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la Collection Hippocratepreuves Classantes Nationales

iMMunoloGie

Dr Bertrand LIOGERInterne

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i n s t i t u t l a C o n f r e n C e H i p p o C r at e

Lupus rythmateuxdissmin.Syndrome

des anti-phospholipidesI-8-117

Lupus r ythmateux d issmin . Syndrome des ant i -phosphol ip ides I-8-117



LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

Le Lupus Erythmateux Systmique (LES) ou Dissmin (LED) est une connectivite avec desmanifestations cliniques varies.Il est caractris par la production danticorps dirigs contre les constituants nuclaires et par-ticulirement les anticorps anti-ADN natif.

EPIDEMIOLOGIE

Le LED est une maladie rare (au sens pidmiologique, prvalence




PATHOGENIE

La physiopathologie du lupus est complexe et toujours imparfaitement comprise, malgr desdcouvertes rcentes permettant de mieux cibles la thrapeutique.Comme de nombreuses maladies auto-immunes, le LED rsulte vraisemblablement dinterac-tions entre un terrain gntique et des facteurs environnementaux. Cependant, limportance deces diffrents facteurs varie sans doute avec lge, ainsi les facteurs gntiques semblent treplus importants chez lenfant.

l Des facteurs gntiques: Les arguments en faveur dune prdisposition gntique de la maladie sont les suivants: laug-mentation de la frquence du LED chez les jumeaux monozygotes compars aux jumeaux ht-rozygotes, 10% de cas familiaux et la prdominance fminine.Les tudes gntiques rcentes ont identifies plusieurs gnes : certains impliqus dans la pro-duction et llimination des complexes immuns (dficits en protines du complment en C4,C2, C1q..), certains dans la voie de signal de linterfron alpha et des TLR (Toll like receptor)(IRF5, TREX1..) et finalement des molcules impliques dans la transduction du signal(BANK1, BLK, PTPN22, gne CARABIN..). Toutefois, leur application pratique reste limite.

l Des facteurs denvironnement :Certains sont connus comme les rayons ultraviolets B (280-320 nm), le tabac, la prise destro-gnes, des infections (EBV) et les mdicaments, mais la plupart restent inconnus. Bien que de nombreux mdicaments puissent induire une maladie apparente au lupus, desdiffrences cliniques et immunologiques existent entre le lupus induit et le lupus spontan.

l Des facteurs immunologiques :En cas de pousse, un facteurs environnemental (infection, UV, mdicaments..) favoriserait unerupture de la tolrance vis vis du soi avec mergence de lymphocytes B autoractifs. Ceslymphocytes B responsables dune hypergammaglobulinmie produiraient des autoanticorps(Anticorps antinuclaires et anti-ADN) et des lymphocytes B mmoires. Dautres cellules sontimpliques : de limmunit adaptative : dfauts dimmunorgulation des lymphocytes T rgulateurs, deslymphocytes T folliculaires helpers.

de limmunit inne : les polynuclaires neutrophiles, des cellules dendritiques plasmacy-toides captant des corps apoptotiques (fragments dautoantignes) pour les prsenter auxlymphocytes T CD4 et B autoractifs.

des cytokines et chmokines : BAFF, IL21, IL4, OX40L, INF alpha (activant le rseau decellules dendritiques)..

Pour rsumer, plusieurs facteurs viendraient amplifier et tendre cette rponse auto-immuneanormale comme lhyperactivit lymphocytaire T et B, un dsquilibre de production des cyto-kines et des chmokines et une perturbation de certaines sous-populations lymphocytairesrgulatrices. Certains autoanticorps ont un rle pathologique. Ainsi, dans les atteintes glom-rulaires, des dpts danticorps anti-ADN sont mis en vidence par immunofluorescence dansles biopsies rnales.

DIAGNOSTIC CLINIQUE

En raison du polymorphisme de laffection, la description dune forme typique est impossible.Les principales manifestations de la maladie sont dcrites avec indication de leur frquence.Les atteintes viscrales, qui peuvent toutes rvler la maladie, sont volontiers accompagneslors des pousses de signes gnraux : fivre++, asthnie, amaigrissement.Le diagnostic de lupus systmique est fond sur un faisceau darguments clinico-biologiques




A - LES MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUESl Elles sont frquentes (80 %) et varies, tantt considres comme spcifiques du fait dunehistologie vocatrice du lupus, ailleurs non spcifiques. Certaines dentre elles peuvent pr-cder les autres manifestations systmiques de plusieurs annes.

1. Lsions dites spcifiquesl En raison de leur frquente photosensibilit, elles prdominent sur les zones exposes.l Lrythme en vespertilio (60 %), qui a donn son nom la maladie ( loup : masque decarnaval couvrant le pourtour des yeux), touche le nez et les pommettes; il est maculeux oumaculo-papuleux, finement squameux, rarement prurigineux, bordure miette, des lsionssimilaires peuvent tre observes, essentiellement sur le dcollet et les membres.

l Le lupus discode, plus volontiers observ dans les formes chroniques purement cutanes,est galement prsent dans 15 % des lupus dissmins. Il associe trois lsions lmentaires:rythme, squames et atrophie squellaire laissant sur le cuir chevelu une alopcie dfinitiveen plaques.

l Les lsions rythmateuses des faces dextension des coudes et des genoux, et les lsions ro-sives des muqueuses, en particuliers buccales (lsions buccales rosives), sont cliniquementaspcifiques, mais ont cependant une histologie de lupus.

l Le lupus subaigu, caractris cliniquement par des lsions annulaires (proches de celles durare lupus nonatal) ou des lsions psoriasiformes (cf. photo I), sassocie la prsence danti-corps anti- SSA. Les atteintes viscrales graves sont thoriquement rares.

l Le lupus engelure et le lupus tumidus.l Lexamen anatomopathologique des atteintes spcifiques rvle des lsions pidermiques etdermiques avec une atrophie du corps muqueux, des lsions des kratinocytes basaux et un infiltratlymphocytaire privasculaire et/ou priannexiel. En immunofluorescence directe, existent des dptsdimmunoglobulines (IgG, A ou M) et/ou de complment (C1q, C3) la jonction dermopidermique.Ces dpts sont retrouvs dans 90 % des cas en peau pathologique, mais ils sont galementprsents en peau saine (dans 60 % des cas en zone expose et 30 % en zone non expose).

2. Lsions non spcifiques

a) Elles sont le plus souvent secondaires une atteinte vasculaire, inflammatoire (vascularite)ou thrombotique Livedo, urticaire, purpura infiltr plus ou moins ncrotique, rythme violine des paumes,rythme tlangiectasique de la face dorsale des doigts, lsions pulpaires purpuriques cen-tre blanchtre, gangrnes punctiformes.

b) La chute de cheveux Frquente dans les pousses de la maladie, elle peut aboutir une alopcie plus ou moinsdiffuse, rgressive avec le traitement du LED.

c) Les panniculites et le lupus bulleux sont rares.

B - LES MANIFESTATIONS RHUMATOLOGIQUESl Souvent inaugurales, elles sont presque constantes et figurent volontiers au premier plan dutableau clinique: parfois simples arthromyalgies, plus souvent arthrites vraies (75 %). Cesarthrites peuvent voluer sur un mode variable : Oligo ou polyarthrite aigu fbrile, bilatrale et symtrique, accompagnant ou non unepousse viscrale.

