ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE · 2020-02-13 · ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B ggmmppeeyyee 7 should contain no higher levels of residual solvents

ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B

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INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL

REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE

불순물: 잔류 용매 가이드라인

(Impurities: Guideline for Residual Solvents)

Q3C(R5)

Current Step 4 version

dated 4 February 2011

Parent Guideline dated 17 July 1997

(Revised PDE for THF and NMP dated September 2002 and October 2002

incorporated in core Guideline in November 2005 and revised PDE for Cumene

incorporated in core Guideline in February 2011)

This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group

and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with

the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for

adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.



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Q3C(R5)

Document History

First

Codification

History Date New

Codification

November

2005

Parent Guideline: Impurities: Guideline for Residual Solvents

Q3C Approval by the Steering Committee under

Step 2 and release for public consultation

6

November

1996

Q3C

Q3C Approval by the Steering Committee under

Step 4 and recommendation for adoption

to the three ICH regulatory bodies.

17 July

1997

Q3C

Revision of the PDE information for THF contained in the Parent Guideline

Q3C(M) for

THF

Permissible Daily Exposure (PDE) for

Tetrahydrofuran (THF): revision of PDE

based on new toxicological data.

Approval by the Steering Committee of the

new PDE for THF under Step 2 and release

for public consultation

20 July

2000

in Q3C(R1)

Q3C(M) for

THF

Approval by the Steering Committee under



12

September

2002

in Q3C(R1)

Revision of the PDE information for NMP contained in the Parent Guideline

Q3C(M) for

NMP

Permissible Daily Exposure (PDE) for N-

Methylpyrrolidone (NMP): revision of PDE

based on new toxicological data.



20 July

2000

in Q3C(R2)

Q3C(M) for

NMP




12

September

2002

in Q3C(R2)

Q3C(M) for

NMP

Corrigendum to calculation formula

approved by the Steering Committee

28

October

in Q3C(R3)



3

2002

Q3C,

Q3C(M) for

THF and

Q3C(M) for

NMP

The parent guideline is now renamed

Q3C(R3) as the two updates (PDE for N-

Methylpyrrolidone and PDE for

Tetrahydrofuran) and the corrigendum of

the update for NMP have been added to

the parent guideline.

November

2005

Q3C(R3)

Parent Guideline: Impurities: Guideline for Residual Solvents

Q3C(R4) Update of Table 2, Table 3 and Appendix 1

to reflect the revision of the PDEs for N-

Methylpyrrolidone and Tetrahydrofuran

February

2009

Q3C(R4)

Revision of PDE information for Cumene contained in the Parent Guideline

PDE for

Cumene

Permissible Daily Exposure (PDE) for

Cumen: revision of PDE based on new

toxicological data.



26 March

2010

in Q3C(R5)

Q3C(R5) Approval of the PDE for Cumene by the

Steering Committee under Step 4 and

recommendation for adoption to the three

ICH regulatory bodies.

The PDE for Cumene document has been

integrated as part IV in the core Q3C(R4)

Guideline which was then renamed

R3C(R5).

The Table 2, Table 3 and Appendix 1 have

been updated to reflect the revision of the

PDE for Cumene

4 February

2011

Q3C(R5)



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IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS

ICH Harmonised Tripartite Guideline

목차

PART I:

1. 서론(INTRODUCTION)

2. 적용 범위(SCOPE OF THE GUIDELINE)

3. 일반 원칙(GENERAL PRINCIPLES)

3.1 리스크 평가에 의한 잔류 용매의 분류(Classification of Residual

Solvents by Risk Assessment)

3.2 노출 한도 설정 방법(Methods for Establishing Exposure Limits)

3.3 클래스 2 용매의 한도 설정 방법(Options for Describing Limits of

Class 2 Solvents)

3.4 분석 절차(Analytical Procedures)

3.5 잔류 용매 보고 수준(Reporting levels of residual solvents)

4. 잔류 용매 한도(LIMITS OF RESIDUAL SOLVENTS)

4.1 피해야 할 용매(Solvents to Be Avoided)

4.2 제한되어야 할 용매(Solvents to Be Limited)

4.3 독성 가능성이 낮은 용매(Solvents with Low Toxic Potential)

4.4 적절한 독성 데이터가 없는 용매(Solvents for which No Adequate

Toxicological Data was Found)

