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I 12 Principi di GC e GE Applicati ai
Processi Chimici.Prof. Attilio Citterio
Dipartimento CMIC “Giulio Natta”
https://iscamapweb.chem.polimi.it/citterio/education/course-topics/
School of Industrial and Information Engineering
Course 096125 (095857)
Introduction to Green and Sustainable Chemistry
Attilio Citterio
Complessità Molecolare
Progettazioni Sintesi
Criteri di Scelta
Innovazione Chimica
Brevettazione Tecnologie Produttive
Innovazione Impiantistica
Intensificazione di processo
Processi in continuo
Reattori bifasici/membrane
Processi enzimatici/biologici
Formulazioni
Nuove reazioni
Compattazione fasi
Nuovi reagenti e mat. prime
Nuove metodologie
Nuovi materiali
Criteri di Sicurezza
Trasformazioni Molecolari e Ricerca
Chimico-Ingegneristica.
Attilio Citterio
Composti 15 milioni
Reazioni molti milioni
note
Composti organici ipotizzabili
con PM < 700 u : 1036
Complessità dello Spazio Chimico e delle
Fasi di Ricerca.
target
Intermedi
N° reazioni
10
102
103
Possibili precursori (Materie prime)
Attilio Citterio
Individuazione di analogie strutturali tra la molecola finale di
interesse e i prodotti chimici disponibili (analisi per sottostrutture)
10 g, 97%, C10H16OCatalogo
chironi
(+) 7,8-epossi-2-basmen-6-one
1 kg, 98%, C7H7NO2Catalogo
prodotti
5H-dibenzo[h,f]azepino-5-carbossammide
Ricerca di Similarità.
Attilio Citterio
Essere Capaci di Ragionare all’indietro.
Strategia
Piano complessivo per raggiungere
il target sintetico finale
Pianificazione retrosintetica
intellettuale
TRASFORMAZIONI
Target Precursore
Tattica
Mezzi con cui si implementa
il piano
esecuzione sintetica
sperimentale
REAZIONI
Precursore Target
Attilio Citterio
Definizioni.
Retrone
Unità strutturale che segnala l’applicazione di una particolare algoritmo strategico nel corso dell’analisi retrosintetica.
Trasformata
Immaginaria operazione retrosintetica che trasforma una molecola target in un molecola precursore in modo tale che il legame(i) si possano riformare (o rompere) mediante reazioni sintetiche note o ragionevoli.
Algoritmo Strategico
Istruzioni a stadi per effettuare una operazione retrosintetica.
"...anche nelle primissime fasi del processo di semplificazione di un problema sintetico, il chimico deve far uso di una particolare forma di analisi che dipende dall’intreccio tra peculiarità strutturali che esistono nella molecole target e i tipi di reazioni o operazioni sintetiche disponibili in chimica organica per la modifica o assemblaggio di unità strutturali. Il chimico sintetico ha imparato dall’esperienza a riconoscere all’interno della molecole target certe unità che si possono sintetizzare, modificare, o connettere mediante operazioni sintetiche note o immaginabili. E’ conveniente avere un termine per tali unità; si è suggerito il termine "sintone". Questi si definiscono come unità strutturali all’interno della molecola che sono correlate a possibili operazioni sintetiche... Un sintone può essere grande quanto la molecola o piccolo quanto un singolo idrogeno; gli stessi atomi in una molecola possono essere i costituenti di molte sintoni che si sovrappongono..."
da "General Methods for the Construction of Complex Molecules“ E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969, 14, 19
Attilio Citterio
Confronto tra Sintesi Lineare e Convergente.
7 Stadi, resa 80% per stadio
W = peso totale di tutte le SM
S = somma degli stadi da cui passa ogni SM
J.S. Hendrickson, Pure App Chern, 1988, 60 (11), 1563.
W = 24
S = 35W = 16
S = 24
1
2
3
4
56
7
1
2
3
4
5
6
7
Attilio Citterio
Le Strategie Convergenti sono le Strategie più
Efficienti per Assemblare Molecole Complesse.
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
I calcoli sono stati
effettuati per rese del
70% per stadio.
Complessità
Molecolare
10 g
13.1 g
17.9 g
21.9 g
27.8 g
34.7 g
42.6 g
50.7 g
57.9 g
62.1 g
7.1 g
8.5 g
9.7 g
10.4 g
7.1 g
8.5 g
9.7 g
10.4 g
10 g 10 g
5.1 g 5.1 g 5.1 g 5.1 g
7.1 g 7.1 g
Attilio Citterio
Valutazione degli effetti
fisico-chimici sulla
disconnessione del
legame C-C.
C C
R1
R2
1 2
a1 a2
q1 q2
c1 c2
a = polarizzabilità;
q = carica parziale
c = elettronegatività
C
R1
C
R2
1 2
+-
C
R1
C
R2
1 2
-+
eterolitica
Stabilizzazione
di carica
D(1,2)
D(2,1)
C
R1
C
R2
1 2. .
omolitica
BDE
C
R1
(2)
.C
R1+
(2)
C
R1-
(2)
IP, Eox
AE, Ered
- e-
+ e-
Strategia di Sintesi - Indicatori di Legame.
Attilio Citterio
Economia Atomica – Soluzioni.
Aspetti Positivi :
• Se possibile prendere in considerazione l’uso di reazioni ad alta
economia atomica (progettazione della via sintetica).
• Considerare anche altri normali parametri di reazione, quali resa,
condizioni di reazione, numero di stadi, facilità di separazione, natura
dei coprodotti e sottoprodotti, ecc. (molto importante è (resa AE):
100 35 <<< 90 85)
• Valutare la possibilità di effettuare più stadi di reazione in una fase.
• Intensificare tutti i processi dopo aver sviluppato altre misure
• Se si devono usare reazioni a bassa EA, si deve tentare di
minimizzarne gli effetti, per es. attenta scelta del catalizzatore, riuso
nel processo o riciclo, assicurare che tutti i sottoprodotti siano benigni.
Aspetti Negativi ………
Confronto tra Reazioni Note.
Attilio Citterio
Sintesi della Chinina.
J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239
Due vie alternative sviluppate a 55 anni di distanza da eminenti scienziati.
Attilio Citterio
Confronto tra le Due Sintesi.