Arthrite subaigu. Plus rarement arthrite chronique.




l Les articulation les plus frquemment atteintes sont les mtacarpo-phalangiennes, les inter-phalangiennes proximales, le carpe, les genoux et les chevilles. Les dformations des mainssont rares et alors rductibles (rhumatisme de Jaccoud). Les radios ne montrent pas de des-tructions ostocartilagineuses, la diffrence de la polyarthrite rhumatode. Plus rarement,on peut observer des tnosynovites ou des arthrites septiques. Les ruptures tendineuses et lesostoncroses aseptiques sont favorises par la corticothrapie. Les atteintes musculaires sontbeaucoup plus souvent provoques par les corticodes que par le LED; cependant, le diagnos-tic diffrentiel avec la dermatomyosite est parfois difficile.

C - LES MANIFESTATIONS RENALESl Elles ont une importance pronostique majeure. Leur frquence, estime sur les paramtresbiologiques usuels, est comprise entre 35 et 55 % ; elle est beaucoup plus leve si lon se basesur les donnes de lhistologie couple limmunofluorescence. Latteinte rnale survient enrgle dans les premires annes dvolution. Lexistence de rares observations de nphropa-thies histologiquement svres sans traduction biologique entretient une controverse surlopportunit de pratiquer systmatiquement une P.B.R. chez toute patiente atteinte de LED.En labsence de protinurie, ce geste semble devoir tre rserv aux seuls malades atteints dunlupus dapparition rcente, cliniquement et biologiquement svre.

l La plupart des patients ayant une nphropathie lupique ont une glomrulonphrite dptsde complexes immuns ou dimmunoglobulines.

l Ltude histologique montre des lsions principalement glomrulaires, mais aussi tubuloin-terstitielles et parfois vasculaires qui coexistent frquemment sur une mme biopsie. On dis-tingue les lsions actives, susceptibles de rgresser sous traitement, et les lsions inactivesirrversibles, faisant chacune lobjet dun indice quantitatif. La classification de lOMSreconnat 6 classes (tableau II.) : Glomrule normal en microscopie optique et immunofluorescence (classe I) ; cet aspect estrare.

Glomrulonphrite msangiale pure (classe II) ; le msangium est le sige de dptsimmuns et parfois dune hypercellularit. La traduction biologique est modeste ou absente,le pronostic spontan gnralement favorable.

Glomrulonphrite segmentaire et focale (classe III) ; en plus des aspects prcdents, onobserve en microscopie optique des lsions ncrotiques et prolifratives dune partie descapillaires de moins de 50 % des glomrules. Les dpts immuns sont prsents, en quantitmodre, dans les capillaires de nombreux glomrules. La traduction biologique se limitesouvent une protinurie modre. Lvolution ultrieure vers une forme diffuse nest pasexceptionnelle.

Glomrulonphrite prolifrative diffuse (classe IV) ; cest la forme la plus frquente et laplus grave. Histologiquement, les lsions lmentaires sont identiques celles de la formeprcdente, mais elles sont plus marques et la majorit des glomrules sont touchs desdegrs divers : ncrose, prolifration des cellules msangiales et endothliales ; dptsendomembraneux responsables du classique aspect en wire-loop des capillaires. La proli-fration phithliale, donnant naissance des croissants extracapillaires, est un signe degravit. Ltude en immunofluorescence rvle labondance et la diffusion extrmes desdpts granuleux dIgG, IgM, IgA, C1q, C3 et C4. Cette atteint prolifrative diffuse se tra-duit par une protinurie franche, et souvent par un syndrome nphrotique impur associanthmaturiemicroscopique,H.T.A. et insuffisance rnale. Sous linfluence du traitement, leslsions actives sont susceptibles de gurir, comme le montrent les P.B.R. de contrle.

Glomrulonphrite extramembraneuse (classe V) ; la paroi des capillaires glomrulaires estpaissie de faon diffuse et rgulire par des dpts immuns. Selon les cas, ces lsions peuventexister de faon isole : cest la classe Va, comparable aux extramembraneuses idiopathiques,ou bien sassocier aux autres atteintes dj dcrites (classes V b, c, d). Quand les lsions proli-fratives sont absentes ou modestes, le tableau clinique est gnralement celui dun syndromenphrotique avec hmaturie microscopique, sans HTA, ni insuffisance rnale.




Sclrose glomrulaire (classe VI), dont lautonomie nest pas reconnu par tous les auteurs.l Quand la nphropathie lupique aboutit malgr le traitement une insuffisance rnale termi-nale, lvolutivit du lupus tends diminuer. Les taux de survie en hmodialyse sont satis-faisants, les rcidives de nphropathie lupique aprs transplantation exceptionnelles.

D - LES MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUESl Elles concernent essentiellement le systme nerveux central et revtent une signification sou-vent pjorative. Leur expression clinique est trs variable (30-60 %) : Crises comitiales gnralises ou focalises, pouvant prcder les autres manifestations deplusieurs annes, et posant alors le problme diagnostique dun lupus induit par les antico-mitiaux.

Manifestations centrales dficitaires, dinstallation plus ou moins rapide : hmiplgie,monoplgie, voire paraplgie.

Une mningite lymphocytaire aseptique++ ne peut tre attribue la maladie lupiquequaprs avoir limin une surinfection opportuniste, notamment tuberculeuse ou myco-tique.

Plus rarement: chore, troubles de conscience, syndromes encphalitiques graves, paralysiedes nerfs crniens, neuropathie priphrique.

Les migraines, frquentes et parfois richement accompagnes, ne doivent pas tre confon-dues avec une manifestation organique.

l En dpit de lapport de limagerie par rsonance magntique nuclaire, les mcanismes res-ponsables de latteinte neurologique centrale du LED restent relativement mal compris. Laplace des phnomnes thrombotiques artriels, voire veineux, est probablement primordiale.Certains accidents ischmiques paraissent lis des embolies dorigine valvulaire cardiaque,en particulier quand le LED sassocie un syndrome des anti-phospholipides (SAPL), dontles marqueurs biologiques doivent tre recherchs devant toute atteinte centrale. Leur priseen charge est difficile.

l Les troubles psychiques sont frquents (20 %) et peuvent comporter un risque suicidaire:troubles de lhumeur (dpression, accs maniaque), syndrome confusionnel, bouffe dli-rante aigu. Ces troubles peuvent relever de mcanismes extrmement diverses (neuro-lupus,tat ractionnel, complication du traitement corticode) quil importe danalyser avec soin, car ilsconduisent des sanctions thrapeutiques radicalement opposes.

E - LES MANIFESTATIONS VASCULAIRESl Le phnomne de Raynaud (15-45 %) prcde parfois les autres manifestations du lupus.Les gangrnes distales des membres sont rares.

l Lhypertension artrielle, dont la frquence est diversement apprcie (20 60 % selon lescritres retenus), est souvent prsente en cas de glomrulopathie grave et/ou de corticothra-pie. La survenue dune HTA maligne est parfois secondaire des phnomnes thrombo-tiques intrarnaux.

l Une vascularite est frquemment retrouve anatomiquement au niveau de la peau, desreins ou du systme nerveux central. Ces lsions, non spcifiques, sont trs diverses quant leur svrit, leur diffusion et leur aspect histologique, allant de la classique angite leucocy-toclasique la vascularite lymphocytaire ; au niveau artriolaire, on peut rencontrer deslsions indiscernables de celles de la priartrite noueuse.

l Quand le LED saccompagne danticorps antiphospholipides, les thromboses veineuses ouartrielles sont particulirement frquentes. Elles surviennent sur un vaisseau indemne din-flammation paritale, et peuvent toucher tous les territoires, dont la veine cave, les veinesrnales et les sinus crbraux.




F - LES MANIFESTATIONS CARDIAQUESl Elles peuvent toucher les trois tuniques : Les pricardites (30 %), parfois rvlatrices, sont frquemment latentes et dcouvertes parune chographie systmatique. Leur corticosensibilit est spectaculaire.

