I MARCATORI TUMORALI IN GINECOLOGIA

Dr. Raffaele FimianiPresidio Ospedaliero di Pistoia

MARCATORI TUMORALI• I marcatori tumorali sono sostanze prodotte direttamente

dal tumore, come ormoni, enzimi o altre proteine, più o meno correlate con la crescita numerica delle cellule tumorali oppure sono sostanze prodotte dall'organismo in risposta al tumore, come le proteine della fase acuta dell'infiammazione

• Alcuni markers consentono di porre diagnosi di malattia• Alcuni corroborano la diagnosi di malattia• Tutti consentono una valutazione di efficacia della

terapia

CARATTERISTICHE DI UN MARCATORE TUMORALE IDEALE

a) sensibilitàPresenza di positività in tutti i pazienti con una determinata

neoplasiab) specificità

Deve essere ASSENTE in tutti i soggetti non neoplasticiIn pratica :La SENSIBILITA’ è la capacità di identificare la PRESENZA di una

determinata neoplasia

La SPECIFICITA’ è la capacità di identificare l’ASSENZA di una determinata malattia

a) screening per un tumore primitivob) diagnosi di un tumore primitivoc) prognosid) monitoraggio in corso di terapiae) follow-up per il rilevamento precoce di ricadute

d) monitoraggio in corso di terapiae) follow-up per il rilevamento precoce di

ricadute

POSSIBILITA’ DI UTILIZZO DI UN MARCATORE TUMORALE IDEALE

Un marcatore tumorale ideale per essere usato nello screening dovrebbe avere una sensibilità e una specificità del 100% per evitare dei valori falsamente negativi (marcatore tumorale negativo in soggetto neoplastico) o dei valori falsamente positivi (marcatore tumorale positivo in soggetto con patologia benigna).

Elevata sensibilità e specificità sono necessarie anche quando il marcatore tumorale è richiesto per identificazione precoce di ripresa di malattia.

Se il marcatore è dosato per monitorare la terapia è necessario che sia correlato alla massa tumorale affinché le variazioni della concentrazione del marcatore riflettano quelle del tumore

Tumori epiteliali (60% tumori ovarici, postmenopausa)Tumori sierosi

Tumori mucinosi

Tumori endometriali

Tumori a cellule chiare

Tumori di Brenner

Tumori indifferenziati

Tumori misti

Tumori germinali ( <5%, età giovanile, sintomatici, tipici)Disgerminoma

Carcinoma embrionale

Tumori del seno endodermico

Coriocarcinomi

Teratomi

Tumori dello stroma gonadico (< 10%)Tumori a cellule della granulosa

Tecomi

Fibromi

Androblastomi

Tumori mesenchimaliFibromi

Linfomi

Sarcomi

Tumori metastatici (10% da stomaco, colon retto, mammella)

Classificazione istologica dei tumori dell’ovaio

Markers tumorali nei tumori ovarici

• Ca-19.9• Ca-125• HE protein 4• Alfa-feto-proteina• Beta-HCG• CEA ?

CA 19.9

• Noto anche come GICA (antigene del cancro gastro intestinale)

• Identificato nel 1981 in pazienti affetti da carcinoma del pancreas

• In ginecologia è stato correlato al cancro dell’ovaio, soprattutto nelle sue varianti mucinose

CA 19.9

• Non utilizzabile nella pratica clinica a causa della sua scarsa specificità

• Condizioni in cui è possibile riscontrare un aumento del CA 19.9 :• Cancro del pancreas• Cancro intestinale• Cancro della cistifellea e delle vie biliari• Cancro dello stomaco• Numerose condizioni patologiche benigne

Mucinous cystadenomaMucinous cystadenoma

CA 125

- Nessuna documentata efficacia come elemento di screening di massa o su popolazioni a rischio

- Glicoproteina prodotta da utero, tube, epitelio celomatico

- Si altera in diverse condizioni a carattere benigno : endometriosi, adenomiosi, PID

- Non si altera nei tumori mucinosi, non è utile nella diagnosi dei tumori germinali, dei cordoni sessuali, stromali, etc.