Criterio Sintesi Woodward- Rabe (1945)
Sintesi di Stork (2001)
Metrica della Sequenza
Numero di stadi 24 17
Resa complessiva 0.029% 71%
% reazioni con “buona” resa ( ≥ 75%) 21.1% 81.3%
Resa media per stadio 65% 86%
% reazioni con AE “d’oro” 75% 81.3%
AE complessiva 8.0% 8.6%
RME complessiva 0.0039% 0.16%
Scarti generati /g chinina, Em 25.6 kg/g 0.61 kg/g
Condizioni di Reazione
% reazioni condotte a SF 1 56.2% 62.5%
% reazioni condotte a temperatura ambiente
29.2% 58.8%
% reazioni catalitiche 37.5% 23.5%
Attilio Citterio
Profilo di Economia Atomica
delle Due Sintesi della Chinina.
PROFILO DELL’ECONOMIA ATOMICA PER LA SINTESI
DELLA CHININA DI WOODWARD-RABE
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
EC
ON
OM
IA A
TO
MIC
A
PROFILO DELL’ECONOMIA ATOMICA PER
LA SINTESI DELLA CHININA DI STORK
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
12
13
14
15
16
17
REAZIONE
EC
ON
OM
IA A
TO
MIC
A
Attilio Citterio
Profilo delle Rese nella Sintesi della Chinina.
PROFILO DELLE RESE PER LA SINTESI
DELLA CHININA SECONDO WOODWARD-RABE
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
RE
SA
PROFILO DELLE RESE PER LA SINTESI
DELLA CHININA SECONDO STORK
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
12
13
14
15
16
17
REAZIONE
RE
SA
Attilio Citterio
Profilo dei Fattori Stechiometrici
nella Sintesi della Chinina.
PROFILO DEL FATTORE STECHIOMETRICO PER
LA SINTESI WOODWARD-RABE
0
5
10
15
20
25
30
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
FA
TT
OR
E S
TE
CH
IOM
ET
RIC
O
PROFILO DEL FATTORE STECHIOMETRICO PER
LA SINTESI DI STORK DELLA CHININA
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
12
13
14
15
16
17
REAZIONE
FA
TT
OR
E S
TE
CH
IOM
ET
RIC
O
Attilio Citterio
Profili RME nella Sintesi della Chinina.
PROFILO RME PER LA SINTESI DELLA CHININA
SECONDO WOODWARD-RABE
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
MA
SS
IVA
DI R
EA
ZIO
NE
EF
FIC
IEN
ZA
PROFILE RME PER LA SINTESI DELLA CHININA
SECONDO STORK
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
12
13
14
15
16
17
REAZIONE
MA
SS
IVA
DI R
EA
ZIO
NE
EF
FIC
IEN
ZA
Attilio Citterio
Profili delle Rese e dell’Em Totale nella
Sintesi della Chinina.
PROFILO DELLE RESE CUMULATIVE
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
RE
SA
CU
MU
LA
TIV
A
WOODWARD-RABE
STORK
PROFILI E(m) TOTALI
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
MA
SS
A T
OT
AL
E D
EI R
IFIU
TI
PR
OD
OT
TI
WOODWARD-RABE
STORK
Attilio Citterio
Distribuzione degli Scarti Prodotti Nella Sintesi di
Woodward-Rabe Della Chinina.
SINTESI DI WOODWARD-RABE DELLA CHININA
TIPO DI REAZIONE
1 riduzione + diazotazione + sostituzione
2 condensazione
3 ciclizzazione + eliminazione di etanolo
4 3-CC MCR (HCHO + isochinolina + piperidina)
5 eliminazione della N-idrossipiperidina
6 riduzione dell’aromatico
7 N-aciazione
8 riduzione dell’aromatico
9 ossidazione dell’alcol
10 eliminazione di acqua + ossimazione + rottura anello
11 riduzione dell’ossima
12 metilazione dell’ammina
13 eliminazione di Hofmann + sostituzione del gruppo acile con il gruppo carbossammidico
14 sostituzione del gruppo amminocarbossilico con un gruppo benzoilico
15 condensazione
16 eliminazione di etanolo + CO2 + PhCOOH
17 N-bromurazione
18 ciclizzazione + debromurazione
19 riduzione del chetone
Il maggior contributo allo scarto è la bassa resa e la bassa economia atomica
per stadio.
DISTRIBUZIONE DEGLI SCARTI PRODOTTI NELLA
SINTESI DI WOODWARD-RABE DELLA CHININA
0
10
20
30
40
50
60
1 3 5 7 9
11
13
15
17
19
REAZIONE
% R
EF
LU
I P
RO
DU
OT
TI
Attilio Citterio
Distribuzione degli Scarti Prodotti nella
Sintesi di Stork della Chinina.
Il maggior contributo agli scarti sta nelle condizioni di reazione non-
stechiometriche.
SINTESI DI STORK DELLA CHININA
TIPO DI REAZIONE
1 apertura d’anello e ammidazione
2 protezione dell’alcol
3 C-alchilazione con gruppo protettore
4 eliminazione (deprotezione)
5 ciclizzazione + deamminazione/riduzione del lattone a lattolo
7 apertura d’anello + Wittig => etere vinilco
8 sostituzione del gruppo alcolico con quello azidico
9 idratazione del vinil etere
10 C-alchilazione
11 ossidazione di Swern dell’alcol a chetone
12 ciclizzazione + eliminazione
13 riduzione dell’immina
14 deprotezione
15 mesilazione
16 ciclizzazione + eliminazione di MsOH
17 ossidazione del metilene a chetone
DISTRIBUZIONE DEGLI SCARTI PRODOTTI NELLA
SINTESI DI STORK DELLA CHININA
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
12
13
14
15
16
17
REAZIONE
% R
IFIU
TI P
RO
DO
TT
I
Attilio Citterio
Riassunto del Confronto.
Criterio Sintesi di Woodward- Rabe (1945)
Sintesi di Stork (2001)
Metrica della Sequenza
% reazioni implicanti aggiunta e rimozione di gruppi protettivi
0% 23.5%
% reazioni redox 6/24= 25% 4/17=23.5%
% reazioni “di costruzione” (C-C intermolecolari, condensazioni non formanti legami C-C)
6/24= 25% 6/17=35.3%
% reazioni di sostituzione 4/24= 16.7% 1/17=5.9%
% MCRs 1/24=4.2% 0%
% riarrangiamenti 0% 0%
% eliminazioni 6/24=25% 6/17=35.3%
Potenziale di Riciclo
% reazioni in cui i co- ed i sotto-prodotti si possono riciclare ai reagenti
29.2% 82.4%
Attilio Citterio
Applicazione del Nested MCR
alla Sintesi Totale della Chinina.
