hypoglycemies et uneregression des autres symptomes. Elle doit etre associee auport d’une carte d’insuffisant surrenalien. Un conseil gene-tique est necessaire pour depister les sujets porteurs hetero-zygotes au sein de la famille.

4. Conclusion

Notre observation souligne l’importance d’une demarchediagnostique etiologique systematique et rigoureuse enmaternite en presence d’une hypoglycemie neonatale sansfacteur de risque identifie. Il faut en rechercher la cause selonles trois groupes nosologiques (metabolique, endocrinien ouhepatique), en fonction des donnees de l’examen clinique etdu bilan biologique. Cette demarche permet d’instaurer untraitement adapte precocement et de prevenir la recidive deshypoglycemies ou des risques associes telle une insuffisancesurrenalienne aigue dans le cas rapporte. L’hyperplasie conge-nitale des surrenales est connue de tous mais elle n’exposepas au risque d’hypoglycemie. Cependant, d’autres anomaliesdes glandes surrenales non reperees par le depistage neonatalet sans trouble ionique peuvent engendrer des hypoglycemiesseveres et des troubles hemodynamiques. Les caracteristiquessemiologiques du deficit cortisolique pur en periode neona-tale (ictere cytolytique et hypoglycemie) doivent etre connuesdes neonatologues pour un diagnostic et une prise en chargela plus precoce possible avant decompensation hemodyna-mique d’evolution neurologique defavorable.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

References[1] Harris DL, Weston PJ, Harding JE. Incidence of neonatal hypo-

glycemia in babies identified as at risk. J Pediatr 2012;161:787–91.

[2] Tam EW, Haeusslein LA, Bonifacio SL, et al. Hypoglycemia isassociated with increased risk for brain injury and adverseneurodevelopmental outcome in neonates at risk for enceph-alopathy. J Pediatr 2012;161:88–93.

[3] Wayenberg JL, Pardou A. Les hypoglycemies moderees del’enfant ne prematurement : est-ce vraiment important ? Archde Pediatr 2008;15:153–6.

[4] Marles SL, Casiro OG. Persistent neonatal hypoglycemia: diag-nosis and management. Pediatr Child Health 1998;3:16–9.

5

O. Delmas et al. Archives de Pediatrie 2014;xxx:1-6

ARCPED-3805; No of Pages 6

[5] Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet2005;365:2125–36.

[6] Shepard TH, Landing BH, Mason DG. Familial Addison’s disease.Am J Dis Child 1959;97:154–62.

[7] Clark AJL, McLoughlin L, Grossman A. Familial glucocorticoiddeficiency caused by a point mutation in the ACTH receptor.Lancet 1993;341:461–2.

[8] Metherell LA, Chapple JP, Cooray S, et al. Mutations in MRAP,encoding a new interacting partner of the ACTH receptor,cause familial glucocorticoid deficiency type 2. Nature Genetics2005;37:166–70.

[9] Reynaud R, Albarel F, Saveanu A, et al. Pituitary stalk interrup-tion syndrome in 83 patients: novel HESX1 mutation and severehormonal prognosis in malformative forms. Eur J Endocrinol2011;164:457–65.

[10] Al-Hussaini A, Almutairi A, Mursi A, et al. Isolated cortisoldeficiency: a rare cause of neonatal cholestasis. Gastroenterol2012;18:339–41.

6

[11] Metherell LA, Savage MO, Dattani M, et al. TPIT mutations areassociated with early-onset, but not late-onsetisolated ACTHdeficiency. Eur J Endocrinol 2004;151:463–5.

[12] Couture C, Saveanu A, Barlier A, et al. Phenotypic homogeneityand genotypic variability in a large series of congenital isolatedACTH-deficiency patients with TPIT gene mutations. J ClinEndocrinol Metab 2012;97:486–9.

[13] Metherell LA, Chan LF, Clark AJ. The genetics of ACTH resistancesyndromes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:547–60.

[14] Tullio-Pelet A, Salomon R, Hadj-Rabia S, et al. Mutant WD-repeat protein in triple-A syndrome. Nat Genet 2000;26:332–5.

[15] Barkovich AJ, Ali FA, Rowley HA, et al. Imaging patterns ofneonatal hypoglycemia. AJNR 1998;19:523–8.

[16] Gataullina S, De Lonlay P, Dellatolas G, et al. Topography ofbrain damage in metabolic hypoglycaemia is determined byage at which hypoglycaemia occurred. Dev Med Child Neurol2013;55:162–6.