Upload
buidung
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
I trials clinici
Trials clinici
2
La Evidence Based Medicine (EBM)
Fondamenti epidemiologici
3
Evidence Based Medicine(Medicina basata sulle prove di efficacia)
• Approccio metodologico al problemaclinico che consiste
nell’utilizzare nella pratica clinica i risultatidi studi epidemiologici osservazionali esperimentali
al fine di standardizzare l’utilizzo di testdiagnostici e terapie validate
che assicurino il miglior rapporto costo-efficacia
4
The concept of Evidence and its evaluation
• Due dei più significativi cambiamenti avvenuti negliultimi vent’anni nel cosiddetto linguaggio scientificoriguardano da una parte la preferenza accordata allaparola “opinione” in confronto ad altri elementi diprova e dall’altra il declino della parola “esperimento”
• La parola opinione deve, senza dubbio la sua fortunaa molti motivi, dei quali uno dei più evidenti pensosia l’influenza del metodo adottato dagli intervistatorie produttori televisivi: per essi le risposte devonoessere brevi, essenziali, chiare, mentre ognidiscussione a proposito di “evidenze” empiriche èfatta di sfumature, di esitazioni, di ambiguità...
Archibald L. Cochrane, “Effectiveness and efficiency. (Random reflections on health services), 1972
5
Nascita della Evidence Based Medicine
• Il termine EBM è stato usatopubblicamente su una rivista scientificanel 1992
Evidence-based Medicine Working Group.“Evidence-based medicine: a new approach toteaching the practice of medicine”. JAMA,1992; 268:2420-5
Questo articolo affermava in modo esplicitoche tutte le azioni cliniche sul pianodiagnostico, della valutazione prognostica edelle scelte terapeutiche dovevano esserebasate su solide evidenze QUANTITATIVEderivate da una ricerca epidemiologico-clinicadi buona qualità
6
Tappe di un approccio EBM
• Tradurre il problema clinico/assistenziale daesaminare
in una domanda per la quale è possibile trovare unarisposta
• Ricercare nella letteratura disponibile, e nellealtre fonti di informazione,
l’esistenza di prove credibili
• Valutare criticamente
la validità metodologica e la rilevanza clinica delleeventuali prove di efficacia identificate
• Impostare un piano assistenziale per ilpaziente
che sia coerente con le prove di efficacia disponibili
7
Conseguenze della visione EBM
• Si deve accettare di dover prenderedeterminate decisioni in condizioni diINCERTEZZA,
per mancanza assoluta di informazioni rilevanti oper cattiva qualità di quelle esistenti
• Il rispetto dell’ AUTORITA’ ha un peso moltoinferiore rispetto alla valutazione criticarigorosa della qualità delle conoscenzedisponibili
A. Liberati, “La medicina delle prove di efficacia”, Il Pensiero Scientifico Editore, 1997
8
Livelli di “evidence” e forza delle raccomandazioni
(Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, Developing Guidelines, BMJ, 318: 593-596, 1999)
• Livelli di prova (evidence)
Ia Prove basate su studi di meta-analisio trials clinici controllati randomizzati (RCT)
Ib Prove basate su almeno 1 trialclinico randomizzato
IIa Prove basate su almeno 1 studiocontrollato ma non randomizzato
IIb Prove basate su almeno un altro tipodi studio quasi-sperimentale
III Prove basate su studi descrittivi nonsperimentali, quali studi comparativi, studi dicorrelazione, studi caso-controllo
IV Prove basate su Reports di Comitatidi Esperti, o Esperienza clinica di autoritàrispettate, o entrambi
9
Descrittivi
Costruttivi
Sperimentali
ESPOSIZIONEEFFETTO
Rilevanza di effetto ed esposizione negli studi epidemiologici
• Case reports
• Case series
• Studi trasversali
• Studi ecologici
• Studi caso-controllo
• Studi di coorte
• Studi sperimentali
10
La Sperimentazione clinica
Definizioni e concetti chiave
11
Sperimentazione clinica: alcune parole chiave
• COMITATO ETICO Struttura e funzione
Giudizio di notorietà
Copertura assicurativa
Istruttoria
Investigator’s brochure
Dichiarazione di Helsinki
Nota informativa ai partecipanti
Consenso informato
Legge sulla Privacy 675/96
• EPIDEMIOLOGIA Studio Controllato
L’inferenza statistico-epidemiologica
L’evidence epidemiologica
Epidemiologia osservazionale e sperimentale
Questionari HRQoL
Scale di valutazione
• SPERIMENTAZIONE Fasi degli studi (I, II, III, IV)
Condizioni di cecità
Placebo e trattamenti di confronto
Schemi di trattamento
Efficacia e sicurezza
Criteri di inclusione
Criteri di esclusione
Drop out
Studi multicentrici
Outcomes (endopoints)
• ANALISI STATISTICA Intention to treat
Interim analysis
Dimensioni del campione e potenza degli studi
Significatività statistica
12
Introduzione
• La validità nel metodo sperimentalerisiede nel controllo diretto da partedel ricercatore sulla assegnazionedei soggetti ai gruppi di studio
• Negli studi descrittivi, invece, ilricercatore accetta essenzialmentela situazione così come si presenta.