Rxn E AE
1 1.290 0.437
2 0.572 0.636
3 0 1
Totale 1.515 0.398
Attilio Citterio
Sintesi del Sildenafil (Viagra®).
Sintesi Commerciale del sildenafil
Dale, D.J.; Dunn, P.J.; Golightly, C.; Hughes, M.L.; Levett, P.C.; Pearce, A.K.; Searle, P.M.;
Ward, G.; Wood, A.S. Org. Proc. Res. Develop. 2000, 4, 17. Dunn, P.J.; Galvin, S.;
Hettenbach, K. Green Chem. 2004, 6, 43.
Attilio Citterio
Metrica del Sildenafil.
Massa totale di scarti per l’intero processo = 19194.61 g
Massa totale di prodotto sildenafil raccolto = 3219.44 g
19194.615.96
3219.44
totale
mE
11 0.144totale totale
m
RMEE
AE complessiva = 0.52 (assumendo SF = 1 e = 1 per tutti gli stadi)
E complessivo = 0.91 (assumendo SF = 1 e = 1 per tutti gli stadi)
Resa complessiva, total
total = (resa complessiva per la via su grande scala)(resa degli stadi convergenti)(resa complessiva per
gli stadi lineari) = (0.886)(0.90)(0.902) = 0.72
Sequenza Massa scarti (g) Fattore di Impatto
Ambientale basato
sulla massa, Em
Efficienza
Massiva di
Reazione, RME
Via A 8740.46 5.74 0.15
Via B 6513.72 2.38 0.30
Stadi Convergenti 2431.22 0.66 0.60
Stadi Lineari 1509.21 0.47 0.68
j
j
w
Approcci a Nuove Vie Sintetiche.
Attilio Citterio
Sintesi della 10-Oxo-carbamazepina.
10-Oxo-5-carbamoyl–5H-dibenzo[b,f]azepine
Farchemia, Eur. Pat. Appl. EP 1127877 A2 (29 Aug 2001)
Attilio Citterio
Approccio alla Sintesi della 5-Carbamoil–5H-
dibenzo[b,f]azepina.
carbamazepina 9-oxocarbamazepina
R = H; BDE = 81
R = OH: BDE = 76
CONH2
piano di simmetria
Eleg = 79 kcal/mol
?
Attilio Citterio
DE Pat.DE-Os 2.011.087; Be Pat.N.597.793; Jp Pat – N. 73.066; Eur.pat.EP 0.028.028
carbamazepina6-oxocarbamazepina
4 passaggiE = 0.06
Scarti = 17.3
Sintesi di Derivati della 5H-
dibenzo[b,f]azepina.
Attilio Citterio
fattore "E"Energia (x 100Kcal)
Fase 1 7,26 6,60
Fase 2 0,92 1,38
Fase 3 7,48 16,96
Fase 4 1,70 2,37
Fase 5 5,49 15,30
Fase 6 1,25 1,50
Fase 7 3,08 0,66
Fase 8 4,31 1,57
Fase 9 1,65 1,10
Fase 10 0,22 0,55
Fase 11 0,10 0,40
Totale 33,46 48,39
0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00
Fase 1
Fase 4
Fase 7
Fase 10
fattore "E" Energia (x 100Kcal)
Fattore “E” ed Energia nella Produzione della
10-Oxo-5-Carbamoil–5H-dibenzo[b,f]azepina.
Attilio Citterio
Approcci alternativi AE % = (MWprod/ MWreag)x100
a) 100%, a)
AE a Partire da un Composto Strategico 5-Ciano-10,11-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepina.
b) 87.5%b)
1
c) 100%c)
Attilio Citterio
S1 = CH2Cl2
S2 = PEG 35,000
HBr,H2O/NHA//S2 -
Separazione a Membrana
Agente Bromurante
Idrolisi PEG Assistita e Recupero della NBA.
Attilio Citterio
Legenda: P1- feed pump, P2- retentate cycling pump, P3-cp. permeate, PI-pressure ind., PT- input
retentate pressure sensor, PT2- retentate output, PT3- input permeate, PT4-output permeate, FI 1-
retentate flowmeter, FI 2- permeate flowmeter, FI 3- Output retentate flowmeter, TT1-Pt 100
Temp. sensor, RV1e RV2- pressure control valve, TT2- Temp. sensor, TC- Temp. control, RV3-
water cooling valve, pHT-pH meter, HEx-heat exchanger, MM- membrane module.
Schema a flusso dell’unità pilota di utrafiltrazione
nel processo di recupero di HBr/NHA/PEG.
Attilio Citterio
Nuove Vie Sintetiche per Produrre Prodotti
più Economici.
Richiedono:
Analisi retrosintetica sia manualmente che usando tecniche
computerizzate.
Conoscenza delle materie prime di base (Prezzo e disponibilità in
bulk)
Conoscenza della letteratura, ricercando composti simili,
sottostrutture e tecnologie.
Conoscenza dell’impianto/produzione
Predisposizione a speculare
Predisposizione ad LAVORARE sulle reazioni
Attilio Citterio
La Via più Breve è la Migliore?
• Si minimizza l’occupazione dell’impianto con minori costi di
investimento
• Tempo di consegna più breve - risposta agli ordini più veloce
• minor numero di intermedi - risparmi su pulizie, magazzini,
movimentazione di prodotti
• minori reflui - minor numero di correnti di processo
• minori lavorazioni batch o riunione di più batches
• E’ più probabile ottenere prodotti economici
NB: Gli stadi vanno contati a partire dalle materie
prime RAPIDAMENTE disponibili (in bulk!).
Attilio Citterio
Rese Complessive per una Via Sintetica in
10-Stadi.
Stadio 60% 70% 80% 85% 90% 95% 97%
1 60 70 80 85 90 95 97 2 36 49 64 78 81 90 94 3 22 34 51 66 73 86 91 4 13 24 41 56 66 81 88 5 8 17 33 48 59 77 86 6 5 12 25 41 53 73 83 7 3 8 21 35 48 70 81 8 2 6 17 30 43 66 78 9 1 4 13 25 39 63 76 10 0,6 2,8 11 21 35 60 74
Materie prime per 10 kg di prodotto
1666 357 93 47 28 16 14
Attilio Citterio
Fattori che Possono Influenzare la Scelta
della Via Sintetica.
