STICHTING NEDERLANDSE WERKGROEP LEUKEMIE BIJ KINDEREN (SNWLK)

PROTOCOL SNWLK-ANLL-94

DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN KINDEREN MET ACUTE NIET-LYMFATISCHE LEUKEMIE (ANLL)

BESTUUR

CENTRAAL BUREAU

LABORATORIUM

SECRETARIAAT

REGISTRATIE

AUTOMATISERING

Prof. Or. W.A. Kamps, voorzitter Or. R.S. Weening, secretaris Drs. I.A. Rammeloo, penningmeester Drs. M.V.A. Bruin Or. K. Hählen Drs. F.A.E. Nabben Drs. A. Postma Or. G.A.M. de Vaan Drs. E.Th. van 't Veer-Konhof Prol'. Or. A.I.P. Veerman

Or. A. van der Does-van den Berg, directeur

Or. E.R. van Wering, hoofd laboratorium E.A. Baars, analist E. Laene-Bruyn, analiste W.L. de Lannoy-Houtschild, analiste B.E.M. van der Linden-Schrever, analiste E. Roeffen, analiste G.I. van Staalduinen, analiste I.M. van Wijngaarde-Schmitz, analiste

J.M.F. Bouwman LA. van Rijn N. Weijn-Blangé

L.P.I.M. Kaanders-van de Ven S. Sewmar I.M. den Tonkelaar-van Buul F. Volken

Drs. J.F. van Weerden

Commissie Prolocol SNWLK-ANLL-94

Dr. K. llählcn Dl'. A. van der Does-van den Berg Dr. R.S. Weening Drs. A. Poslma Dr. .I.P.M. Bökkcrink Dr. G. Kartlos

Adviseur:

's-Gravcnhage, juli 1994

Drs.l~.J.A. Gcrritscn Afdeling Kindergeneeskunde - mOB Academisch Ziekenhuis Leiden Prof. Dr. EM. Noordijk Afdeling Klinische Oncologie Academisch Ziekenhuis l,cidcli

INHOUD

Lijst van gehruikte afkortingen

INLEIDING

I. RATIONALE

II. DOElSl'm.L1NGENNRAAGSTEl.I.INGEN

III. CRITERIA EN DEFINITIES 111.1 Criteria hij diagnose 111.2 Critcl'ia voor heoonleling v~m de hehandelingsresultatcn

IV. BEHANDELING IV.1 IV.2 IV.2.1 IV.2.2 IV.2.3 IV.3 IV.3.1 IV.3.2 IV.3.3 IV.3A IVA IV.4.1 IV.5 IV.6 IV.6.1 IV.7

llehandelingscollcept Hijzonderheden Dosering medicatie hij zuigelingen Voorhehandeling van kinderen met gl'otc leukcmische celmassa hij diagnose llehandcling van kinderen met acute promyelocyten leukemie Inductichchandelillg Bijzondere maah'cgden tijdens inductie he handeling Voorhehandeling van kinderen met grote leukemische cclmassa hij diagnose Rchalldcling van kinderen met acute promyclocytenlcukemie (FAn J\!13, M3v) Toxici teitsdlH.:u ment .. tie Intcnsivcringsl.chandeling I ("HAM-kuUl"') Bijzondere maatregelen hij I-ID~ARA-C-tocdicnillg C()ns()lidatiel)chandciing Intcnsivel'ingshehandcling 11 Bijzondere Ilmatregelen hij I-ID-ARA-C-toediening Beenmergtransplantatie

V. SPECIFIEKE BIJWERKINGEN V.1 Cytostatica V.2 Totale lichaamshestraling (TBI)

VI. ONDERSTEUNENDE BEHANDELING VI.1 Algemene maah'egclen VI.2 Preventie en he handeling van bloedingen en lt~ukostase VI.2.1 VI.2.2

VU VU.1 VI.3.2 VU.2.1 V 1.3.2.2 VI.3.2.3 VU.2A VI.3.2.5 VU.3 VU.3.l VI.3.3.2

VII. ONDERZOEK VII.l VII.2

Preventie van ernstige hloedingen Tnmsfusie heleid

Preventie en llehandeling van infecties Inventarisatie V'1Il infecties Preventie van infecties Mondhygiëne Selectieve danndecontaminatie (SDD) Specifieke preventie Actieve immuni .... aties Pijnhe .... trijding BclJamleling van infecties Algemeen Bt.~handding van specifieke infedÎes

Onderzoek hij diagnose Oll(krzot.~k na h~dndiging van de hdutndcJing

1

3

10

14

15 15 16

21 21 21 21 21 21 23 23 24 24 24 27 27 31 35 35 36

40 40 43

44 44 45 45 46

47 47 47 47 47 47 47 48 48 48 48

50 50 50

VIII. LABORATORIUMONDERZOEK VIII. 1 Cytologische diagnostiek VIII.2 Haemohlok - SNWLK VIII.2.1 VHI.2.2 VHI.3 VIII.4

IX. STATISTIEK IX.1 IX.2 IX.3

X. VOORBEELD

LITERATUUR

Immunoh)gisch onderzoek Celkinetiek Liquordiagnostiek Chromosomenonderzoek

Bewerking en evaluatie Aantal patiënten en periode van "intake" Stop regels

Informatie hetreffende hehandeling van kinderen met acute niet-lymfatische leukemie (ANLL) volgens het protocol SNWLK-ANLL-94

Bijlage 1. Berekening liclmamsoppervlak volgens Gehan en George (1970)

Bijlage 2.

Bijlage 3.

Bijlage 4.

Richtlijnen voor totale lichaamshestraling

Differentiatie.lf.itadia en immunologische markers van lymfatische en myelode cellen

WHO-recommcndations ror grading of acute and suhacute toxicity (Miller 1981)

51 51 52 52 52 52 53

55 55 55 55

57

59

66

67

69

70

Lijst van gebruikte afkortingen

ABMT AOE AlE AORIA ALL AML ANLL APL ARA-C AROS ATRA AUL BFM BM BMP BMR BMT CCR CFU CMV CP CR CZS CZS-L Oexa OFS OMSO OKTP ONR EFI EFS EM FAB FFP GvH HAM Hb HO-ARA-C HLA IDA IDOL i.th. i.v. LP MOR MITOX MLC 6-MP MPO MTX OPG p.i. p.o.

autologe beenmergreïnfusie cytosine !irabinoside, Qaunorubicin, "toposide cytosine !irabinosidelidarubicinJ"toposide adriamycine (doxorubicin) acute lymfatische leukemie acute myeloïde leukemie acute niet-lymfatische leukemie acute promyelocyten leukemie cytosine arabinoside adult respiratory distress syndrome All-trans retinoic acid acute ongedifferentieerde leukemie Berlijn-Frankfurt -Münster beenmerg beenmergpunctie bof, mazelen, rode hond beenmergtransplantatie continuous complete remission colony forming units cytomcgalievirus cyclofosfamide complete remission centraal zenuwstelsel centraal zenuwstelsel leukemie dexamethason disease free survival dimcthyl-sulfoxide difterie, kinkhoest, tetanus, polio daunorubicine event- [ree-interval event -free-survi val electronenmicroscopie French-American-British (co-operative group) fresh frozen plasma Graft-versus-Host (reactie) .!:!oge dosis cytosine !irabinoside en mitoxantrone hemoglobine hoge dosis cytosine arabinoside human leukocyte antigen idarubicine idarubicinol intrathecaal intraveneus lumbaalpunctie multidrug resistance mitoxantrone mixed lymphocyte culturc 6-mercaptopurine mycloperoxydase methotrexaat orthopantogram per infuus per os

Pred RFI SDD SNWLK TdT TBI 6-TG TM!' VCR VP-16 WBC ZIG

predniso(lo)n relapse- free-interv al selectieve darmdecot1laminatie Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen terminal dcoxy-nuclcotidy I-transfcrase total body imldiation 6-thioguaninc trimethoprim vincrisline etoposidc whitc blood eell count Zoster Immuun Globuline

)

INLEIDING

A. Resultaten in Nederland

Uit de SNWLK-studies ANLL-80 en ANLL-82 werd geconcludeerd dat vroege intensivering noodzakelijk is ter verbetering van de behandelingsresultaten bij kinderen met ANLL. (van der Does-van den Berg 1988; Hählen 1987) Een dergelijke conclusie kon ook uit de Duitse BFM-AML-studies worden getrokken: toediening van een 8-daagse kuur met 3 middelen (eytosine-arabinoside, daunorubicin en etoposide (ADE) in BFM-AML-83 verhoogde de EFS van 38% (SD ± 4%) in BFM-AML-78 tot 49% (SD ± 4%) in BFM-AML-83 (P = 0.(8). (Crcutzig 1990) Bij analyse van deze laatste BFM-studie werden 2 risico-groepen onderscheiden: de "Iow risk"­groep (RG-I) (37% van aUe patiënten met ANLL) met een EFS van 84,}() (SD ± 5%) en de "high risk"-groep (RG-lI) met een EFS van 31 % (SD ± 5%). (Creutzig 1990) In de volgende BFM-studie, AML-BFM-87, werden patiënten in de groep RG-I uitsluitend met chemotherapie behandeld, patiënten in de RG-ll-groep ontvingen BMT indien een compatibele donor ("sih") beschikbaar was. Gezien de gunstige resultaten van de AML-BFM-behandelingswijzcn was het protocol SNWLK­ANLL-87 gebaseerd op het protocol AML-BFM-87, met dien verstande dat de Nederlandse kinderen géén en de Duitse kinderen wel schedel bestraling èn onderhoudsbehandeling (tot een totale behandelingsduur van 2 jaar) ontvingen. Nederlandse kinderen met initiële CZS-leukemie en/of een initiec1leukocytengetal 270 x 10"/L ontvingen wel schedclbestraling. In Nederland werd met deze behandeling bij 85% van de kinderen een complete remissie bereikt. Bij een evaluatie in 1992 bedroeg de EFS van de totale groep kinderen behandeld volgens dit protocol 41,5% (SE 6,4%) na 2 jaar. De EFI van patiënten behandeld met chemotherapie bedroeg in groep RG-I: 62%, in groep RG-II: 21 %, voor RG-ll-patiënten die allogene beenmergtransplanta­tie ondergingen: 68°k (Hählcn 1994). In(lcling in een van de risicogroepen bleek niet mogelijk bij ± 10% van de patiënten.

Op basis van de resultaten van de studie SNWLK ANLL-87 werden de volgende conclusies getrokken:

Met behandeling volgens protocol SNWLK-ANLL-87 werd een hoger remissie-percentage bereikt dan volgens protocol ANLL-82 (85% vs 69%). Behandeling volgens het protocol SNWLK-ANLL-87 heelt niet gcleid tot een hoger percentage EFS dan behandeling volgens het AML-BFM-83 protocol, noch voor patiënten in de RG-I­groep, noch voor patiënten in de RG-II-groep. Bij patiënten in de groep RG-II leidde intensieve chemotherapie gedurende ± 6 maanden tot onvoldoende resultaat. Bij deze groep leidde allogene BMT tot betere resultaten. Stratificatie volgens de Duitse RG-I-II-eriteria van het protocol BFM-AML-87 bleek voor een aanzienlijk aantal patiënten (]()%) om technische en inhoudelijke redenen niet mogelijk. Zowel in de SNWLK-studie ANLL-82 als in ANLL-87 waren in het algemeen de resultaten van allogene BMT beter dan van chemotherapie. Het percentage kinderen met FAB-type M4 or M5 was /.Owel in de studie ANLL 82 als in de studie ANLL 87 hoog (resp. 40% en 65'/rJ, hetgcen de resultaten ongunstig kan hebben beinvloed.

Een overzicht van de behandelingswijzen en resultaten van de verschillende SNWLK-protocol­len per 01-01·1994 is weergegeven in tabel I A en B en riguur A.

3

Tabel IA: Overzicht behandelingswijzen volgens SNWLK-protocol ANLL 80, ANLL 82 en ANLL 87

ANLL 80

Inductie ARA-C 1000 mg/ml/dag i.v., 12 x. 6-TG 65 mg/m2/Jdag per os, 12 x Adria 40 mg/ml/dag i.v., 2 x

Consolidatie

Intensivering

Onderhoud

B\1T Allogeen, na inductie

ANLL 82

Inductie ARA-C 1000 mg/rol Lv, 12 Xl

Adria 40 mglm2 Lv., 1 x

Intensivering ARA-C 200 mg!24 uur, 36 uur VP-16 100 mg/ml/dag Lv., 4 x CP 100 mg/ml/dag Lv., 4 Xl

Adria 40 mg/ml/dag i.v., 1 x

Onderhoud ("VAPA") kuur 1 Adria 45 mglm1 i.v., 1 x

4x, h!3 à 4 wkn ARA·C 200 mg/ml/dag Lv., 5 x

kuur 2 4x, lx/4 wim

kuur 3 4x, lx!3 wim

kuur 4 (4x, h!3wkn)

RMT

Adria 30 mg/m2 i. V' t 1 x 5-Azacytidine 150 mglm2!24 uur i.v., 5 x

VCR 1,5 mg/ml i.v., 1 x Mcthylprednisolon 800 mg/mz/dag i.v., 5 x 6-MP 500 mg/m2/dag i.v., 5 x MTX 7,5 mg/ml/dag i.v., 5 x

ARA-C 200 mg!m2/dag i.v., 5 x

Allogeen, na intensivering

= Interval gebaseerd op maximale recruteringstijd blasten

= Niet toegediend aan patiënten die BMI ondergingen

..

Inductie

Consolidatie Fase I

Fase II

Intensivering

BMT

ANLL 87

ARA-C 100 mg/ml/dag Lv., 48 uur ARA-C 100 mg/ml i.v., Ix/t2 uur, 12 x DNR 30 mg/ml i.v., lx/12 uur, 6 x VP-16 150 mg/mz/dag i.v., 3 x ARA-C ith, dosering vlgs leeftijd

?red 40 mg/mz/dag p.o. 28 dagen 6-TG 60 mg/m2/dag p.o., 28 dagen VCR 1,5 mg/mz/week Lv., 4 x Adria 30 mg/mz/week i.v., 4 x ARA-C 75 mglm2fkeer i.v., 16 x ARA-C ith, dosering vlgs leeftijd 2 x

6-TG 60 mghn1/dag p.o., 15 dagen ARA-C 75 mg/m2/kecr i.v., 8 x CP 500 mg/m2Jkeer i.v., 2 x ARA-C ith, dosering vlgs leeftijd 2 x

2 x: HD-ARA-C 3000 mg/m2

, 1 x/12 uur, 6 x VP-16 125 mg/m2/dag i.v., 4 x

Allogeen, na consolidatie behandeling

B. Resultaten elders

St. lude Children's Research Hospital (Memphis USA) (Hurwitz 1992)

Protocol AML-87: Onderzoek naar de haalbaarheid van handhaving van specifieke plasma­concentraties voor ARA-C en VP-16 van respectievelijk I en 30 jJM.

Behandeling: 6 Kuren met achtereenvolgens ARA-C/yP-16, ARA-C/DNR, VP-16/amsacrine, VP-16/5-Azacytidine, ARA-C/DNR en ARA-C/yP-16. Resultaten: N = 61 (59 de novo ANLL, 2 voorafgaande MDS). CR: 72%. EFS, alle patiënten: 29%. FAB MI en FAB M2: 15%, FAB M4 en FAB M5: 40%. Conclusie: Intensieve behandeling met geïndividualiseerde doseringen ARA-C en VP-16 bleek haalbaar, maar ging gepaard met ernstige myclosuppressie, weliswaar een acceptabel percentage CR, maar geen verbetering in EFS ten opzichte van voorgaande St. lude-studies.

Protocol AML-91: Behandeling in 4 fasen: 1. Window met 2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA) (8,9 mg/m2!24 uur), gedurende 5 dagen. 2. Inductiebehandeling met DNR/ARA-C/yP-16. Na het bereiken van een CR consolidatiebe­handeling identiek aan de inductiebehandeling. 3. (A)BMT: BMT met HLA/MLC identieke related donor of ABMT, na conditionering met Busul fan/Cyclo. Patiënten die (A)BMT weigerden ontvingen extra chemotherapie: HD-ARA-C/DNR. 4. ABMT-patiënten ontvingen 4 eyeli IL-2 (12 x 1O"/IU/m2/dag, gedurende 5 dagen). Resultaten: 2-CDA (N = 22). CR na I kuur: 6 patiënten (27%); partiële response: 7 patiënten (32%) (Santana 1994). Van dit protocol zijn nog geen verdere behandelingsresultaten bekend.

Dana Farber Cancer Institute (Boston USA) (Grier 1992)

VAPA Protocol Behandeling: Induetiebehandeling: VCR/ADRIA/Pred/ARA-C (2x), gevolgd door 4 kuren, achtereenvolgens bestaande uit: ADRIA/ARA-C, ADRIA/5-Azacytidine, VCR/pred/6-MP/MTX en ARA-C. (ARA-C in conventionele dosering) (zie Tabel I A, ANLL 82)

Protocol 80-035 Behandeling. Inductiebehandcling met DNR/ARA-C;ARA-C ith, 2 x, gevolgd door 3 kuren achtereenvolgens bestaande uit: DNR/ARA-C/6-TG, DNR/5-Azacytidine, ARA-C/6-TG en ARA-C ith. (ARA-C in conventionele dosering) (zie tabel I A ANLL 87) Resultaten: VAPA: N = 61; 80-035: N = 64. CR: 72% (beide protocollen). EFS (na 4Y2 jaar) VAPA: 38% (± 6 %), 80-035: 30% (± 6%). Het protocol V APA was minder toxisch dan het protocol 80-035 (VAPA geen overledenen in remissie vs 5 in protocol 80-035), maar bij een groter aantal patiënten trad een CZS-recidief op CV APA: 8/22 vs 80-035 3/21: verschil statistisch niet significant). Ongunstige prognostische factoren bij behandeling volgens deze protocollen waren morfologie FAB M4, FAB M5 en leukocytengetal > JOO x 10'/L.

Protocol HI-C-DAZE Behandeling. Aanvankelijk: Inductiebehandeling met DNR/HD-ARA-C (3 grim', 2 x (groep I), echter wegens el11stige CZS-toxiciteit gewijzigd in DNR/HD-ARA-C (I x) en VP-16/5-Azacytidine (1 x) (grocp 2). De toxiciteit in groep I was vooral ernstig indien de 2' kuur binnen 14 dagen na het beëindigen van de I' kuur werd gegeven (incidentie: 50%). Bij uitstel van de 2' kuur vcrminderde de lOxiciteitsincidelltie tot 8%.

6

Resultaten: N groep I: 33, groep 2: 70. CR groep I: 85%, groep 2: 77% Van dit protocol zijn nog geen verdere resullatcn bekend.

Pediatrie Oncology Group (POG) (USA) (Weinstein 1992)

Protocol POG 810 1 Behandeling. Randomisatie 1: Inductiebehandeling DNR/ARA-C/6-TG (DAT) vs VCRI Dexamethason/ARA-C (V AD) en randomisatie 2: onderhoudsbehandeling met ARA-C/6-TG vs DNRI ARA-C. Alle kinderen ontvingen CZS-bestraling en intrathecale therapie. Randomisatic werd gestopt toen bleek dat het remissie percentage na DAT: 82% bedroeg, na VAD: 61%.

Protocol 8498-1 (pilot) Behandeling. Inductiebehandeling: DNR/ARA-C/6-TG, 2 x, gevolgd door HD-ARA-C (3 gr/m2

), en L-Asparaginase ( 4 x, 1 x/4 weken). Tussentijdse analyse toonde een veronllustend hoog pereentage kinderen met een vroeg recidief. Het protocol werd derhalve herzien:

Protocol 8498-2. Induetiebehandeling: DNR/ARA-C/6-TG 1 x, HD-ARA-C (3 gr/m 2

), 12 x, en VP-16/5-Azaeytidine.

Protocol 8821: Inductie als 8498-2, en 6 x HD-ARA-C (3 gr/m2) i.p.v. 12x. Na VP-16/5-

Azacytidine ondergingen kinderen met een HLA/MLC compatible sibling donor BMT, de overige patiënten werden gerandomiseerd: ABMT (conditionering Busulfan/Cyclo) vs 6 x HD­ARA-C (3 gr/m 2

).

De resultaten van de verschillende protocollen zijn weergegeven in onderstaande tabel:

POG-AML-protocol N % CR % EFS na 2 jaar

8101 (DAT) 206 82 37 8498-1 124 85 27 8498-2 126 85 40 8821 353 84 42

Associazione Italiana Ematologica Oneologica Paediatrica (AlEOP) (Italië) (Amadori 1992)

Protocol LAM 87 Behandeling. Inductiebehandeling: DNR/ARA-C (conventioneel), 2 x (3 + 7 resp. 2 + 5 schema). Vervolgens: * Patiënten met een HLAjMLC identieke sibling donor: nog I kuur DNR/ARA-C/6-TG,

gevolgd door (allogene) BMT (conditionering met cyclofosfamide en gefractioneerd TBI). * Patiënten zonder donor: 2 x DNR/ARA-C/6-TG, vervolgens randomisatic tussen ABMT en

chemotherapie: 2 x DNR/ARA-C/6-TG (conditionering voor ABMT d.m.V. chemotherapie). Resultaten: N = 172, CR 78%. DFS na 3 jaar: BMT: 58%, ABMT: 24%, Chemotherapie: 26%, niet gerandomiseerde groep: 30%.

Protocol LAM 87-M Behandeling: Als protocol LAM 87, ecllter bij patiënten !.Onder donor werden 2 kuren met

7

DNR/ARA-C/6-TG vervangen door 1 kuur HD-ARA-C (3 gr/m')/DNR. Van dit protocol zijn nog geen resultaten bekend.