용어 정의(GLOSSARY)

APPENDIX 1. 이 가이드라인에 포함된 용매 리스트(LIST OF SOLVENTS INCLUDED

IN THE GUIDELINE)

APPENDIX 2. 추가 배경 정보(ADDITIONAL BACKGROUND)

A2.1 휘발성 유기 용매의 환경 규제(Environmental Regulation of Organic Volatile

Solvents)

A2.2 의약품 중의 잔류 용매(Residual Solvents in Pharmaceuticals)

APPENDIX 3. 노출 한도 설정 방법(METHODS FOR ESTABLISHING EXPOSURE

LIMITS)

PART II:

PDE FOR TETRAHYDROFURAN

PART III:



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PDE FOR N-METHYLPYRROLIDONE (NMP)

PART IV:

PDE FOR CUMENE



6

PART I:

IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting

on 17 July 1997, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory

parties to ICH

1. 서론(INTRODUCTION)

The objective of this guideline is to recommend acceptable amounts for residual

solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The guideline recommends

use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically

acceptable for some residual solvents.

이 가이드라인의 목적은 환자의 안전을 위하여 의약품 중의 잔류 용매 허용량을 권고하기

위한 것이다. 독성이 낮은 용매의 사용을 권고하여, 일부 잔류 용매에 대하여 독성학적으로

수용 가능하다고 생각되는 수준을 제시한다.

Residual solvents in pharmaceuticals are defined here as organic volatile chemicals

that are used or produced in the manufacture of drug substances or excipients, or

in the preparation of drug products. The solvents are not completely removed by

practical manufacturing techniques. Appropriate selection of the solvent for the

synthesis of drug substance may enhance the yield, or determine characteristics

such as crystal form, purity, and solubility. Therefore, the solvent may sometimes

be a critical parameter in the synthetic process. This guideline does not address

solvents deliberately used as excipients nor does it address solvates. However, the

content of solvents in such products should be evaluated and justified.

의약품 중의 잔류 용매는 약효 성분이나 첨가제의 제조 또는 의약품 제조 시에 사용되거나

발생하는 휘발성 유기 화학 물질로 정의한다. 실제 제조 기법으로 용매가 완벽하게

제거되지 않는다. 약효 성분 합성에 사용할 용매의 적절한 선정은 수율 향상에 기여하거나

결정형, 순도, 용해도 등 다양한 특성에 영향을 미친다. 그러므로 합성 공정에서 용매가

핵심 파라미터가 되기도 한다. 첨가제로 사용되는 용매나 용매화합물은 이 가이드라인에서

다루지 않는다. 하지만 상기 제품 중의 용매 함량을 평가하고 타당성을 입증해야 한다.

Since there is no therapeutic benefit from residual solvents, all residual solvents

should be removed to the extent possible to meet product specifications, good

manufacturing practices, or other quality-based requirements. Drug products



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should contain no higher levels of residual solvents than can be supported by safety

data. Some solvents that are known to cause unacceptable toxicities (Class 1, Table

1) should be avoided in the production of drug substances, excipients, or drug

products unless their use can be strongly justified in a risk-benefit assessment.

Some solvents associated with less severe toxicity (Class 2, Table 2) should be

limited in order to protect patients from potential adverse effects. Ideally, less toxic

solvents (Class 3, Table 3) should be used where practical. The complete list of

solvents included in this guideline is given in Appendix 1.

잔류 용매는 치료 효과를 갖지 않으므로, 제품 규격, GMP 기준, 또는 기타 품질 기반

기준에 부합하기 위하여 모든 잔류 용매를 최대한 제거해야 한다. 안전성 데이터로

뒷받침되는 수준 이상의 잔류 용매가 의약품에 함유되어서는 안 된다. 리스크-혜택 평가를

통해 타당성이 확실하게 입증되지 않는 한, 수용할 수 없는 독성을 유발하는 것으로 알려진

용매(클래스 1, 표 1)를 약효 성분, 첨가제, 의약품 생산에 사용해서는 안 된다. 잠재 이상

영향으로부터 환자를 보호하기 위하여, 독성이 덜 심각한 용매(클래스 2, 표 2)는

제한적으로 사용한다. 가능하면 낮은 독성의 용매(클래스 3, 표 3)를 사용한다. 이

가이드라인에 포함된 모든 용매 리스트가 부록 1에 정리되어 있다.