Latteinte myocardique spcifique du lupus se traduit par une insuffisance cardiaquecongestive et des troubles du rythme ou de la conduction. En pratique, il est souvent dif-ficile de faire la part de linflammation myocardique (rare) et des consquences cardiaquesde lHTA et/ou de la rtention hydrosode (frquentes).

Lendocardite de Libman-Sacks, autrefois diagnostique post-mortem en raison de sa fr-quente latence clinique, est aujourdhui reconnue grce lchographie. Elle est souventassocie au SAPL. Anatomiquement, les lsions (paississement valvulaire, vgtations depetite taille) prdominent sur les valves du cur gauche. Cette endocardite expose diverses complications : dgradation hmodynamique, greffe oslrienne, thrombose valvu-laire source dembolies artrielles.

l Enfin, les rares cas dinsuffisance coronarienne sont gnralement secondaires lathromeprcoce favoris par la corticothrapie prolonge.

G - LES MANIFESTATIONS RESPIRATOIRESl Les pleursies lupiques (30 %), uni ou bilatrales, exsudatives et lymphocytaires, parfois cli-niquement latentes, sont trs corticosensibles. Elles doivent tre distingues des panche-ments pleuraux satellites dune embolie pulmonaire.

l Les atteintes pulmonaires (15 %) sont diverses. Leur traduction clinique est inconstante :toux, hmoptysie, dyspne, parfois anomalies auscultatoires. Radiologiquement, laspect leplus frquent est celui dinfiltrats bilatraux non systmatiss migrateurs et rcidivants oudatlectasies en bande. La survenue dune pneumopathie au cours dun LED trait doit faireavant tout rechercher une tiologie infectieuse+++, notamment tuberculeuse.

l Lhypertension artrielle pulmonaire, rare, peut compliquer des migrations pulmonairesrptes ou survenir de faon primitive.

H - MANIFESTATIONS DIVERSESl Les adnopathies, surtout priphriques, sont frquentes, la splnomgalie plus rare.l Les douleurs abdominales relvent de mcanismes varies ; elles sont souvent secondaires la toxicit gastroduodnale des anti-inflammatoires. Les pancratites et les perforationsintestinales lies une vascularite msentrique sont de pronostic trs svre.

l Une hpatomgalie modre est frquemment constate. Lassociation avec une hpatiteauto-immune de type I est plus rare. La survenue dune ascite peut rsulter de mcanismesdivers ; elle impose notamment dliminer un syndrome de Budd-Chiari.

l Les atteintes oculaires correspondent des entits varies: rtinite dysorique frquente, maisspcifique, nvrite optique, thrombose des vaisseaux rtiniens. Lassociation un syndromede Gougerot-Sjgren est souvent retrouve si on la recherche systmatiquement.

SIGNES BIOLOGIQUES

A - ANOMALIES DES PROTEINES DE LINFLAMMATIONl Les pousses lupiques sont gnralement accompagnes par un syndrome inflammatoirenet : lvation de la VS, hyperfibrinmie, hyper alpha 2-globulinmie. On rapporte le clas-sique dissociation VS - CRP . Ainsi, La CRP reste peu leve, sauf en cas dinfectionconcomitante. Cette CRP basse pourrait expliquer la diminution de clearance des corps apop-totiques dans la physiopathologie.

Une hypergammaglobulinmie polyclonale isole peut tre responsable elle seule de ll-vation de la VS dans un lupus par ailleurs calme.




B - LES MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUESl Elles portent sur les trois lignes.l Une anmie, le plus souvent inflammatoire, est prsente lors des pousses. Lanmie hmo-lytique auto-immune test de Coombs IgG-complment, parfois rvlatrice, est rencontredans 5 10 % des cas ; elle est gnralement corticosensible. Les autres causes danmie(insuffisance rnale, rythroblastopnie, microangiopathie thrombotique...) sont plus rares.

l La leucopnie modre, habituellement lors des pousses, rsulte dune lymphopnie etparfois dune neutropnie. La lymphopnie concerne surtout les lymphocytes T.

l Une thrombopnie priphrique est prsente dans 10 20 % des cas. Elle est parfois respon-sable dun syndrome hmorragique cutano-muqueux, plus rarement viscral. Cette throm-bopnie peut prcder de plusieurs annes les autres manifestations de la maladie. Elle estlie la prsence danticorps antiplaquettaires. Sa corticosensibilit est variable et peutncessit une splnectomie.

l Les troubles de lhmostase sont domins par la prsence dun anticorps antiprothrombinase(15 35 % des cas), aussi appel anticoagulant circulant de type lupique. Il est dpist in vitropar un allongement du temps de cphaline active non corrig par ladjonction de plasma tmoin.In vivo, lantiprothrombinase nest pas responsable dhmorragies, mais au contraire sassocie une incidence accrue de thromboses artrielles et/ou veineuses dans le cadre du SAPL.

C - LES ANOMALIES SEROLOGIQUESl Les auto-anticorps de spcificit varie sont domins par les facteurs anti-nuclaires (FAN)ou anticorps anti-nuclaires.

l La recherche de cellules L.E, faisait partie des anciens critres diagnostiques de lACR de1982. Leur formation, qui rsulte de laction in vitro dun anticorps anti-dsoxyribonuclo-protines insolubles, tombe aujourdhui en dsutude en raison de son manque de spcificit.

l Limmunofluorescence indirecte sur foie de rat est une mthode globale de dpistage desFAN, trs sensible (95 % environ), mais peu spcifique du LED; elle sont souvent positivedans dautres connectivites, dans certaines hpatopathies et hmopathies lymphodes, etmme avec un titre faible chez 2 4 % des sujets sains, surtout aprs 60 ans. Au cours duLED, divers aspects de fluorescence parfois associs peuvent tre rencontrs: Homogne : le plus frquent, vocateur si le titre est suprieur 1/500 Priphrique : plus rare, mais plus spcifique Mouchet : li la prsence danticorps dirigs contre un ou plusieurs antignes nuclairessolubles (appels aussi anti-ECT ou anti-ENA). Cet aspect sobserve aussi dans dautresconnectivites

Nuclolaire : rare dans le LED, plus frquent dans la sclrodermie.l La prsence de FAN ne constitue quun test dorientation (de dpistage), et il est indispensa-ble de prciser leur spcificit. La recherche danticorps anti-ADN bicatnaire (aussi appelnatif) par le test radio-immunologique de Farr, immunofluorescence sur Crithidia luciliae outest ELISA, est un examen moins sensible (50 85 %) que ltude des FAN, mais beaucoupplus spcifique du LED, dont il constitue aujourdhui llment-cl du diagnostic biolo-gique. En outre, le taux danticorps anti-ADN natif est bien corrl lexistence duneatteinte rnale grave et lvolutivit du LED. Labsence danticorps anti-ADN natifnexclut pas le diagnostic. Les anticorps spcifiques dantignes nuclaires solubles (anti-corps anti ENA) sont dtects et identifis par une raction dimmunoprcipitation englose. On en distingue divers types, parfois associs : Les anticorps anti-Sm sont peu frquents (20 %), mais hautement spcifiques du LED Les anticorps anti SS-A (ou Ro) dirigs contre des antignes la fois nuclaires et cytoplas-miques, sont rencontrs au cours du syndrome de Gougerot-Sjgren primitif et du LED,notamment dans le lupus subaigu et le lupus no-natal. Les anticorps anti SS-B (ou La) sontplus rares.