Medical Research Council (United Kingdom) (Stevens 1992)

Protocol MRC-AML-lO Behandeling: Randomisatie 1. Inductiebehandeling: DNR/ARA-C/6-TG (DAT), 2 x vs ARA­C/DNR/YP-16, 2 x. Na het bereiken van een I' CR: Amsacrine/ARA-C/YP-16 (MACE) en Mitoxantrone/ARA-C (MitAC). Vervolgens: Kinderen met een HLA-identieke sibling: BMT. Overige patiënten: Randomisatie 2: Eén groep ontvangt geen verdere behandeling (STOP), de andere groep krijgt ABMT. De conditionering voor ABMT en BMT is gelijk: Cyclo + gefractioneerd TBI. Resultaten: N = 172, CR = 91 %. DFS na 3 jaar (alle patiënten): 57%. Nog geen verdere gegevens bekend.

EORTC CLCG (Frankrijk, België) (Béher 1992)

Protocol EORTC 58872 Behandeling. Inductiebehandeling: ARA-C/Mitoxantrone/yP-16, gevolgd door consolidatie met VCR/Mitoxantrone/6-TG/MTX ith en 2 intensiveringsbehandelingen bestaande uit: HD-ARA­C/Mitroxantrone en HD-ARA-C/YP-16, en aansluitend onderhoudsbehandeling met 6-TG (dagelijks), ARA-C 1 x/4weken en Mitoxantronc I x/8 weken (tot een totale dosis van 150 mg/m'), tot een totale behandelingsduur van 2 jaar. Resultaten: N = 91. CR: 76,9%. EFS na 3 jaar: 38%

MilOxantrone toxiciteit: bij 21 patiënten werd een abnormale shonening fraction vastgesteld, die niet tot staken van de Mitroxantone-toediening noodzaakte: in alle gevallen trad herstel op. met name na de eonditioneringsbehandc1ing ontstond een langdurige aplasie (mediane duur van de nentropenie: 82 dagen). Dosis vermindering had hierop geen invloed.

Mitoxantrone werd een effectief middel geacht, maar de optimale wijze van toepassing is nog niet goed bekend.

Berlijn/FrankfurVMünster-groep (BFM) (Duitsland) (Creutzig 1992, 1993)

Protocol AML-BFM-87 Behandeling. Inducliebehandeling: ARA-C/DNR/yP-16/ARA-C ith, consolidatiebehandeling: Pred/6-TG/YCR/ ADRIA/ ARA -C/CP/ ARA -C ith. Intensiveringsbehandeling (I en H): HD-ARA-C/yP-16 Hierna randomisatie: 18 vs 0 Gy schedelbestraling. Vervolgens onderhoudsbehandeling met 6-TG/ARA-C tot een totale behandelingsduur van 2 jaar. BMT: alleen geïndiceerd voor patiënten met HLA-identieke sibling en FAB M2 en leukocyten ~10 x lO'/L, FAB M4, FAB M5 + orgaanvergroting, FAB M6 en patiënten met initiële CZS­uitbreiding. ABMT: geïndiceerd voor kinderen zonder donor en FAB M2'of FAB M4 en leukocyten ~1O() x 10'/L, FAB M5 met orgaanvergroting of FAB M6, of l' CR na 10 weken. Resultaten: N = 210: CR 78%: EFS na 4 jaar 43% (± 4%)

8

Op grond van een interim analyse, waarbij geen signi lïcanl verschil in de behandelingsresultaten werd vastgesteld tussen bestraalde en niet-bestraalde patiënten, werd de schedelbestraling gestopt. (Creutzig 1992) In de patiënlencategorie bij wie met het voorgaande protocol (AML-BFM-83) een EFS van ± 80% was bereikt, bedroeg deze bij behandeling volgens het AML-BFM-87-protocol zonder bestraling 49% (± 10%) (N = 26), voor die van de groep met bestraling 81 % (N = 26). De recidieven in de niet-bestraalde patiënlengroep traden vooral op in het beenmerg, minder vaak in het CZS. De toename in recidieven in de niet-bestraalde patiëntengroep werd vooral waargenomen in de RO-I-groep, in mindere mate in de RO-U-groep. De sterfte in remissie tijdens onderhoudsbehandeling bedroeg 3%. (Creutzig 1993)

9

I. RATIONALE

1. Vervanging van Daunorubicine (DNR) door Idarubicine (IDA) tijdens inductiebehandeling.

Idarubicine (4' ·demethoxydaunorubicin) (IDA), een anthracyclinederivaat, is in dierproeven even effectief gebleken tegen leukemie als DNR, echter in 5 . 8 maal lagere dosering en met minder cardiotoxiciteit dan DNR (Casazza 1980). In tegenstelling tot de metabolieten van andere anthracyclines heeft het metaboliet van IDA, idarubicinol (IDOL), ook cytotoxische werking. Na i.v. bolus·injectie wordt de maximale plasma concentratie van IDA vrijwel onmiddellijk bereikt, die van IDOL na ± 8 uur, terwijl ook de halfwaardetijd van IDOL aanzienlijk langer is dan die van IDA. (Schlcyer 1992, Ames 1992) IDOL is bovendien bij kinderen (tot 18 . 30 uur) na i.V. toediening aangetoond in de liquor. (Reid 1990) In 3 gerandomiseerde studies bij volwassenen werd de effectiviteit van inductiebehandeling met ARA·C/IDA en ARA·C/DNR vergeleken. In 2 studies werd een signilïcant hoger remissieper· eentage vastgesteld en bleken remissie· en overlevingsduur signilïcant langer na inductiebehan· deling met ARA·C/IDA. (Belman 1991; Wiemik 1992) In de derde trial werd alleen een significant hoger remissiepercentage vastgesteld. (Vogler 1992) Bij kinderen leidde behandeling volgens het AML·BFM·87 protocol, waarin bij de inductiebe· handeling DNR was vervangen door IDA (12 mg/m2

) tot een remissiepercentage van 91,7 % (33/36 patiënten). De preliminaire resultaten tonen een EFS van 45 % na 15 maanden. (Sackmann· Muriel 1993)

2. Vroege intensivering na inductiebehandeling met HD·ARA·C en Mitroxantone ("HAM")

Met de huidige behandelingswijzen treden recidieven relatief' vroeg in de behandeling op: in de studie ANLL·87 bedroeg de mediane EFS 14 maanden, de mediane DFS 15\12 maand. Het ligt dan ook voor de hand d.m.V. vroege intensivering te streven naar verbetering van het uiteindelijke behandelingsresultaat. De combinatie HD·ARA·C en Mitoxantrone ("HAM") is zowel bij volwassenen als bij kinderen elTectief gebleken bij de behandeling van refractaire ANLL en recidieven. (Hiddemann 1987; Rillerl992) Met vroege intensivering ("dubbele inductie") bij volwassenen <60 jaar met 2 x 6·TG/ARA· C/DNR (TAD) of TAD/HAM steeg de 5·jaars DFS van 23 naar 34 % (p = 0.(6), en de mediane remissieduur van 15 naar 20 maanden, t.o.v. eerdere behandelingswijzen met een niet· significante trend ten gunste van TAD/HAM. (Büchner 1990) In het protocol SNWLK·ANLL·94 is gekozen voor de toedieningswijze van de HAM·kuur volgens het Oostenrijkse behandelingsprotocol AML·IGCI·90 voor kinderen, waarin de Mitoxantrone, ter vermindering van de toxiciteit, wordt toegcdiend als 21·uurs infuus. De duur van de aplasie bedroeg bij deze toedicningswijze (leukocyten <1.0 x IO'/L; thrombocyten <50 x 10'/1.) resp. 6 dagen (range I . 17) voor de leukocyten cn 5 dagcn (range I . 17) voor de thrombocyten, terwijl slechts lichte vormen (WHO graad UIl) van hepato·, nephro· of cardiotoxiciteit optraden.

In de Pilotstudy, die voorafgaande aan het ANLL·94·protocol door de SNWLK werd verricht, werd bij 10 kinderen, behandeld met de naar Oostenrijks model gemoclifïcecrde "HAM"·kuur, de volgende toxiciteit waargenomen:

haematologisch WHO·graad III en IV bij alle kinderen. Dit gaf cchter geen aanleiding tot emstige infecties of bloedingen, wel in enkele gevallen (n=5) tot uitstel van de consolidatie· behandeling. Het interval tussen de "HAM"·kuur en de start van de consolidatiebehandeling bedroeg 19 . 35 dagen (gem 25,7 dagen). Myelotoxiciteit werd gerapporteerd bij vrijwel

10

alle patiënten. braken, diarrhee (hij ± 50% van de patiënten) haaruitval (bij ± 90% van de patiënten) drug-fever (bij 70% van de patiënten) lever- en/of nierfunctie stoOlnissen (bij ± 50 - 60% van de patiënten)

Geen of geringe toxiciteit werd gerapp0l1eerd l.a.v. hart, longen, perifeer en centraal zenuwstel­sel en pijn.

3. Allogene beenmergtransplantatie/autologe beenmergtransplantatie

Aansluitend aan de 2' intensiveringsbehandeling en mits de I' complete remissie voortduurt, ondergaan kinderen met een HLA-identieke "sib" allogene BMT, de overige kinderen ontvangen autologe heenmergtransplantatie (ABMT). Ten einde het resultaat van deze op "biologisehe randomisatie" berustende behandelingswijzen te kunnen vergelijken, is de eonditioneringsbehandeling voor alle patiënten gelijk. Deze bestaat voor kinderen ~2 jaar uit totale lichaamsbestraling (TB!) en cyclolosfamidc, voor kinderen SI jaar uit busulfan en eyclofosfamide. Conditionering met TB! en cyclofosfamide voor allogene beenmergtransplantatie bij kinderen wordt sinds de beginjaren '80 toegepast; met deze conditionering wordt bij kinderen met ANLL na BMT een DFS bereikt van ± 65% (Sanders 1985; Vossen 1988; Hählen 1994). De rol van TB! bij de conditioneringsbehandeling van BMT staat echter ter discussie en verschillende onderzoekers hebben gunstige resultaten gepubliceerd met uitsluitend chemothera­peutische conditionerig bij allogene BMT (Santos 1983; Tlitschka 1987; Zander 1987). Bij de start van protocol ANLL-94 liepen verschillende studies naar de optimale wijze van conditione­ring. De voorlopige resultaten zijn tot dusver niet eensluidend: sommige onderzoekers melden betere resultaten na conditionering met TB! (DFS: 72% vs 47% na 2 jaar) (B!aise 1992), andere onderzoekers vonden geen verschil tussen conditionering met TB! of uitsluitend met chemotherapie (DFS: 60% voor beide conditioneringswijzen) (Geiler 1989; Copclan 1991). Bij ABMT zijn gunstige resultaten beschreven na conditionering met Busulfan/yP-16 (DFS: 76% ± 9% na 3 jaar) (Linker 1993) en hoge doses Melphalan (EFS: 68% na 3 - 5 jaar) (Tiedemann 1993). Bij ABMT zijn/worden evenwel nog geen gerandomiseerde studies verricht, terwijl ook over de neveneffecten van uitsluitend chemotherapeutische conditionering op lange termijn nog onvoldoende gegevens bekend zijn.

NB. Gezien de totale liehaamsbestraling (TB!) bij de conditioneringsbehandcling, wordt in het protocol ANLL-94 geen aparte craniële/craniospinale of testis-bestraling gegeven.

4. Toediening van all-trans-retinoic acid (ATRA) bij kinderen met acute promyelocyten leukemie (APL) (FAB M3/M3v)

Patiënten met APL hebben een karakteristieke translocatie (15; 17), met een breukpunt op chromosoom 17, in de regio van de retinoïnezuurreceptor-alpha (RAR-a). Deze receptor speelt een rol in de groei en differentiatie van myeloide cellen in vitro en in vivo. (Borrow 1990; de The 1990; Miller 1990; Chomicnne 1990; Collins 1990) Toediening van ATRA bij volwassenen met nieuw gediagnostiseerde of gerecidiveerde APL leidde enerzijds tot een hoog remissiepercel1lage zonder el11stige aplasie, anderzijds tot correctie van de met dit type leukemie gepaard gaande coaglilopathie. (Huang 1988; Castaigne 1990; Warrell 1993) Toediening van ATRA kan gepaard gaan met een aantal bijwerkingen, o.a. leukocytose en het

11

zgn. "retinoic-acid-syndrome": koorts, benauwdheid, röntgenologisch infï1tratieve afwijkingen in de longen, pleuravocht en gewichtstoename. Dit syndroom kan worden voorkomenfbehande1d met gelijktijdige toediening van adequate chemotherapie en/of dexamethason.

Bij patiënten die na het bereiken van een remIssIe vervolgens werden doorbehandeld met uitsluitend ATRA of ATRA met relatief weinig intensieve chemotherapie, recidiveerde de ziekte binnen enkele maanden. (Huang 1988; Castaigne 1990) De ziekte bleek bovendien ongevoelig te zijn geworden voor ATRA. (Chen 1991; Warrell 1991) Behandeling met ATRA dient dan ook te worden gevolgd door cq gecombineerd met adequate anti-Ieukemische chemotherapie. (Fenaux 1992)

Opmerkingen

1. Ex vivo purgeren

Bij ABMT bestaat de kans dat het te reïnfunderen beenmerg nog residuale leukemiecellen bevat, ondanks een klinisch en cytomorfologisch vastgestelde complete remissie. In de afgelopen jaren zijn technieken ontwikkeld om deze eventuele residuale cellen in het laboratorium uit het te reïnfunderen beenmerg te verwijderen ("ex vivo purgeren") (Freedmari 1993). Hoewel op theoretische gronden hiermee de kans op een recidief zou verminderen, is het nuttige effeet van deze bewerking tot dusver niet bewezen. De bewerking gaat bovendien ten koste van de vitaliteit van het BM-preparaat, met dientenge­volge een langere periode van aplasie na reïnfusie. Het aantal jeugdigen met ANLL in Nederland is onvoldoende om een bijdrage te kunnen leveren aan het onderzoek naar de effectiviteit van deze procedure. Om bovengenoemde redenen wordt in dit protocol ex vivo purgeren dan ook niet geadviseerd. Overigens zou de cryopreservatie ook de facto een vorm van ex vivo purgeren zijn (Allieri 1991).

2. BMT met niet-verwante donoren

Voor kinderen voor wie geen compatibele sib als BM-donor beschikbaar is, wordt in dit protocol ABMT geadviseerd. Transplantatie met beenmerg van een compatibele, niet-verwante donor heeft in dit geval niet de voorkeur om de volgende redenen:

verhoogde kans op GvH-reactie verhoogde kans op niet aanslaan of afstoting van het transplantaat langdurige procedure voor het vinden van een geschikte donor

(Trigg 1993)

Een nieuwe ontwikkeling op het gebied van allogene transplantatie is die met navelstrengbloed. Navelstrengbloed is rijk aan hematopoietische stamcellen, bevat geen rijpe T-Iymfocyten, de afname is niet belastend voor de donor. De incidentie van GvH-reactie bij deze vorm van stamceltransplantatie is tot dusver laag, en de eerste ervaringen bij kinderen zijn bemoedigend (Wagner 1993).

3. Reïnfusie van autologe hematopoietische stameellen uit peri feer bloed

Hematopoietische stamcellen uit het perifere bloed kunnen een volledig herstel van de hematopoiese bewerkstelligen na ablatieve chemotherapie. Deze techniek is weinig belastend voor de patiënt en resulteel1 bovendien in een aanzienlijk sneller hematologisch herstel dan

12

transplantatie met beenmerg (Richel 1993). De eerste ervaringen met auto transplantatie van stamcellen uit perifeer bloed bij kinderen zijn veelbelovend (Leibundgut 1993). Beide laatste tecbnieken zijn echter onvoldoende standaard­therapie om nu reeds in dit protocol geadviseerd te worden.

Gezien de "stormachtige" ontwikkelingen op het gebied van transplantaties met navel­strengbloed en autologe stamcellen uit perifeer bloed bestaat de kans dat het protocol ANLL 94 over enige tijd geamendeerd zal worden. Dit zal de uiteindelijke doel- en vraagstelling van dit protocol evenwel niet aantasten.

13

11. DOELSTELLINGENIVRAAGSTELLINGEN

I. Verbetering van de resultaten van behandeling bij kindercn met ANLL in Nederland, t.o.v. die van hct voorafgaande protocol ANLL 87 door:

een vrocge intensiveringsbehandeling met HD-ARA-C en Mitoxantrone (HAM) allogene of autologe beenmergtransplantatie cg -reïnfusie na ablatieve therapie met o.a. totale lichaamsbestraling bij kinderen ~2 jaar in I' complete remissie, aansluitend aan intensieve chemotherapie. vroege toediening van All-trans rctinoic aeid aan patiënten met aeute promyelocyten leukemie (FAB M3). vervanging van daunorubieine door idarubicine tijdens inductiebehandeling

2. Evaluatie van de toxiciteit van de behandeling 3. Evaluatie van het prognostisch belang van

initiële ziektekenmerken de respons op de 15' dag na de start van de chemotherapie

14

lIl. CRITERIA EN DEFINITIES

HI.l Criteria bij diagnose

Criteria voor de diagnose ANLL

De diagnose ANLL wordt gesteld op grond van morfologische en cytochemische kenmerken van de maligne celIen in beenmerg en bloed. Typering van de leukemie geschiedt op basis van de FAB-classificatie (Bennen 1976,1985 A,B en 1991; Van Wering 1979). De diagnose wordt gesteld bij een blastenpercentage van tenminste 30% in het beenmergt. Indien op meerdere plaatsen beenmerg wordt afgenomen, is het hoogste percentage doorslaggevend.

Bij acute leukemie gelden de volgende regels: 1. bij peroxidase-positiviteit >3% ongeacht de immunologische typering: behandeling volgens

ANLL-Protocol 2. bij peroxidase negativiteit en:

a. negatieve expressie van B en T lymfatische markers (behalve TdT, CD7), aanwezigheid van expressie voor CDI3 en/of CD33: behandeling volgens ANLL-protocol.

b. alIe immunologische kenmerken negatief: "ALL" (A UL)

Indien op basis van cytologisch en immunologisch onderzoek een A UL wordt vastgesteld, is tevens eiectronenmicroscopisch onderzoek (EM) geïndiceerd (SNWLK). Dit geschiedt in overleg met en door het laboratorium van de SNWLK.

Toelatingscriteria

Van alIe kinderen met ANLL worden de gegevens betreffende diagnostiek, behandeling, ziektebeloop en late effecten door de SNWLK geregistreerd. In het onderzoek ANLL-94 worden kinderen opgenomen die voldoen aan de volgende criteria:

leeftijd 0 t/m 18 jaar ANLL als eerste maligniteit;' diagnose ANLL gesteld of bevestigd door het laboratorium van de SNWLK geen voorafgaande behandeling met corticosteroïden en/of cytostatica gedurende 2 weken of langer. Eventueel voorafgaande kortdurende behandeling met cytostatica is toegestaan, met uitzondeting van intensieve chemotherapie. toestemming van de ouders en instemming van het kind tot behandeling volgens dit protocol

• hiertoe worden ook patiënten gerekend met MOS voorafgaand aan ANLL.

Criteria voor CZS-leukemie

Cerebromeningeale leukemie wordt vastgesteld bij aanwezigheid van 215/3 (of 25/mm') cellen en aangetoonde blasten in de liquor cerebrospinalis en/of intracraniële infiltraten, resp. neurologische uitvalsverschijnselen. In geval van bloedbijmenging (>50/3 erythrocyten) is geen oordeel mogelijk. Bij dubieuze uitslag wordt geacht geen initiële CZS-uitbreiding aanwezig te zijn. Bij centrale uitvalsverschijnselen van één of meer hersenzenuwen, zonder liquor-afwijkingen, dient het onderzoek te worden uitgebreid (EEG, Echo, CT-scan, MRI). Indien de klinische verschijnselen

t . Bij 5.30% blasten in het heenmerg wordt geadviseerd met hel Ccnl.mal Bureau te overleggen over verdere diagnostiek tcr djfferentiatie tussen vrocg-

Icukcmisch beenmerg of myclodysplastisch syndroom.

15

, I

verdwijnen tijdens inductie-therapie kan achteraf geconcludeerd worden tot het bestaan van initiële CZS-leukemie.

111.2 Criteria voor beoordeling van de behandelingsresultaten

Inductiebehandeling

Criteria voor complete remissie/datum eerste complete remissie

Tijdstip van beoordeling of I' CR is bereikt: na inductiebehandeling (AlE) en I' intensiveringskuur (HAM), vóór start consolidatiebehandeling (= "dag 42").

Complete remissie: representatief beenmerg met regenererende of normale hematopoïese en ::;5% blasten na telling van 200 kernhoudende cellen in het beenmerg. Afwezigheid van Auerstaven. Onder normale hematopoïese wordt de aanwezigheid verstaan van megakaryocyten en granulocytaire voorlopers met enige aanwijzing van voortgaande rijping. Niettegenstaande dat kan het beenmerg enigermate hypocellulair zijn en enige cytotoxische veranderingen tonen (hematologische remissie). afwezigheid van leukemische cellen in het peri fere bloed afwezigheid van cerebromeningeale leukemie afwezigheid van leukemische infiltraten elders in het lichaam indien het beenmerg, afgenomen op "dag 42", naar het oordeel van het laboratorium van de SNWLK aplastiseh is, maar de waarden in het perifere bloed zijn genormaliseerd (leukocyten ~1,5 x 109/1..., thrombocyten ~IOO x 109/L) en er zijn ::;5% blasten in het beenmerg, wordt patiënt in complete remissie geacht te zijn.