• Materie Prime
Sono rapidamente disponibili?
Sono disponibili in quantità (kg, tonnellate)?
Sono economici
Esiste più di una fonte?
• Probabilità di successo
Le reazioni sono ben-note consolidate?
Esistono tanti precedenti di letteratura?
Le reazioni sono “Robuste” o la chimica è speculativa?
Attilio Citterio
Fattori che Possono Influenzare la Scelta
della Via Sintetica (2).
• Numero degli stadi
Una sintesi breve ha molti vantaggi
Una sintesi convergente è più economica di una sintesi divergente con lo stesso numero di stadi
(J.B. Hendrickson, Pure App. Chem., 1988, 60(11), 1563)
• Facilità di ampliamento di scala
Giudizio soggettivo negli stadi iniziali
Non si devono avere pregiudizi su procedure apparentemente
difficili
Le soluzioni ingegneristiche possono superare problemi di
lavorazioni per strade attraenti
Però IL PIU’ SEMPLICE E’ MEGLIO !
Attilio Citterio
Fattori che Influenzano la Scelta della Via
Sintetica (3).
Selettività
I processi selettivi sono da preferire
La selettività di una reazione si può spesso migliorare in fase di sviluppo
con un’attenta scelta dei parametri di reazione
Le separazioni, in particole quelle cromatografiche sono temporalmente
dispendiose e costose
Sicurezza
Materie prime o reagenti molto tossici possono rendere una via poco
attraente
La possibilità di pericolo di esplosione in fase di ampliamento di scala è
sconsigliabile (Test di verifica di possibili reazioni fuggitive devono
sempre essere effettuate in fase di sviluppo!)
Attilio Citterio
Fattori che Influenzano la Scelta della Via
Sintetica (4).
Ambiente
Sempre più spesso si richiede di discutere effluenti e sottoprodotti
già dai primi stadi perché possono influenzare la scelta della via
Una politica dei reflui ben gestita che prevede la distruzione
chimica di sottoprodotti tossici e ricicli può far sì che altri fattori
superino in rilevanza le richieste ambientali
I costi ambientali e le crescenti normative impongono verifiche
attente per ridurre al minimo gli scarti e prevenire al massimo i
rischi associati ai processi finali.
Benché questi fattori si devono prendere sempre in esame in uno
studio di ricerca, è difficile quantificarne l’importanza relativa su scala
industriale. Le decisioni sono spesso basate sull’esperienza.
Attilio Citterio
Letteratura.
La letteratura con potenzialità applicative su grande scala deve
essere sistematicamente setacciata
Reagenti chiave economici, specialmente quando ampiamente
disponibili (per es. ossigeno e acqua ossigenata nelle reazioni di
ossidazione).
Catalizzatori utili.
Reazioni che si possono effettuare in acqua o in condizioni di
trasferimento di fase. In ogni caso i solventi devono essere scelti
accuratamente
Reazioni che usano basi comuni, quali carbonato di o bicarbonato
sodio, NaOH, trietilammina, per effettuare reazioni normalmente
riservate a reagenti organo-litio
Nuove tecnologie (quali i microreattori, i reattori a membrana,
ecc.)
Attilio Citterio
Individuazione di Nuove Reazioni.
• Talvolta sarebbe auspicabile realizzare una trasformazione con
requisiti interessanti ma non si conosce un modo per realizzare tale
modifica chimica.
• Si impostano nuove strategie di approccio al problema ricorrendo al
supporto della ricerca fondamentale
• Si cerca di individuare possibili logiche di accesso alla trasformazione
(ricerca di nuove reazioni)
• Le strade nuove sono brevettabili e possono ampliare il tempo di
vita del prodotto dei principi attivi o delle specialità da immettere
sul mercato e quindi rendere più competitiva l’industria.
Attilio Citterio
Vie Alternative all’Anilina (1).
Attilio Citterio
Vie Alternative all’Anilina (2).
Du Pont process.
Hydrogen generated reduces catalyst, so
catalyst regeneration is required
Kanto process.
(also previously operated by Dow, but closed in 1966)
Attilio Citterio
Sostituzioni Aromatiche.
Nucleofile
(SNAr)
Elettrofile(SEAr)
Radicaliche
(SRAr)
Attilio Citterio
CF3, CN, CHO, COR, COOH, Br, Cl, I
Comuni Gruppi Attivanti per NAS
Stabilizzazione per Risonanza dell’Anione Intermedio
[il Complesso Meisenheimer]
Complesso di Meisenheimer
Stabilizzato per Risonanza
ADDIZIONE ELIMINAZIONE
Meccanismo SNAr - Addizione/Eliminazione.
LG
Nu
LG
Nu Nu
LG
LG
Nu
LG
Nu
Nu
LGslow fast
RDS+
Attilio Citterio
ELIMINAZIONE ADDIZIONE
BENZINO
[Arino]
Mecc. a Benzino - Eliminazione/Addizione.
Formazione a stadi del Benzino
LG
HB/Nu
LGk1 k2
BENZYNE
LG
H B/Nu
H B/Nu H
Nu
LG+
Attilio Citterio
Intrappolamento in Reazione di Diels/Alder
Modifica del Substrato – assenza di idrogeni in a
Marcatura Isotopica
Evidenze del Meccanismo a Benzino.
Attilio Citterio
Meccanismo SN1 in Sali di Diazonio.
Attilio Citterio
Iniziazione
1
2
3
Fasi di
propagazione
della catena
Meccanismo SNR1.
NH2 I NH2 I
+ +
NH2-
NH2
I-
I
Datore di elettroni
I I
Attilio Citterio
Sostituzione Nucleofila Aromatica di
Idrogeno (VNC).
Meccanismo Generale
ox
Disprop.
Attilio Citterio
Reazione di Amminazione VNC Promossa
da Basi.
Reazione di accoppiamento promossa da basi
NO2
H NH2
BaseN
H
N
O
OH
+
Attilio Citterio
Flexsys - Ossidazione Anaerobica al 4-
NDPA (antidegradante di gomme 130,000 ton/anno).
Reazioni simultanee
e-
intramolecolare intermolecolare
H2
Catalizzatore
4-ADPA
4-NODPA 4-NDPA
N
H
N
O
OH
N
H
NO N
H
NO2
N
H
NH2
Attilio Citterio
Flexsys - Ossidazione Anaerobica al 4-NDPA.