13
Esperimenti epidemiologici
• 1. Sperimentazioni clinicheClinical Trial
l’efficacia di un farmaco e di unamisura preventiva viene testata neisingoli individui.
• 2. Sperimentazioni su comunitàCommunity Trial
l’efficacia di un farmaco o misurapreventiva viene saggiata su un gruppodi individui.
14
Sperimentazione controllata
• E’ possibile sperimentare:
farmaci
tecniche chirurgiche
vaccini
misure di sanità pubblica (es. screening)
• Gli individui (nei clinical trials) o lecomunità (nei community trials) sonoassegnati casualmente a due gruppi:
gruppo sperimentale
gruppo di controllo
15
Sperimentazione controllata
• Cosa differenzia i due gruppi(“bracci”)?Gruppo sperimentale
viene effettuato l’intervento– es. viene somministrato il farmaco in esame
Gruppo di controllo
non viene effettuato l’intervento, oviene effettuato uno pseudo-intervento, o comunque non si fa nulladi nuovo– es. viene somministrato il farmaco in uso nella
pratica corrente, o un placebo (sostanza inertecome una pillola di zucchero o soluzionefisiologica)
16
Sperimentazione controllata
Valutazione degli effetti dell’intervento
non intervento
intervento
17
Trial Controllato Randomizzato (RCT)da Last, JM, A dictionary of Epidemiology, Oxford Univ. Press, 1995
• Un esperimento epidemiologico nelquale soggetti tratti da unapopolazione sono assegnati a caso agruppi
generalmente detti gruppo in studio egruppo di controllo
al fine di essere sottoposti o meno ad untrattamento o procedura preventiva oterapeutica
• I risultati vengono poi analizzatiattraverso un rigoroso confronto
dei tassi dell’outcome scelto
il disegno controlla per i “confondenti”
18
Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000
• Sperimentazione clinica
indagine effettuata su soggetti umani,
volta a scoprire o verificare gli effetti clinicie/o farmacologici di medicinali in fase disperimentazione
e/o individuare reazioni avverse
e/o studiarne l’assorbimento, ladistribuzione, il metabolismo o l’eliminazione
• Sperimentazione clinica pluricentrica
sperimentazione clinica effettuata in base ad un unicoprotocollo in più di un sito
i siti possono essere ubicati in uno o più stati
19
Tipi di sperimentazioni cliniche
• Sperimentazioni terapeutiche
In questo tipo di sperimentazione una proceduraterapeutica viene somministrata nel tentativo dialleviare sintomi e/o migliorare la sopravvivenzadi coloro che hanno la malattia.
• Sperimentazioni di intervento
In questo tipo di sperimentazione il ricercatoreinterviene prima che la malattia si sia sviluppata,su quegli individui con caratteristiche tali da farliconsiderare soggetti a rischio aumentato disviluppare la malattia.
• Sperimentazioni preventive
In questo tipo di sperimentazione si tenta dideterminare l’efficacia di un agente o di unaprocedura preventiva. Vengono anche dettesperimentazioni di profilassi.