Datum eerste complete remissie: dit is de datum waarop: a. hematologische remissie is bereikt

én b. geen CZS-leukemie aantoonbaar is én c. geen leukemische infiltraten elders aantoonbaar zijn

Ter beoordeling van het resultaat van dc inductiebehandcling en I' intensiveringskuur I ("HAM") wordt een beenmerg- en lumbaalpunctie verricht vóór de start van de consolidatiebehandeling (=documentatie eerste complete remissie) ("dag 42"). Indien dit beenmerg niet te beoordelen is, moet de beenmergpunctie ± I week later worden herhaald. Indien dit aplastisch is, maar de waarden in het perifere bloed zijn genormaliseerd (leukocyten ~ 1,5 X 109/1..., thrombocyten ~100 x 109/1...) en er zijn ::;5% blasten in het beenmerg, wordt patiënt in complete remissie geacht te zijn.

De eerste remissie moet tenminste 4 weken voortduren.

Criteria voor falende initiële behandeling (inductie ("AlE") en intensiveringskuur I ("HAM") (volgens Cheson et al)

Type I:

Type 11:

Resistant discase: patiënten ~1 week in leven na adequate inductiebehandeling ("AIE" en "HAM"-kuur) met tekenen van persisterende leukemie in bloed en/of beenmerg.

Patiënten overleden aan complicaties van aplasie: ~I week na beëindiging "HAM"­kuur in leven, overleden met pancytopenie, met hypocellulair of aplastiseh

16

beenmerg, zonder tekenen van de ziekte ( $5% blasten in beenmerg).

Type III: a. Patiënten overleden <I week na toediening van de "HAM"-kuur, of b. Patiënten overleden d week na beëindiging "HAM"-kuur, bij wie in het laatste

uitstrijkje van het perifere bloed geen blasten meer werden gezien, maar bij wie geen beenmergpunctie werd verricht.

Type IV: Progressive disease Na aanvankelijke afname van het percentage blasten in het beenmerg op dag 15 tot <5% weer toename van het percentage blasten op dag 42-49, of: weer blasten in perifere bloed en/of blastenpercentage in BM > 5% binnen 4 weken na datum I' CR.

Overige definities

Early death: overleden binnen 6 weken na diagnose. Response rate op dag IS: percentage patiënten met <10% blasten in beenmerg. Remissiepercentage: percentage patiënten dat I' complete remissie bereikt heeft vóór start consolidatiebehandeling ("dag 42") of I week later. Percentage patiënten in CCR: percentage patiënten bij wie de I' remissie op een bepaald tijdstip onafgebroken voortduurt.

VervOlgbehandeling

Criteria voor recidief

>5% blasten per 200 kemhoudende beenmergcellen. In twijfelgevallen, i.e. 6-15% blasten, is herhaling van het beenmergonderzoek na 2-3 weken gewenst. Indien bij herhaling van het BM­onderzoek ~16% blasten worden vastgesteld, wordt als datum van het recidief gehanteerd de datum waarop voor de I' maal >5% blasten in het beenmerg werden gevonden. en/of leukemische blasten in het perifere bloed, en/of cerebromeningeale leukemie: de aanwezigheid van ~15/3 (of ~ 5/mm 3

) cellen en aangetoonde blasten in cytologische preparaten van tenminste 2 opeenvolgende liquorrnonsters met interval van minimaal 24 uur afgenomen. De aanwezigheid van blasten in het tweede monster moet zijn bevestigd door het laboratorium van de SNWLK, en/of leukemisehe infïltraten elders, bewezen door biopsie.

Definitie van "event-free-survival" (EFS)

Beginpunt: diagnose Eindpunt: het niet bereiken van de complete remissie (vroeg overlijden, non responders, progressive di se ase), het optreden van een recidief en/of het overlijden in remissie, het optreden van een 2' maligniteit. Patiënten bij wie geen complete remissie wordt bereikt, worden beschouwd als failure op dag O. Patiënten overleden vóór start van de behandeling blijven voor de berekening van de EFS buiten beschouwing.

Definitie "event-free-interval" (EFI) (= disease free survival = DFS)

Evaluatie van de gegevens van patiënten die een complete remissie hebben bereikt. Beginpunt: tijdstip waarop I' complete remissie is bereikt.

17

Eindpunt: het optreden van een recidief en/of overlijden in remissie.

Definitie "Relapse-free-interval" (RFI)

Evaluatie van de gegevens van patiënten die een complete remissie hebben bereikt. Beginpunt: tijdstip waarop l' complete remissie is bereikt. Eindpunt: het optreden van een recidief.

Definitie "survival" = overlevingsduur

Evaluatie van overlevingsduur Beginpunt: diagnose Eindpunt: overlijden, ongeacht doodsoorzaak (bv. recidief, ongeluk, toxiciteit, 2' maligniteit).

Weergave van de resultaten van behandeling

response rate op dag 15 percentage kinderen dat complete remissie bereikt vóór start consolidatiebehandeling (op "dag 42" of 1 week later) overlevingsduur event-free-survival percentage kinderen dat vóór de start van de behandeling of binnen 6 weken overlijdt ten gevolge van bloedingen, leukostase of andere complicaties aard en frequentie van bijwerkingen aard en frequentie van eerste recidieven uitvoerbaarheid van de behandeling met betrekking tot de doseling, tijdstip van toediening van de afzonderlijke middelen uitvoering en resultaten van centrale diagnostiek evaluatie van prognostische factoren

Overlevings- en remissiecurves worden gemaakt volgens Kaplan-Mcier (1958)

Criteria voor evaluatie van uitvoerbaarheid en nevenwerkingen van de behandeling

De uitvoerbaarheid van de behandeling wordt aan de hand van de verhouding van de daadwerkelijk toegediende en de volgens protocol voorgeschreven behandeling en de daartoe noodzakelijke tijd in relatie tot het tijdschema beoordeeld. Bij overlijden ten gevolge van de toxiciteit van de behandeling moet, indien mogelijk, obductie worden verricht. De morbiditeit ten gevolge van de behandeling wordt door documentatie van de complicaties tijdens de verschillende behandelingsfasen vastgelegd. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van de "WHO-Recommendations fClr Grading of Acute and Subacute Toxicity" (MilIer 1981). (bijlage 4)

18

6/

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

j

N o

:j: ... L'l o A

o 4

... L'l 0 A

SNWLK ANLL - 94 BEHANDELINGSSCHEMA

7 10 14 18

BM-punctie :j: HLA typering Liquoronderzoek SNWLK

~ Afname BM voor ABMT

Blocduilslrijkjes (3) (mits 1e CR is bereikt) Anamnese-formulier * CR bereikt?

21 24 Weken

::l ~ c ... -

IV. BEHANDELING

IV.1 Behandelingsconcept (fig. 1)

Alle kinderen met acute niet-lymfatische leukemie ontvangen dezelfde behandeling, ongeacht de initiële ziekteverschijnselen of celkenmerken. (Patiënten met acute prom yelocytenleukemie ontvangen extra therapie cf. IV.3.3.

De behandeling bestaat uit de volgende fasen: I. Inductiebehandeling met AlE gedurende 8 dagen (fig. 2) 2. Vroege intensiveringsbehandeling bestaande uit HD-ARA-C en mitoxantrone gedurende 2

dagen ("HAM")(Int. I)(fig. 3) 3. Consolidatiebebandeling gedurende 6 weken (fig. 4) 4. Late intensiveringskuur met HD-ARA-C gedurende 3 dagen, in combinatie met VP-16 (Int.

II)(fig. 5) 5. Allogene of autologe BMT, afhankelijk van de beschikbaarheid van een HLA-identieke sib als

donor. De conditioneringsbehandeling voor kinderen 22 jaar zal in principe uit totale liehaamsbestraling (TBI) en eyelofosfamide bestaan

6. Geen onderhoudsbehandeling 7. Intrathecale therapie:

ARA-C ith, dosering volgens leeftijd: «Ijaar: 20 mg.; 21-2 jaar: 26 mg; 22-3 jaar: 34 mg; 23 jaar: 40 mg.) a. Standaard

bij diagnose tijdens consolidatiebehandeling op dag I, IS, 29 en 43.

b. Kinderen met initiële CZS-leukemie (215/3 cellen of 25/mm3 en aangetoonde blasten in de liquor) ontvangen extra intrathecale therapie, en wel in totaal volgens onderstaand schema:

bij diagnose, en daarna: I x per weck, tot liquor is genonnaliseerd, echter tenminste 3 x. Zonodig onder beschenning van thrombocytentransfusies bij stalt intensiveringskuur I (HAM) tijdens consolidatiebehandeling op dag I, IS, 29 en 43

IV.2 Bijzonderheden

IV.2.1 Dosering medicatie bij zuigelingen

Bij zuigelingen (kinderen < I jaar of ~ 10 kg) dient de medicatie niet volgens lichaamsoppervlak, maar volgens lichaamsgewicht te worden gedoseerd. De per m2 aangegeven doseringen moeten hiertoe door 30 worden gedeeld:

aangegeven dosis in mg/m2

dosis = = ..... mg/kg 30

IV.2.2 Voorbehandeling van kinderen met grote leukemische cel massa bij diagnose (zie Hdst IV.3.2 Inductiebehandeling)

IV.2.3 Behandeling van kinderen met acute promyelocyten leukemie (FAB M3, M3v) (zie Hdst IV.3 Inductie behandeling)

21

ARA-C

ARA-C

IDA

VP-16

ARA-C

BMP

LP

tv tv

lOOmg/m~/ dag als continu infuus dag I en 2

100mg/m~ iedere 12 uur als 30 min. infuus dag 3 tlm 8

12 mg/m2

als 30 min. infuus dag 3. 4, 5; vóór ARA-C

150 mg / m2/dag als 120 min. infuus dag 6, 7,8; 6 uur vóór ARA-C

intrathecaal dosering volgens leeftijd

SNWLK ANLL - 94 INDUCTIE BEHANDELING

tttttttttttt

t ~ t

t ~ t * t t Intrathecale dosering volgens leeftijd

Leeftijd ARA-C mg / keer

< 1 jaar 20 mg 1 jaar 26 mg 2 jaar 34 mg

~ >= 3 jaar 40 mg

~ //

2 3 4 5 6 7 8 9 10 / 7 16 dagen

* Patiënten met initiële CZS-leukemie: vervolgens lx/week, tenminste 3x, tot liquor genormaliseerd is

IV.3 Induetiebehandeling (fig. 2)

De induetiebehandeling bestaat uit:

ARA-C

ARA-C

IDARUBICINE (IDA)

VP-16

ARA-C ith

100 mg/m2/dag, als continu infuus, gedurende 48 uur, dag 1 en 2, bij voorkeur te starten om 14.00 uur.

100 mg/m2, iedere 12 uur, als kortdurcnd infuus gedurende 30 minuten, 12

maal, vanaf dag 3 tot en met dag 8. Eerste infuus wordt 2 tot 3 uur na beëindiging van het 48-uurs infuus gegeven.

12 mg/m2/dag, als kortdurend infuus gedurende 30 minuten, op dag 3, 4 en 5, vóór de ARA-C infusen.

150 mg/m2/dag, als 2-uurs infuus op dag 6, 7 en 8; toediening steeds 6 uur vóór ARA-C.

dosering volgens leeftijd « 1 jaar: 20 mg; 2 1-2 jaar: 26 mg; 2 2-3 jaar: 34 mg; 23 jaar: 40 mg. Toediening bij diagnostische LP (dag I). Patiënten met initiële CZS-leukemie vervolgens I x/week, tenminste 3 x tot liquor genormaliseerd is.

IV.3.1 Bijzondere maatregelen tijdens induetiebehandeling (zie ook Hdst VI)

Ruime hydratie, 3000 ml/m2/24 uur. Nauwkeurige vocht- en gewichtsbalans; zO nodig diuretica. Regelmatige controle van electrolyten, slOlIingsondcrzoek, lever- en nierfuncties. Electrolyten­substitutie op geleide van bloedwaarden. Na-bicarbonaat-substitutie op geleide van urine-pH (7-8). Allopurinol 200 mg/m2 per dag p.o. in 2 doses Infectie preventie.

Op dag 15, gerekend vanaf de I' dag van de inductiebehandeling wordt een BM-punctie verricht, mede om het prognostisch belang van de mate van response na te gaan (zie Hdst. " Doelstellingen! Vraagstellingen).

De uitslag van de BM-punctie is bepalend voor het tijdstip van de start van de intensiveringsbehandeling I ("HAM-kuur"):

Bij aplasie en <5% Ieukemische cellen wordt met voortzetting van de therapie gewacht tot voldaan kan worden aan de voorwaarden voor de start intensiveringskuur I ("HAM-kuur"): granulocyten >0,5 x lO'/L, thrombocyten 250 x ]()9/L of duidelijk herstel beenmergfunctie. Bij >10% leukemische cellen in het beenmerg is het risico groot dat geen complete remissie bereikt wordt. Daarom moet in dat geval direct, zonder onderbreking, in aansluiting aan de inductie, worden gestart met de intensiveringsbehandeling I ("HAM-kuur"). Bij 5-9% leukemische cellen in het beenmerg wordt gestart met de intensiveringsbehandeling I ("HAM-kuur") uiterlijk op dag 21.

23

IV.3.2 Voorbehandeling van kinderen met grote leukemische celmassa bij diagnose

Aanbevolen wordt patiënten met een grote leukcmischc cclmassa (initiële WBC > 50 x 10'/1. of ernstige orgaanvergroting(en), een voorbehandeling te geven, gericht op een geleidelijke afname van de celmassa met:

6-TG 40 mg/m2/dag p.o. en ARA-C 40 mg/m2/dag i.v. (push of 1/2 uurs-infuus)

Indien na 3 dagen geen blastenreductie is opgetreden, moet gestart worden met de inductiebehande­ling, eventueel in aangepaste vorm indien gevaar voor bloedingen bestaat, dat wil zeggen met de halve dosis Idarubicine (IDA). De vóórbehandeling mag niet langer dan 7 dagen duren.

IV.3.3 Behandeling van kinderen met acute promyelocytenleukemie (FAB M3, M3v)

Kinderen met acute promyelocytenleukemie ontvangen, afhankelijk van het leukocytenaantal bij diagnose, voorafgaand aan of gelijktijdig met de start van de chemotherapie en gedurende 30 - 45 dagen daarna: All-trans-retinoic acid (ATRA): 25 mg/m2/dag, verdeeld over 2 giften, tegelijk met de maaltijd. a. Bij initiëelleukocytenaantal <6,0 x ]()'(L:

start chemotherapie: op dag 4 van de ATRA-toediening. Uitzondering: indien het aantal leukocyten al op dag 2 of 3 2](),0 x ]()'jL bedraagt: start chemotherapie op dag 2 of 3.

b. Bij initieel leukocyten 26 - 15,0 x ]()'jL: behandeling starten met A TRA start chemotherapie: na dag 1 van de ATRA-toedicning

c. Bij initieel leukocytenaantal 215,0 x lO'jL: ATRA-toediening en start chemotherapie gelijktijdig

IV.3,4 Toxiciteitsdocumentatie (zie bijlage 4)

24

çz

HD-ARA-C 3000 rng / rn2

iedere 12 uur

MITOX

ARA-C

BMP

N ~

per infuus in 3 uur

2 10 mg / m / dag in 21 uur, te beginnen na Ie en 3c HD-ARA-C

intratheeaal dosering volgens leeftijd

SNWLK ANLL - 94 INTENSNERINGSBEHANDELlNG I

D D D D

---- -- --11 '----_----'

* t

.. 2 3

*

:;l "a = ., '"

Patiënten met initiële CZS-leukemie Intratheeale dosering volgens leertijd Leeftijd ARA-C mg / keer

< I jaar 1 jaar 2 jaar

>= 3 juar

20 mg 26 mg 34mg 40 mg

4 dagen

IV.4 Intensiveringsbehandeling I ("HAM-kuur") (fig. 3)

Intensiveringsbehandeling I ("HAM-Kuur") Het tijdstip van de start van deze kuur wordt bepaald door de uitslag van de BM-punctie op dag 15 (zie Hdst IV.3.!).

Voorwaarden voor start Intensiveringsbehandeling I ("HAM-Kuur") bij <5% leukemische cellen in het BM op dag 15:

Goede algemene toestand van de patiënt, afwezigheid van infecties. Granulocyten >0,5 x 10' /L Thrombocyten ~50 x 10' /L, of duidelijk herstel beenmergfunctie. Beenmergpunctie direct vóór de start van de intensiveringsbehandeling I. In principe start op dag 21-28. NB: afwezigheid van ophthaimologische infecties: vóór start behandeling onderzoek door

oogarts. NB: sanering van eventuele infectiehaarden b.v. gebit ( zo nodig onder bescherming van

throm bocytentransfusie).

De intensiveringsbehandeling I, bestaat uit:

HD-ARA-C 3000 mg/m2/keer, per infuus, gedurende 3 uur, 2x per dag, met een interval van 12 uur, totaal 4x, op dag I en 2. Voor HD-ARA-C-toediening uitsluitend ampullen à 500 of 1000 mg gebruiken.

MITOXANTRONE (MITOX)

10 mg/m2/keer, per infuus gedurende 21 uur, in aansluiting aan I' en 3' HD­ARA-C infuus. Aanbevolen wordt de Mitoxantrone via de centrale lijn toe te dienen.

Bij initiële CZS-L: Lecftijdsafhankelijke dosis ARA-C intrathecaal bij begin kuur. «I jaar: 20 mg; ~1-2 jaar: 26 mg; ~2-3 jaar: 34 mg; ~3 jaar: 40 mg).

IV.4.1 Bijzondere maatregelen bij HD-ARA-C-toediening

Voorafgaande aan iedere HD-ARA-C-toediening en 24 en 48 uur na de start van de laatste HD­ARA-C-toediening: controle electrolyten, lever- en nierfuncties, totaal eiwit, urine-onderzoek, zo nodig vaker en langer. Ruime voehttoevoer, zonodig diuretica. Ter preventie van kerato-conjunctivitis: dag 1-5: corticosteroïd oogdruppels, 2 dr/oog, iedere 6 uur. Ter vermindering van de toxische bijwerkingen op de slijmvliezen wordt aanbevolen: Pyridoxi­ne 150 mg/m2

, p.o. of i.v., iedere 12 uur, dag 1-5. Bij optreden van cerebrale ataxie. afasie, een confluerend maculopapuleus exantheem, of een conjunctivitis, die niet binnen 24 uur na toediening van corticosteroïd-oogdruppels verbetert, dient een HD-ARA-C infuus te worden overgeslagen. Onmiddellijk staken van de HD-ARA-C-toediening: bij het optreden van een nystagmus en verdere cerebrale verschijnselen. Indien alléén een nystagmus bestaat, moet de therapie 24 uur onderbroken worden, en bij voortduren van de nystal,'111us gestaakt. Cave in aplastische fase infecties met Streptococcus Viridans en adult respiratory distress syndrome (ARDS). Derhalve wordt Penicilline profylaxe: 50 mg/kg/dag p.o. aanbevolen. In ± 30% van de gevallen blijkt deze streptococ penicilline resistent. Daarom dient, indien de patiënt ondanks penicilline profylaxe koorts krijgt, behandeld te worden met Vancomycine

27

(40 mglkg!24 uur, i.v.) (zie ook Hoofdstuk VI: Ondersteunende behandeling) Bij stijging van het bilirubine gehalte > 3,0 mg/dl dient van verdere toediening te worden afgezien.

NB. Toxiciteitsregistratie (zie bijlage 4)

28

1

1

1

67: 1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

PRED

6-TG

VCR

ADRIA

ARA-C

CP

Figu ur 4.

40 mg / m2 / dag p.o.

60 mg / m 2 / dag p.o. (bij voorkeur 's avonds)

1,5 mg / m2 / keer i.v.

(max. 2,0 mg / keer)

30 mg / m2 / keer i.v.

als kortdurend infuus

75 mg / m2/ keer i.v.

als injectie

500 mg / m 2/ keer

ARA-C ith intrathecaal

w o

dosering volgens leeftijd

Leeftijd ARA-C mg / keer

< 1 jaar 20 mg 1 jaar 26 mg 2 jaar 34 mg

>= 3 jaar 40 mg

SNWLK ANLL - 94 CONSOLIDATIEBEHANDELING

~ 11

~--------------~III~------~ 11

LP BMP Á

~

t

HH

t !l

1 FASE I

t ~

t t

UH mi

t

8 15

t

~

UH

22

11

11

11

11

11

11

11

11

11 ~ 11

Ilt 11

11

11

2829

HH

FASE II

HH

t

t

36 43

"l ~. C ., ..

50 dagen

IV.S Consolidatiebehandeling (fig. 4)

Richtlijnen voor start Fase 1:

Leukocyten: ~1,5 x JO'/L. Granulocyten ~1,0 x J09/L, thrombocyten ~50 x JO'/L. NB: Beenmerg- en lumbaalpunctie direct vóór cg bij de start van de consolidatiebehandeling,

ter evaluatie of l' complete remissie bereikt is. Indien op dit tijdstip het percentage blasten in het beenmerg 6 - 15 bedraagt, wordt geadviseerd door te gaan met de consolidatiebehandeling. In dat geval is een beenmergpunctie bij de start van fase 2 gewenst. Bij de evaluatie van de behandelingsresultaten worden deze patiënten echter als inductie failure geëvalueerd.

De consolidatiebehandeling bestaat uit:

FASE 1:

Pred 40 mg/m2/dag, p.o., dag 1-28, waarna per 3 dagen telkens dosisvenmindering tot de helft van de voorafgaande dosis, resp. 20, JO en 5 mg/m' per dag tot 0 (totaal JO dagen).

6-TG 60 mg/m2/dag, p.o., dag 1-28 (bij voorkeur 's avonds).

VCR 1,5 mg/m'/keer (max. dosis/keer: 2,0 mg), i.v., op dag 1,8, 15 en 22.