- E’ normale nel 20-25% dei tumori maligni e nel 50-70% degli stadi inziali

Il CA 125 è utile :- come completamento diagnostico- nel monitoraggio della risposta alla CT- nella valutazione precoce di ripresa di malattia

CA 125

Relevance of CA 125 and Risk ofMalignancy Algorithm (ROMA)

Dosaggio del CA 125 sierico ha ruolo limitatosopratutto in donne in premenopausa *

1. Cause benigne ginecologiche2. Cirrosi epatica, scompenso cardiaco, pericardite3. Versamento pleurico/pericardico4. Pancreatite, diverticolite5. K stomaco, polmoni, pancreas, fegato, vescica6. Chirurgia addominale laparotomica7. Chemioterapia

Perché nasce lo IOTA nel 2000 ?International Ovarian Tumor Analysis

Sino ad allora vi era :

Mancanza di terminologia standardizzataConsiderevole variabilità di accuratezza diagnostica

Presenza di algoritmi diagnostici di difficile interpretazionenella valutazione delle patologie neoplastiche annessiali.

Lo scopo fu :

Uniformare la diagnosi delle masse annessiali tramiteecografia ginecologica

Ultrasound Ob. Gyn. 2000. Terms, definitions and measurements … D. Timmerman et al.

• Contenuto cistico• Papille e/o parti solide• Regolarità dei contorni esterni• Regolarità della parete interna• Setti• Classificazione morfologica• Vascolarizzazione• Reperti descrittivi aggiuntivi (cono d‟ombra, ascite, …)

CLASSIFICAZIONE IOTA(International Ovarian Tumor Analysis)

Discrimination between benign and malignantadnexal masses by specialist ultrasound

examination versus serum CA 125(Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007)

• 809 pazienti (IOTA study)• 567 (70%) masse benigne 242 (30%) masse maligne• Confronto fra diagnosi TVS e CA 125 (vari cut-off)• Diagnosi TVS “soggettiva” corretta 95%• Diagnosi corrette CA 125 83% (cut-off migliore: 100 UI/ml)

– Casi di falsi positivi: endometriomi, fibromi, ascessi– Casi di falsi negativi: tumori borderline

• Pattern recognition corretta ipotesi istologica– 80% delle cisti endometriosiche– 84% dei teratomi cistici– 93% delle sactosalpingi– 80% dei cancri ovarici primitivi– complessivamente il 57% delle masse benigne

Discrimination between benign and malignantadnexal masses by specialist ultrasound

examination versus serum CA 125(Van Calster, J Natl Cancer Inst, 2007)

Inclusion of CA 125 does not improvemathematical models developed to distiguish

between benign and malignant adnexal tumors(Timmerman, J Clin Oncol, 2007)

• Medesimo IOTA database• Elaborazione di modelli di regressione logistica contenenti 10

variabili (età, Ø massimo lesione, Ø massimo componentesolida, color Doppler score, presenza di flusso nelle papille,presenza di parete cistica irregolare, ascite….)

– M1 (senza CA 125)– M2 (includendo CA 125)

• Confronto fra ROC curves

Inclusion of CA 125 does not improvemathematical models developed to distiguish

between benign and malignant adnexal tumors(Timmerman, J Clin Oncol, 2007)

Adding a single CA 125 measurement to USperformed by an experienced examiner does

not improve preoperative discriminationbetween benign and malignant adnexal masses (Valentin, UOG , 2009)

809 pazienti con cisti e dosaggio del CA 125TVS eseguita da esperto, all’oscuro del CA 125Cisti classificate come:

1.certainly or probably benign2.difficult to classify3.probably or certainly malignant

Per ogni gruppo sensibilità e specificità degli USerano maggiori rispetto a CA 125

Human Epididymis Protein 4 (HE4)- Identificato per la prima volta a livello

dell’epitelio dell’epididimo distale e descritto come un inibitore proteasico coinvolto nella maturazione spermatica

- L’HE4 è iperespresso nel 93% dei carcinomi sierosi dell’ovaio e nel 100% dei carcinomi endometrioidi, oltre che nel 50% dei carcinomi ovarici a cellule chiare

Human Epididymis Protein 4 (HE4)

- Non prodotto dagli istotipi mucinosi e dai tumori germinali

- Nonostante abbia una sensibilità ed una specificità apparentemente superiore al CA 125, può essere alterato in svariate situazioni fisiologiche o a seguito di patologie benigne

Take home messages• Pattern recognition (B-mode + Doppler)

• Una piccola porzione solida della massa (papilla)

rende verosimile borderline o k ovaio stadio I• CA 125 non migliora performance diagnostica• Diametro della lesione, ascite, flusso ematico nelle

papille, tumore solido, diametro della parte solida,irregolarità della parete interna, ombra acustica ecolor score sono criteri ecografici significativi

Ma allora perché vengono prescritti i markers ?

• Timore di mancare una diagnosi

• Corroborare un sospetto diagnostico

• Decidere per la chirurgia

• Indurre un sospetto diagnostico

• Escludere una patologia intestinale

Tipical and atipical endometriotic cysts