20
La sperimentazione clinica: fasi
• Fase IFarmacologia clinica e tossicità
• Fase IIIndagine clinica iniziale dell’effetto del
trattamento
• Fase IIIValutazione del trattamento su larga
scala
• Fase IVFarmacovigilanza
21
Sperimentazioni Cliniche
Fase I - Farmacologia clinica e Tossicità
• Primi esperimenti nell’uomo
su volontari sani
su pazienti
• Obiettivo
accertamento della tollerabilità, più chedell’efficacia
determinare un dosaggio singolo accettabile
esperimenti a dosaggio graduale
studi su metabolismo e biodisponibilità
• Numero di soggetti coinvolti
20-80 tra sani e pazienti
Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989
22
Sperimentazioni Cliniche
Fase I
• Primi studi su un nuovo principio attivo
condotti nell’uomo spesso su volontari sani
• Lo scopo è quello di
fornire una valutazione preliminare sullasicurezza
ed un primo profilo della farmacocinetica edella farmacodinamica del principio attivonell’uomo
Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater
23
Sperimentazioni Cliniche
Fase II - Indagine clinica iniziale degli effetti
• Valutazione dell’efficacia terapeuticain scala ridotta
su pazienti
• Peculiarità
stretto controllo di ogni pazienti
utile per lo screening di efficacia dellesostanze da avviare alle fasi successive
• Numero di soggetti coinvolti
raramente più di 100-200 pazienti
Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989
24
Sperimentazioni Cliniche
Fase II - Studi terapeutici pilota
• Lo scopo è quello di
dimostrare l’attività e valutare la sicurezza a breve terminedi un principio attivo
in pazienti affetti da una malattia o da una condizione clinicaper la quale il principio attivo è preposto
• Gli studi vengono condotti
su un numero limitato di soggetti
e spesso, in uno stadio più avanzato, secondo una schemacomparativo
es. controllato con placebo
• Questa fase ha anche lo scopo
di determinare un appropriato intervallo di dosi e/o schemiterapeutici
e, se possibile, di identificare il rapporto dose/risposta
al fine di fornire le migliori premesse per pianificare studi piùestesi
Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater
25
Sperimentazioni Cliniche
Fase III - Valutazione su larga scala del trattamento
• Valutazione efficacia comparativa
su pazienti
confronto con placebo o trattamentistandard
• Caratteristiche
confronto in “condizioni costanti” (RCT)
controllo del confondimento “by design”
condizioni “teoriche” (EFFICACY)
valutazione effetti collaterali
• Numero di soggetti coinvolti
numero rilevante di soggetti
spesso studi multicentrici
Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989
26
Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater
Sperimentazioni Cliniche
Fase III - Studi su gruppi più numerosi
• Al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia a breve e lungo termine
delle formulazioni del principio attivo
come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo
• L’andamento e le caratteristiche delle più frequenti reazioni avverse devono essere indagati
e si devono esaminare le speicifiche caratteristiche del prodotto
(interazioni clinicamente rilevanti tra farmaci, fattori che induconodifferenti risposte, quali l’età, ecc.)
• Il programma sperimentale dovrebbe essere preferibilmente a doppio cieco randomizzato
ma altri disegni possono essere accettabili, come nel caso di studi alungo termine sulla sicurezza
• Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d’uso
27
Sperimentazioni Cliniche
Fase IV - Farmacovigilanza
• Follow-up del farmaco
su normali prescrizioni sui pazienti
• Obiettivi
Valutazione sicurezza
effetti collaterali “rari” o a lungo termine
Valutazione EFFECTIVENESS
efficacia pratica, al fuori dei gruppi sperimentali
– importanza effetti collaterali e non compliance!