The lists are not exhaustive and other solvents can be used and later added to the

lists. Recommended limits of Class 1 and 2 solvents or classification of solvents may

change as new safety data becomes available. Supporting safety data in a

marketing application for a new drug product containing a new solvent may be

based on concepts in this guideline or the concept of qualification of impurities as

expressed in the guideline for drug substance (Q3A, Impurities in New Drug

Substances) or drug product (Q3B, Impurities in New Drug Products), or all three

guidelines.

이 리스트는 모든 것을 포괄하지 않는다. 다른 용매가 사용되기도 하며, 그런 용매는

나중에 리스트에 추가될 수 있다. 새로운 안전성 데이터가 확보됨에 따라, 클래스 1과

클래스 2 용매의 권장 한도 수준이나 용매의 분류 등급이 바뀔 수 있다. 새로운 용매를

함유하는 새로운 의약품의 판매 신청 문서에 포함시킬 근거 안전성 데이터는, 이

가이드라인의 개념이나 약효 성분 가이드라인(Q3A, 새로운 약효 성분 중의 불순물) 또는

의약품 가이드라인(Q3B, 새로운 의약품 중의 불순물), 또는 3개 가이드라인 모두에 제시된

불순물 적격성평가 개념을 바탕으로 할 수 있다.

2. 적용 범위(SCOPE OF THE GUIDELINE)

Residual solvents in drug substances, excipients, and in drug products are within



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the scope of this guideline. Therefore, testing should be performed for residual

solvents when production or purification processes are known to result in the

presence of such solvents. It is only necessary to test for solvents that are used or

produced in the manufacture or purification of drug substances, excipients, or drug

product. Although manufacturers may choose to test the drug product, a

cumulative method may be used to calculate the residual solvent levels in the drug

product from the levels in the ingredients used to produce the drug product. If the

calculation results in a level equal to or below that recommended in this guideline,

no testing of the drug product for residual solvents need be considered. If, however,

the calculated level is above the recommended level, the drug product should be

tested to ascertain whether the formulation process has reduced the relevant

solvent level to within the acceptable amount. Drug product should also be tested if

a solvent is used during its manufacture.

약효 성분, 첨가제, 의약품 중의 잔류 용매가 이 가이드라인의 적용 범위에 속한다.

그러므로 생산 또는 정제 공정이 용매의 잔류를 유발하는 것으로 알려진 경우에는, 잔류

용매 시험을 실시해야 한다. 약효 성분, 첨가제 또는 의약품 제조 또는 정제 시에

사용하거나 발생하는 용매에 대하여 시험할 필요가 있다. 의약품을 시험하기로 제조업체가

선택할 수도 있으나, 의약품 생산에 투입되는 성분 중의 수준을 바탕으로 의약품 중의 잔류

용매 수준을 계산하는 누적법(cumulative method)을 활용할 수도 있다. 계산 결과가 이

가이드라인의 권장 수준 이하라면, 의약품의 잔류 용매 시험은 필요하지 않다. 하지만 계산

결과가 권장 수준 이상이라면, 조제 과정에서 해당 용매 수준이 허용량 이하로

감소되었는지 확인하기 위한 시험을 실시해야 한다. 또한 제조에 어떤 용매가 사용된다면,

의약품을 시험해야 한다.

This guideline does not apply to potential new drug substances, excipients, or drug

products used during the clinical research stages of development, nor does it apply

to existing marketed drug products.

임상 시험 단계에서 사용되는 새로운 약효 성분, 첨가제 또는 의약품이나, 기존 시판

의약품에는 이 가이드라인이 적용되지 않는다.

The guideline applies to all dosage forms and routes of administration. Higher levels

of residual solvents may be acceptable in certain cases such as short term (30 days

or less) or topical application. Justification for these levels should be made on a

case by case basis.

이 가이드라인은 모든 제형과 투여 경로에 적용된다. 단기 투여(30일 이하) 또는 국소

투여 제품인 경우에는, 잔류 용매 수준이 높을 수도 있다. 각각의 상황을 감안하여, 잔류



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용매 수준의 타당성을 평가한다.

See Appendix 2 for additional background information related to residual solvents.

잔류 용매와 관련된 추가적인 배경 정보는 부록 2를 참고한다.