ADRIA 30 mg/m'/keer, per kortdurend infuus, op dag 1, 8, 15 en 22.

ARA-C 75 mg/m2/keer, i.v., als injectie, op dag 3, 4, 5, 6/ JO, 11, 12, 13/17, 18, 19,20/ 24, 25, 26, 27.

ARA-C ith dosering volgens leeftijd « Ij aar: 20 mg; ~1-2 jaar: 26 mg; ~2-3 jaar: 34 mg; ~3 jaar: 40 mg), op dag I en 15.

Fase I dient zo mogelijk zonder onderbreking van de therapie en volledig te worden gegeven. Tussen Fase I en Fase 2 kan een therapiepauze van enige dagen (max. 14 dagen) worden ingelast.

FASE 2:

Richtlijnen voor toediening van Fase 2:

Voorwaarden voor toediening van eerste CP: granulocyten >0,5 x J09/L; thrombocyten >40 x JO'/L Voorwaarden voor stalt van het tweede ARA-C-blok: granulocyten >0,3 x JO'/L. Na de start van het tweede ARA-C-blok dient de behandeling volgens schema, zonder onderbreking te worden uitgevoerd.

6-TG 60 mg/m'/dag, p.o., dag 29-43 (gedurende 15 dagen) (bij voorkeur 's avonds).

ARA-C 75 mg/m2/keer, i.v., als injectie, op dag 31, 32, 33, 34/ 38, 39, 40 en 41.

31

CP

ARA-C ith

500 mg/m'jkeer, i.v, als injectie ol" kortdurend infuus, op dag 29 en 43.

Bijzondere maatregelen bij cydol"osl"amidetocdiening: - Goede vochttoevoer: 3000 ml!m2/24 uur, zonodig diuretica - Cystitis-profylaxe: Mesna, vóór start cyclofosfamide-infuus, en na 4 en 8 uur,

steeds 1/3 van de cydofosfamidc dosis, i.v.

dosering volgens leeftijd «I jaar: 20 mg; ~1-2 jaar: 26 mg; ~ 2-3 jaar: 34 mg; ~3 jaar: 40 mg), op dag 29 en 43.

NB. Toxiciteitsregistratie (zie bijlage 4)

32

w ..

SNWLK ANLL - 94 INTENSIVERINGSBEHANDELING TI

HD-ARA-C 3000 mg / rJ iedere 12 uur

VP-16

BMP

per infuus in 3 uur

125 mg / m2/ dag in 2 uurs infuus, te beginnen 6 uur vóór HD-ARA-C

A

o o o o o o

o o o

T---------------------.---------------------.---------------------r---------------------.

1 2 3 4 5

o

dagen

.., ciQ" c c ... U1

IV.6 Intensiveringsbehandeling 11 (fig. S)

Voorwaarden voor start Intensiveringsbehandeling II

Tenminste 2 weken pauze na consolidatiebehandcling Goede algemene toestand van de patiënt, afwezigheid van infecties Leukocyten ~1,5 x 109/L; Granulocyten ~I,O x 109/L; Thrombocyten ~50 x 109/L Beenmergpunctie direct vóór de start van intensiveringsbehandeling IJ. NB: afwezigheid van ophthalmologische infecties: vóór start behandeling onder wek door oogarts. NB: sanering van eventuele infectiehaarden b.v. gebit (zo nodig onder bescherming van thromboeytentransfusie).

De Intensiveringsbehandeling II bestaat uit:

HD-ARA-C 3000 mg/m2/keer, per infuus, gedurende 3 uur, 2 x per dag, met een interval van 12 uur, totaal 6x, dag I t/m dag 3. Voor HD-ARA-C-toediening uitsluitend ampullen à 500 of 1000 mg gebruiken. Bij voorkeur te beginnen om 16.00 uur.

VP-16 125 mg/m2/dag, in NaCI 0,9% (100 ml/m2) als 2-uurs infuus, beginnend 6 uur vóór

toediening van HD-ARA-C, op dag 2, 3, 4 en 5.

IV.6.l Bijzondere maatregelen bij HD-ARA-C-toediening

Voorafgaande aan iedere HD-ARA-C-toediening en 24, 48 en 72 uur na de start van de laatste HD-ARA-C-toediening: controle clectrolyten, lever- en nierfuncties, totaal eiwit, urine­onderzoek, zo nodig vaker en langer. Ruime vochttoevoer, zonodig diuretica. Ter preventie van kerato-eonjunctivitis: dag 1-5: corticosteroïd oogdruppels, 2 dr/oog, icdere 6 uur. Ter vermindering van de toxische bijwerkingen op de slijmvliezen wordt aanbevolen: Pyridoxi­ne 150 mg/m2

, p.o. of i.v., iedere 12 uur, dag 1-5. Bij optreden van cerebrale ataxie, afasie, een confluercnd maculopapuleus exantheem, of conjunctivitis, die niet binnen 24 uur na toediening van corticosteroïd-oogdruppels verbetert, dient een HD-ARA-C infuus te worden overgeslagen. Onmiddellijk staken van de HD-ARA-C-toediening: bij het optreden van een nystagmus en verdere cerebrale verschijnselen. Indien all één een nystagmus bestaat, moet de therapie 24 uur onderbroken worden, en bij voortduren van de nystagmus gestaakt. Cave in aplastische fase infecties met Streptococcus Viridans en adult respiratory distress syndrome (ARDS). Derhalve wordt penicilline profylaxe: 50mg/kg/dag p.o. aanbevolen. In ± 30% van de gevallen blijkt deze streptococ penicilline resistent. Daarom dient, indien de patiënt ondanks penicilline profylaxe koorts krijgt, behandeld te worden met Vancomycine (40 mg/kg/24 uur, i.v.) (zie ook hoofdstuk VI: Ondersteunende behandeling) Bij stijging van het bilirubine gehalte >3,0 mg/dl dient van verdere toediening te worden afgezien.

Na beëindiging van de Intensiveringsbehandeling II moet rekening gehouden worden met een periOde van beenmergaplasie van 21-28 dagen.

35

IV.7 Beenmergtransplantatie

Patiënten met een compatibele, verwante donor ondergaan allogene beenmergtransplantatie (BMT), alle andere patiënten ontvangen autologe reïnfusie van het eigen beenmerg (ABMT).

a. Allogene BMT Allogene beenmergtransplantatie wordt verricht in overleg met en door het BMT-team van de kinderkliniek van het Academisch Ziekenhuis te Leiden. Het is van belang dat de behandelende kinderatts een kandidaat voor BMT tijdig aanmeldt bij het transplantatieteam. Dit houdt in dat bij diagnose HLA-typering moet worden verricht. De donor moet een HLA-ABCDR-compatibele MLC-negatieve broer of zus ("sih") zijn. De allogene BMT (startend met de conditioneringsbehandeling) geschiedt bij voorkeur 5 à 6 weken na start van de 2' intensivetingsbehandeling. De patiënten moeten in een goede algemene klinische toestand zijn.

Indien (om organisatorische redenen) >7 weken verlopen tussen de start van de 2' intensiveringskuur en het begin van de conditioneringsbehandeling, dient "ter overbrugging" te worden toegediend: Cytosine arabinoside 150 mg/m2/dag, in V2-uurs infuus, gedurende 5 dagen, zonodig iedere 4 weken te herhalen.

b. Autologe BMT (ABMT)

Autologe BMT kan verricht worden in ieder pediatrisch centrum voor leukemiebehandeling.

voor: Richtlijnen voor totale lichaamsbestraling: zie bijlage 2.

Beenmergafname en bereiding Het beenmerg voor autologe BMT wordt geoogst ± 5 weken na de start van de 2' intensiveringsbehandeling, mits de patiënt in complete remissie is, met perifere bloedwaarden: leukocyten >2,0 x 10'/L, granulocyten >1,0 x 109/L en thrombocyten >100 x 1O'/L. Onder algehele anesthesie wordt bilateraal uit de crista iliaca d.m.v. multipele aspiraten beenmerg verkregen. Gestreefd moet worden om 2 x 108 kemhoudende cellen per kg. Iiehaamsgewieht af te nemen. Het aspiraat wordt onder steriele omstandigheden opgeslagen in nessen, gecryopreserveerd in dimethyl-sulfoxide (DMSO) en bewaard in vloeibare stikstof tot reïnfusie. Ter controle van de vitaliteit van de "oogst" wordt het beenmerg gedurende 2 weken gekweekt.

NB 1. Bij BM-controle op week 18 is bij cclrijk BM-aspiraat geen BM-kweek noodzakelijk.

NB2. Voorafgaande aan de ablatieve therapie dient absolute zekerheid te bestaan over voldoende celrijkdom (1.10' kernhoudende cellen/kg lichaamsgewicht) en de vitaliteit (2 x Hl" CFU/kg lichaamsgewicht) van het transplantaat.

NB3. Indien> 7 weken verlopen tussen de stalt van de 2' intensiveringsbehandeling en de start van de conditioneringsbehandeling dient ter overbrugging te worden toegediend: cytosine arabinosine 150 mg.m2(dag, in V2 uurs-infuus, gedurende 5 dagen, zonodig iedere 4 weken te herhalen.

36

Onderzoek vóór conditioneringsbehandeling

anamnese en lichamelijk onderzoek o.a. lengte, gewicht, perfOlmance status BSE, Hb, Ht, reticulocyten, leukocytenaantal en -differentiatie, thrombocyten irregulaire antistoffen tegen erythrocyten, allo-antistoffen tegen thrombocyten APTI, PTI ureum, kreatinine, Na, K, fosfaat, calcium, alkalische fosfatase, bilirubine, SOOT, SOPT, LDH, )OT, totaal eiwit, immuunglobulines serologie CMV, aspergillus, candida, hepatitis B en C urine: eiwit, reductie, sediment, CMV Eehocardiogram X-thorax achtervoOlwaarts en dwars, X-sinussen consult tandarts (optimale sanering), eventueel orthopantogram (OPO) hormonale status: schildklier (TSH, T4 T3 hars), gonaden (LH, FSH), oestron, oestradiol, progesteron (meisjes), testosteron (jongens), skeletleeflijd, groeihormonen (na inspanning)

Conditioneringsbehandeling

De conditioneringsbehandeling voor kinderen met ANLL in l' remIssIe is, afhankelijk van de leeftijd, als volgt: (dag 0 is de dag van de transplantatie cq reïnfusie)

Kinderen <1 jaar

dag - 13 dag - 12 dag - 11 dag - ]() dag - 9 dag - 8 dag - 7 dag - 6 dag - 5 dag - 4 dag - 3 dag - 2 dag - 1 dag - 0

ARA-C 2 x lOOO mg/m2 i.V. in 2 x 1 uur ARA-C 2 x 1000 mg/mz i.v. in 2 x 1 uur Rust Rust Busulfan 5 mg!kg p.O. in 2 doses Busulfan 5 mg!kg p.o. in 2 doses Busulfan 5 mg!kg p.o. in 2 doses Busulfan 5 mg/kg p.o. in 2 doses Cyclofosfamide 50 mg!kg i.v. in 4 uur Cyclofosfamide 50 mg!kg i.v. in 4 uur Cyclofosfamide 50 mg/kg i.v. in 4 uur Cyclofosfamide 50 mg!kg i.v. in 4 uur Rust Beenmerg (re-)infusie

Kinderen> 1 0 jaar

dag - 9 dag - 8 dag - 7 dag - 6 dag - 5 dag - 4 dag - 3 dag - 2 dag - 1 dag - 0

ARA-C 2 x lOOO mg/mz in 2 x 1 uur ARA-C 2 x lOOD mg/ml in 2 x 1 uur Rust Rust Cyclofosfamide 60 mg!kg in 4 uur Cyclofosfamide 60 mg!kg in 4 uur Rust TB! 6 Oy TB! 6 Oy Beenmerg (re-)infusie

37

Kinderen van 2 tlrn 9 jaar

Als kinderen ~]() jaar (zie boven), met uitzondering van TBI: niet 2 maar 1 dosis, afhankelijk van de leeftijd (op dag - I) 2 t/m 3 jaar: 7 Gy 4 t/m 9 jaar: 7.5 Gy

Ondersteunende maatregelen tijdens BMT

Adviezen: a. Algemene maatregelen

inbrengen centraal veneuze lijn start darmdecontaminatie op dag -16, voortzetten tot herstel hematopoiese NB. Denk aan Pnewnocystis Carinii-profylaxe indien de darmdecontaminatie geen Cotrimoxazol bevat (voortzetten tot dag + 120, of langer bij GVH-reactie). kiemarme voeding tijdens periode van darmdecontaminatie strikte beschermende isolatie en aseptische verpleegtechnieken intraveneus y globuline op dag -3 en + 14 (0,4 g!kglkeer) acyclovir 5 dd 200 mg p.o. of 15 mglkg/dag i.v. in 3 doses van dag -9 tot +2 maanden penicilline op dag +1 tot +15: 60.000 E!kg/dag i.v. in 4 doses per dag; daarna penicilline profylaxe (15 mglkg/dag p.o.) tot dag +365 menstruerende meisjes: microgynon 50, I dd p.o. alle bloedproducten dienen bestraald te worden; bij autologe BMT met 25 Gy tot +3 maanden, bij allogene BMT tot +6 maanden na BMT (of langer bij GVH-reactie). Indicaties voor toediening van erythrocyten concentraat (CLB gefiltreerd): Hb < 6 mmoIjL; voor thrombocytentransfusie (leukocytenarm): thrombocyten <20 x lO'jL leukocytenarme bloedproducten

Bijzondere maatregelen tijdens toediening van

HD-ARA-C Voorafgaande aan iedere HD-ARA-C-toediening en 24, 48 en 72 uur na de start van de laatste HD-ARA-C-toediening: controle elcctrolyten, lever- en nierfuncties, totaal eiwit, urine­onderzoek, zo nodig vaker en langer. Ruime vochttoevoer, zonodig diuretica. Ter preventie van kerato-conjunctivitis: dag 1-5: corticosteroïd oogdruppels, 2 drloog, iedere 6 uur. Ter vermindering van de toxische bijwerkingen op de slijmvliezen wordt aanbevolen: Pyridoxi­ne ISO mg/m', p.o. of i.v., iedere 12 uur, dag 1-5. Bij optreden van cerebrale ataxie, afasie, een confluerend maculopapuleus exantheem, of een conjuctivitis, die niet binnen 24 uur na toediening van corticosteroïd-oogdruppels verbetert, dient een HD-ARA-C infuus te worden overgeslagen. Onmiddellijk staken van de HD-ARA-C-toediening: bij het optreden van een nystagmus en verdere cerebrale verschijnselen. Indien alléén een nystagmus bestaat, moet de therapie 24 uur onderbroken worden, en bij voortduren van de nystagmus gestaakt. Cave in aplastische fase infecties met Streptococcus Viridans en adult respiratory distress syndrome (ARDS). In ± 30% van de gevallen blijkt deze streptococ penicilline resistent. Daarom dient, indien de patiënt ondanks penicilline profylaxe koorts klijgt, behandeld te worden met Vancomycine (40 mg!kg/24 uur, i.v.) (zie hoofdstuk VI: Ondersteunende maatregelen).

38

Bij stijging van het bilirubine gehalte >3,0 mg/dl dient van verdere toediening te worden afgezien.

Busulfan/Cyclo Cave:

veno-occlusive disease convulsies: geadviseerd wordt in deze fase Diphantoïne (7 dagen) toe te dienen, te starten 24 uur vóór de I' Busulfan-toediening (Yeager 1992) interstitiële pneumonitis hemorrbagisehe cystitis (zie onder cyclofosfamide) irreversibele alopecia (Baker 1991)

Cyclofosfamide Ruime vochttoediening, alkalinisatie van de urine en anti-emetica; tevens: Mesna (Uromitexan ®: 120% van de Cyclo-dagdosering/24 uur, te beginnen IS min. vóór de I' Cyclofosfamide-gift (equivalent aan 20% van de totale Cyclo-dagdosering). De mesna­toediening wordt gecontinueerd in dezelfde hoeveelheden per 4 uur rond de klok gedurende de beide dagen van Cyclo-fosfamide-toediening en eindigt ± 20 uur na de laatste Cyclo-gift. goede diurese, b.V. Furosemide I mg/kg i.v., 6 en 12 uur na Cyclo-toediening (ook 's nachts laten uitplassen).

Totale lichaamsbestraling (TBI) Parenterale voeding en vochttoediening, tot patiënt l,S liter/m2 p.o. drinkt en voldoende calorieën tot zich neemt. Anti-emetica; Diazepam (Valium ®): 0,5 mg!kg p.o. 1 Yz uur vóór start TBI. Chlorpromazine: 10 mg/m2 i.v. 15 min. vóór TBI (cvt. herhalen op geleide van klachten), of een 5-hydroxytryptamine-receptor-antagonist bv. Ondansetron (Zofran®), dosering 5 mg/m2

, 2 à 3 maal/dag, per os of i.v. In Leiden heeft men goede ervaringen met toediening van Ondansetron, Pethidine 0,5 mg/kg vlak vóór TBI en methylprednisolon I mg!kg om 9.00 uur en 21.00 uur in 30 mI NaCl 0,9% i.v. in 1 uur, op de dag van TBI. (EJ.A. Gerritsen, persoonlijke mededeling) Parotitis: tegen de pijn cvt. Morphine. Lanette wascrème behandeling van de huid.

Reïnfusie autoloog beenmerg

Alle ingevroren cellen worden ontdooid en direct cr na zo snel mogelijk geïnfundeerd (30-40 minuten) via een perifeer infuus. (NB door een zout infuussysteem zonder lïIters). Tengevolge van de beenmergopslag in DMSO verspreidt patiënt kortdurend een penetrante zwavelgeur. DMSO kleurt de urine rood. In verband met de kans op allergische reacties wordt geadviseerd als premedicatie Tavegil toe te dienen.

39

V. SPECIFIEKE BIJWERKINGEN

V.I Cytostatica

Adriamycine (Adriblastina®) (ADRIA) (Doxorubicin)

Anthracyclincderivaat. Ampullen à 10 en 50 mg Toedieningswijze: intraveneus in 25 minuten via goedlopend infuus. Cave extravasatie. Vermijd direct contact met huid en slijmvliezen. NB. Niet gelijktijdig toedienen met heparine i.v. (precipitaten) Dosis verlaging bij ernstige leverfuncticstoornissen:

bilirubine 1,2 - 3,0 mg/dl: dosisreductie met 25% bilirubine >3,0 mg/dl: halvering van de dosis

Toediening staken bij tekenen van decompensatie cordis: shortening fraction <28%, ejection fraction <50%. Acute bijwerkingen: bartritmestoornissen, immunosuppressie, misselijkheid, braken, stomatitis, kaalheid, ulcera na extravasatie. Kleurt urine rood. Bijwerkingen op lange termijn: bij totale dosis >200 mg/m' kans op cardiomyopathie met verminderde contractiliteit, leidend tot decompensatio cordis. De cardiotoxiciteit wordt verhoogd door radiotherapie.

All-trans Retinoic Acid (ATRA) (nog niet geregistreerd) (Tretinoi'ne)

Vitamine A derivaat. Induceert celdifferentiatie van promyelocyten (geen celdesstructie), met verdwijning van stollingsafwijkingen. Capsules à 10 mg. (innemen na de maaltijd) Bijwerkingen: Huid en slijmvliezen (droog, jeuk, vervellen), CZS (hoofdpijn, "pseudotumor cerebri"), metabool (hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, koorts), hematologisch (leukocytose, thrombose), gastro-intestinaal (leverfunctiestoornissen), cardiovasculair (decompensatio cordis, vochtophoping, oedeem, hypertensie. gewichtstoename, pericardvocht), pulmonaal (respiratory distress, pleuravocht, röntgenologisch infiltratieve afwijkingen). "Retinoic acid syndrome": leukocytose (>20 x 109/L), koorts, benauwdheid, röntgenologische longinfiltraten, pleura-effusie en gewichtstoename. Behandeling: Dexamethason 10 mg i.v., iedere 12 uur gedurende 3 dagen; antileukemische therapie.

Busulfan (Myleran®)

Alkylerend agens. Tabletten à 2 mg. (Bij-)werkingen: Myelosuppressie, gastro-intestinale toxiciteit, convulsies, hyperpigmentatie, groeiremming, longfibrose, irreversibele alopecia, in combinatie met eyclofosfamide: veno­oeclusive disease.

Cyclofosfamide (Endoxan®)(CP)

Alkylerende stof. Ampullen à 100, 200, 500 en 1000 mg Toedieningswijze: intraveneuze injectie of infuus. Bijwerkingen: myelosuppressie,vooral leukopcnic, met nadir van 8 - 14 dagen, immunosuppressie, hemorrhagische cystitis, inappropriate ADH-syndroom, stomatitis, longfibrose, misselijkheid, braken, haaruitval. Gonadale dysfunctie en vennindering van fertiliteit door verminderde follikelvorming bij toediening aan meisjes voor en na de pubclteit, in mindere mate bij toediening

40

vóór de puberteit. Bij jongens blijft de hOlmonaJc functie meestal intact, maar kan de fertiliteit afnemen door beschadiging van de spennatogenese. Ter voorkoming van een hemorrhagische cystitis dient in aansluiting aan de toediening van CP te worden gezorgd voor voldoende vochttoevoer. Ook 's nachts laten uitplassen. Bij éénmalig optreden van een cystitis behoeft de CP-toediening nog niet te worden gestaakt of onderbroken. Tijdens CP-toediening: Mesna (Uromitexan") als uroprotector obligaat. Ampullen à 100, 200 en 400 mg, resp. 1, 2, 4 mI. Toedieningswijze: i.v.-injectie of oraal, vóór en 4 en 8 uur na CP-toediening in een dosering van telkens 1/3 van de CP-dosis. Voor orale toediening kan de inhoud van ampullen voor i.v.­toediening worden gebruikt. (in de chocomel! ) Bij conditionering voor BMT wordt Mesna hoger en langer gegeven! Bijwerking: de urine kan rood-violet kleuren. Geen verdere bijwerkingen van Mesna bij dosering <60 mg/kg/keer.