• Numero di soggetti coinvolti
post-marketing
grandi database
Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989
28
Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater
Sperimentazioni Cliniche
Fase IV - Studi condotti dopo la commercializzazone del prodotto medicinale
• Sono studi condotti
sulla base delle informazioni contenute nelriassunto delle caratteristiche del prodotto
relativo alla autorizzazione alla immissione incommercio
– per esempio, farmacovigilanza, o valutazione del valoreterapeutico
• Dopo che un prodotto è stato posto sulmercato
gli studi clinici miranti ad indagare, ad esempio,
nuove indicazioni
nuove vie di somministrazione
nuove associazioni– vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali
29
Programmazione di uno studio: il protocollo
• Il disegno di una sperimentazione clinica èdefinito in un protocollo che contiene gli obiettivi e le procedure
specifiche da usarsi nello studioDeve essere scritto prima del trial
– e dovrebbe contenere informazioni quali i metodi per laselezione dei gruppi di studio e istruzioni dettagliate perl’esecuzione dei test di laboratorio
• Se durante il corso della sperimentazionesorgono dei problemi, a causa di determinatesituazioni contingenti, il protocollo deve essere utilizzato come guida
per quello che il ricercatore deve fare.
30
Schema di protocollo (1)
1. Fondamenti e motivazioni scientifiche dellostudio
2. Obiettivi specifici dello studio
3. Concisa definizione del disegno dello studio(mascheramento, schemi dirandomizzazione, tipi e durata deitrattamenti, numero dei pazienti)
4. Criteri per l’inclusione ed esclusione deisoggetti
5. Schema delle procedure di trattamento
6. Definizione di tutte le metodiche cliniche, dilaboratorio, etc.
31
Schema di protocollo (2)
7. Metodi per assicurare l’integrità dei dati
8. End point primari e surrogati
9. Iniziative previste per l’osservazione e laregistrazione degli effetti collaterali
10. Procedure per deviazioni dal protocollo
11. Procedure per ottenere il consenso delsoggetto
12. Procedure per analizzare i risultati
13. Appendici, schede, etc.
(adattato da Bearman, 1975)
32
Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000
• Medicinale in fase di sperimentazione
principio attivo in forma farmaceutica o placebosottoposto a sperimentazione o utilizzato comeriferimento nel corso di una sperimentazioneclinica
comprende prodotti già autorizzati se utilizzati opreparati in maniera diversa da quella autorizzatao per indicazioni non autorizzate o per otteneremaggiori informazioni su quanto già autorizzato
• Giudizio/delibazione di notorietà
qualora il medicinale non risulti di nuovaistituzione viene rilasciata l’esenzione dagliaccertamenti dell’ISS sul farmaco
la sperimentazione può essere effettuata senza ipreliminari accertamenti
33
Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000
• Comitato Etico
Organismo indipendente in uno statomembro, composto di personale sanitario enon
incaricato di garantire la tutela dei diritti,della sicurezza e del benessere dei soggettidella sperimentazione
e di fornire pubblica garanzia di questa tutela,emettendo, ad esempio,
pareri sul protocollo di sperimentazione,sull’idoneità dello o degli sperimentatori, sullestrutture e sui metodi e documenti daimpiegare per informare i soggetti dellasperimentazione prima di ottenerne ilconsenso
34
Comitato Etico - Composizione
• Circ. Ministeriale luglio 1997 (recepimento linee guida UE BuonaPratica Clinica) raccomanda almeno 5 membri
almeno 1 membro la cui area di interesse primario sia di carattere non scientifico
almeno 1 membro che sia indipendente dall’Istituzione/dal centro disperimentazione
• Linee guida di riferimento per l’istituzione ed il funzionamento deiCE (DM 18/3/98) 2 clinici con documentata esperienza e conoscenze delle sperimentazioni
terapeutiche controllate e randomizzate
1 biostatistico con documentata esperienza delle sperimenrtazioni controllate erandomizzate
1 farmacologo
1 farmacista del servizio farmaceutico della istituzione di ricovero o territorialesede della sperimentazione clinica dei medicinali
il direttore sanitario
1 esperto in materia giuridica
1 medico di medicina generale territoriale
1 esperto di bioetica
1 diplomato in materia sanitaria (dirigente infermieristico)
1 rappresentante dei malati (volontariato, associazionismo)
35
Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000
• Consenso informato
la decisione di partecipare ad unasperimentazione clinica presaspontaneamente,
dopo essere stati debitamente informatidelle modalità di sperimentazione
e aver ricevuto una documentazioneappropriata
da una persona capace di dare il proprioconsenso o dal suo rappresentante legale
36
Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000
• Sponsor
la persona, società o istituzione che si assume laresponsabilità di avviare, gestire e/o finanziare unasperimentazione clinica
• Sperimentatore
la persona responsabile dell’esecuzione dellasperimentazione in un dato sito
• Dossier per lo sperimentatore
la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale in fasedi sperimentazione che sono pertinenti per lo studio deimedesimi nell’uomo
37
Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000
• Evento avverso
qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in unpaziente o in un soggetto della sperimentazione clinica cuiè stato somministrato un medicinale
non necessariamente ha un rapporto causale con questotrattamento
• Reazione avversa
qualsiasi reazione dannosa o indesiderata a un medicinalein fase di sperimentazione, indipendentemente dalla dosesomministrata
• Evento avverso serio
qualsiasi evento avverso che, indipendentemente dalla dosesomministrata, mette a repentaglio la vita del soggetto, ocomporta una invalidità o incapacità grave o prolungata, omalformazioni congenite o difetti alla nascita.