- H2O
Attilio Citterio
Efficienza Atomica della VNC.
Formula Reagente PM Reagente Atomi Usati Peso Atomi non usati peso
1 C6H6 78 6 C, 4 H 76 2 H 2
2 HNO3 63 1 N 14 1 H, 3 O 49
3 C6H7N 93 6 C, 6 H, N 92 1 H 1
4 H2 2 2 H 2 ----------- 0
TOTALE 236 12C, 12 h, 2 n 184 4H, 3O 52
HNO3
NO2 NH2
N NO2
H
H2
N NH2
H
1
2
3
4
Attilio Citterio
Vantaggi della VNS Flexys.
Riduzione nella generazione di reflui
eliminazione del
74% dei rifiuti organici
99% dei rifiuti inorganici
Eliminazione dell’uso del cloro
Riduzione dell’acqua nei reflui
risparmi più del 97%
Eliminazione dell’uso di xilene un composto chimico SARA
Miglioramento della sicurezza del processo
Temperature di reazione inferiori
Costi ridotti
Attilio Citterio
Sviluppo e Ampliamento di Scala di una
Sintesi.
RICERCA DI PROCESSO
Nuove Vie Sintetiche
Una Certa Ottimizzazione Iniziale
Aumenti di Rese
Possibilmente sviluppo di scala in grosse apparecchiature di
laboratorio (fino a 20L) quindi impianti pilota
Ottimizzazione
Minori variazioni di via/intermedi
Reagenti più economici
Reagenti più eco-compatibili
Aumenti di rese/concentrazione
Metodi Statistici FED/Simplex
Tecnologie Analitiche di Processo
Attilio Citterio
Vie Alternative all’Indaco.
+ ……
Attilio Citterio
Nitrossido E1/2 E1/2 (V) (H2O)
Di t-Bu 0.187 0.657
TEMPO 0.203 0.728
4-OH-TEMPO 0.224 0.813
Nitrossido E1/2 (V)
4-O-TEMPO 0.301
Sale di Fremy 0.901
Succinimide-N-ossil 1.112
N
O -
.+N
O.
..
+ R+
N
O
+- e
Ox.
N
O -
..+ e
Red.
+ R -
pKa = - 5.5
N
O
..
R
+ R (k = 109 M-1s-1).
BDE = 68-77
kcal/mol (R = H)
Strappo di H
Ossidazione Via Radicali Nitrossidi:
Chimica di R2NO• .
Attilio Citterio
Catalisi da parte di Radicali Nitrossidi
nell’Ossidazione con O2 di Alcoli.
Montanari
ET
N
O.
TEMPO Ishi
Minisci
Strappo H
N
O
O
O
PINO
Attilio Citterio
Sistema Catalitico T (°C) Ossidante Solvente Resa(%)
Tempo (2%) 0-30 NaClO (1.1) pH 8.2
H2O/AcOEt 85-93
Tempo (2%) 0-70 O2 " 12-25
PINO (5%) /Co(0.5%) 70 O2 AN 36
PINO (5%) /Keggin-V(2%)
70 O2 AN 29
PINO (5%) /Keggin Cu2+(2%)
70 O2 H2O/CF3C6H5 64
Ossidazione del Derivato 10-Idrossi.
Attilio Citterio
X = OH, O, …
R = CN
Sistema Catalitico T (°C) Ossidante Solvente Resa (%)
Tempo (2%) 0-70 NaClO H2O/AcOEt 0
Tempo (2%) 0-70 O2 " 3-5
PINO (5%) /Co(0.5%)
70 O2 AN 11 (O)
PINO (5%) /Keggin(2%)
70 O2 AN 16 (OH) 12(O)
PINO (5%) /Keggin Cu
2+(2%)
70 O2 H2O/CF3C6H5 10 (OH) 31(O)
Ishi
Minisci*
*Minisci, F. et al., Eur. Pat. 12658 (1999)
Ossidazione del 10,11-Diidro Derivato.
Attilio Citterio
Keggin
H4PVMo11O40
Peculiarità:- Eterogeneo
- Opera per trasferimento di
Elettrone e di legante
- Meccanismo diretto ed indiretto
Keggin Difettivo
(drogabile con
cationi metallici)
M
Sistemi a base Keggin per Ossidazioni con
O2 di Alchilaromatici.
Attilio Citterio
Reattore d’acciaio
a 8x12 vials da 1ml
Pmax = 20 bar
0.5
CuII1.0
CuII0.5
FeII1.0
FeII0.5
FeIII0.5
MnII1.0
MnII0.5
CoII1.0
CoII0.5/0.5
CuII/FeII0,5/0,5
CoII/FeII
V1 V1/CuII V1/CuII V1/FeII V1/FeII V1/FeIII V1/MnII V1/MnII V1/CoII V1/CoII V1/CuII/
FeIIV1/CoII/
FeII
V2 V2/CuII V2/CuII V2/FeII V2/FeII V2/FeIII V2/MnII V2/MnII V2/CoII V2/CoII V2/CuII/
FeIIV2/CoII/
FeII
V3 V3/CuII V3/CuII V3/FeII V3/FeII V3/FeIII V3/MnII V3/MnII V3/CoII V3/CoII V3/CuII/
FeIIV3/CoII/
FeII
V1/NV1/N/
CuIIV1/N/C
uIIV1/N/
FeIIV1/N/
FeIIV1/N/
FeIIIV1/N/
MnIIV1/N/
MnIIV1/N/
CoIIV1/N/
CoIIV1/N/
CuII/FeIIV1/N/
CoII/FeII
V2/NV2/N/
CuIIV2/N/
CuIIV2/N/
FeIIV2/N/
FeIIV2/N/
FeIIIV2/N/
MnIIV2/N/
MnIIV2/N/
CoIIV2/N/
CoIIV2/N/
CuII/FeIIV2/N/
CoII/FeII
V3/NV3/N/
CuIIV3/N/
CuIIV3/N/
FeIIV3/N/
FeIIV3/N/
FeIIIV3/N/
MnIIV3/N/
MnIIV3/N/
CoIIV3/N/
CoIIV3/N/
CuII/FeIIV3/N/
CoII/FeII
VD1VD1/
CuIIVD1/
CuIIVD1/
FeIIVD1/
FeIIVD1//
FeIIIVD1/
MnIIVD1/
MnIIVD1/
CoIIVD1/
CoIIVD1/CuII/
FeIIVD1/
CoII/FeII
VD1/NVD1/N/
CuIIVD1/N/
CuIIVD1/N/
FeIIVD1/N/
FeIIVD1/N/
FeIIIVD1/N/
MnIIVD1/N/
MnIIVD1/N/
CoIIVD1/N/
CoIIVD1/N/
CuII/FeIIVD1/N/
CoII/FeII
Scelta del sistema catalitico: Analisi
Combinatoriale.