Cytosine-Arabinoside (Cytosar®, Alexan®)( ARA-C)

Antimetaboliet (pyrimidine-antagonist). Ampullen à 40 mg en 100 mg. Toedieningswijze: intraveneus, subcutaan, intrathecaal en intramusculair. Voor het oplossen van de poedervonn Cytosar® moet NaCl 0,9% worden gebruikt. Bijwerkingen: bij i.v. en i.m. toediening: myclosuppressie, gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, dannatonie, ileus, leverbeschadiging, exantheem, malaise. Bij ith toediening: koorts, hoofdpijn, braken, pleiocytose, zeldzaam: meningismus. Convulsies, parese, hartstilstand. Toediening van anti-emetica vooraf vennindert de misselijkheid.

Hoge dosis ARA-C (HD-ARA-C)

Ampullen à 500 mg en 1000 mg. Intraveneuze toediening in glucose 5% (1000 mg/SO mi), gedurende 3 uur. De houdbaarheid van de infusievloeistof bedraagt ± 6 uur. Bijwerking: als in conventionele toediening (zie boven), Bij HD-ARA-C bovendien: diarrhee, koorts, somnolentie, typhlitis, ataxie, pneumonitis, encephalopathie, veno-occlusive disease. Bij toediening van HD-ARA-C komt dit middel in het traanvocht, met gevaar voor conjunctivitis. Daarom wordt toediening van eorticosteroïd-oogdruppels, 2 druppels in ieder oog, om de 6 uur geadviseerd. Tijdens de toediening van eorticosteroïd-oogdruppcls bestaat gevaar voor secundaire infecties, zoals herpes keratitis, bij langdurige toediening voor glaucoom en cataract.

Etoposide (Vepesid")(VP-16)

Epipodophyllotoxine. Ampullen à 5 mi = 100 mg. Kort voor de toediening verdunnen met NaCi 0,9% tot max 0,4 mglml. NB: niet verdunnen met glucose of gebufferde oplossingen met een pH >8. Toedieningswijze: langzaam intraveneus, in 1-2-uurs-infuus, ter voorkoming van hypotensie, anaphylactische reacties en locale pblebitis. Bijwerkingen: myelosuppressie met nadirs 7 16 dagen na toediening, misselijkheid, braken, kaalheid. Zeldzame bijwerkingen: perifere neuropathie, mucositis, koorts, koude gevoel, hoofdpijn, cholestase, secundaire ANLL

41

ldarubicine (Zavedos®)(IDA)

Anthracyclinederivaat. Ampullen à 5 mg en 10 mg. Oplossen in NaCl 0,9% tot een concentratie van 1 mg/ml. Toedieningswijze: als kortdurend infuus gedurende 30 minuten. NB: niet gelijktijdig toedienen met heparine i.v. (precipitatie) Bijwerkingen: haaruitval, misselijkheid, hraken, diarrhee, myelosuppressie, stomatitis, mucosiUs, leverbeschadiging, exantheem, cardiotoxiciteit, necrose bij paravasale toediening. Wordt vooral via lever uitgescheiden, vrijwel niet via de nieren. Ten aanzien van de cardiotoxiciteit gelden dezelfde richtlijnen en maatregelen als bij toediening van ADRIA (zie aldaar). Kan de urine rood kleuren,

Mitoxantrone (Novantron®)(MITOX)

Anthracyclinederivaat. Ampullen à 20, 25 en 30 mg. Verdunnen in 50 of 100 mi NaCl 0,9% of glucose 5% oplossing. (Nooit onverdund toedienen) Toedieningswijze: per infuus (gedurende 21 uur). N.B. Niet gelijktijdig toedienen met heparine i.v. (precipitaten!). Bijwerkingen: cardiotoxiciteit en myelosuppressie, minder frequent misselijkheid, braken, diarrhee, stomatitis en leverfunctiestoomissen. Bij kleine kinderen kan plotseling Hb-daling optreden. Kan de urine groen kleuren.

Prednison en Prednisolon (Pred.)

Tabletten à 5 en à 25 mg. Toedieningswijze: oraal, in 2 of 3 giften per dag. De toediening wordt geleidelijk velminderd en gestopt. Bijwerkingen: stijging van Hb-gehalte, erythrocyten-, neulrofïclen- en thrombocytenaantal, afname van het lymfocytenaantal, karakterveranderingen, Cushing-syndroom, diabetes mellitus, Na-retentie en K-depletie, hypertensie, maagulcera, botpijn, osteoporose, aseptische botnecrose, myalgie, euphorie, depressie, gewichtstoename, hyperphagie, striae, acné. (meer bijwerkingen bij langdurige toediening).

6-Thioguanine (Thioguanine®, Lanvis®)(6-TG)

Antimetaboliet (purine-antagonist). Tabletten à 40 mg. Toedieningswijze; oraal. Bijwerkingen: myelosuppressie, misselijkheid, braken, stomatitis, diarrhee, hepato- en nefrotoxiciteit. De dosisbeperkende factor is de myelosuppressie. Dosisreductie bij gelijktijdige toediening van allopurinol is bij 6-TG, in tegenstelling tot 6-Mercaptopurine, niet noodzakelijk.

Vincristine (Oncovin®)(VCR)

Mitoseremmer (Vinca-alkaloïd), ampullen à I mg en 2 mg. Toedieningswijze: intraveneus. Maximale dosis per keer: 2,0 mg. Bijwerkingen: perifere neuropathie zich uitend in: obstipatie, paralytische ileus, gewrichtspijn, pijn in de kaken, buikpijn, verlies van diepe peesreflexen; bij kleine kinderen als ptosis, stemband­paralyse, spierslapte; inappropriate ADH-syndroom, mucositis, convulsies, koorts.

42

Bij het optreden van ernstige perifere neuropathie is onderbreking van de behandeling geïndiceerd. In verband met de gastro-intestinale bijwerkingen moet gezorgd worden voor een regelmatige stoelgang (laxantia). Bij leverfunctiestoornissen is de kans op toxische verschijnselen verhoogd.

Mogelijke bijwerkingen OP lange termijn ("late effecten")

chronische myocardiopathie na anthracyclines en mitoxantrone chronische haemorhagische cystitis na cyclofosfamide chronische neuropathie na Vincristine vermindering van fertiliteit na cyclofosfamide 2' maligniteit

V.2 Totale lichaamsbestraling (TBI)

Bijwerkingen misselijkheid, braken, diarrhee alopecia parotitis, pancreatitis: herstellen meestal spontaan na enkele dagen koorts en exantheem: kunnen optreden binnen 24 uur na TB! en verdwijnen meestal spontaan hyperpigmentatie van de huid mucositis (stomatitis, oesofagitis) langdurige anorexie, voor na 2 x 6 Gy TBI

Late effecten: cataract, groeiremmingen, steriliteit, tumoren, hormonale de!ïcienties

43

VI. ONDERSTEUNENDE BEHANDELING

Vl.! Algemene maatregelen

Adequate ondersteunende therapie - zowel preventief als therapeutisch - is, zij het in wisselende intensiteit. tijdens de gehele behandeling gewenst. Tot de ondersteunende therapie worden gerekend de maatregelen gericht op preventie en behandeling van ongewenste effecten van de ziekte en haar behandeling (postma 1982, 1988; De Waal et al 1988; Postma 1994; van Leeuwen en Postma 1994). Adequate zorg kan slechts door een multidisciplinair behandelingsteam geboden worden.

Tijdens intensieve chemotherapie en in perioden van aplasie worden de volgende maatregelen aanbevolen.

Een vorm van "ban"ier-nursing" Een goede voedingstoestand bevordert het algemeen welzijn, verhoogt de tolerantie voor chemotherapie en vermindert de kans op infecties. Bij gewichtsverlies of niet groeien dient vroegtijdig, in overleg met de diëtiste een calorisch adequate en gebalanceerde voedselopname te worden gewaarborgd, zonodig met behulp van sondevoeding of parenterale voeding. Braken, buikpijn enJof diarrhee zijn suspect voor o.a. lactose-intolerantie; wijziging van de voedselsamenstelling kan in dat geval onacceptabel gewichtsverlies voorkomen. De menstruatie hormonaal onderdrukken tot herstel uit de aplasie na (A)BMT.

De toxische bijwerking tijdens inductie- en intensiveringsbehandeling treden niet zo zeer op tijdens de eerste dagen van de behandeling, maar vooral in de periode met neutropenic daarna (BM-aplasie gedurende 2-3 weken). Tijdens deze behandeling bestaat in het bijzonder het gevaar voor: a. Infecties met:

Streptococcus Viridans. Dit kan het Adult Respiratory Distress Syndrome (AROS) veroorzaken (Groot-Loonen 1987). Derhalve wordt Penicilline profylaxe (50 mglkg/dag in 3 doses) aanbevolen. Profylaxe voortzetten tot het leukocytenaantal 1,0 x ]()'/L bedraagt. (granulocyten >0,5 x ]()'/L). In 30% van de gevallen blijkt deze strepLOcoc penicilline resistent. Daarom dient, indien de patiënt desondanks koorts krijgt, behandeld te worden met Vancomycine (40 mglkg/24 uur, i.v.). grampositieve huidbacteriën en andere grampositieve bacteriën. schimmels

b. Enteropathie met diarrhee, darm atonie, kalium- en eiwitverlies.

Overige ondersteunende maatregelen: Intensieve regelmatige mondhygiëne. De nadelige gevolgen van bedlegerigheid of neurotoxische cytostatica voor het houdings- en bewegings-apparaat kunnen worden beperkt door het vroegtijdig beginnen met oefentherapie onder leiding van een fysiotherapeut(e). Ter preventie van spitsvoeten of verbetering van het looppatroon kunnen zonodig spalken worden aangemeten. Na de cytostatische behandeling is normaal schoolbezoek (ook basisschool) mogelijk en dient te worden gestimuleerd. Ook tijdens ziekenhuisopnames dient voortzetting van het onderwijs te worden gestimuleerd. Aan kinderen met leukemie dienen zoveel mogelijk dezelfde eisen te worden gesteld als aan hun gezonde leeftijdgenoten; dit in het belang van een normale ontwikkeling. De begeleiding van kind en ouders ter preventie van en/of bij sociale of emotionele problemen, samenhangend met de huidige ziekte, dient in handen te zijn van op dit telTein ervaren medewerkers.

44

VI.2 Preventie en behandeling van bloedingen en leukostase

VI.2.1 Preventie van ernstige bloedingen

Leukostase betekent ophoping van blasten in de bloedvaten en komt altijd voor in combinatie met hyperleukocytose. Op grond van analyses van de BFM-studies-78 en -83 kunnen de patiënten met een verhoogd risico ten aanzien van bloedingen en/of leukostase vroeg tijdens de behandeling goed worden gedefinieerd (Creutzig 1987 B)(tabel 8).

Tabel 8. Kenmerken van kinderen met ANLL en een verhoogde kans op vroegtijdig overlijden t.g.v. bloeding(en) enlof leukostase.

FAB type in combinatie met

M5 WBC ~100.0 x lO'/L M5 M4 Ml,M2 M3

extramedullaire orgaaninfïltraties1>, ook bij niet verhoogde WBC WBC ~150.0 x 10'/L WBC ~200.0 x I09/L ?

Alle typen Plasminogeen (initieel, of bij celreductie): <60%

I) met uitzondering van hepato- en splenomegalie, of matig vergrote lymfeklieren.

Voor kinderen met kenmerken beschreven in tabel 8 worden de volgende maatregelen aanbevolen (Creutzig 1987 B) (tabel 9).

Tabel 9. Maatregelen bij kinderen met hyperleukocytose en verhoogde kans op bloedingen

1. Voorzichtige hydratie: nauwkeurige controle van de vochtbalans. 2. Niet onmiddellijke toediening van een bloedtransfusie (Hb <5 mmol/L laten). 3. Alkalinisatie van de urine en toediening van Allopurinol. 4. Wisseltransfusie 5. Vers plasma bij stollingsafwijkingen. 6. Thrombocytenconcentraat bij thrombocytopenie. 7. Alleen ARA-C (40 mg/mz/dag) gedurende minimaal 3 dagen.

ad I. Bij kinderen met kenmerken van een verhoogde kans op bloedingen geen onnodige diagnostische maatregelen, maar intensieve observatie: electrolyten, ureum, kreatinine, pOz' pCO" urinezuur, calcium, fosfaat. Cytocriet (= haematocriet + leukocriet) <30% (Kritisch!).

ad 2. Niet onmiddellijk een bloedtransfusie toedienen, wegens de hogere kans op leukostase bij verhoging van de cytocriet. Hb laten op <5 mmol/L.

45

ad 3. Alkalinisatie van de urine met Na-bicarbonaat. De pH handhaven tussen 7,0 en 8,0. ad 4. Bij kinderen verdient een wisseltransfusie de voorkeur boven leukaferese. Deze kan,

behalve een blastenreductie, een afname van de metabole stoornissen bewerkstelligen Wisselvolume: ± 150 ml/kg lichaamsgewicht. Hoeveelheid bloed per "slag": 20-50 mi, op basis van de grootte van het kind. Bij de samenstelling van erythrocyten en Fresh Frozen Plasma (FFP) dient gestreetä te worden naar een haematocriet van 20 (voor verdere richtlijnen ten aanzien van de techniek van wisseltransfusie: zie Klose et al 1981).

ad 5. Een geïsoleerde stollingsstoornis in het plasma (verlenging van de APTT >70 sec en/of daling van de Quick-waarde tot <30%) dient uitsluitend met FFP behandeld te worden. Bij daling van het plasminogeen, zonder verandering van de Quickwaarde en de APTT is eveneens toediening van FFP te overwegen. Dosering: 20-30 mi plasma/kg, iedere 8 uur tot bloedingsgevaar is geweken, daarna iedere 12-24 uur. Deze hoge dosering is op grond van de resultaten van de BFM-studies 78 en 83 noodzakelijk.

ad 6. Bij thrombocyten <20 x \09/1.. is toediening van thrombocytenconcentraat geïndiceerd. ad 7. ARA-C: 40 mg/m2/dag, i.v., bij toename van het cel aantal: 100 mg/m2/dag, in continue­

infuus. NB. niet onmiddellijk anthracyclines toedienen!

Voor aanvullende richtlijnen ten aanzien van bovengenoemde maatregelen: zie Ablin 1984.

VI.2.2 Transfusie beleid (Zie ook van Leeuwen 1994)

NB. Ter voorkoming (reactivering) van CMV - of andere virusinfecties door bloed producten, alsmede ter voorkoming van alloimmunisatie, dienen alle kinderen met leukemie, leukoeytenarme (zoals gefiltreerde) bloedproducten te ontvangen.

Toediening van erythrocyten Leukocytenarme rode bloedcelconcentraten (zgn. gefiltreerde erythrocyten). Bij een absoluut aantal lymfocyten in het perifere bloed <0,5 x lO9/1.. moeten de crythrocyten worden bestraald met tenminste 25 Gy (Anderson 1990) in verband met gevaar voor Graft versus Host (GvH) reacties (Woods 1984; Labotka 1985). Indicaties: Hb <6,0 mmol/1..; bij patiënten in slechte algcmene toestand ook bij hogere waarden. Opmerking: bij hyperleukocytose terughoudend zijn met erythrocyten transfusies, wegens gevaar voor leukostase (Hb <5mmol/1.. laten; zie tabel 9).

Toediening van thrombocyten Door celscheiding gewonnen leukocytenarme thrombocytenconcentraten en ook thrombocyten­transfusies dienen bij een absoluut aantal lymfocyten in het perifere bloed <0,5 x 109/1.. bestraald te worden met tenminste 25 Gy (Cavc: GvH-reactic) (Pelszynski 1994). Indicaties:

a. Tijdens inductiebehandeling en aansluitende periode van aplasie: bij thrombocytenaantal <10 - 20 x \09/1... (Ook bij afwezigheid van bloedingsversehijnselen).

b. Later bij een thromboeytenaantal: <5 x 109/L: profylaxe, 5 - lO x lO91L: alleen profylaxe als er ook andere risicofactoren aanwezig zijn (infecties, slijm­vlieslesies, lever- enJof nierfunctiestoornissen, geneesmicldelengebruik, deficiënte voecling). >10 x 10'(L: alleen thrombocyten toediening bij manifeste bloedingen.

Bij lumbaalpunctie dient een thrombocytenaantal van 250 x ]()'/L te bestaan.

46

VI.3 Preventie en behandeling van infecties

VI.3.1 Inventarisatie van infecties

Vóór start van de inductiebehandeling: Onder Loek op antistoffen tegen: Hepatitis-A, -B en -C, CMV, Varicella-Zoster-virus, mazelen, Candida, Aspergillus. Inventarisatie kweken: zoals gebruikelijk indien SDD gegeven wordt. Bij isolatie van Aspergillus uit keel of neus bestaat grote kans op latere infectie. Focusonder,!:oek

Sinus- en mastoi'd foto' s consult KNO-arts consult mond-/tandarts OPG

VI.3.2 Preventie van infecties

VI.3.2.1 Mondhygiëne

Fluorprofylaxe Spoelen met chloorhexidine in water NB. Tanden poetsen bij leuko- en/of thrombocytopenic is niet gecontra-indiceerd, maar juist van eminent belang ter voorkoming van gingivitis en cvt. bacteriële uitbreiding daarvan uitgaand. Bloedige ingrepen (extracties, mondhygiëniste) onder antibiotische profylaxe.

VI.3.2.2 Selectieve darmdecontaminatie (SDD)

Op theoretische gronden is SDD zinvol ter onderdrukking van de pathogene endogene darmflora en daarmee vermindering van het risico op endogene infecties met Gram negatieve bacteriën. SDD kan naar het inzicht van de behandelend kinderarts worden toegepast.

VI.3.2.3 Specifieke preventie

Preventie van pneumocystis carinii infecties: Cotrimoxazol (150 mg TMP/m2/dag, in 2 doses (Hughes 1987), vanaf de start van de behandeling tot 3 maanden na (A)BMT (langer op indicatie bij GVH-reactie). Penicilline profylaxe: * bij HD-ARA-C-toediening: 50 mg/kg/dag p.o * bij bloedige ingrepen (zie boven) * na (A)BMT: dag +1 tot + 15: 60.000 E/kg/, i.v. in 4 doses, daarna tot 1 jaar na BMT

(365 dagen): 15 mg/kgldag p.o.

VI.3.2.4 Actieve immunisaties

D(K)TP- en BMR-vaccinaties kunnen zonder risico worden toegediend. Hoewel de immuunresponse tijdens behandeling met cytostatica velminderd is, wordt toch voldoende immuniteit opgebouwd.

47

VI.3.2.S Pijnbestrijding

Bij diagnostische puncties is pijnbestrijding geïndiceerd. bv. Lidocaïne/prilocaïne-applicatie (Emla®) bij lumbaalpuncties; bij beenmergpuncties zijn te overwegen: Midazolam, Ketamine (Cave boze dromen, hallucinaties, diplopie) of kortwerkende opioiden.

VI.3.3 Behandeling van infecties

VI.3.3.1 Algemeen

Zoals in ieder centrum gebruikelijk is. Met name dient tijdens perioden van granulocytopenie «0,5 x 109JL), en in het bijzonder na HD-ARA-C rekening gehouden te worden met infecties met Streptococcus Viridans, waarbij ARDS kan optreden. Bij HD-ARA-C wordt penicilline profylaxe aanbevolen 50 mg/kg/dag p.o. In ± 30% van de gevallen blijkt deze streptococ echter penicilline­resistent: derhalve dient indien de patiënt desondanks koorts krijgt, behandeld te worden met Vancomycine (40 mg/kg/24 uur i.v.). (Groot-Loonen 1987). Bij onvoldoende verbetering met adequate antibiotische behandeling (aanhoudende koorts en neutropenie, slechte algemene toestand) na 48-72 uur de antibiotische behandeling eventueel uitbreiden met systemische antimycotische therapie.

VI.3.3.2 Behandeling van specifieke infecties

V aricella-Zoster -infecties

Voor kinderen bij wie ten tijde van de diagnose anamnestisch/serologisch geen immuniteit tegen waterpokken kon worden aangetoond, wordt bij contact met waterpokken geadviseerd: passieve immunisatie met Zoster Immuun Globuline (ZIG), binnen 48 uur na het contact toe te dienen. Hiertoe neme men contact op met de Afdeling Infectieziekten, GG en GD, Molenlaan 131,3055 EK Rotterdam (telefoon: 010 - 433.95.65/433.93.97). Bij een locale infectie met Herpes Zoster of bij manifeste waterpokken wordt behandeling met Acyclovir geadviseerd: 500 mg/m2!keer, 3x daags, langzaam intraveneus gedurende minimaal I uur, ten minste 5-7 dagen tot de blaasjes indrogen.

Interstitiële pneumonitis ten gevolge van Pneumocystis carinii

Diagnostiek: broncho-alveolaire lavage. Toediening van Cotrimoxazol i.v. in hoge dosering (20 mg TMP!kg en 100 mg. sulfa!kg dd), intensieve medische observatie, eventueel digitalisatie, zuurstoftoediening. Bij verdere verslechtering: diagnostische longbiopsie en bij bevestiging van diagnose: Pentamidine (i.m., bij thrombocytopcnie: Lv.). Dan ook regelmatige controle van bloedsuiker en pancreas enzymen.