Les anticorps anti-ribonucloprotines (anti RNP) sont rencontrs dans 30 % des LED etdans 100 % des connectivites mixtes (syndrome de Sharp).

l A ct des FAN, divers types dauto-anticorps non spcifiques dorgane sont souvent rencon-trs dans le LED: facteur rhumatode (20-40 %), anticorps anti-hmaties, anti-plaquettes,anti-lymphocytes, anti-polynuclaires, anticorps anti-phospholipides.

l Les nombreux auto-anticorps produits au cours du LED sont lorigine de la formation decomplexes immuns circulants qui sont assimilables aux cryoglobulines mixtes de types IIIprsentes lors des pousses.

l Lhypocomplmentmie, frquente au cours du LED, peut relever de deux mcanismes: Une consommation du complment fix puis activ par les complexes immuns, circulantsou tissulaires, entranant lors des pousses une chute du complment hmolytique totalet/ou des fractions C3 et C4. Cette hypocomplmentmie est lie statistiquement lexis-tence dune atteinte rnale grave.

Un dficit constitutionnel familial de lune des fractions du systme complmentaire, ano-malie qui prdispose au lupus. Chez les sujets porteurs dun allle dit nul de C4, laconcentration en C4 est abaisse en permanence, et ne peut donc alors servir de marqueurvolutif.

CRITERES DIAGNOSTICS

Des critres diagnostics ont t proposs par lAmerican College of Rheumatology (cf. tableau 1.).La prsence dau moins 4 des 11 critres proposs par lACR permet daffirmer lexistencedun LES avec une sensibilit et une spcificit de 96 %.Quelques limites sont connatre : Ces critres de classification ont t tablis sur despatients de cohortes rhumatologiques, permettant de diffrencier le lupus dautres rhumatismeinflammatoire. Ils sont donc rarement applicables au lupus cutan. De mme, en cas datteinternale et compte tenu du pronostic fonctionnel engag, un traitement peut-tre propos, enlabsence de critre suffisant en cas de suspicion clinique forte. Lun des intrts des critresest dobtenir des cohortes homognes de patients en cas dtudes cliniques.

COMMENT FAIRE LE DIAGNOSTIC

A linterrogatoire, on recherche : Des antcdents personnels et/ou familiaux de maladies auto-immunes (thyrodite auto-immune, syndrome de Gougerot-Sjogren et SAPL), dvnements thrombotiques veineuxet/ou artriels, dune photosensibilit et dvnements obsttricaux avec la ralisation dUnearbre gnalogique

Des facteurs dclenchant (une grossesse, un tabagisme ou lexposition solaire, mdica-ments dont btabloquants).

Lexamen physique doit tre complet.

Biologiquement, on demande : Pour confirmer le diagnostic et les atteintes viscrales : Hmogramme (rticulocytes), Anticorpsou facteurs antinuclaires, Anti-ADN natifs, complment (C3, C4 et CH50), C RactiveProtine, vitesse de sdimentation, fibrinogne, lectrophorse des protides, Ionogramme,cratininmie, ASAT, ALAT, gamma GT, amylase, lipase, glycmie jeun, tude du sdi-ment urinaire, protinurie des 24H (si >0,5 g/j alors biopsie rnale), ECG, radiographie tho-racique, chocardiographie transthoracique de rfrence. Les autres explorations en fonc-tion des donnes cliniques (IRM crbrale, ponction lombaire..).




Pour liminer les diagnostics diffrentiels : dosage TSH, anticorps antithyroperoxydase, anti-corps antithyroglobuline; anticorps anti-SSA et anti-SSB, biopsie des glandes salivairesaccessoires (scintigraphie des glandes salivaires principales) ; anticoagulant circulant detype lupique, anticorps anticardiolipine disotype IgG et IgM, anticorps anti-2glycoprote ine 1 (-2GPI) disotype IgG et IgM, Srologies HIV, VHC, parvovirus B19,Anticorps antiprote ine citrulinee (anti-CCP). Selon la clinique (antimitochondries, anti-LKM, anti-actine, anticytoplasme des polynucleaires, antiribosome P)

Un bilan pr thrapeutique : Ionogramme sanguin, glycmie, albuminmie ; lectrophorsedes protines plasmatiques; Calcmiephosphormie; CPK; TP, TCA; Dosage des IgAsriques : recherche dun dficit associe; Recherche dun dficit en fractions C1q, C1r, C1s,C2 du complement dans les LED avec activit effondre du CH50, vision de couleurs,champ visuel central10, lectrortinogramme maculaire, Test de grossesse, Mesure de lac-tivit thiopurine methyltransferase (TPMT) avant traitement par azathioprine.

Mme si les prsentations cliniques sont nombreuses, on peut imaginer une patiente type. Ilsagit dune femme jeune en ge de procrer avec une atteinte cutanoarticulaire. Les rsul-tats biologiques attendus sont des FAN>1/160 de spcificit anti-ADN natif avec un syn-drome inflammatoire malgr une CRP lgrement augmente, une hypergammaglobulin-mie polyclonale et une hypocomplmentmie. Il faudra alors rapidement liminer lesatteintes rnales et neurologiques.

FORMES CLINIQUES

A - FORMES INTRIQUEES OU ASSOCIEESl La coexistence dun LED et dun syndrome de Gougerot-Sjgren est frquente. Lassociationsimultane ou successive dun LED et dune autre connectivite soulve parfois de difficilesproblmes nosologiques. Ainsi, le syndrome de Sharp, ou connectivite mixte, comprend untableau initial associant un syndrome de Raynaud, des doits boudins, une polyarthrite nondestructrice, des myalgies et un titre lev de facteurs anti-nuclaires donnant une fluores-cence de type mouchet, dirigs contre lU1 RNP. Avec le temps, cette symptomatologiebnigne demeure inchange chez certains patients alors que chez dautres apparaissent lesmanifestations spcifiques dune connectivite dfinie : lupus, sclrodermie, polyarthrite rhu-matode ou dermatomyosite.

B - GROSSESSEl Le risque de pousse lupique grave chez la mre est importante si la maladie est volutive audbut de la grossesse, sil existe une nphropathie et/ou une HTA pralables, et si le traite-ment corticode est interrompu par erreur. A linverse, la grossesse nest pas dconseille si lelupus est en rmission depuis plus de 6 mois, avec une fonction rnale normale.

l Les risques pour le ftus sont divers. La prsence chez la mre danticorps antiphospholi-pides expose au risque davortements spontans prcoces. Aprs un premier avortement, laprobabilit de mener spontanment une grossesse terme est trs rduite, mais les traite-ments sont souvent efficaces. Le lupus no-natal (bloc auriculo-ventriculaire complet, rup-tion cutane nonatale transitoire) est li la prsence chez la mre danticorps anti-SSA.Enfin, les risques de prmaturit, de souffrance ftale et de mortinatalit sont accrus chez lesenfants de mre lupique.




C - LES LUPUS INDUITSl Ils sont secondaires ladministration prolonge de certains mdicaments dont la liste estindique sur le tableau III. La longueur de cette liste ne doit pas masquer le rle prpond-rant dun nombre restreint de substances : INH, D-pnicillamine, chlorpromazine, certainsanti-convulsivants et b bloqueurs, minocycline. Pour de nombreux autres mdicaments, lesobservations de lupus induits sont exceptionnelles et/ou discutables. Les oestro-progestatifsconstituent un cas particulier ; en effet, ils sont souvent responsables de pousses lupiques,mais ne semblent pas crer un authentique lupus.

l Les lupus induits surviennent gnralement un ge plus tardif que celui du lupus spontan;la prdominance fminine est beaucoup moins marque et le terrain gntique diffrent. Letableau clinique est domin par des signes gnraux dimportance variable et des manifesta-tions rhumatologiques, pleuropulmonaires et/ou pricardiques. Les atteintes rnales et neu-rologiques sont exceptionnelles, ce qui explique la bnignit des lupus induits. Leur profilbiologique est particulier : le taux trs lev des FAN, souvent suprieur 1/2 000, contrasteavec labsence habituelle danticorps anti-ADN natif et dhypocomplmentmie ; les anti-corps anti-histones sont trs frquemment prsents. Larrt du mdicament inducteur suffitgnralement faire rgresser les manifestations cliniques en quelques jours ou semaines ;une courte corticothrapie est parfois utile. Les anomalies biologiques sont nettement pluslongues disparatre. La rintroduction ultrieure du traitement inducteur est proscrite.