Attilio Citterio
P= 1 bar
Resa < 20%
20% < Resa < 40%
40% < Resa < 60%
60% < Resa < 80%Resa > 80%
0,5
CuII
1,0
CuII
0,5
FeII
1,0
FeII
0,5
FeIII
0,5
MnII
1,0
MnII
0,5
CoII
1,0
CoII
0,5/0,5
CuII/Fe
II
0,5/0,5
CoII/Fe
II
V1
V2
V3
V1/N
V2/N
V3/N
VD1
VD1/N
P= 3 bar
0,5
CuII
1,0
CuII
0,5
FeII
1,0
FeII
0,5
FeIII
0,5
MnII
1,0
MnII
0,5
CoII
1,0
CoII
0,5/0,5
CuII/Fe
II0,5/0,5
CoII/Fe
II
V1
V2
V3
V1/N
V2/N
V3/N
VD1
VD1/N
• I Keggin Difettivi sono più attivi di quelli
intatti in presenza di metalli di transizione
Co-catalizzatori Fe/Cu,Co
• I sistemi bimetallici Cu(II)/Fe(II) e
Co(II)/Fe(II) danno le migliori rese(> 80%)
Ottimizzazione del Sistema Catalitico.
Attilio Citterio
Sviluppo del Sistema Catalitico in Autoclave
via Piani Fattoriali.
Prova VD1 Cu(NO3)2 Fe(SO4)2 NHPI T(°C) [Ar] Resa(%)
1 - - - - - - 65
2 + - - - - - 66
3 - + - - - - 69
4 - - + - - - 60
5 - - - + - - 75
6 - - - - + - 71
7 + + - - - - 86
8 + - - + + - 91
9 + + + - - - 66
10 + + + + - - 81
11 + + + + + - 88
12 + + + + + + 73
Attilio Citterio
Ossidazioni di Alcoli Benzilici con O2
Catalizzate da NHPI/Keggin(V) difettivo.
a Condizioni di reazione : 30°C, 1 atm O2, Cat. [Fe/Cu (2:1)] 1 %, CH3CN. Le rese
sono sul materiale isolato di purezza >95%. b Rese per GC–MS
Prova Alcool Prodotto Resa (%) Tempo (h)
1 91 8
2 92 12
3 93 9
4 88 10
5 68 8
6 91 6
OH O
OH
OH
Cl
O
Cl
O
OH O
MeO
OHMeO
MeO
OMeO
Attilio Citterio
a condizioni di reazione: 50°C, 1 atm O2, Cat. [Fe/Cu (2:1)] 2 %, NHPI 2%, CH3CN. bLe rese sono per
GC-MS; per le prove 1 e 2 sono sul prodotto isolato a purezza >95%. C44% dell’acido corrispondente;
84% a 24 h.
Provaa Aromatico Prodotto Resa%b (X) Tempo (h)
1 15(OH) 60(O) 8
2 19(OH) 68(O) 12
3 11(OH) 82(O) 9
4 12(OH) 64(O) 8
5 16(OH) 12(O)c 8
6 3(OH) 38(O) 8
N
CNN
CN
X
ClX
Cl
X
X
X
MeO
MeO
MeO
MeOX
Ossidazioni di Metileni Benzilici con O2
Catalizzati da NHPI/ Keggin(V) Difettivo.
Attilio Citterio
Conversione CN CONH2.
Condizioni Resa % AE%
H2SO4 (sol. 30%) RT 95 20
Amberlist 15 (12 h) 91 88
A)
B)
Resa % AE%
96 55(75)
RT, 0.7 h, 3% K2CO3
Ridurre le Derivatizzazioni
Si devono ridurre o eliminare, se possibile, le derivatizzazioni non necessarie (uso di gruppi bloccanti, protezioni/deprotezioni, e modificazioni temporanee di processi fisico/chimici), in quanto ogni stadio impegna ulteriori reagenti e può accrescere gli scarti.
Attilio Citterio
KOH/MeOH
20°C/5 h
93 %
Resa complessiva = 41 %
Fattore E = 18
Uno stadio?
Riduzione Omolitica di 1,2-dioli ad Alcheni.
MeCN/4h
2,5
55 %
2
4
1
Zn/MeCN/AcOH
25°C/8 h80 %
3
b-frammentazione
Attilio Citterio
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0,5 1 1,2 1,5 2 2,5
2 (
Re
sa
%)
5 (
Re
sa
%)
RCOBr (mol/mol 1)
24h,30°C, 2.5mol
1h,10°C, 1.2mol4
Sintesi in un Unico Stadio:
Importanza dei Dati Cinetici.
Resa tot. 89%
Fattore E = 4.2
1
4
5
MeCN/H2O(5%)(0.7 h, 10°C)
Zn/TiCl3/AcOH (1.5 h, 10°C)
1,2
Attilio Citterio
Sintesi Compatte
(riduzione numero di stadi).
Si deve limitare il numero di stadi con una
progettazione molecolare più attenta e con l’ausilio
di tutte le conoscenza chimiche.
Attilio Citterio
(resa riportata: 3%
Sequenza a 12 stadi
- Brevetto JP 72132.01)
E = 62!
Camptotechina
4-Etil-6-idrossi
camptotechina
76%
H2O2/hn
H2SO4 23%
E = 6.1
Sintesi di Derivati della Camptotechina per
Sostituzione Omolitica Eteroaromatica.
EtCOCO2H
S2O82-/Ag+
H2SO4 23%,
C6H5CH3
86%
Attilio Citterio
Sostituzione Eteroaromatica
con Radicali Etile e Idrossi.
(addizione o,p)
Radicale
Nucleofilo
Condizioni: al sistema bifasico [soluzione in H2SO4 al 23%, contenente acido
2-chetobutirrico e AgNO3 (1 mol %), e toluene], agitata a 1600 rpm a 45°C, si
aggiunge una soluzione 0,8 M di K2S2O8 in 3 h.