3. 일반 원칙(GENERAL PRINCIPLES)

3.1 리스크 평가에 의한 잔류 용매의 분류(Classification of Residual Solvents

by Risk Assessment)

The term "tolerable daily intake" (TDI) is used by the International Program on

Chemical Safety (IPCS) to describe exposure limits of toxic chemicals and

"acceptable daily intake" (ADI) is used by the World Health Organization (WHO) and

other national and international health authorities and institutes. The new term

"permitted daily exposure" (PDE) is defined in the present guideline as a

pharmaceutically acceptable intake of residual solvents to avoid confusion of

differing values for ADI's of the same substance.

TDI라는 용어는 독성 화학 물질의 노출 한도를 설명하기 위해 IPCS가 사용하는 것이며,

ADI는 WHO와 기타 국가/국제 보건 당국과 단체가 사용한다. 이 가이드라인에서 사용하는

새로운 표현인 PDE는, 동일 성분에 대한 ADI 값과의 혼동을 피하기 위하여, 의약품에

의한 잔류 용매 섭취 허용 수준으로 정의한다.

Residual solvents assessed in this guideline are listed in Appendix 1 by common

names and structures. They were evaluated for their possible risk to human health

and placed into one of three classes as follows:

이 가이드라인에서 평가한 잔류 용매는 부록 1에 일반명과 구조별로 정리해 놓았다. 사람

건강 관련 리스크 측면에서 평가하여 다음과 같이 3개 클래스로 구분했다.

클래스 1 용매 – 피해야 할 용매(Class 1 solvents: Solvents to be avoided)

Known human carcinogens, strongly suspected human carcinogens, and

environmental hazards.

사람 발암 물질, 사람 발암성이 특히 의심되는 물질, 환경 위해 물질.

클래스 2 용매 – 제한적으로 사용해야 할 용매(Class 2 solvents: Solvents to

be limited)

Non-genotoxic animal carcinogens or possible causative agents of other



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irreversible toxicity such as neurotoxicity or teratogenicity.

비유전독성의 동물 발암 물질 또는 신경 독성이나 기형성 등 기타 비가역적

독성을 유발할 가능성이 있는 물질.

Solvents suspected of other significant but reversible toxicities.

기타 뚜렷하지만 가역적인 독성을 유발하는 것으로 의심되는 용매.

클래스 3 용매 – 독성이 낮은 용매(Class 3 solvents: Solvents with low toxic

potential)

Solvents with low toxic potential to man; no health-based exposure limit is

needed. Class 3 solvents have PDEs of 50 mg or more per day.

사람에 대한 독성이 낮은 용매, 건강 관련 노출 제한이 필요하지 않음. 클래스 3

용매의 PDE는 일일 50 mg 이상이다.

3.2 노출 한도 설정 방법(Methods for Establishing Exposure Limits)

The method used to establish permitted daily exposures for residual solvents is

presented in Appendix 3. Summaries of the toxicity data that were used to establish

limits are published in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997.

잔류 용매의 PDE 설정 방법은 부록 3에 정리되어 있다. 한도 설정에 활용한 독성 데이터는

Pharmeuropa(Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997)에 요약되어 있다.

3.3 클래스 2 용매의 한도 설정 방법(Options for Describing Limits of Class 2

Solvents)

Two options are available when setting limits for Class 2 solvents.

2가지 방법으로 클래스 2 용매의 한도를 설정할 수 있다.

옵션 1(Option 1): The concentration limits in ppm stated in Table 2 can be used.

They were calculated using equation (1) below by assuming a product mass of 10 g

administered daily.

표 2의 ppm 단위 농도 한도 기준을 활용할 수 있다. 매일 10 g을 투여하는 제품이라

가정하고, 아래의 공식 (1)을 적용해 계산했다.

1000 x PDE Concentration (ppm) = ---------------- (1) dose



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Here, PDE is given in terms of mg/day and dose is given in g/day.

여기서 PDE의 단위는 mg/day이고 투여량은 g/day이다.

These limits are considered acceptable for all substances, excipients, or products.

Therefore this option may be applied if the daily dose is not known or fixed. If

allexcipients and drug substances in a formulation meet the limits given in Option 1,

then these components may be used in any proportion. No further calculation is

necessary provided the daily dose does not exceed 10 g. Products that are

administered in doses greater than 10 g per day should be considered under Option

2.