EVOLUTION ET PRONOSTIC

La maladie ludique volue par pousses successives entrecoupes de priodes de rmissionde dure et de qualit trs variables. On oppose schmatiquement des formes bnignes ambu-latoires, principalement cutano-articulaires et des formes graves associant diverses atteintesviscrales.

La surveillance biologique du LED comporte: les examens biologiques usuels, la recherchergulire dune protinurie, des dosages rpts des anticorps anti ADN natif et du compl-ment (CH 50, C3, C4) en labsence de dficit constitutionnel. La rapparition danomaliesimmunologiques aprs une priode de normalisation laisse prsager une exacerbation clinique,mais ce dogme souffre de nombreuses exceptions individuelles.

Le pronostic du lupus sest considrablement amlior depuis 30 ans, notamment en raison dudiagnostic des formes frustes et du meilleur maniement des thrapeutiques. Ainsi, le lupus achang de visage et la maladie qui tait constamment mortelle, a vu sa mortalit diminue. Letaux de survie 10 ans est denviron 90 %. Lanalyse des causes de mortalit montre, outre laresponsabilit propre de la maladie, la part croissante des infections notamment opportunistes,de lathrome acclr et des noplasies, soulignant les risques lis lutilisation prolonge descorticodes et des immunosuppresseurs. Les atteintes viscrales et les infections tendent diminuer, alors que le risque vasculaire augmente (LES et corticothrapie).

Des chelles dactivit ont t dveloppes spcifiquement pour le lupus : SELENA-SLE-DAI, BILAG, et plus rcemment le SRI (critre composite comprenant les deux scores et unvaluation par le clinicien), cot des classiques chelles de qualit de vie (SF-36). Leur int-rt clinique et thrapeutique reste limit en pratique. Cependant, elles sont un outil dvalua-tion reproductibles en cas dtude pour valuer une efficacit thrapeutique.




PRINCIPES DU TRAITEMENT

A - REGLES GENERALESLa prise en charge est pluridisciplinaire en raison des diverses atteintes possibles.

En dehors du lupus cutan, il sagit dune affection longue dure (ALD21 periarteritenoueuse, lupus rythmateux aigu dissmin, sclrodermie gnralise volutive). A ce titre,les patients bnficient dune prise en charge 100%.

La prise en charge diagnostic et thrapeutique a fait lobjet dun protocole national de diag-nostic et de soin (HAS ; janvier 2010). Le patient doit tre inform de lexistence dassociationsde patients.

Comme pour de nombreuses maladies chroniques, une ducation thrapeutique est ncessairequant aux rgles hygino-dittiques, dont la prvention du risque cardio-vasculaire, larrtdu tabac+++, lviction solaire (utilisation dun cran total fort pouvoir filtrant) et sur lestraitements immunosuppresseurs. Lemploi dune mthode contraceptive autre que les oes-tro-progestatifs doit tre voqu ds la premire consultation, notamment en raison des traite-ments immunosuppresseurs (methotrexate, thalidomide, cyclophosphamide, acidemycophenolique) avec planification des grossesses (lupus inactif depuis 6 12 mois). Unecontraception par micropilules progestatives est classique.

La prise en charge se fixe plusieurs objectifs :

1. A court termel Prserver les fonctions vitales dans les pousses graves.l Assurer le confort quotidien.

2. A moyen termel Sopposer lvolution prvisible des atteintes viscrales (rnale++), prvenir les pousses,empcher les rcidives thrombotiques, prserver linsertion socioprofessionnelle et la qualitde vie.

l Rassurer la patiente (notamment les possibilits de grossesse)

3. Enfin long termel Limiter les squelles de la maladie et les effets dltres diffrs des traitements.l La prvention du risque cardiovasculaire (LES et corticothrapie).

B - PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES

Il importe de sparer les traitements en cas de pousses, des traitements de fond. De la mmefaon, larsenal thrapeutique sera chelonn selon la gravit des atteintes.

En cas de pousses

Globalement, les corticodes peuvent tre utiliss en cas de pousse ou sous forme de bolus encas de srite. Ils devront tre vits au long cours compte tenu des effets indsirables. Toutefois,certains patients sont trs cortico-dpendants et une faible dose (




Le traitement de fond

Le traitement de fond a pour objectif dviter la survenue de nouvelles pousses. Il comportelutilisation dhydroxychloroquine (PLAQUENIL*) qui doit tre systmatiquement propos tout patients lupiques, sauf contre-indications.

Au del de la prvention de lostoporose corticoinduite, la vitamine D en jouant sur les diff-rentes populations lymphocytaires est galement utile. Larsenic est en cours dvaluation.

Le mycophnolate moftil est propos en cas datteinte rnale en vue dune pargne cortiso-nique. Il faudra tenir compte du dsir de grossesse (contre-indication) et prfr lazathioprine.

La place des biothrapies

Rcemment, les biothrapies ont t proposes comme thrapeutique ciblant le systmeimmunitaire. A ce titre, les lymphocytes B autoractifs ont t considrs comme des ciblesde choix. Le Rituximab (anti-CD20) efficace dans dautres maladies auto-immunes(Polyarthrite rhumatode, Vascularites ANCA) sest rvl dcevant dans deux tudes pros-pectives en double aveugle contre placebo. Il a donc perdu son utilisation dans le cadre dunprotocole thrapeutique temporaire, mais pourrait garder une place en cas datteintes hmato-logiques et cutano-articulaires rfractaires aprs avis du centre de rfrence.

Le Belimumab (anti-BAFF ou Blys) qui cible spcifiquement les lymphocytes B et plus parti-culirement ceux autoractifs , devrait tre la premire biothrapie autorise (AMM encours). Compte tenu du dlai daction long, sa place sera celle dun traitement de fond enseconde ligne en cas de lupus rfractaire (diminution du nombre de pousses et rduction dela corticothrapie dans les essais thrapeutiques) avec une bonne tolrance.

L Epratuzumab (anti-CD22) est en cours dvaluation.

Dautres cibles inhibitrices de la rponse cellulaire, ciblant les lymphocytes T, les voies de cos-timulation, les cytokines sont en cours de dveloppement.

C INDICATIONS DES TRAITEMENTS

Lintensit de la thrapeutique est adapte la gravit de la maladie et sa prsentation clinique(cf. schma I).