Radicale
ElettrofiloH2O2
2 OHhn
Attilio Citterio
Ove possibile si devono progettare sintesi
intrinsecamente più sicure che usino o producano
composti meno tossici per l’uomo e per l’ambiente
Sostituzione di Reagenti (Tossici)
Sintesi più Sicure.
Attilio Citterio
Rimozione della Lignina dal Legno:
Metodo Tradizionale.
Polpa +
Lignina
Liquido
Bruno
Torre al
Diossido
di cloro
(D)
Comp. Chimici Usati: ClO2
NaOH
Perossido
O2
Effluente
Flusso 50 m3/ton
Composizione: AOX, Organici
Componenti Effluenti Solidi: 1,000's
Colore: Caffè/Tè
Trattamento: 1°, 2°, 3°
Rimozione
Lignina
78%
Stoccaggio
Polpa sbiancata
Serbatoio
di
Stoccaggio
della polpa
D
filtrato
Serbat.
di
stoccag.
polpa
bruna
E filtrato
Effluenti ad alto pH
con Lignina
Effluenti a basso pH
con Lignina
O2 e
perossidoTorre di
Estrazione
a
idrossido
di Sodio
(E)
Ri-immissione acqua
Attilio Citterio
Rimozione della Lignina dal Legno: Metodo
Alternativo “Verde”
Correnti in ingresso al Processo Energia Immessa
NaOH O2 H2SO4 CIO2 H2O2 POMElettricità
(kW-hr/MT)
Vapore
(kg/MT)
POM 137 0.27 277 2,858
DEop 24 5 5 18.3 6 281 1,693
1000 kg di Polpa sbiancata
Reattore
di ossidazione
a umido
POM
ossidato
Lignina
mineralizzata
(da organici a
inorganici)
Vapore
Polpa scura + Lignina
CO2
(lignina
convertita)
Ridotto POM con
Lignina ossidata
POM
Bleach
Tower
Comp. Chimici Usati: O2
POM
Effluenti
Flusso: 0.2 m3/ton
Composizione: condensato evaporazione,
soprattutto etanolo
Componenti Effluente Solidi: 0
Colore: chiaro
Trattamenti: nessuno
Trattamento
acque di scarico
Rimozione
Lignina
78%
Corrente di riciclo
delle acque
Stoccaggio
polpa sbiancata
Serbatoio
di
stoccaggio
della polpa
sbiancata
Serb.
Stoccag.
Polpa
Attilio Citterio
Sintesi dell’Acido Adipico
Via Tradizionale vs. Via Nuova.
Via Tradizionale – da miscela cicloesanolo/cicloesanone
Cu (.1-.5%)
C6H12O+ 2 HNO3 + 2 H2O C6H10O4 + (NO, NO2, N2O, N2)
V (.02-.1%)
Acido Adipico Resa del 92-96%
• Carbonio - 100%
• Ossigeno - 4/9 x 100 = 44.4%
• Idrogeno - 10/18 x 100 = 55.6%
• Azoto - 0%
Massa Prodotto = (6 C)(12) + (10 H)(1) + (4 O)(16) = 146 g
Massa Reagenti = (6 C)(12) + (18 H)(1) + (9 O)(16) + (2 N)(14) = 262 g
Efficienza di Massa = 146/262 x 100 = 55.7%
Gas a effetto serra
distruttore dell’ozono
pericolosa
Davis and Kemp, 1991, Adipic Acid, in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, V. 1, 466 - 493
Attilio Citterio
Sintesi dell’Acido Adipico
Tradizionale vs. Nuova
Nuova via - dal cicloesene
C6H10 + 4 H2O2 C6H10O4 + 4 H2O
Acido Adipico Resa del 90%
• Carbonio - 100%
• Ossigeno - 4/8 x 100 = 50%
• Idrogeno - 10/18 x 100 = 55.6%
Massa Prodotto = (6 C)(12) + (10 H)(1) + (4 O)(16) = 146 g
Massa Reagente = (6 C)(12) + (18 H)(1) + (8 O)(16) = 218 g
Efficienza Massiva = 146/218 x 100 = 67%
Sato, et al. 1998, A “green” route to adipic acid:…, Science, V. 281, 11 Sept. 1646 - 1647
Na2WO4•2H2O (1%)
[CH3(n-C8H17) 3N]HSO4 (1%)
Attilio Citterio
ArNH2 ArN2+
“NO+”
Sostituzione di N aromatico con H
• H3PO2 (Kharasch 1950)
usato in eccesso (7-10)
• Solventi datori di H
(R-C(-H)Y- [Y = O, N,])
• RSH, R2PH
• Idrochinone, ecc.
Agenti Riducenti: Ar .H-P(OH)2
Ar -H(HO)2P.Ar -N2
+
(HO)2POH
BDE = 380 Kj/mol
BDE = 426 Kj/mol
Problemi:
1) alti fattori E o reagenti tossici
2) sicurezza, per l’iniziazione inefficiente
Xred-H
-N2 /-X+ox
Ar-H
Reazioni Radicaliche a Catena Redox:
Idrodediazonizzazione dei Sali di Arendiazonio.
Attilio Citterio
H2O2 come Riducente Omolitico di Sali di
Arendiazonio.
ArN2+X- + HOO-H Ar-H + N2 + HX + O2
ArN2+ ArN2
.
H2O2
HO2. + H+
ArN2. Ar
.
BDE Ar-N2.
= ~46 kJ/mol
Ar .H-O2H
Ar-HHO2.Ar-N2
+
H+ + O2
BDE = 372 Kj/molE° O2.-/O2
-0,36 V*
vs SCEE° ArN2+/ArN2
. = + 0,1-0.6 V
BDE = 426 Kj/mol
Condizioni: T = 30-50°C, H2O pH = 3-5, H2O2 15-60% (5-10 mol),
Sale di Arendiazonio aggiunto in 2-4 ore.
(Eventualmente: sistema bifasico con solvente idrocarburo)
Attilio Citterio
I metodi classici di preparazione dei sali di diazonio generano
elevate quantità di sottoprodotti come sali (fattore E = 4-7).
L’approccio Bayer può superare tale limitazione:
CO2 + H2O H2CO3 (pKa = 3.3 ~ pKa )H2CO3 HNO2
50-95 %
In combinazione con la idro-dediazonizzazione con H2O2 si può
sviluppare un processo più sostenibile (AE% = 70-80):
Idro-dediazonizzazione senza Sali.