모든 성분, 첨가제, 제품에 이 한도 기준이 적합한 것으로 간주된다. 그러므로 일일

투여량을 모르거나 고정되어 있지 않은 경우에 이 옵션을 적용할 수 있다. 조제물 중의

모든 첨가제와 약효 성분이 옵션 1의 한도 기준에 부합하면, 이들 성분은 어느 비율로도

사용할 수 있다. 일일 투여량이 10 g을 초과하지 않는다면, 더 이상의 계산은 필요하지

않다. 10 g/day 이상의 용량으로 투여하는 제품인 경우에는 옵션 2를 적용한다.

옵션 2(Option 2): It is not considered necessary for each component of the drug

product to comply with the limits given in Option 1. The PDE in terms of mg/day as

stated in Table 2 can be used with the known maximum daily dose and equation (1)

above to determine the concentration of residual solvent allowed in drug product.

Such limits are considered acceptable provided that it has been demonstrated that

the residual solvent has been reduced to the practical minimum. The limits should

be realistic in relation to analytical precision, manufacturing capability, reasonable

variation in the manufacturing process, and the limits should reflect contemporary

manufacturing standards.

의약품의 원료 각각이 옵션 1의 한도 기준에 부합할 필요는 없다고 생각된다. 상기 공식

(1)과 기지의 최대 일일 투여량, 그리고 표 2의 PDE(mg/day)를 토대로 의약품 중의 허용

잔류 용매 농도를 정할 수 있다. 잔류 용매가 실질적인 최소 수준으로 감소되었음이

증명된다면, 상기 한도 기준도 적합하다고 간주된다. 분석 정밀성, 제조 성능, 제조 공정의

합리적인 편차를 고려할 때 한도 기준이 현실적이어야 하며, 최신 제조 표준을 반영해야

한다.

Option 2 may be applied by adding the amounts of a residual solvent present in

each of the components of the drug product. The sum of the amounts of solvent per

day should be less than that given by the PDE.

의약품 원료 각각에 존재하는 잔류 용매의 양을 더하는 방식으로 옵션 2를 적용할 수 있다.



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일일 용매 양의 합은 PDE보다 적어야 한다.

Consider an example of the use of Option 1 and Option 2 applied to acetonitrile in a

drug product. The permitted daily exposure to acetonitrile is 4.1 mg per day; thus,

the Option 1 limit is 410 ppm. The maximum administered daily mass of a drug

product is 5.0 g, and the drug product contains two excipients. The composition of

the drug product and the calculated maximum content of residual acetonitrile are

given in the following table.

옵션 1과 옵션 2를 의약품 중의 아세토니트릴에 적용한 예를 생각해볼 수 있다.

아세토니트릴의 PDE는 4.1 mg/day이다. 그러므로 옵션 1의 한도 기준은 410 ppm이다.

최대 일일 의약품 투여량이 5.0 g이며 의약품에는 첨가제가 2개 있다. 의약품 조성과 잔류

아세토니트릴 최대 함량 계산값은 다음의 표와 같다.

Component Amount in

formulation

Acetonitrile content Daily exposure

Drug substance 0.3 g 800 ppm 0.24 mg

Excipient 1 0.9 g 400 ppm 0.36 mg


Drug Product 5.0 g 728 ppm 3.64 mg

Excipient 1 meets the Option 1 limit, but the drug substance, excipient 2, and

drugproduct do not meet the Option 1 limit. Nevertheless, the product meets the

Option 2 limit of 4.1 mg per day and thus conforms to the recommendations in this

guideline.

첨가제 1은 옵션 1 한도 기준에 부합하지만, 약효 성분과 첨가제 2, 의약품은 옵션 1 한도

기준에 맞지 않는다. 그럼에도 불구하고 이 제품은 일일 4.1 mg이라는 옵션 2 한도

기준에 맞으므로, 이 가이드라인의 권고 사항에 부합한다.

Consider another example using acetonitrile as residual solvent. The maximum

administered daily mass of a drug product is 5.0 g, and the drug product contains

two excipients. The composition of the drug product and the calculated maximum

content of residual acetonitrile are given in the following table.

아세토니트릴을 잔류 용매로 하는 또 다른 예를 들면 다음과 같다. 의약품 최대 일일

투여량이 5.0 g이고 이 의약품에 첨가제가 2개 있다. 의약품 조성과 잔류 아세토니트릴

최대 함량 계산값은 다음의 표와 같다.