Schimmelinfecties

Risicofactoren voor een gegeneraliseerde schimmelinfectie zijn: reeds langdurige en naar verwachting nog voortdurende neutropenie «0,5 x 109/1.) huid en/of slijmvlieslesics ineffectieve schimmeldecontaminatie (overgroei) centraal veneuze katheters, tijdelijk of permanent langdurige toediening van antibiotica verbouwingen

48

Bij ernstige verdenking op een gegeneraliseerde schirnmelinfcctic: intraveneuze behandeling met Arnphotericine B (1,0 mg/kgJdag), eventueel in combinatie met Flucytosine (150 mg/kgJdag verdeeld over 4 giften, per infuus in 30 minuten).

49

VII. ONDERZOEK

VII.l Onderzoek bij diagnose

1.1

1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.4

1.5

1.6

1.7 1.7.1 1.7.2 1.7.3 1.8 1.9

1.10 1.11 1.12

Anamnese, lichamelijk onderzoek (waaronder lengte, gewicht, lichaamsoppervlak), performance status Hb, leukocyten, differentiatie, thrombocyten, reticulocyten, bloedgroep, Rhesus Beenmerg- en bloedonder.wek Cytomorfologie, cytochemie (zie hoofdstuk VIII. 1 ) Immunologisch onderzoek (zie hoofdstuk VIII.2.1) Celkinetisch onder.wek (zie hoofdstuk VIII.2.2) Cytogenetisch onder.wek (zie hoofdstuk VIII.4) Liquor-onderzoek: cel aantal, cytologie (SNWLK-blok), eiwit, glucose (zie hoofdstuk VIII.3) (bij thrombocyten <50 x 109/L eerst thrombocytentransfusie). Bloedchemie: ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, Cl, Mg, bilirubine, totaal eiwit, glucose, SGOT, SGPT, LDH, alkalische fosfatase, Iysozym, Astrup. Stollingsonderzoek: prothrombinetijd (Quick), pmtiële thromboplastinetijd (APTT), fibrinogeen, fibrinogeen afbraakprodukten, antithrombine III (AT III). Plasminogeen. (optioneel) Infectie-inventarisatie: Hepatitis A, -B en -C Antistoffen tegen Varicella-Zoster, mazelen, CMV, candida, aspergillus. Bacteriologische inventarisatie van de kolonisatie zoals bij decontaminatie. Urine: algemeen onder.wek en bacteriologisch onderzoek ("midstream") en CM V-kweek. Neurologisch onderzoek: specialistisch onderzoek, fundoscopie, (CT -scan + EEG: facultatief) (ECG) + echocardiogram RöntgenonderlOek: X-thorax, skcletleeftijd HLA-typering van patiënt, broers, zusters en ouders, zonodig MLC

VII.2 Onderzoek na beëindiging van de behandeling

Het onderzoek omvat minimaal: Anamnese en lichamelijk onder wek: in het l' en 2' jaar: 1 x per 6 weken in het 3' en 4' jaar: I x per 3 maanden in het 5' jaar: 1 x per 6 maanden daarna: 1 x per jaar

Bloed-, beenmerg- en liquoronderzoek: in het I' en 2' jaar: Ix per 3 maanden in het 3' jaar: Ix per 6 maanden in het 4' jaar en later: alleen bij verdenking op recidief

Zie verder vigerend SNWLK Protocol "Controle en onderzoek na behandeling van acute leukemie bij kinderen".

so

VIII. LABORATORIUMONDERZOEK

Opmerking: Nieuwe patiënten gelieve men, voordat met de behandeling begonnen wordt, telefonisch (SNWLK tel. 070-3657930), bij de SNWLK aan te melden, met opgave van naam, geboortedatum, geslacht, initiële leukocyten- en trombocytenaantallen in perifeer bloed, uitslag van X-thorax (mediastinum), lever- en miltvergroting en verwachte diagnose.

VHI.1 Cytologische diagnostiek (uitstrijkpreparaten)

Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmerguitstrijkjes en 3 ongekleurde bloeduitstrijkjes zo snel mogelijk gestuurd naar het laboratorium van de SNWLK. De uitstrijkjes moeten zijn afgenomen vóór eventuele transfusie van bloed of bloedprodlUkten. Hierop wordt een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Voor het klassificeren van de leukemie worden tevens gedaan een PAS, Sudan-Black B, een Peroxidase en gecombineerde naftol AS-D chloroacetaat esterase en a-naftyl-acetaat-esterase en een zure fosfatase kleuring. Beoordeling en typering geschiedt volgens de FAB-classificatie (Bennett 1976, 1985 A en B en 1991). De diagnose ANLL wordt gesteld indien >30% van de kernhoudende cellen in het beenmerg blasten zi jn. De uitslag wordt telefonisch en schriftelijk doorgegeven aan de behandelend kinderarts.

Richtlijnen voor het vervaardigen van bloed- en beenmerg uitstrijken

Ter realisatie van de gewenste uniformiteit van bloed- en beenmergpreparaten gaarne aandacht voor de volgende richtlijnen voor bloed- en beenmerguitstrijken:

het opbrengen van slechts een kleine dlUppel op het objectglas. het uitstrijken met een glaasje dat smaller is dan het objectglas onder een hoek van 45°. Langzaam uitstrijken van de preparaten. zodanig uitstrijken dat het einde van de film ongeveer halverwege het objectglas komt te liggen.

Pathologische cellen zijn vaak erg kwetsbaar en vallen spoedig uiteen bij snelle verplaatsing. De hoeveelheid plasma dient gering te zijn. Indien het plasma meer dan enkele seconden nodig heeft om op te drogen, gaan de cellen door osmotische invloed schrompelen. Men geblUike een geslepen dekglaasje van een telkamer of een geslepen objectglas.

VHI.2 Haernoblok - SNWLK

Voor een goede behandeling van de patiënt is het goed kunnen uitvoeren van de diagnostiek voorafgaande aan de behandeling uiterst belangrijk. Mede bepalend hiervoor is het afnemen van voldoende materiaal. Voor immunologisch onderzoek en celkinetiek dient te worden afgenomen: heparine beenmerg: 2 mi - 5 mi heparine bloed: 20 mi Hiervoor zijn in het zgn. haernoblok heparinebuizen aanwezig; na afname goed mengen om stolling te voorkomen.

Wordt er voor meer doeleinden beenmerg afgenomen, dan zonodig een tweede beenmergpunctie op een andere plaats uitvoeren, om teveel bloedbijmenging te voorkomen. Bewaren en transporteren kan gebeuren bij kamertemperatuur.

51

Verzendinstructies Bij het verzendmateriaal (= "haemoblok") dat in de regel in het laboratorium van het ziekenhuis van de kinderarts aanwezig is (evt. aan vragen bij de SNWLK) zit een formulier met instructies waarop tevens enkele gegevens van de patiënt moeten worden ingevuld.

verzending per post-expresse, via het dichtstbijzijnde expresse postkantoor. voor een goede gang van zaken is het belangrijk dat de verzending vooraf telefonisch wordt aangemeld bij de SNWLK. Op werkdagen van 9.00 - 17.00 uur, telefoon 070 - 3657930 (buiten deze uren kan een boodschap worden ingesproken op het antwoordapparaat). Op vrijdagavond en zaterdag via telefoon 070 - 3612362, waarbij aan de portier van het .Juliana Kinderziekenhuis moet worden verzocht de dienstdoende SNWLK- analiste te waarschuwen.

VIII.2.1 Immunologisch onderzoek

Immunofenotypering geschiedt op het laboratorium van de SNWLK met behulp van de volgende markers:

Niet specifiek B-cel markers

T -cel markers myelo-monocytaire marker MDR marker

TdT, CD34, HLA-DR C')'ll (zwak), Smlg CD19, CD JO, CD9, CD22, CD20 CD2, CD3, CD7 CD13, CD14, CD15, CDw65, CD33, anti-glyc A, CD61, MPO JSBI

Zie ook het schema waarin in grote lijnen de verschillende differentiatiestadia zijn weergegeven, voor zover die nu bekend zijn. (zie bijlage 3) De uitslag wordt schriftelijk aan de behandelend arts meegedeeld.

VIII.2.2 Celkinetiek

Flowcytometrisch onderl.Oek zal worden venicht op het laboratorium van de SNWLK.

Materiaal Het benodigde materiaal (2-3 x JO' leukocyten in bloed en beenmerg) wordt gehaald uit het haemoblok. gefixeerd.

Methode DNA gehalte per tumorcel t.o.v. het diploïd DNA gehalte van controle lymfocyten het percentage aneuploïde tumorcellen in bloed en beenmerg

De uitslag wordt schriftelijk aan de behandelend kinderalts meegedeeld.

VIII.3 Liquordiagnostiek (SNWLK-liguorblok)

Bij de lumbaalpunctie wordt door de kinderarts, als 2' of 3' buisje. het buisje uit het "liquorblok" van de SNWLK gevuld. Dit wordt aangevuld tot aan de streep met liquor. Het blok wordt direct na afname per post-expresse verzonden naar het laboratorium van de SNWLK.

NB. De lumbaalpunctie wordt op de dag van start therapie verricht omdat dan tevens ith ARA-C toegediend wordt.

52

Bepaald worden: het aantal cellen cytologie (cytospinpreparaten MGG gekleurd)

NB: Macroscopisch zichtbare bloedbijmenging maakt het stellen van de diagnose CZS-leukemie onmogelijk. Erythrocyten in de cytospinprepara,en (microscopische bloedbijmenging), maken het resultaat onbetrouwbaar. Indien tijdens de behandeling door de behandelend kinderalts een celaantal van 215/mm3 (of 25/mm3

) in de liquor gevonden wordt, dient eveneens liquor naar het laboratorium van de SNWLK te worden gezonden. Wijze van afname en verzenden als bij de eerste lumbaalpunctie (eventueel is het mogelijk ongekleurde cytospinpreparaten naar het laboratorium te sturen, mits deze van goede kwaliteit zijn). Dubieuze liquor of bloedbijmenging. Na I of enkele dagen wordt opnieuw een liquonmonster afgenomen en opgestuurd naar het laboratorium van de SNWLK.

Uitslagen worden zowel telefonisch als schriftelijk doorgegeven aan de behandelend kinderarts.

VIllA Chromosomenonderzoek

Het chromosomenonderzoek geschiedt in 8 cytogenelische laboratoria in Nederland. Deze zijn hiervoor een gezamenlijk te volgen procedure overeengekomen voor het verkrijgen van materiaal. Voor het doen verrichten van cytogenelisch onderzoek neme men telefonisch contact op met één der onderstaande personen en instituten:

Or. R.M. Slater Academisch Medisch Centrum Instituut voor Anthropogenetica Meibergdreef 15 1105 AZ Amsterdam ZO 020 - 56 65 111

Or. E. van den Berg-de Ruiter Bureau voor Erfelijkheidsvoorlichting Afd. Cytogenetica AnI. Deusinglaan 4 9713 AW Groningen 050 - 63 29 29

Or. A. Hamers Stichting Klinische Genetica Limburg Rijksuniversiteit Limburg Joseph Bechlaan 113 6229 GR Maastricht 043 - 87 58 44

Or. C.G. Beverstock Sylvius Laboratorium Afd. Klinische Genetica Wassenaarseweg 72 2333 AL Leiden 071 - 18 83 33, tst 6077

Or. A. Geurts van Kessel Anthropogenetisch Instituut Afd. Cytogenetica Ph. van Leydenlaan 25 6525 EX Nijmegen 080-614104

Prof. Or. A. Hagemeijer-Hausman Erasmus Universiteit Afd. Celbiologie en Genetica Or. Molewaterplein 50 3015 GE Rotterdam 010 - 4 08 71 96/4 08 71 95

Mw. Drs. S.L. Bhola Klinisch Genetisch Centrum ABCstraat 18c 3512 PX Utrecht 030 - 32 02 10

Mw. Ir. M. Blij-Philipsen Stichting Erfelijkheidsonderzoek Noord Brabant P.O. Box 108 5500 AC VELDHOVEN 040 - 58 83 00

De uitslagen worden rechtstreeks aan de behandelend kindermts toegestuurd, d.m.V. een speciaal fonmulier en in kopie aan het Centraal Bureau SNWLK.

53

Checklist bij diagnose

1. Patiënt telefonisch aanmelden bij de SNWLK (070 - 365 79 30). Hierbij worden naam, geboortedatum initiële ziektegegevens, voor zover reeds bekend, gemeld. Vermoedt u dat het een niet te klassificeren leukemie betreft, meldt dit dan, opdat in een vroeg stadium b.v. electronenmicroscopisch onderzoek mogelijk is. Heeft u liquorblokken nodig, dan kunt u die tevens aanvragen.

2. U verzendt per post expresse naar het laboratorium van de SNWLK: a. HAEM OB LOK ten behoeve van immunologisch onderzoek.

Uit dit blok wordt tevens materiaal voor tlowcytometrie gehaald en voor electronenmicroscopisch onderzoek, indien dit nodig is. Beenmerg 2 mI, bloed 10-20 mI.

b. LIQUORBLOK 2V, mI liquor. Cave bloedbijmenging! , afnemen in een tweede of latere buis. Thrombocyten dienen >50 x 109/L te zijn en de stollingsstatus normaal.

c. Tenminste 6 ongekleurde beenmerguitstrijkpreparaten en 3 ongekleurde bloedpreparaten.

3. U verzendt bloed en beenmerg voor cytogenetisch onderzoek naar het dichtstbijzijnde cytogenetisch laboratorium, na telefonisch overleg met dit laboratorium.

Frequentie van bloed-, beenmerg- en liquoronderzoek tijdens en na beëindiging van de behandeling

dag 15: bloed en beenmerg. vóór de start van intensiveringsbehandeling I ("HAM"-kuur) vóór de start van de consolidatiebehandeling: bloed, beenmerg. liquor (ter vaststelling of al dan niet een complete remissie is bereikt), evt. na I week te herhalen vóór de start intensiveringsbehandeling 11: bloed, beenmerg en liquor. vóór de start van de conditioneringsbehandeling voor (A)BMT: bloed, beenmerg en liquor. na beëindiging van de behandeling, cq beenmergtransplantatie: bloed, beenmerg en liquor: in het l' en 2' jaar: 1 x per 3 maanden in het 3' jaar: I x per 6 maanden in het 4' jaar en later: alleen bij verdenking op een recidief

54

IX. ST A TISTIEK

IX.1 Bewerking en evaluatie

Voor de evaluatie van de behandelingsresultaten zullen technieken uit de beschrijvende statistiek, life table analysis (Kaplan-Mcier 1958) en multivariate analyses (Cox's regressie model (Cox 1972), associatie analyses (Sachs 1973) gebruikt worden.

IX.2 Aantal patiënten en periode van "intake"

Alle nieuwe patiënten met ANLL, gediagnostiseerd in de pel;ode 01-06-1994 tot 01-06-1997 (duur 3 Jaar) zullen in de studie worden betrokken. Per jaar wordt in Nederland bij ± 15 kinderen de diagnose ANLL gesteld, d.w.z. dat ± 45 kinderen in deze studie betrokken zullen worden, met een follow-up van tenminste 5 jaar. Gesteld wordt dat de behandelingsrcsultaten (event-free-interval) beter dan die van protocol ANLL-87 en gelijk, en zo mogelijk beter zullen zijn dan die van het protocol AML-BFM-93. Verwacht wordt dat met behandeling volgens dit protocol het percentage patiënten met "event-free-interval" na 3 jaar 10 à 20% hoger zal zijn dan in de ANLL-87 studie, waarin dit 41,5% (SD = 6,4%) bedroeg. Kinderen met voorafgaand MDS zullen afzonderlijk en in de totale groep patiënten worden geevalueerd.

IX.3 Stopregels

Interimanalyses, welke tot een voottijdig beëindigen van de studie zouden kunnen leiden, worden tenminste Ix per 6 maanden verricht.

Criteria voor voortijdig beëindigen van de studie

I. Ten aanzien van de inductie- en I' intensiveringsbehandeling ("HAM" -kuur) gelden de stop- en waarschuwingscriteria, zoals aangegeven in onderstaande tabel. De in deze tabel aangegeven aantallen vroeg overlijdende kinderen zijn gebaseerd op de toxiciteit van de behandelingswijze volgens protocol AML-BFM-78; deze werden ook als stop- en waarschuwingscriteria gehanteerd in de SNWLK-ANLL-87 studie. Uit de pilotstudie ANLL-92 is gebleken dat de inductie- en l' intensiveringsbehandeling ("HAM"-kuur)van het protocol SNWLK-ANLL-94 goed uitvoerbaar zijn.

30

waarschuwingsgrens 7 stopgrens 10

60

13 17

PATIENTENAANTAL

90

18 23

120

24 29

150

29 34

2. Ten aanzien van de consolidatie- en intensiveringsbehandeling II en de (A)BMT gelden de in onderstaande tabel aangegeven stop- en waarschuwingscriteria. Bij een sterfte in remissie ten gevolge van de toxiciteit van de behandeling van 10% dient de studie te worden gestopt, bij 5% moet de protocolcommissie voor beraad bijeenkomen.

55

Onderstaande aantallen overleden patiënten, gerelateerd aan het totale aantal patiënten, zijn sterke indicaties dat genoemde percentages overschreden zijn.

PATIENTENAANTAL

10

waarsehuwingsgrens 2 stopgrens 3

20

3 5

30

4 7

40

5 8

3. De studie wordt voortijdig beëindigd indien:

50

6 10

60

7 II

70

7 12

80

8 14

90

9 15

a. het behandelingsresultaat ("event-free-interval") significant (p <0,01) lager ligt dan dat van de studie SNWLK-ANLL-87. Bij P <0,10 moet de protocolcommissie voor beraad bijeen komen. De evaluatie wordt voor het eerst verricht I jaar na de start van de studie.

b. een behandelingswijze voor kinderen met ANLL elders is ontwikkeld met significant betere resultaten.

56

X. VOORBEELD

Informatie betreffende behandeling van kinderen met acute niet-lymfatische leukemie (ANLL) volgens het protocol SNWLK·ANLL-94

Hieronder staat beschreven hetgeen met u besproken is over de ziekte van uw kind/pupil en de behandeling die nodig is.

Uw kind/pupil lijdt aan een vorm van acute niet-lymfatische leukemie (ANLL) en zal behandeld worden volgens het protocol ANLL-94 van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK). Een protocol is een handboek voor de behandelend arts met richtlijnen voor onderzoek en behandeling. Het protocol ANLL-94 is opgesteld naar analogie van de Duits­Oostenrijkse protocollen en het voorafgaande Nederlandse protocol ANLL-87, die het resultaat waren van jarenlang klinisch wetenschappelijk onderzoek naar mogelijkheden tot verbetering van de behandelingsresultaten (Clinical trials).

De behandeling bestaat uit een aantal opeenvolgende kuren met een aantal geneesmiddelen, die, in bepaalde combinaties en doseringen toegediend, de groei en de vermeerdering van cellen stoppen (cytostatica). Door deze middelen kunnen ook de normale cellen in het beenmerg worden aangetast, zij het in mindere mate. Als gevolg hiervan zullen er perioden zijn, waarin maar weinig normale cellen in het bloed en het beenmerg aanwezig zijn. Dit gaat gepaard met een tijdelijke verhoogde kans op infecties en/of bloedingen. Andere bijwerkingen die op korte termijn kunnen optreden zijn misselijkheid, braken, darmverstopping of diarrhce, tijdelijke of blijvende kaalheid, mondslijmvliesbeschadiging, koorts, tintelingen in handen en voeten. Ook kunnen bepaalde middelen gepaanl gaan met overgevoeligheidsreacties, versterkte eetlust, hart- en leverfunctiestoornissen, bloederige of verkleurde urine, een opgezet gezicht of slaap- en gedragsstoornissen.

Leukemische cellen kunnen zich verspreiden in de hcrscncn en in het ruggcrmerg; deze cellen kunnen dan in het hersenvocht (liquor ccrebrospinalis) worden aangetroffen. Indien deze uitbreiding reeds bij het begin van de ziekte aanwezig is, wordt extra medicamenteuze behandeling via lumbaalpuncties gegeven ter vernietiging van deze kwaadaardige cellen.

Alle kinderen met dit type leukemie zullen beenmergtransplantatie ondergaan. Indien een broer of zus als donor beschikbaar is, geschiedt dit met het beenmerg van deze donor (allogeen). Dit kan bij ca. 25% van de patiënten gebeuren. In alle andere gevallen wordt het eerder afgenomen eigen beenmerg van de patiënt teruggegeven (autoloog). Vóór de toediening van beenmerg, allogeen of autoloog, wordt steeds een intensieve behandeling gegeven, met o.a. totale lichaamsbestraling, ter vernietiging van de mogelijk nog aanwezige leukemische cellen in het lichaam.

Gevolgen van de behandeling op lange termijn kunnen onder andere de vruchtbaarheid en de groei betreffen. Ook is er een geringe kans op het optreden van een twccde gezwel of hartafwijkingen op latere leeftijd.

Tijdens de behandeling en gedurende een aantal jaren na de beëindiging ervan wordt regelmatig beenmerg en hersenvocht voor onderzoek afgenomen. Dit onderzoek is noodzakelijk om te beoordelen of de behandeling nog het gewenste resultaat heeft. De eerste verschijnselen, dat de ziekte ongevoelig wordt voor een bepaalde behandelingswijze, treden meestal op in het beenmerg, soms in het hersenvoeht. Als er (beginnende) tekenen zijn, dat de ziekte terugkomt (recidief), kan

57

op een andere behandelingswijze worden overgegaan, or als de bebandeling reeds beëindigd was, kan weer met toedienen van medicijnen worden begonnen.