38
Parole chiave di interesse statistico in un Randomized Controlled Trial (RCT)
• Disegno dello studio
Randomizzazione
Calcolo delle dimensioni del campione
Criteri di inclusione/esclusione
Cecità
• Obiettivi dello studio
Definizione ENDPOINTS e loro misura
Hard: sopravvivenza, intervallo libero da malattia
Soft: Percezione individuale di dimensioni della Qualità diVita
• Valutazione dei risultati
Intention to treat
Formalizzazione ipotesi nulla ed ipotesi alternativa
39
Randomizzazione (1)
• La principale differenza tra unasperimentazione clinica ed uno studioprospettico è che nella prima si ricorre aprocedure di randomizzazione.
• Il gruppo sperimentale ed il gruppo dicontrollo devono essere confrontabili pertutti i fattori ad eccezione per quello instudio (farmaco o misura preventiva)
40
Randomizzazione (2)
• L’epidemiologo potrebbe ottenere laconfrontabilità per i fattori di cui sianonote le influenze sulla malattia oggettodello studio, quali:
età
sesso
razza
gravità della malattia
accoppiando i soggetti dei due gruppi perquesti fattori
41
Randomizzazione (3)
• D’altra parte non si possono accoppiare gliindividui per quei fattori la cui influenza nonè conosciuta o non può essere misurata.
Questo problema può essere risolto mediante larandomizzazione dei soggetti, o assegnandoli algruppo sperimentale o al grippo di controllo.
Ciò consente la confrontabilità di questi gruppirispetto a tutti i fattori, noti e ignoti, misurabili eno, eccetto per quello studiato.
42
Randomizzazione (4)
• La randomizzazione è lo strumento con cui ilricercatore evita di introdurre distorsioni(bias) conscie ed inconscie nel processo diassegnazione degli individui ai gruppisperimentali e di controllo, aumentando ilgrado di confrontabilità.
• Una frase che esprime bene questo concettodi confrontabilità è “ceteris paribus”, chesignifica appunto “essendo uguali tutte lealtre cose”.