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Component Amount in

formulation

Acetonitrile content Daily exposure

Drug substance 0.3 g 800 ppm 0.24 mg



Drug Product 5.0 g 1016 ppm 5.08 mg

In this example, the product meets neither the Option 1 nor the Option 2 limit

according to this summation. The manufacturer could test the drug product to

determine if the formulation process reduced the level of acetonitrile. If the level of

acetonitrile was not reduced during formulation to the allowed limit, then the

manufacturer of the drug product should take other steps to reduce the amount of

acetonitrile in the drug product. If all of these steps fail to reduce the level of

residual solvent, in exceptional cases the manufacturer could provide a summary of

efforts made to reduce the solvent level to meet the guideline value, and provide a

risk-benefit analysis to support allowing the product to be utilised with residual

solvent at a higher level.

이 예에서 제품은 옵션 1이나 옵션 2의 한도 기준에 맞지 않다. 제조업체는 조제 공정이

아세토니트릴의 수준을 감소시키는지 확인하기 위해 의약품을 시험할 수 있다.

아세토니트릴의 수준이 조제 중에 허용 한도 수준으로 감소되지 않으면, 의약품 제조업체는

의약품 중의 아세토니트릴 함량을 감소시키기 위하여 다른 조치를 취해야 한다. 그래도

잔류 용매의 수준이 감소되지 않으면, 예외적인 경우에 제조업체는 가이드라인 값에

부합하는 수준으로 용매 함량을 감소시키기 위해 취한 조치 사항을 요약하여 제시하고,

리스크-혜택 분석을 통해 높은 잔류 용매 수준인 제품의 타당성을 뒷받침할 수 있다.

3.4 분석 절차(Analytical Procedures)

Residual solvents are typically determined using chromatographic techniques such

as gas chromatography. Any harmonised procedures for determining levels of

residual solvents as described in the pharmacopoeias should be used, if feasible.

Otherwise, manufacturers would be free to select the most appropriate validated

analytical procedure for a particular application. If only Class 3 solvents are present,

a non-specific method such as loss on drying may be used.

잔류 용매는 일반적으로 GC 같은 크로마토그래피 기법으로 분석한다. 가능하면 약전에

기술된 잔류 용매 분석 절차를 활용한다. 아니면 특정 상황에 맞는 가장 적절한

밸리데이션된 분석 방법을 제조업체가 선택하여 활용할 수 있다. 클래스 3 용매만 존재하는



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경우에는 건조 감량 같은 비특이적 방법을 활용할 수 있다.

Validation of methods for residual solvents should conform to ICH guidelines Text

on Validation of Analytical Procedures and Extension of the ICH Text on Validation of

Analytical Procedures.

잔류 용매 분석 방법 밸리데이션은 ICH의 분석 방법 밸리데이션 관련 가이드라인에

부합해야 한다.

3.5 잔류 용매 보고 수준(Reporting levels of residual solvents)

Manufacturers of pharmaceutical products need certain information about the

content of residual solvents in excipients or drug substances in order to meet the

criteria of this guideline. The following statements are given as acceptable

examples of the information that could be provided from a supplier of excipients or

drug substances to a pharmaceutical manufacturer. The supplier might choose one

of the following as appropriate:

의약품 제조업체는 이 가이드라인의 기준에 부합하기 위하여, 첨가제 또는 약효 성분에

존재하는 잔류 용매의 함량에 관한 정보를 확보할 필요가 있다. 의약품 제조업체에 첨가제

또는 약효 성분을 공급하는 업체는 다음의 예와 같이, 관련 정보를 제공할 수 있다.

공급업체는 다음 가운데 적절한 것을 선택해 정보를 제공한다.

• Only Class 3 solvents are likely to be present. Loss on drying is less than

0.5%.

클래스 3 용매만 존재할 수 있다. 건조감량은 0.5% 이하이다.

• Only Class 2 solvents X, Y, ... are likely to be present. All are below the

Option 1 limit. (Here the supplier would name the Class 2 solvents

represented by X, Y, ...)

클래스 2 용매 X, Y, … 만 존재할 수 있다. 모두 옵션 1 한도 수준 이하이다.

(이때 공급업체는 X, Y, …로 표시된 클래스 2 용매의 이름을 표기한다.)