1. Les lupus quiescents ne justifient quune simple surveillance

2. Le traitement des formes mineures cutano-articulaires repose sur laspirine,les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) et les antimalariques de synthse.

l Lacide actylsalicylique est propos la dose de 2 4 g/j. Les intolrances digestives peuventtre attnues par lutilisation de produits dlitement intestinal. Tous les autres AINS ontt employs ( lexception des pyrazols), lindomtacine tant la molcule de rfrence.Leurs principaux effets secondaires sont cutans, digestifs, neurosensoriels et rnaux (baisserversible de la filtration glomrulaire).

l Lhydroxychloroquine+++ (PLAQUENIL*) est un traitement de fond du lupus. Il estgnralement employ la dose de 400 mg/j. Lefficacit est juge aprs 3 mois.Lhydroxychloroquine nest pas contre-indiqu pendant la grossesse. Le mode daction desantimalariques de synthse est mal connu (inhibition de lacidification des ribosomes, modi-fication de lactivit des TLRs), mais leur efficacit est dmontre. Une surveillance ophtal-mologique annuelle (lectrortinogramme maculaire, vision des couleurs, champvisuel-central10 chelle dAmsler) recherche dventuels signes de toxicit rtinienne, qui impo-sent larrt du traitement. Les autres effets secondaires sont plus rares (neuromyopathie,agranulocytose, bloc auriculo-ventriculaire).




l La persistance de symptmes articulaires peut lgitimer une corticothrapie infrieure 10 mg/j de prednisone au long cours. En cas de rsistance, un traitement par methotrexatesera initi. A linverse, une atteinte cutane rsistante aux antimalariques ne constitue pasune indication la corticothrapie, mais justifie le recours dautres thrapeutiques (associa-tion dantipaludens, thalidomide,...).

3. Le traitement des formes viscrales repose sur la corticothrapiel La prednisone (Cortancyl*) est le corticode de rfrence. Schmatiquement, la posologieemploye est de 1 1,5 mg/kg/j dans les formes graves (glomrulonphrite prolifrative dif-fuse, anmie hmolytique) et de 0,5 mg/kg/j dans les srites. Initialement, la corticothrapiedoit tre fragmente en 2, voire 3 prises quotidiennes. Ultrieurement, il est raisonnable dela condenser en une prise par jour.

l Certains effets secondaires de la corticothrapie peuvent et doivent tre prvenus. En parti-culier, le rle de la corticothrapie dans lacclration de lathrognse impose de prendre encompte ses diverses composantes (HTA, diabte, dyslipidmie, tabagisme...) : une dittiqueexcluant le sodium et restreignant les apports glucidiques est donc conseille, gnralementassocie une supplmentation potassique. Lutilisation prventive des pansements gas-triques et le traitement curatif par les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe protons ontrduit les complications digestives, surtout prsentes en cas dassociation avec les AINS. Auplan osseux, lostoporose semble attnue par ladjonction quotidienne de vitamine D et decalcium +/- en alternance ou association avec des biphosphonates (alendronate, risdronateessentiellement). Les risques infectieux sont considrablement majors par la corticothrapie fortes doses, ce qui justifie le dpistage et le traitement systmatique des foyers infectieuxlatents.

l En pratique, la corticothrapie dattaque est prescrite sur une dure de 6 semaines 3 mois.La rgression, progressive, se fait par diminution de 10 % de la dose antrieure, tous les 5 15 jours. Le sevrage, lorsquil est tent, doit tre prcd de lexploration de laxe hypotha-lamo-hypophyso-surrnalien par un test au synacthne.

l Ladministration de fortes doses de corticodes par voie veineuse est employe dans le traite-ment des pousses graves, notamment rnales et neurologiques. Cette technique dite desbolus consiste en linjection quotidienne de 1000 500 milligrammes de mthylpred-nisolone (Solumdrol* IV) en 60 mn pendant 3 jours conscutifs, relaye par une corticoth-rapie orale.

l Lemploi des traitements immunosuppresseurs dans la maladie lupique ne se conoit quavecdiscernement. Leurs risques (infections court terme, strilit, oncogense possible longterme) en font limiter lindication aux formes viscrales graves ou cortico-dpendantes.

l Divers agents sont utiliss dans les schmas traditionnels : cyclophosphamide (ENDOXAN*) ladose de 2 3 mg/kg/jour, azathioprine (Imurel*) la dose de 2 4 mg/kg/jour, pour une durede 6 mois 2 ans. Outre leurs risques communs, la cyclophosphamide expose plus particu-lirement aux cystopathies (cystite hmorragique); des cancers vsicaux ultrieurs ont ga-lement t rapports.

l Ladministration intraveineuse discontinue de cyclophosphamide associe une corticoth-rapie doses modres est plus efficace que la seule corticothrapie. Elle est largementemploye depuis quelques annes. La prvention des complications vsicales repose surlhyperhydratation parentrale parfois associe ladministration dun protecteur de luro-thlium (MESNA*).Diffrentes stratgies de prvention de la fonction ovarienne sont pro-poss (contraception, protection ovarienne par agoniste de la GnRH, cryoconservation ova-rienne et du sperme) dautant quil sagit de jeunes femmes en ge de procrer.




B - CAS PARTICULIERS

1. La contraception

l Une contraception efficace est indispensable, compte tenu du risque de pousse en cas degrossesse et des traitements immunosuppresseurs tratognes (mthotrexate, thalidomide,cyclophosphamide, acide mycophnolique).

l Les oestro-progestatifs ont une contre-indication relative, car potentiellement inducteur,sauf en cas dantcdents de thrombose. Le strilet est gnralement rcus chez les patientessous corticothrapie en raison de ses risques infectieux et dune efficacit amoindrie.

l La contraception repose donc essentiellement sur les micropilules progestatives, lactatede chlormadinone (Luteran*) ou lactate de cyprotrone (Androcur*). Les norstrodes faibles doses peuvent tre employs, mais exposent au risque vasculaire en cas de forte dose.

2. La grossesse

l La grossesse est une question cl de la prise en charge du LED et une proccupation majeuredes patientes lupiques (le plus souvent en ge de procrer). Les risques de pousse lupique,particulirement dans le dernier trimestre de la grossesse et le post-partum, justifient unemajoration du traitement dont les modalits sont discutes.

l Aprs information sur les risques de pousses, il faut planifier et assurer un suivi rgulieravec les obsttriciens (lupus inactif depuis 6 12 mois).

l La dcouverte dun anticorps Anti-SSA et/ou SSB expose au risque de lupus nonatal, dontdes blocs auriculo-ventriculaires congnitaux.

l Les traitements possibles sont: lhydroxychloroquine, les corticodes (




LE SYNDROMEDES ANTIPHOSPHOLIPIDES

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est un syndrome qui associe des manifestationscliniques thrombotiques artriels ou veineuses et/ou des manifestations obsttricales et desmarqueurs biologiques.Historiquement identifi comme un sous-groupe au sein de la maladie lupique, il a t reconnupar la suite dans dautres circonstances : connectivites non lupiques, noplasies, insuffisancernale, prise de certains mdicaments (galement inducteurs de lupus).

EPIDEMIOLOGIE

Le SAPL est une maladie rare. Sa prvalence est estime 0,5 5%. Il est plus frquent chezdes patients avec un antcdent thrombotique (thrombose, infarctus du myocarde..).Il peut tre primaire ou secondaire associe dautres maladies auto-immunes, principale-ment le lupus (LED). 30% des patients avec un lupus ont un SAPL.Comme pour le lupus, il sagit de femme en ge de procrer entre la deuxime et la troisimedcennie avec un sex-ratio en faveur des femmes, major dans les formes secondaires. Il est trsrare chez les enfants.

PATHOGENIE

Compte tenu de la grande varit des anticorps antiphospholipides, les mcanismes sont pro-bablement multiples. Elle est imparfaitement comprise. Il existe une activation endothlialeavec une altration de la fonction anticoagulante des protines lies aux phospholipides parliaison des anticorps et des lments circuls du sang activ (plaquettes, monocytes).