43
Randomizzazione (5)
• Semplice
Lista di numeri casuali con probabilità del 50% (sono 2trattamenti) di essere assegnati ad A o B
es. A se 0-4, B se 5-9– 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1
– A B A B B A A B A A
Possibili Bias: sbilanciamento gruppi
• A blocchi a permutazione randomizzata
Per evitare lo sbilanciamento ogni numero casuale non assegna iltrattamento ad un solo paziente, ma ad un blocco (es unacoppia)
es. AB se 0-4, BA se 5-9– 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1
– AB BA AB BA BA AB AB BA AB AB
• Proprietà di un campione casualeOgni unità della popolazione ha la stessa probabilità di essere scelta
La scelta di una unità non influenza la selezione delle altre
44
Criteri inclusione ed esclusione (1)
• In ogni ricerca clinica è necessariodefinire esattamente quali siano ipazienti eleggibili
L’ obiettivo principale è garantire che ipazienti nella sperimentazione
possano essere un campionerappresentativo di qualche futuracategoria di pazienti a cui potrannoessere applicati i risultati della ricerca
– tuttavia, non è bene essere talmente restrittivisulla eleggibilità dei pazienti da limitare la ricercae rischiare che i risultati manchino digeneralizzabilità
45
Criteri inclusione ed esclusione (2)
Nelle fasi iniziali dello sviluppo delprotocollo si può procedere tracciandosolamente un profilo approssimativo delpaziente voluto
ma prima che la ricerca abbia inizio,questo deve essere trasformato in unadescrizione dettagliata
– La condizione patologica sotto indagine deveessere definita, e ciò’ richiede l’esplicitazione dicriteri molto dettagliati nel protocollo di studio
46
Cecità e placebo (1)
• Tre sono gli attori che potrebbero condizionare
il loro atteggiamento nei confronti dello studio
alla conoscenza del regime di trattamento:
Il paziente (Singolo cieco)
L’ equipe di trattamento (Doppio cieco)
Il valutatore (“Triplo” cieco o cecità parziale)
47
Cecità e placebo (2)
• L’ approccio a doppia cecità e’ possibile solo
quando si confrontano trattamenti simili
modalità di somministrazione
l’ uso di placebo per sperimentazioni di farmaci
non per via orale è molto raro, per problemi
pratici ed etici (un esempio in Hjalmarson et al,
Lancet, 1981)
effetti collaterali
possono rendere riconoscibili farmaco e placebo
al medico ma anche al pz. (consenso
informato?)
48
Intention to treat
• Tutti i pazienti che sono statirandomizzati vanno inclusi nella analisistatistica
considerati nel gruppo di trattamento nelquale erano stati inseriti dallarandomizzazione
anche se non hanno completato il ciclo ditrattamento (Intention to treat)
• Questo perché la probabilità diabbandono del ciclo potrebbe esserediversa per i due trattamenti
intolleranza al trattamento
compliance piu’ difficile
49
Calcolo numerosità campione
• Il corretto dimensionamento delcampione è punto fondamentale erichiede uno sforzo da parte del clinico:
nel definire esplicitamente in terminiquantitativi gli obiettivi che lo studio siprefigge
QUANTO miglioramentoci si aspetta dal nuovotrattamento?
50
Sample size, Hypothesis test & power
• Utilizziamo lo “statistical power”(“potenza” o “potere” statistico) percalcolare la dimensione del campioneappropriata per un trial clinicoPer il quale siamo in grado di specificare la
minima effettiva differenza tra i trattamentiche abbia una utilità clinicaQuesto rende il calcolo un po’ artificioso
– MA, nella pratica, è generalmente possibilespecificare il grado di beneficio che il nuovotrattamento dovrebbe apportare perché valga lapena di adottarlo
» Altman DG, Practical Statistics for MedicalResearch, Chapman & Hall, 1994
51
Sample size, Hypothesis test & power
• L’idea che sta alla base dei calcoli delledimensioni del campione è quella diavere una
“high chance of detecting, as statisticallysignificant, a worthwhile effect if it exists”
e perciò di essere reagionevolmente sicuriche quel beneficio non esiste se non lotroviamo nel trial
» Altman DG, Practical Statistics for MedicalResearch, Chapman & Hall, 1994
52
Etica e sample size
• I soggetti arruolati in uno studio devono essere“abbastanza numerosi” Da far sì che un effetto di una dimensione tale da essere
“scientificamente significativo” riesca ad essere anche“statisticamente significativo” Ma è anche importante che gli arruolati non siano “troppi”, tanti da
rendere statisticamente significativo un risultato di scarsa rilevanzascientifica
• La numerosità campionaria è importante per motivieconomici Uno studio sottodimensionato può portare ad uno spreco di risorse,
perché non riuscirà a produrre risultati utili Uno studio sovradimensionato usa comunque più risorse del
necessario
• Nella sperimentazione animale o umana, la numersitàcampionaria è un aspetto importante Uno studio sottodimensionato espone i soggetti a trattamenti
potenzialmente rischiosi senza portare un avanzamento delleconoscenze scientifiche
Uno studio sovradimensionato sono esposti ad un trattamentopotenzialmente dannoso troppi soggetti, ovvero si nega untrattamento potenzialmente benefico a qualcuno
– Lenth RV, The American Statistician, 55: 187-193, 2001
53
Calcolo numerosità campione
Proporzioni
pC=0.20
pT-pC=0.30
a=0.05 Za=1.96 (2 code)
Za=1.645 (1 coda)
b=0.20 (Zb=1.28) 45 per gruppo (2 code)
37 per gruppo (1 coda)
b=0.10 (Zb=0.84) 58 per gruppo (2 code)
48 per gruppo (1 coda)
2
)(
1112
CT
CCTTZZn
pp
pppppp ba
54
Calcolo numerosità campione
Medie
H0 H1
2)(
2
ba zzn
55
Il test statistico di ipotesi
• L’ immaginazione umana non ha limiti nellacapacità di creare teorie e modelli perdescrivere la realtà
ma quale principio si segue nel decidere ilmodello che meglio si attiene ai dati?