Attilio Citterio
50-95 %
(1% H2O2 stazionaria)
H2O2 come Iniziatore della Decomposizione
di Sali di Diazonio.
Attilio Citterio
Alternative Più Salubri per Composti Chimici
Raggruppati per Classe di Uso Funzionale.
• I composti sono indicate con cerchi verdi, semicerchi verdi, triangoli
gialli, o quadrati grigio.*
• La lista include la maggior parte dei prodotti chimici valutati dal Safer
Choice Program. Non include composti confidenziali. Ci sono anche
altri composti chimici non inclusi in questa lista che sono pure sicuri.
• Attivi Antimicrobici
• Agenti Chelanti
• Coloranti
• Antischiuma
• Enzimi e Stabilizzanti di Enzimi
• Fragranze
• Ossidanti e Stabilizzanti
• Polimeri
• Conservanti e Antiossidanti
• Ausiliari e Additivi di Processo
• Solventi
• Chimic Industriali di specialità
• Tensioattivi
• Non classificati
Attilio Citterio
Attivi Antimicrobici.
Composti valutati che sono accettabili per l’uso in prodotti pilota DfE/OPP
Nome comune CAS Registry Number
Acido citrico, anidro (C6H8O7) 77-92-9
Etanolo (C2H5OH) 64-17-5
Acqua ossigenata (H2O2) 7722-84-1
Iso-propanolo ((CH3)2CHOH) 67-63-0
Acido L-Lattico (CH3CH(OH)COOH) 79-33-4
Acido Peracetico (CH3COOOH) 79-21-0
Acido citrico Acido peraceticoAcido lattico
Attilio Citterio
Agenti Chelanti.
Composti valutati che soddisfano i Criteri per Agenti Chelanti e Sequestanti
Nome Comune CAS Registry Number
Acido 2-Butendioico (2Z)-, sale d’ammonio (1:2), omopolimero,
idrolizzato, sali di sodio
181828-06-8
Alanina, N,N-bis(carbossimetil)-, sale di sodio (1:3) 164462-16-2
Acido Aspartico, N-(1,2-dicarbossietil)-, sale di tetrasodio 144538-83-0
Acido citrico, anidro 77-92-9
Acido D-Gluconico 526-95-4
Acido D-glicero-D-gulo-eptonico, sale di calcio (2:1) 17140-60-2
Acido D-glicero-D-gulo-eptonico, sale monosodico 13007-85-7
Idrogeno citrato di dipotassio 3609-96-9
Acido L-Lattico 79-33-4
Monosodio D-glucoeptonato 31138-65-5
Acido N,N'-Etilenediammino disuccinico 20846-91-7
Potassio citrato, anidro 866-84-2
Potassio citrato, monoidrato 6100-05-6
Sodio citrato, anidro 68-04-2
Sodio citrato, diidrato 6132-04-3
Sodio etilendiammino disuccinato 178949-82-1
Sodio gluconato 527-07-1
Tetrasodio N,N-bis(carbossilatometil)-L-glutammato 51981-21-6
Attilio Citterio
Composti Chimici Industriali di Specialità.
Questi composti sono solo selezionabili per l’uso in prodotti industriali di
specialità e sono qualificati in base a Safer Choice Criteria for Specialized
Industrial Products (vedere ache Sez. 4.6 degli Safer Choice Standard)
Nome Comune CAS Registry
Number
1H-Imidazo-1-etanolo, 2-(eptadecenil)-4,5-diidro- 27136-73-8
Tensioattivo fluorurato anfotero 34455-29-3
(T-4)-, 452080-64-7
(T4)-etere 452080-67-0
Etanolammina 141-43-5
Acidi grassi, C16-18 e C18-insat., esteri metilici 67762-38-3
Acidi grassi di soia, esteri metilici 68919-53-9
Acidi alifatici alogenati 27619-97-2
Olio di semi di soia, esteri metilici 67784-80-9
Tri-2-Butossietil fosfato 78-51-3
Trietanolammina 102-71-6
Attilio Citterio
Enzimi e Stabilizzanti di Enzimi.
Composti valutati che soddisfano il Safer Choice Criteria for Enzymes and Stabilizers
Nome Comune CAS Registry Number
1,2-Propanediolo 57-55-6
Alfa-amilasi 9000-90-2
Amilasi 9000-92-4
Amilasi batterica 9000-85-5
Borace (*permesso solo come stabilizzante proteasi) 1303-96-4
Borato sodico (*solo come stabilizzante proteasi) 1330-43-4
Cloruro di calcio, anidro 10043-52-4
Cloruro di calcio, diidrato 10035-04-8
Formiato di calcio 544-17-2
Cellulasi 9012-54-8
DL-Metionina 59-51-8
Idratasi, fosfoenolpiruvato 9014-08-8
Mannasi, endo-1,4-beta- 37288-54-3
Acido ortoborico (*solo come stabilizzante proteasi.) 10043-35-3
Poligalatturonasi 9032-75-1
Proteinasi 9001-92-7
Rizolipasi 9001-62-1
Formiato di sodio 141-53-7
Subtilisine 9014-01-1
Attilio Citterio
Composti Polibromurati.
Molti composti polibromurati a struttura difenil etere (PBDE) sono
pericolosi perché persistenti, bioaccumulabili e tossici sia per l’uomo che
per l’ambiente. Questi timori si estendono ai decaBDE, che si
frammentano in altri congeneri PBDE. Vari PBDE sono stati studiati per
l’eco-tossicità in mammiferi, uccelli, pesci, e invertebrati. In alcuni casi,
gli attuali livelli di esposizione ai PBDE per organismi sono (o sono vicini)
ai livelli di effetti dannosi. L’esposizione umana ai decaBDE può
verificarsi nella produzione di ritardanti di fiamma o di prodotti che li
contengono, come pure in operazioni di riciclo. L’esposizione dei
consumatori ai decaBDE è possibile perché sono rilasciati dai prodotti
usati in casa e diventano componenti delle polveri domestiche.
Nel Dicembre 2009, i maggiori produttori commerciali e fornitori di
decaBDE negli Stati Uniti hanno accettato di interrompere l’uso di questi
composti nel 2013 e la decisione è stata rispettata.
Si sta cercando attivamente di individuare sostituzioni più compatibili.