De geadviseerde behandelingswijze is door het bestuur van de SNWLK goedgekeurd; het bestuur is van mening, dat bij de huidige stand van zaken deze behandelingswijze als de meest effectieve moet worden beschouwd. Hoewel de patiënten worden onderzocht en behandeld volgens een van te voren opgesteld plan (protocol) kunnen er zich in individuele gevallen omstandigheden voordoen, welke aanpassing noodzakelijk maken. In die gevallen zal het belang van de patiënt worden gesteld boven het consequent volgen van het onderzoeks- en behandelingsschema. Deze wijzigingen zullen met u worden besproken alvorens zij worden uitgevoerd. Uw toestemming tot uitvoering van dit onderzoek en deze behandelingswijze ontslaat de behandelend arts geenszins van zijn verantwoordelijkheid en plicht om te allen tijde aan de patiënt de juiste medische zorg te verlenen; anderzijds kan de nu door u gegeven toestemming voor onder LOek en behandeling volgens dit protocol te allen tijde door u worden herroepen. Dit zal geen invloed hebben op de kwaliteit van de zorg voor de patiënt.

Om de resultaten van de behandeling volgens dit protocol van een groot aantal kinderen wetenschappelijk verantwoord te kunnen vaststellen, wordt patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht) centraal onderzocht en worden patiëntengegevens (naam, geboortedatum, diagnostiek, ziektekenmerken, behandelingswijze ziektebeloop, complicaties. behandclingsresultaten) centraal verzameld en bewerkt. Het verzamelen en bewerken van materiaal en gegevens geschiedt in het kader van het landelijk samenwerkingsverband van de SNWLK. Patiëntenmateriaal en -gegevens worden toegestuurd aan het Centraal Bureau van de SNWLK. De resultaten van onderzoek en behandeling zullen tevens geanonymiseerd in groter verband met die van de andere Europese studiegroepen voor kinderen met leukemie, worden bewerkt en geanalyseerd. Het patiëntenmateriaal (bloed, beenmerg, hersenvocht), dat na onderzoek overblijft, zal op het Laboratorium van de SNWLK worden bewaard voor eventueel later te verrichten wetenschappelijk onderzoek. Alle personen, die inzage hebben in het individuele patiëntenmateriaal en de individuele gegevens zijn tot geheimhouding daarvan verplicht. De resultaten van onderzoek en behandeling volgens dit protocol zullen ook geanonymiseerd worden gerapporteerd in de medische wetenschappelijke literatuur en op congressen.

58

LITERATUUR

1. Ablin AR. Managing the problem of hyperlcucocytose in acute leukemia. Am J Pediatr Hematol Oneol 1984;6;287-290

2. Allieri MA, Lopez M, Douay L, Mary JY, Nguyen L, Gorin Ne. Clonogenic leukemie progenitor eells in acute myeloeytic leukemia are highly sensitive to eryopreservation. Possible purging effect for autologous bone marrow transplantation. Bone Marrow Transpl 1991;7;101-105

3. Amadori S, Giona F, Guliano M, Noleti ML, Pcssion A, Rolla M, Rondelli R, Testi AM, Mandelli F. Therapeutic strategies for postremission treatment in ehildhood acute myeloid leukemia (AML). The AIEOP experienee 1987-1991. Leukemia 1992;6:(suppl 2):44-47

4. Ames MM, Spreafico F. Seleeted pharmacologie eharaeteristics of Idarubieine and Idarubi­einol. Leukemia 1992;6(suppl 1):70-75

5. Anderson KC, Weinstein HJ. Transfusion-associated Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 1990;323:315-321

6. Baker BW, Wilson CL, Davis AL, Spearing RL, Hart DNJ, Heaton DC, Beard MEJ. BusulphanJCyclofosfamide conditioning for bone marrow transplantation may lead to failure of hair regrowth. Bone Marrow Transplant 1991;7:43-47

7. Béhar C, Bertrand Y, Rubie H, Vilmer E, Rabin A, Broek P, Boutard P, Solbu G, Suciu S, Robert A. Mitoxantrone and high dose ARA-C for treatment of ANLL in ehildhood: a pilot study of the EORTC-CLCG (EORTC 58872). Leukemia 1992;6(suppl 2):63-65

8. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan e. Proposals for the cJassification of the acute leukaemias. Br J Haematol 1976;33:451-458

9. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan e. Proposed revised criteria for tbe cJassification of acute myeloid leukemia. A report of the French-Ameriean-British Cooperative Group. Ann Int Med 1985;103:620-625 (1985 A)

10. Bennett JM, Catovsky D, Daniel M-T, Flandring G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan e. Criteria for tbc diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). Ann Int Med 1985;104:460-462 (1985 B)

11. Bennett JM, Catovsky D, Daniel M-T, Galton DAG, Grailnick HR, Sultan e. Proposal for the reeognition of minimally differentiated acute myeloid leukacmia (AML-MO). Br J Haematol 1991;78:325-329

12. Berman E, Heller G, Santorsa JA, Me Kenzie S, Gee T, Kempin S, Gulati S, Andreeff M, Kolitz J, Gabrilove J, Reieh L, Mayer K, Keefc D, Trainor K, Schluger A, Penenberg D, Raymond V, O'Reilly R, Suresh J, Young C, Clarkson B. Results of a randomized trial comparing Idarubicine and Cytosine Arabinoside with Daunorubicin and Cytosine Arabinoside in adult patients with newly diagnosed leukemia. Blood 1991 ;77: 1666-1674

13. Blaise D, Maraninehi D, Archimbaud E, Reiffers J, Devergie A, Jouet JP, Milpied N, Attal M, MichalIet M, Ifrah N, Kuentz M, Dauriac C, Bordigoni P, Gratecos N, Guilhot F,

59

Guyotat D, Gouvemet J, Gluckman E. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: A randomized trial of a Busulfan-Cytoxan versus Cytoxan-total body irradiation as preparative regimen: A report from the Groupe d'Etudes de la Greffe de Moelie Osseuse. Blood 1992:79:2578-2582

14. Borrow J, Goddard AD, Sheer D, Solomon E. Molecular analysis of acute promyelocytic leukemia breakpoint cluster region on chromosome 17. Science 1990;249:1577-1580

15. Büchner I, Hiddemann W, Blasius et 53 al. Adult AML: the role of chemotherapy intensity and duration. Two studies of the AML cooperative group. Haematol Blood Transf 1990;33:261-266

16. Casazza AM. Experimental evaluation of anthracycline analogs. Cancer Treat Rep 1979;63:835-839

17. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, Ballerini P, Berger R, Fenaux P, Degos L. All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyclocytic leukemia I. Clinical results. Blood 1990;76:1704-1709

18. Chen ZX, Xue YQ, Zhang R. Rei Fan T, Chun L. Wei W, Wan Zing Z, Xue-Zhen Y, Bao Jue L. A clinical and experimental study on all trans retinoic acid treated acute promyclo­cytic leukemia patients. Blood 1991;78:1413-1419

19. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, Schiffer CA, Bennett JM, Bloomlïcld CD, Brunning R, Gale RP, Grever MR, Keating MJ, Sawitsky A, Stass S, Wcinstein H, Wood WGo Report of the National Cancer Jnstitute-sponsored workshop on delinitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990;8:813-819

20. Chomienne C, Ballerine P, Balitrand N, Huang ME, Krawicc I, Castaignc S, Fcnaux P, Tiollais P, Dcjean A, Degos L, The H de. Thc retinoic acid rcceptor-alpha gene is rearrangcd in retinoic acid-sensitive promyelocytic leukemias. Leukemia 1990;4:802-807

21. Collins SJ, Robertson KA, Mueller L. Retinoic acid-induccd granulocytic differentation of HL-60 mycloid leukemia cells is mediatcd directly through the retinoic acid receptor (RAR­alpha). Mol Cell Biol 1990; 10:2154-2163

22. Copelan EA, Biggs JC, Thompson JM, Crilley P, Szcr J, Klein JP, Kapoor N, Avalos BR, Cunningham I, Atkinson K, Downs K, Harrnon GS, Daly MB, Broddsky J, Bulova SI, Tutschka PJ. Treatment for acute myelocytic leukemia with allogencic bone marrow transplantation following preparation with BuCy 2. Blood 1991;78:838-843

23. Cox DR. Regression models and life-tables (with discussion). JR Statist Soc 1972;8,34:187-220

24. Creutzig U, Ritter J, Schellong G for the AML-BFM Study group. Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensilïcation in study AML­BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. Blood 1990;75:1932-1940

25. Creutzig U, Ritter J, Heyen P, Berthold F, Hcnzc G, Kabisch H, Lampert F, Niethammer D, Riehm H, Schellong G für die AML-BFM-Studiengruppe. Einfluss der Schädclbestralung auf

60

die Recidivrate bei Kindem mit akuter myeloischer Leukämie. Erste Ergebnis der Studie AML-BFM-87. Klin Pädiatr 1992;204:236-245

26. Creutzig U, Ritter J, Zimmerman M, Schellong G. Does cranial irradiation reduce the risk for bone marrow relapse in acute myelogenous leukemia? Unexpected rcsults of the Childhood Acute Myelogenous Leukemia Study BFM-87. J Clin Oncol 1993;11:279-286

27. Creutzig U, Ritter J, Riehrn H, Budde M, Schellong G. The childhood AML studies BFM-78 and -83: Treatment results and risk factor analysis. Haematol and Blood Transf 1987;30:71-75 (1987 A)

28. Creutzig U, Stahnke K, Pollmann H, Sutor A, Ritter J, Budde M, Schellong G. The problem of early death in childhood AML. Haematol and Blood Trans!" 1987;30:524-529 (1987 B)

29. Does-van den Berg A van der, Hählen K, Colly LP, Vossen JM. Treatment of childhood acute non-Iymphocytic leukemia with high dose Cytosine Arabinoside, 6-Thioguanine and Doxorubicin without maintenance therapy. Pilot study ANLL-80 of the Dutch Chilhood Leukemia Study Group (DCLSG). Ped Hematol Oncol 1988:5:93-102

30. Fenaux P, Castaigne S, Dombret H, Archimbaud E, Duarte M, Morel P, Lamy T, Tilly H, Guerci A, Maloise! F, Bordessoule 0, Sadoun A, Tiberghien P, Fegueux N, Daniel MT, Chomienne C, Degos L. All-Transretinoic acid followed by intensive chemotherapy gives a high complete remission rate and may prolong remissions in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: a pilot study on 26 cases. Blood 1992:80:2176-2181

31. Freedman AS, Nadler LM. Developments in purging in autotransplantation. Hematol/Oncol Clin N Am 1993;7:687-715

32. Gehan AE, George Slo Estimation of human body surface from height and weight. Cancer Chemother Rep 1970:54:225-235

33. Geiler RB, Saral R, Piandosi S, Zahurak M, Vogc1sang GB, Wingard JR, Ambinder RF. Beschomer WB, Braine HG, Bums WH, Hcss AD, Jones RJ, May WS, Rowley SD, Wagner JE, Yeager AM, Santos GW. Allogencic bonc marrow transplantation after high-dose Busu1fan and Cyclophosphamide in patients with acute non-Iymphocytic leukemia. Blood 1989;73:2209-2218

34. Grier HE, Gelber RD, Link MP, Camitta BP, Clavcll LA, Weinstein HJ. Intensive sequential chemotherapie for children with acute myelogenous 1eukemia: VAPA, 80-035, and HI-C­DAZE. Leukemia 1993;6 (suppl 2):48-51

35. Groot-Loonen 11, Noordaa J van der, Kraker J de, Voûte PA, Leeuwen EF van, Terpstra WJ, Ansink-Schipper Me. Alpha-hemolytic streptococcal septicemia with severe complications during neutropenia in childhood cancer. Ped Hematol Oncol 1987:4:323-328

36. Hählen K, Does-van den Berg A van der, Colly LP, Smets LA, Taminiau JAJM, Vossen JM. Treatment of childhood acute non-Iymphocytic lcukemia with individually scheduled high doses of Cytarabine: preliminary results of study ANLL-82 of thc Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG). Haematol Blood Transf 1987:30:389-392.

61

37. Hählen K, Bökkerink J, Does-van den Berg A van der, Leeuwen EF van, Postma A. Six months of intensive chemotherapy for childhood ANLL: preliminary results of the study ANLL-87 of the Dutch Childhood Leukemia Study Group. Haematol Blood Transf 1994;35 :734-737

38. Hiddemann W, Kreutzmann H, Straif K, Ludwig WD, Merlelsmann R, Donhuijsen-Ant R, Leugfelder E, Arlin Z, Büchner T. High-dose Cytosine Arabinoside and Mitoxantrone: a highly effective regimen in refractory acute mye!oid leukemia. Blood 1987;69:744-749

39. Huang ME, Ye YC, Chai JR, Jia-Xiang L, Long-Jun G, Zhen-Yi W. Use of all-trans retinoic acid in the trealment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988;72:567-572

40. Hughes WT, Rivera GK, Scheil MJ, Thomton D, Lolt L. Successful intermittent chemoprophylaxis for Pneumocystis Carinii pneumonitis. N Engl J Med 1987;316:1627-1631

41. Hurwitz CA, Krance R, Scheil MJ, Santana VM, Brenner MK, Ribcirio RR, Roberls WM, Mahmoud H, Belt J, Crom W, Shearer PD, Mirro J. Current strategies for treatment of acute mycloid leukemia at St. Jude Children's Research Hospital. Leukemia 1992;6(suppl.2):39-43

42. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc 1958;53:457-481

43. Labotka RJ, Radvany R. Graft-versus-Host diseasc in Rhabdomysarcoma following transfusion with non irradiated blood products. Med Pediatr Oncol 1985; 13: 101-1 04

44. Leeuwen EF van, Postma A. Ondersteunende zorg bij de behandeling van kinderen met leukemie. Transfusie van bloedproducten. Verslag van een SNWLK-symposium 11. Tijdschr Kindergeneeskd 1994;62:6-9

45. Leibundgut K, Hirl A, Ridolfi Lüthy A, Toblel' A, Wagner HP. AUlOtransplants with peripheral blood stem cells and clinicaIresuIls obtained in children: a review. Eur J. Pediatr 1993;152:546-554

46. Linker CA, Ries CA, Damon LE, Rugo HS, Wolf JL. Autologous bone marrow transplan­tation for acute myeloid leukemia using Busulfan plus Etoposide as a preparative regimen. Blood 1993;81 :311-318

47. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting resulls of cancel' treatment. Cancer 1981;47:207-214

48. Miller WH Jr, Warrell RP Jr, Franke! SR, Jabukowski A, Gablilove JL, Muindi J, Dmitrovsky E. Novel retinoic acid receptor-alpha transcripts in acute promyclocytic leukemia responsive to all-trans-retinoic acid. J Natl Cancel' lnst 1990;82: 1932-1933

49. Pelszynski MM, Moroff G, Luban NLC, Taylor BJ, Quinones RR. Effect or y in'adiation of red blood cell units on T-cell inactivation as assessed by limiting dilution analysis: implications for preventing transfusion-associated graft-versus-host disease. Blood 1994;83: 1683-1689

62

50. Postma A, Leeuwen EF van, Gerritsen EJA, Roord J, Vries-Hospers HG de. Ondersteunende zorg bij de behandeling van kinderen met leukemia. Verslag van een SNWLK-symposium I. Tijdschr Kindergeneeskd 1994;62: 1-5

51. Postma A, Tromp CG, 't Veer-Korthof ETh van. Ondersteunende behandeling bij kinderen met aeute lymfatische leukemia. Tijdschr Kindergeneeskd 1982;6:218-227

52. Postma A, Leeuw JA. Nieuwe aspecten van preventie en behandeling van infecties tijdens behandeling met cytostatica. Tijdschr Kindergeneeskd 1988;56:86-89

53. Reid JM, Pendergrass TW, Krailo MD, Hammond GD, Ames MM. Plasma pharmacokinetics and cerebrospinal fluid concentrations of Idarubicine and Idarubicinol in pediatric leukemia patients. A Childrens Cancer Study Group Report. Cancer Research 1990;50:6525-6528

54. Richel DJ, Baars JW, Wijngaarden MJGJ, van der Schoot CE, Vlasvcld L T, Rodenhuis S. Gunstig effect van uit het bloed geïsoleerde hematopoëtische stamcellen op het hematologisch herstel na hooggedoseerde chemotherapie. Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:245-250

55. Ritter J, Creutzig U, Schellong G for thc AML-BFM-Group. Trcatment of refractory and relapsed childhood acute myelogenous leukemia with high-dose Cytosine Arabinoside and Mitoxantrone (HAM): results of the AML rclapse study BFM-85.

56. Sackmann-Muriel F, Fcmández-Barbieri MA, Santarella MT, Matus-Ridley M, Rosso A, Negri-Aranguren P, Cerutti T, Gomel M, Kvicala R. Results o[ treatment with an intensive combination induction regimen containing Idarubicine in children with acute myeloblastic leukemia: preliminary report of the Argentine Group for treatment of acute leukemia. Sem Oncol 1993;20:34-38

57. Sachs. Associationanalysen und deskriptive Statistik. In: Angewandte Statistik 4. Springer Verlag, Berlin-Heidclberg, New York 1973

58. Sanders JE, Thomas EO, Buckner CD, FIoumoy N, Stewart PS, Clift RA, Lum L, Bensinger WI, Storb R, Appclbaum FR, Sullivan KM. Marrow transplantation for children in flrst remission of acute non-lymphoblastic lcukemia: an update. Blood 1985;66:460-462

59. Santana VM, Blakley RL, Crom W, Krance R. 2-Chlorodeoxyadenosine in the treatment of pediatric acute leukemias (abstr). Ann Haematol 1994;68:(suppl I): A12

60. Santos GW, Tutschka PW, Brookmeyer R, Saral R, Beschomer WE, Bias WB, Braine HG, Bums WH, Elfenbein GJ, Kaizer H, Melitis 0, Sensenbrenner LL, Stuart RK, Yeager AM. Marrow transplantation for acute non-lymphocytic leukemia after treatment with Busulfan and Cyclophosphamide. N Engl J Med 1983;309:1347-1352

61. SchJeyer E, Budeus S, Reinhardt J. Rolff C, Büchner T, Hiddemann W. Idarubicine pharmacokinetics. Haematol Blood Transf 1992;34:617-624

62. Stevens RF, Hann IM, Wheatly K, Gray R. Intensivc chemothcrapy with or without additional bone marrow transplantation in paediallic AML: progress report on the MRC AML 10 trial. Leukemia 1992;6(suppl 2):55-58

63

63. The H de, Chomienne C, Lanotte M, Degos L, Dejean A. The t(l5; 17) translocation of acute promyelocytic leukaemia fuses the retinoic acid receptor ex gene to a novel transcribed locus. Nature 1990;347:558-561

64. Tiedemann K, Waters KD, Tauro GP, Tucker D, Eken H. Results of intensive therapy in childhood acute mye10id leukemia, incorporating high-dose Melphalan and autologous bone marrow transplantation in first complete remission. Blood 1993;82:3730-3738

65. Trigg ME. Bone marrow transplantation using alternative donors: mismatched related donors or c10sely matched unrelated donors. Am J Pediatr Hematol/Oncol 1993;15:141-149

66. Tutschka PJ, Copelan EA, Klein JP. Bone marrow transplantation for leukemia fol!owing a new Busulfan and Cyclophosphamide regimen. Blood 1987;70:1382-1388

67. Vogler WR, Velez-Garcia E, Weiner RS, Flaum MA, Banolucci AA, Omura GA, Gerber MC, Banks PhLC. A phase III trial comparing Idarubicine and Daunorubicin in combination with Cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol 1992; 10: 1103-1111

68. Vossen JM, Leeuwen EF van, 't Veer-Korthoff ETh van, Slaper-Conenbach CM, Berg H van den, Gerritsen EJA, Hermans J, Weening RS. De bijdrage van beenmergtransplantatie aan de behandeling van kinderen met leukemia. Tijdschr Kindergeneeskd 1988;56:73-81

69. Waal FC de, Huisman J, Veerman AJP. Sedatie en pijnbestrijding bij ingrepen. Tijdschr Kindergeneeskd 1988;56:82-85

70. Wagner JE. Umbilical cord blood stem cel! transplantation. Am J pediatr Hematol/Oncol 1993;15:169-174

71. Warrel! RP, The H de, Wang Z-Y, Degos L. Acute promyelocytic 1eukemia. N Engl J Med 1993;329: 177-189

72. Warrel! RP, Stanley MD, Franke! R. wilson MD, Mil!er H, Scheinbcrg D, Ilri L, Hitte1man W, Vyas R, Andreeff M, Tafori A, Jakubowski A, Gabrilove J, Gordon M, Dmitrovsky E. Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (all trans retinoic acid). N Engl J Med 1991;324:1385-1393

73. Weinstein H, Ravindrahath Y, Krischer J, Steuber P, Civin C. Gresik M, Vietti T. The impact of early intensive therapy on event-free survival (EFS) in children with acute myeloid leukemia (AML). Leukemia 1992;6(suppl 2):52-54

74. Wering ER van, Vissers-Praalder EC. Morfologie en cylochemie van bloed- en beenmerg­preparaten bij acute leukemie. Tijdschr Kindergcnceskd 1979;47:73-80

75. Wiemik PH, Banks PLC, Case DCJ, Arlin ZA, Periman PO, Todd MB, Rilch PS, Enck RE, Weitberg AB. Cytarabine plus Idarubicine or Daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult palicnls with acute mycloid leukemia. Blood 1992;79:313-319

76. Woods WG. Prevention of graft-vs-host discase. Am J Pediatr Hematol Oncol 1984;6:283-286

64

77. Yeager AM, Wagner JE, Graham ML, Jones RJ, Santos GW, Grochow LB. Optimization of Busulfan dosage in children undergoing bone marrow transplantation: a pharmacokinetic study of dose escalation. Blood 1992;9:2425-2428