DIAGNOSTIC CLINIQUE

Le tableau est domin par les vnements thrombotiques et obsttricaux qui dfinissent le syn-drome (cf. schma II).Les manifestations thrombotiques sont responsables de la majorit des manifestations cli-niques et peuvent toucher les artres, les veines et la microcirculation. Les thromboses vei-neuses sont plus frquentes que les thromboses artrielles avec un risque lev de rcidive(50% 2 ans sans traitement). les thromboses veineuses : elles prdominent aux membres infrieurs et peuvent se com-pliquer dembolie pulmonaire. La clinique trs polymorphe dpend donc du territoireischmi en aval de la thrombose. Ex : sinus crbraux et tableau cphalalgique, crise comi-tiale..

les thromboses artrielles : elles sont lorigine des manifestations neurologiques cen-trales ischmiques. La recherche dun SAPL dans le bilan tiologique des AVC du sujetjeune (




Les manifestations neurologiques :Le syndrome de Sneddon associe un livedo et des infarctuscrbraux rcidivants. La migraine est frquente dans les sries de patients avec SAPL et pour-rait tre un facteur de risque dAVC. Cependant, la frquence des SAPL est rare dans une popu-lation de patient souffrant de migraine. Les crises comitiales pourraient tre squellaires auxinfarctus crbraux. Des mouvements anormaux ont t dcrits, principalement des chores,sensible la corticothrapie. Enfin des cas de mylite transverse sont rapports.

Les manifestations cardiaques : Elles sont domines par les valvulopathies. La prsence dun livedoest associe une frquence plus leve de valculopathie, ncessitant la ralisation dune chographiecardiaque transthoracique dans le bilan initial. Des thromboses intracardiaques et des crises dangorou dinfarctus du myocarde secondaire des thromboses des artres coronaires sont dcrits.

Les manifestations dermatologiques : Les thromboses artrielles sont responsables dischmiedans le territoire en aval (infarctus msentrique, infarctus splnique, ncrose digitale, gan-grne..). Le livedo, tmoin dune atteinte de la microcirculation, est suspendu maillesouvertes dans 20% des cas, des hmorragies sous unguales en flammche, des lsions purpu-riques.. ont t dcrites.

Les manifestations pulmonaires : Il sagit dembolie pulmonaire et dhypertension artriellepulmonaire.

Les manifestations rnales : une hypertension rno-vasculaire, des infarctus ou ncrose corti-cale se compliquent dinsuffisance rnale.

Les manifestations endocriniennes : Des insuffisances surrnaliennes sur ncrose hmorra-gique secondaire une thrombose des veines surrnaliennes sont rapportes.

Les manifestations obsttricales : Certains SAPL restent des formes purement obsttricales.Des facteurs de risque de perte ftale ont t dcrit un taux daPL lev ou les antcdentsdavortement. Les complications obsttricales du SAPL englobent les avortements prcoces rptition (3 fausses couches spontans (FCS) avant 10SA), les pertes ftales (aprs10SA) et la prmaturit (




B - LES ANOMALIES SEROLOGIQUESl On dsigne sous le terme danticorps anti-phospholipides 2 types principaux danticorps despcificit voisine mais distincte : Anti-prothrombinase (ou anticoagulant circulant de type lupique), dpist in vitro par destest de coagulation.

Anticorps anti-cardiolipine recherch par un test immunologique ELISA, responsablesgalement de la dissociation de la srologie syphilitique (en pratique : VDRL positif maisTPHA spcifique ngatif).

l La signification de la prsence isole danticorps anti-beta 2 glycoprotine 1 nest pas clai-rement tablie. La beta 2 glycoprotine 1 est un cofacteur associ la cardiolipine contre les-quels sont dirigs les anticorps anticardiolipine potentiellement thrombognes.

l Au cours du LED, la prsence de ces anticorps, sont associs un risque accru de complica-tions thrombotiques veineuses et/ou artrielles sigeant dans les territoires les plus divers,en particulier accidents ischmiques crbraux et avortements spontans prcoces secon-daires des thromboses placentaires. Dautres manifestations sont galement frquentesdans ce contexte : valvulopathies, livedo, hmolyse et/ou thrombopnie priphriqueauto-immunes. Le mcanisme des complications thrombotiques est encore mal compris. Aucours du SAPL, les thromboses relvent donc dun mcanisme diffrent de celui des artriteslupiques vraies, dans lesquelles linflammation paritale est llment primordial.

l Les anticorps anti-phospholipides sont frquents lors de certaines infections (notammentinfection par le VIH, CMV), mais sassocient rarement des thromboses dans ce contexte. Ilspeuvent tre transitoire et ncessite un contrle srologique 12 semaines.

l Les ApL doivent systmatiquement tre recherchs chez toute patiente lupique puisque lesfemmes ayant une telle biologie sont exposes une morbidit obsttricale augmente.

CRITERES DIAGNOSTIC

Des critres diagnostics ont t tablis (cf. tableau IV.)

FORMES CLINIQUES

Le SAPL survient parfois en dehors de tout autre cadre pathologique : on parle alors de syn-drome primaire des anti-phospholipides ; toutefois, avec le temps, certains de ces patients vo-luent vers un lupus. De plus, la nature des vaisseaux atteints permet de distinguer deux groupesceux qui ont un tropisme veineux et ceux plus svres qui ont des atteintes artrielles prfren-tielles` ; Toutefois 10-15% des patients ont des atteintes multiples.

Une forme particulirement svre est appele syndrome catastrophique des antiphospholi-pides (SCAPL ou CAPS). Cest un tableau de thromboses multiples aboutissant une dfail-lance multi viscrale. Des critres de classification ont t proposs

Critres de classification : 1. Atteinte dau moins 3 organes, systmes et/ou tissus 2. Dveloppement des symptmes simultanment ou en moins dune semaine 3. Confirmation anatomopathologique dune occlusion de petit vaisseaux dans au moins unorgane ou tissu




4. Confirmation biologique de la prsence danticorps antiphospholipides (prsence dun anti-coagulant circulant de type lupique et/ou dun anticorps anticardiolipines).

La prise ne charge est ralise en ranimation compte tenu du pronostic vital engag. Le traitementrepose sur lhparinothrapie IV, les corticodes, ventuellement associs des changes plasmatiques,des immunoglobulines IV et le traitement des facteurs dclenchants (antibiothrapie), en cas dag-gravation dautres immunosuppresseurs ou fibrinolytiques sont utiliss.

PRINCIPES DU TRAITEMENT

Trois situations sont envisager : la prvention et le traitement dune thrombose ; la prise encharge dun SAPL obsttrical et le traitement des formes secondaires.

l La prvention des rcidives de pertes ftales fait appel lhparine sous cutane volontiersassocie laspirine. Une corticothrapie gnrale est gnralement prescrite faible dosepour viter les pousses lupiques, mais inutile en cas de SAPL primaire. En labsence dan-tcdents thrombotiques, laspirine est gnralement employe lors dune premire grossessechez une lupique possdant des anticorps antiphospholipides. Il faudra planifier la grossesseet assurer le suivi dans le post partum compte tenu du risque de thrombose.

l Les thromboses rcentes justifient une hparinisation initiale suivie dun relais par lesantivitamine K. La place des nouveaux anticoagulants est dfinir. Le traitement doit trepoursuivi vie, avec une ducation du patient en insistant sur le risque de rcidive en casdarrt. En cas de SAPL veineux, lINR cible est de 2,5. En cas de SAPL artriel, lINR cible est de 3.La dcouverte dun anticorps aPL sans symptomatologie pose toujours un problme en termede prvention primaire. Il na y pas de consensus et Une prescription dacide actylsalicylique faible dose est acceptable.

l Le traitement du SAPL vient complter le traitement du LED auquel il sassocie parfois.Lhydroxychloroquine semble avoir un intrt.