Il principio del “rasoio di Occam”,secondo cui:
– è necessario adottare sempre laspiegazione più semplice traquelle coerenti con i fatti noti
– e solo quando sono presentiincoerenze è giustificatal’introduzione di una spiegazionepiù elaborata e complessa
56
Il test statistico di ipotesi
• E’ esattamente questo principio cheviene applicato nel test di ipotesi instatistica:
si definisce la spiegazione più semplice“Ipotesi nulla”
si verifica se i dati raccolti nel campionedisponibile sono compatibili con essa
si calcola, cioè, quanto sarebbe statoprobabile ottenere quei dati nel caso chel'ipotesi nulla fosse vera
57
Ipotesi nulla ed ipotesi alternativa
• Si segue dunque, in statistica, il principio della“dimostrazione inversa”:
se si intende proporre che due popolazioni sianodiverse
non potendosi dimostrare in via diretta la diversità
si propone come ipotesi la loro uguaglianza
definita come “Ipotesi nulla” o H0
e si dimostra che tale ipotesi cade in contraddizione, èincompatibile con i dati, rende i dati estremamenteimprobabili
è allora necessario accettare l’ “ipotesi alternativa”HA
– che altro non è che il reciproco di H0
» e cioè l’ ipotesi che le due popolazioni NONsiano uguali, cioè siano diverse
58
Il livello di significatività
• In quali casi riteniamo che le incongruenze tra l’ipotesi nulla ed i dati siano sufficienti a rifiutare l’ipotesi nulla?
dobbiamo introdurre il concetto di significatività statistica
che non necessariamente è sinonimo di significatività adesempio, clinica
• Per significatività statistica si intende una sogliaarbitraria, stabilita a priori, di probabilità che i datiderivino da una realizzazione casuale dell’ Ipotesinulla
se la probabilità che i dati derivino dall’ ipotesi nulla èinferiore alla soglia
possiamo rifiutare l’ipotesi nulla e accettare l’ipotesialternativa
• La soglia di significatività definisce dunque il limitesotto al quale riteniamo accettabile la probabilità dicommettere un errore rifiutando l’ ipotesi nulla
59
Un suggerimento per interpretare i valori di p presentati in letteratura
Da: Sterne JAC, Smith GD, “Sifting the evidence-what’s wrong with significance tests?”, BMJ, 322:226-231,2001
Prove contrarie all’ipotesi nulla deboli
Il valore di p si riduce: le prove
contro l’ipotesi nulla si rafforzano
Prove schiaccianti contrarie all’ipotesi nulla
1.0
0.1
0.01
0.001
0.0001
Valo
re d
i p
60
La “potenza” di un test
• La potenza è la probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla H0 quando essa è falsa
potenza=P(rifiutare H0 | H0 è falsa)
• Può essere intesa come la probabilità cheha un particolare studio di individuare unadeviazione dall’ ipotesi nulla nel caso incui esista
61
La “potenza” di un test
• La potenza è la probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla H0 quando essa è falsa
potenza=P(rifiutare H0 | H0 è falsa)
• La potenza è definita come 1-b
ed è dunque la probabilità complemento dell’errore di tipo II
e come b dipende da:
numerosità del campione
errore a
parametri della popolazione di riferimento– es 0
variazione nei parametri attesi nel campione– es. Diff.= 1-0