78. Zander AR, Culbert S, Jagannath S, Spitzer G, Keating M, Larry N, Cockerill K, Hester J, Horwitz L, Vellekoop L, Swan F, Me Credie K, Dicke KA. High dose Cyc1ophosphamide BCNU and VP-16 (CBV) as conditioning regimen for allogcneic bone marrow transp1anta­tion for patients with acute 1eukemia. Cancer 1987;59: 1083-1086

65

~ ~

Height (cm)

50 55 60 65 70

100 105 110 115 120 125 130 135 140 145

150 155 160 165 170 175 180

-4 6 8 10 12 14 16 18 0.25 0.31 0.36 0.40 0.44 0.48 0.51 0.54 0.26 0.32 0.37 0.42 0.46 0.50 0.53 0.57 0.27 0.33 0.39 0.43 0.48 0.52 0.55 0.59 0.28 0.34 0.40 0.45 0.49 0.53 0.57 0.61 0.29 0.36 0.41 0.46 0.51 0.55 0.59 0.63

0.59 0.64 0.68 0.73 0.77 0.81 0.84 0.88 0.600.650.700.740.780.820.860.90 0.61 0.67 0.71 0.76 0.80 0.84 0.88 0.92 0.630.680.730.770.810.86 0.89 0.93 0.64 0.69 0.74 0.79 0.83 0.87 0.91 0.95 0.650.700.750.800.840.890.930.97 0.66 0.71 0.77 0.81 0.86 0.90 0.94 0.98 0.670.730.780.830.870.920.96 1.00 0.68 0.74 0.79 0.84 0.89 0.93 0.97 1.01 0.69 0.75 0.80 0.85 0.90 0.94 0.99 1.03

30 34 38 42 46 50 54 58 1.12 1.20 1.27 1.34 1.40 1.46 1.52 1.58 1.14 1.21 1.29 1.35 1.42 1.48 1.54 1.60 1.15 1.23 1.30 1.37 1.44 1.50 1.56 1.62 1.17 1.25 1.32 1.39 1.46 1.52 1.58 1.64 1.18 1.26 1.34 1.41 1.48 1.54 1.60 1.66 1.20 1.28 1.35 1.43 1.49 1.56 1.62 1.68 1.211.291.37 1.44 1.511.581.641.70

40 44 48 52 56 60 64 68 "0

'Äeight (kc)

20 22 2' 26 28 30 32 34 0.57 0.60 0.63 0.66 0.68 0.71 0.73 0.75 0.60 0.63 0.66 0.68 0.710.74 0.76 0.78 0.620.650.680.710.740.760.79 0.81 0.64 0.67 0.70 0.73 0.76 0.79 0.82 0.84 U.bb U.b~ U. I~ U. Ib U. J~ U.Ö~ U.öq U.öl

0.68 0.710.75 0.78 0.81 0.84 0.87 0.89 0.700.730.77 0.80 0.83 0.86 0.89 0.92 0.720.75 0.79 0.820.850.88 0.91 0.94 0.730.77 0.810.840.87 0.910.94 0.97 0.750.79 0.83 0.86 0.89 0.930.96 0.99

28 30 32 34 36 38 40 42 0.91 0.95 0.98 1.01 1.04 1.07 1.10 1.13 0.93 0.97 1.00 1.03 1.06 1.09 1.12 1.15 0.95 0.99 1.02 1.05 1.08 1.11 1.14 1.17 0.97 1.00 1.04 1.07 1.10 1.13 1.16 1.19 0.99 1.02 1.06 1.09 1.12 1.15 1.19 1.22 1.00 1.04 1.07 1.11 1.14 1.17 1.21 1.24 1.02 1.06 1.09 1.13 1.16 1.19 1.23 1.26 1.04 1.07 1.11 1.15 1.18 1.21 1.25 1.28 1.05 1.09 1.13 1.16 1.20 1.23 1.26 1.30 1.07 1.11 1.14 1.18 1.22 1.25 1.28 1.32

62 66 70 74 78 82 86 90 1.631.69 1.74 1.79 1.84 1.88 1.93 1.98 1.65 1.71 1.76 1.811.86 1.91 1.96 2.00 1.68 1.73 1.78 1.84 1.89 1.94 1.98 2.03 1.70 1.75 1.81 1.86 1.91 1.96 2.01 2.06 1.72 1.78 1.83 1.88 1.94 1.99 2.04 2.08 1.74 1.80 1.85 1.91 1.96 2.01 2.06 2.11 1.76 1.82 1.88 1.93 1.98 2.04 2.09 2.13

72 76 80 84 88 92 96 100 00 00 ~ n~ ~ no ~ l~ ) 10 ~ ~~ ? ?A

36 38 40 44 48 52 0.18 0.8Q 0.82 0.86 0.90 0.94 0.81 0.83 0.85 0.90 0.94 0.98 0.84 0.86 0.88 0.93 0.97 1.01 0.87 0.89 0.91 0.96 1.00 1.05

S6 .97 .01 .05 .09

60 I 1. C 1 1. 0 5 1.09 1.13

U.Ö~ U.~L u.~q u.~~ ~.Uq ~.Uö ~.~L ~.~o

0.92 0.95 0.97 1.02 1.07 1.11 1.16 1.20 0.95 0.97 1.00 1.05 1.10 1.14 1.19 1.23 0.97 1.00 1.02 1.08 1.13 1.17 1.22 1.26 0.99 1.02 1.05 1.10 1.15 1.20 1.25 1.29 1.02 1.05 1.07 1.13 1.18 1.23 1.28 1.32

44 48 52 56 60 64 68 72 1.15 1.21 1.26 1.30 1.35 1.40 1.44 1.48 1.18 1.23 1.28 1.33 1.38 1.43 J.47 1.52 1.20 1.25 1.31 1.36 1.41 1.45 1.50 1.55 I

1.22 1.28 1.33 1.38 1.43 1.48 1.53 1.58 1.24 1.30 1.36 1.41 1.46 1.51 1.56 1.60 ' 1.27 1.32 1.38 1.43 1.49 1.54 1.58 1.63 1.29 1.35 1.40 1.46 1.51 1.56 1.61 1.66 1.31 1.37 1.43 1.48 1.53 1.59 1.64 1.69 1.331.39 1.45 1.50 1.56 1.61 1.66 1.71 1.35 1.41 1.47 1.53 1.58 1.64 1.69 1.74

94 98 102 106 110 114 118 122 2.02 2.07 2.11 2.15 2.19 2.23 2.27 2.31 2.05 2.09 2.14 2.18 2.22 2.26 2.30 2.34 2.08 2.12 2.17 2.21 2.25 2.29 2.34 2.38 2.10 2.15 2.19 2.24 2.28 2.32 2.37 2.41 2.13 2.18 2.22 2.27 2.31 2.35 2.40 2.44 2.16 2.20 2.25 2.30 2.34 2.38 2.43 2.47 2.18 2.23 2.28 2.32 2.37 2.41 2.45 2.50

104 108 112 116 120 124 128 132 ? ~~ ?_~7 ?_d? ?_dh ?_~n ?_~~ ,_~q ?~hi

0= ~: öi ~ :-' 0= .. ~ .,. ~ Ei" .. ;:;. ::r ., ., §

"Q "Q .. .., .., öi .,. .., o ~ :: '" ,.., "" .. ::r ., :: .. :: ,.., .. g .., ~ ~ .... '" :l ~

Bijlage 2. Richtlijnen voor totale lichaamsbestraling

Voor de totale lichaamsbestraling kan desgewenst overleg gepleegd worden met Prof. Dr. E. Noordijk, afdeling Radiotherapie van het Academisch Ziekenhuis Leiden (tel.: 071 - 26 3(57).

Dosis: <2 jaar: 2 tfm 3 jaar: 4 tfm 9 jaar:

210 jaar:

Apparatuur

geen bestraling 1x 7 Gy 1x 7,5 Gy 2x 6 Gy

Er wordt gebruik gemaakt van een lineaire versneller met een energie tussen 4 en 25 MV. Boven 6 MV dient het opbouweffect te worden onderdrukt, bv. met 1 cm dik plexiglas.

Positionering

Bij kinderen vanaf 4 jaar wordt zodanig bestraald, dat reductie van de dosis in de longen en de ooglenzen mogelijk is. De meest gebruikte techniek is:

op 4 m afstand, in alternerende zijligging, met gebogen benen, één arm langs het hoofd en de kin op de borst. Dosisreductie geschiedt voor de longen van beide kanten, voor de ogen van ventraal en eventueel voor de nieren van dorsaal (Leiden). een alternatief is de half-zittende positie (Nijmegen).

Bij kinderen onder 4 jaar wordt meestal op 2 m afstand bestraald, in buik- en rugligging. Vaak geschiedt de bestraling in narcose; long-, oog- en nierafscherming is meestel m'lgelijk.

Dosisreductietechnieken

De dosis in de longen wordt gereduceerd tot de voorgeschreven waarde door de continue aanwezigheid van loodplaatjes in de bundel tijdens de bestraling. Beide hili dienen volledig te worden afgeschermd., de rest van de longen voor tenminste 80%. Voor aanvang van de bestraling wordt de juiste positie van de plaatjes gecheckt met megavoltlïlms en zo nodig aangepast. Bij kinderen onder 10 jaar wordt alleen voorachterwaarts afgeschermd (compensatie overdosering in de long; 1 checklïlm), bij kinderen vanaf 10 jaar van beide kanten en op beide dagen (reductie tot lager dan de lichaamsdosis; 4 checklïlms).

De dosis in de ogen wordt zoveel mogelijk gereduceerd door bij de voorachterwaartse bestraling 2 loden cylinders met dikte 3 em en lengte 3 cm in de bundel te plaatsen. Achtervoorwaarts is dit niet mogelijk. Bij bestraling in zittende positie is volledige lensafscherming beiderzijds van lateraal mogelijk.

De dosis in de nieren wordt niet standaard gereduceerd. Desgewenst kan de nierdosis worden teruggebracht tot bijv. 2 x 4,5 Gy, na voorafgaande lokalisatie m.b.V. echografie.

67

Dosis en fractionering

lichaam longen ogen

2 en 3 jaar 7 Gy (compensatie tot 7 Gy) (± 4 Gy)

4 t/m 9 jaar 7,5 Gy compensatie tot 7,5 Gy ± 4 Gy

2:\0 jaar 2x 6 Gy*) reductie tot 2x 4,25 Gy 2x ± 3,5 Gy

*) interval tussen 2 fracties liefst 24 uur

Dosistempo en over-all tijd per zitting

Het maximale (= instantane) dosistempo dient tenminste 0,15 Gy/min te hedragen, het gemiddelde (= over-all) dosistempo >0, \0 Gy/min.

Bij bestraling op 2 m afstand wordt i.v.m. het veel hogere dosistempo (in Leiden bv. I Gy/min) een interval van ± 30 minuten tussen voorachterwaartse en achtervoorwaarlse bestraling geadviseerd.

De over-all tijd bedraagt derhalve minimaal 30 minuten. Inclusief keren dient de bestraling in maximaal 75 minuten te kunnen worden voltooid.

Voorbereiding

Op ± dag -8 start de voorbereiding van de totale lichaamsbestraling. Er worden lokalisatiefoto 's van de longen en eventueel de nieren gemaakt. Standaard doorsneden van de patiënt wordt vastgelegd. Tijdens deze procedure kan de noodzaak tot narcose worden ingeschat. De positie van de lood plaat jes wordt op de foto aangetekend. De dikte van de loodplaatjes wordt berekend. De plaatjes worden vervaardigd. Het aantal monitoreenheden voor de TBI wordt bepaald.

68

Bijlage 3. Differentiatiestadia en immunologische markers van lymfatische en myeloïde cellen

[Bu'rkitt Iymli§.'@ :pï~sm~cYió'om ~;):i:'L~,: , : ,,' [::pr{)~'8.A'L'L:, I [7}D\L'l3J ps;çu.:oj b:e:f'LL'.;,j [8 !~r;,,jn:Oblà$t,ai0IHll _"'_ '.' ,,: :_",,,_ '_ _' .(~: ~~~,I.~_:~";·'

";,~~O 0 0 OI'EIJ 0 ~ ~ ~ , ,y - - ----- ---- ----~--IQ/-0!};

t....

....

,- ,.-,/,,/re-pre.B.cel pre-B-cel vroege B'cel intermediaire rijpe 8-cel immunoblast immunocyl plasmacel "",'v B-cel

,j:.~' TdT TdT HlA·DR HLA·DR HLA·DR HlADR HLA-OR (HlA-OR) ,.~" HLA·DR HlA-OR GDI9 CD19 CD19 eOlg GOl9 G03S :,-", 0 iCD34) (G034) GD22 CD22 CD22 CD22 CD22 Cylg

:~:-' CD22 C022 (COIO) CD20 (COl Ie) (CD21) G03? (C03?) t' CD19 CD19 (GD9) (GOg) C02D CD20 (CD20)

............ "<~y:'-' pro-8 cel (GOg) GD9 CD20 CD21 (CD25) C03? FMC7 Smlg ,p'v TdT COIO CDlO (CD21) C03? (B-ly-7) FMC7 Smlg Cylg

,;,:,,::- HLA-DR (C020) (C020) C03l Smlg Smlg (Cylg) ,,::' C034 lwak CYJl Smlg (COS)

C022 L .. peri(eEir 'j'.'NH,L> ' . :,'-;] O C019

lymfatische -:','-:' ~'~/\ .. (C .••... D .... 9 .... ) . L~' cut~án'tLl:");! [,:AtCC (HTL\j:I-ll.l

'oo"op,,,,' ... 0 I r CCL I 0 lIiiill ~ TdT :0,,1',:<_' , ~'1>'i>\'1>'\ '\ 1'-\..\.. ---\...~

HLAOR O'OI!l" ~Q'() ,\e / - _l- "..... ..<$'- :-f''1> f!lpe helper!lnducer geactiveerde t§s@lr.r ly"ni-'ocy.t'ó.s:~J

C034 ,f«, ... .•..•...••..••...•.•...•. ......................•.. :-'.<$'-0

0 0 thymocyt T Jmfocyt helper/tndueer

~, .. ,_'_ " 1:'\'1:' T lymfocyt

.,--,0"" ,-"<;I'P (rdT) (CD?)

prothymoeyt -/;::'. ., .' ,,:êP<$'--a... .. COl C02 (COl) TdT ,',,-, .. ," "",- ", .. ,-,- , C02 COS C02

HLA-OR 0 0 c' "-'-:,',:-0,<---- (CyC03) C04 COS C034 %- ."'-"'~".. COS TeR-CD3 CD4 CD? --- 0 01)_ 0"-08 C04 TeR-C03 CD2 ~ II)Y0-'_._ i,!,.$'1, TeR-C03 HLA-DR

(C CD3) onrijpe ,""'/ Ó/I"l'. CD2S

Y thymocyt 0 « ~"'~( TdT I penfeer T NHC COl "'l.o C02 eommon thymoeyt ~ I!l T ALL (cda/T>)' Iymfocytosej

CyCD3 = = COS gg1 O~O~Q

'Cc]

CyCD3 liJPe suppressor/ geactiveerde COS thymocyt eytotoxische suppressor/ COl T'lymfoeyt cytoloxische

CD4/COa (fdY) T-Iymfocyt (TcR-C03) CD? CO? CD?

(COIO) C02 C02 C02 (CyC03) COS COS

C05 CDa CDB cDa TeR-C03 TeR-C03

TeR-C03 (CD 16) (CD 16/CD56/C05?) (C056) HLA-OR (C05?) C02S

o NK-cel

CD? (CD2) (CDB) COl6 COS6

(COS?)

< ,.' ~::.:::.-:: ,,'::'-'.I]ML-M.5,i:Ji,:L::':::-_:_':;,J Ë2i2~F~(s'ii0'i~QiH.t'-:;:'~-«7]

;,,~"" 0 ~ 0- -----~ (1~lonOblast promonocyt monocyt macrOfaag

12 ' HlA OR HlA-OR HLA-OR HLA'OR

~ COl3 COl3 COl3 (COI3) C033 C033 C033 (C033)

O ~ COw65 COw65 COw65 (COl Ic)

i$ 11. COllc COlle COlie (C014)

'V <7 C014 CDl4 COl4 (C036)

d$ , C036 C036 C036 (CD I) ,- myelo MPO MPO MPO CD68

monocytalre .., RF09

~ vo~r~o;~rReel 1,'( M2" t0:0JIiliJ

-!t' CD34 0 g cg ~ gg~~ ---- 0 -~- (,) ---~~ COw65

(CD14) , ICOIS) IHlA DHI COI-l C013 COl3

\~4CO gg~; CCD~;;'5 CC';:;;5 cgD~e;

myelolde COw65 ICOI5) CDI5 MPO voortoper cel CD 15. MPO MPO CD6?

HlA OR MPO CD67 COl6

i~~~ ~ -1Jt

I( M6~~, .• , .. , ... ,,----,,~~~~ ~gg~~j 0 -- .. ,----0-· ._- ---- ------@-@ ~n =

DE;! markers lussen hnnklüs liJn nlol nllqd nnnwOZlg

-'_'~:_' .......... '''. '. '.YlfOblast erythroblast erytroc.yten .-: GD36 C03S H antlqeen

\

',: H antlgE;!en H an\lçJ8n Gp A

~) GpA

O~'~A1(A1""-----.

~-:~=J'=Il /v onnlPfl "__________ //' ~)

rne9akaryobiasi 0--------- -- -----( (S3? ~-. HLA·[JFl -... __ .~

CI);J4 rneqnkaryobl:)st rneqaka,yocyt CD33 C036 G03" (C036) CD411CD61 CD41/CD(;1

(C[)41IC061) C042 Cfl42 IC[)42) IC09) CD9

"'", = '0<;0 po04J cP

lrombocyten

C03S CD41/COSl

C042 CD9

Afd. Immunologie Academisch Ziekenhuis! Erasmus Universiteil Rotterdam, 1991

NnHf Neth J Med, 1988:33: 298-:114

69

Bijlage 4. WHO·recommendations for grading of acute and subacute toxicity (Miller 1981)

Graal: 0 C':rrade 1 Grnde 2 Grade 3 Grade 4

Hematolo&ic (Adult5) Hemoglobin (gIIO<Xnl) ==11.0 95-10.9 8.0-9.4 6.5-7.9 <6.5

Leukocytes lOOO/cmm .:?:4.0 3.0-3.9 2.0·2.9 1.0-1.9 <1.0

Gnnulocyte:s lOOO/cmm :2:2.0 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5

Platelets 1 QOOjcmm >100 75-99 SQ-.74 25.49 <25

Hemonhage n~o petccruae mild blood loss 8r055 blood loss debilitating blood loss

Gastrolnlestinal Bilirubin .:s;t.25xN" L26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-lOxN >lOltN

SGOT/SGPT :S;l.25xN 1.26-2.SxN 2.6-SxN 5.1-lOxN >IOxN

Alkaline phosphatase S1.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5.1-10xN ::>10xN

On! n~o soreness/erythema erythema,ulcexs, ul=. requires liquid alimentation not

can eat solids diet only possible

Nausea/vomiting n~o nausea transiolt vomiting vomiting rcq:uiring therapy intraetabie vomiting

Dimn .. n~o transient <2 days tolerabie but >2 days intolerable, requiring hemorrhagic dehydratioo

thenpy Ren.aJ, bladder

BUN or blood uxea SI.25xN 1.26-2.5xN 2.6-5xN 5-10xN >lOxN

Creatinine :S:l.25xN l.26-2.5xN 2.6·5xN S-lOxN >lOxN

Protdnuria n~o 1+, <O.3g/100 mi 2-3+,0.3-1.0 gllOOml 4+, >1.0g/100 mi nephrotic syndrome

Hcmaturia n~o microscopie groos gross + clots oootructive uropathy

Pulmonary n~o mild symptcms exertional dyspnea dyspnea at rest complete bed rest required

FeverwDrug n~o fever <J8C fever 38C-4OC fever >4OC fever with hypotatsion

Allergje n~o 0<1=. bronehospasm, no bronchospasm, anaphylaxis

parenteral therapy parenteral therapy

noedO<l rcquired

Cutaneous n~o erythema dry desquamation, moist desquamation, exfoliative dermatitis,

vesicu\ation, pnmUJs u1ceration necrosis requiring surgical intervention

Halr n~o minimal hair loss moderate, patchy alopccia complete alopecia bUl nonreversible alopecia

reversibIe rcversible

InfectIon (speciry site) n~o minor infection moderate infection major infection major infection with hypotension

Cardla Rhy<hm n~, sinus tachyc.ardia unifocal PVC multifocal PVC ventricular tachycardia

:>110 at rest atrial arrythmia

Function nono asymptomat:c, but abnonnal transicnt symptomatlc cys- symptematic dysfunctien symptematic dysfunctien

cardiac sign function, no thcrapy required rcsponsive w therapy nonresponsive ta therapy

Pericarditis o~, asymptomat:c effusion symptomatic, no tap rC>:(ui.red tamponade, iap requireà tamponade, surgery rcquired

Neurotoxicity State of COI'lsciousness .tert ttansient 1etlurgy somno1ence <.,,04"ç of somnolent :>50% of coma

waking hours waking homs

Peripheral 0""0 parcsthesias and/or scvcre parc..~thesi~s anc. or intorable pa~thesias paralysis

decreascd le:Jdon reflexes mild weakness and/or marked motor toss

Constipation' nooo mild moderate abdominal distentian distention and vomiting

Paln' 0""0 mild moderate severe intractable

~ = Coostipation does not indude resulting from narcotics 1"" Pain-ooly treatment-relatcd pain is considered, not disease-relat.ed pain. The use of narcotics may he hclpfu: l!1 grading pain, depending upan the toleratenec level of the patient.

70