POINTS FORTS

l Le LED est une connectivite trs htrogne dans sa prsentation clinique.l Les manifestations dermatologiques sont dune grande aide diagnostique compte tenu deleur spcificit.

l Aucun paramtre clinique ou biologique isol ne permet le diagnostic, qui ncessite la pr-sence dune association de symptmes cliniques et/ou biologiques.

l Les atteintes rnales svres et les manifestations neurologiques dominent le pronostic avecles complications iatrognes (infectieuses et vasculaires).

l La prsence danticorps anti-ADN est llment-cl du diagnostic biologique.l Le traitement doit tre adapt la gravit de la maladie. l Le traitement de fond repose sur lhydroxychloroquine.




ANNEXES

Tableau I - Critres diagnostiques de LACR. rvis de 1997.

Quatre critres simultans ou successifs sont ncessaires pour classer la maladie comme unlupus systmique.

1. Rash malaire

2. Lupus discode

3. Photosensibilit

4.Ulcrations orales ou nasopharynges

5. Arthrites non rosives touchant au moins 2 articulations priphriques, caractrises par unedouleur, un gonflement ou un panchement

6. Pleursie ou pricardite

7. Protinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie

8. Convulsions ou psychose

9. Atteintes hmatologiques : anmie hmolytique leucopnie < 4000/l constate 2 reprises lymphopnie < 1500/l constate 2 reprises thrombopnie < 100 000/l en labsence de drogues cytopniantes

10. Titre anormal de facteurs antinuclaires par immunofluorescence (en labsence de droguesinductrices).

11. Perturbations immunologiques : Titre anormal danticorps anti-DNA natif, anticorps anti-Sm, ou prsence danticorps antiphospholipides: srologie syphilitique dissocieconstate 2 reprises en 6 mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou titre anormaldanticorps anti-cardiolipine en IgG ou IgM.

Tableau II. Classification histologique des nphropathies lupiques (Classification rvise de lOMS 1995)

l classe I : glomrule normal, classe IA : strictement normal avec toutes les techniques, classe IB : normal en microscopie optique mais prsence de dpts en immunofluorescenceou microscopie lectronique,

l classe II : altration msangiale isole (msangiopathie), classe IIA : paississement de la matrice msangiale et/ou hypercellularit modre, classe IIB : hypercellularit modre ++,

l classe III : glomrulonphrite segmentaire et focale (associe des altrations msangiales lgresou modres), classe IIIA : lsions ncrosantes actives, classe IIIB : lsions sclrosantes et actives, classe IIIC : lsions sclrosantes,




l classe IV : glomrulonphrite diffuse (prolifration msangiale svre endocapillaire ou msan-gio-capillaire et/ou dpts sous-endothliaux extensifs ; les dpts msangiaux sont prsents defaon constante et souvent associs des dpts sous-pithliaux), cf Figure 1 ci-dessous. classe IVA : sans lsions segmentaires, classe IVB : avec lsions ncrosantes actives, classe IVC : avec lsions sclrosantes et lsions actives, classe IVD : avec lsions purement sclrosantes,

l classe V : glomrulonphrite extra-membraneuse, classe VA : glomrulonphrite extra-membraneuse pure, classe VB : glomrulonphrite extra-membraneuse associe des lsions de classe II,

l classe VI : glomrulonphrite sclrosante avance.

Tableau III : Mdicaments inducteurs

II (a) principaux mdicaments inducteurs

l ISONIAZIDEl D-PENICILLAMINEl PROCAINAMIDEl HYDRALAZINElMETHYL-DOPAl QUINIDINEl PHENOTHIAZINES : CLHORPROMAZINE PERPHENAZINE PROMETHAZINE THIORIDAZINEl ANTICOMITIAUX PHENYTOINE ETHOSUXIMIDE CARBAMAZEPINE TRIMETHADIONE PRIMIDONEl -BLOQUEURS ACEBUTOLOL ATENOLOL LABETALOL OXPRENOLOL PINDOLOL PROPANOLOL TIMOLOL Rimifon

Trolovo Pronestyl Apresoline Aldomet Longacor

Largactil Trilifan PhenerganMelleril

Dihydan Zarontin Tegrtol TrimthadioneMysoline

Sectral Tnormine Trandate Trasicor Visken Avlocardyl Timoptol




l ACIDE NALIDIXIQUEl ALLOPURINOLl AMINOGLUTHETIMIDEl AMOPROXANl ANTHIOMALINEl CANAVANINE (L)l CAPTOPRILl CARBUTAMIDEl CHLORPROTIXENEl CHLORTHALIDONEl CLONIDINEl DIHYDRALAZINE (?)l DOPA (L)l DOXAZOSINl GRESEOFULVINEl GUANOXANl HYDRAZINEl INTERFERON alphal INTERFERON gammal LITHIUMl LOVASTATINElMARRONS (extraits de)lMETHIMAZOLElMETHYLTHIOURACILElMETHYSERGIDEl NITROFURANTOINEl NOMIFENSINEl OESTROGENESl OESTROPROGESTATIFSl OXYPHENISATHINEl PENICILLINEl PHENYLBUTAZONEl PRAZOSINl PROPAFENONEl PROPYLTHIOURACILEl PYRITHIOXINEl RESERPINEl SELS D'ORl STREPTOMYCINEl SIMVASTATINEl SULFASALAZINEl SULFONAMIDESl TETRACYCLINESl THIONAMIDEl TOLAZAMIDE

Divers : l COSMETIQUESl PUVATHERAPIEl SILICONES

Negram Zyloric Orimtne

Alfalfa Lopril Glucidoral Taractan Hygroton Catapressan NepressolModopar Grisfuline

Encavar

Tralithe

Venocuran Frenantol Desernil MINOXIDIL Furadantine Alival

Minipress Rythmol

Encphabol Serpasil Allochrysine Zocor

Salazopyrine

Chirurgie esthtique

II (b) mdicaments au rle inducteur - accessoire ou incertain




Schma I. stratgie thrapeutique selon la prsentation du lupus.

Photo I. Pousse de lupus subaigu avec un aspect psoriasiforme.




Tableau IV Critres diagnostics du Syndrome des antiphospholipides(Daprs Miyakis et al. 2006)

Les critres de SAPL sont remplis si au moins un critre clinique et un crite re biologiquesont presents. Les srologies sont contrles au moins 2 reprises, 12 semaines dintervalle.

Critres cliniques :

1. Thrombose vasculaire au moins un pisode thrombotique artriel, veineux ou des petits vais-seaux, touchant tout tissu ou organe. La thrombose doit tre confirme par un critere objectifet valid (aspect typique limagerie ou lors de lexamen anatomopathologique ; la thrombosedoit tre prsente sans quil y ait une inflammation vasculaire sous jacente) ;

2. Morbidit obsttricale:a. Survenue dau moins une mort ftale inexplique, avant la 10e semaine de grossesse, avecmorphologie ftale normale documente par une chographie ou par examen macroscopique,

b. Survenue dau moins une naissance prmature avant la 34e semaine de grossesse, dunftus morphologiquement normal, en rapport avec la survenue dune clampsie ou dune prclampsie svre, ou avec dmonstration dune insuffisance placentaire,

c. Survenue dau moins 3 fausses couches conscutives et inexpliques avant la 10e semainede grossesse, aprs exclusion dune anomalie anatomique ou hormonale maternelle, et duneanomalie chromosomique maternelle ou paternelle.

Critres biologiques :

1. Lupus anticoagulant (dtection selon les recommandations de lInternational Society ofThrombosis and Hemostasis);

2. Anticorps anticardiolipines (IgG et/ou IgM) un titre intermdiaire ou lev (> 40UGPL ou MPL, ou > 99e percentile) (mesur par une technique ELISA standardise);

3. Anticorps anti-beta2GPI (IgG ou IgM) (prsents un titre >au 99e percentile, selon unetechnique ELISA standardise).




Schma II. Manifestations cliniques du syndrome des antiphospholipides.

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I-8-117