• Only Class 2 solvents X, Y, ... and Class 3 solvents are likely to be present.

Residual Class 2 solvents are below the Option 1 limit and residual Class 3

solvents are below 0.5%.

클래스 2 용매 X, Y, …와 클래스 3 용매만 존재할 수 있다. 클래스 2 잔류

용매는 옵션 1 한도 수준 이하이며, 클래스 3 잔류 용매는 0.5% 이하이다.

If Class 1 solvents are likely to be present, they should be identified and quantified.



15

클래스 1 용매가 존재할 수 있으면, 그 용매를 확인하고 정량해야 한다.

"Likely to be present" refers to the solvent used in the final manufacturing step and

to solvents that are used in earlier manufacturing steps and not removed

consistently by a validated process.

"존재할 수 있는" 용매는 최종 제조 단계에 사용되는 용매와 초기 제조 단계에서 사용되며

밸리데이션된 공정에 의하여 일관되게 제거되지 않는 용매를 의미한다.

If solvents of Class 2 or Class 3 are present at greater than their Option 1 limits or

0.5%, respectively, they should be identified and quantified.

클래스 2 또는 클래스 3 용매가 각기 옵션 1 한도 수준 또는 0.5% 이상 존재한다면, 그

용매를 확인하고 정량해야 한다.

4. 잔류 용매 한도(LIMITS OF RESIDUAL SOLVENTS)

4.1 피해야 할 용매(Solvents to Be Avoided)

Solvents in Class 1 should not be employed in the manufacture of drug substances,

excipients, and drug products because of their unacceptable toxicity or their

deleterious environmental effect. However, if their use is unavoidable in order to

produce a drug product with a significant therapeutic advance, then their levels

should be restricted as shown in Table 1, unless otherwise justified.

1,1,1-Trichloroethane is included in Table 1 because it is an environmental hazard.

The stated limit of 1500 ppm is based on a review of the safety data.

클래스 1 용매는 수용 가능하지 않은 독성이나 환경에 미치는 유해한 영향 때문에 약효

성분, 첨가제, 의약품 제조에 사용해서는 안 된다. 하지만 유의미한 치료 효과를 구비한

의약품을 생산하기 위하여 클래스 1 용매의 사용이 불가피한 경우에는, 달리 타당성을

증명할 수 없는 한, 표 1에 제시된 바와 같이 그 수준을 제한해야 한다. 1,1,1-

트리클로로에탄은 환경 위해 요소이기 때문에 표 1에 포함시켰다. 1500 ppm 한도 수준은

안전성 데이터 검토 결과를 바탕으로 한 것이다.

TABLE 1. 의약품 중의 클래스 1 용매(피해야 할 용매)(Class 1 solvents in

pharmaceutical products(solvents that should be avoided))

Solvent Concentration limit

(ppm)

Concern



16

Benzene 2 Carcinogen

Carbon tetrachloride 4 Toxic and environmental hazard

1,2-Dichloroethane 5 Toxic

1,1-Dichloroethene 8 Toxic

1,1,1-Trichloroethane 1500 Environmental hazard

4.2 제한되어야 할 용매(Solvents to Be Limited)

Solvents in Table 2 should be limited in pharmaceutical products because of their

inherent toxicity. PDEs are given to the nearest 0.1 mg/day, and concentrations are

given to the nearest 10 ppm. The stated values do not reflect the necessary

analytical precision of determination. Precision should be determined as part of the

validation of the method.

표 2의 용매는 내재적 독성 때문에 의약품에 제한적으로 사용되어야 한다. PDE는 약 0.1

mg/day이며, 농도는 약 10 ppm이다. 여기에 제시된 값은 반드시 분석 방법의 정밀성을

반영하지 않는다. 정밀성은 분석 방법 밸리데이션의 일환으로 결정해야 한다.

TABLE 2. 의약품 중의 클래스 2 용매(Class 2 solvents in pharmaceutical

products)

Solvent PDE (mg/day) Concentration limit (ppm)

Acetonitrile 4.1 410

Chlorobenzene 3.6 360

Chloroform 0.6 60

Cumene1 0.7 70

Cyclohexane 38.8 3880

1,2-Dichloroethene 18.7 1870

Dichloromethane 6.0 600

1,2-Dimethoxyethane 1.0 100

N,N-Dimethylacetamide 10.9 1090

N,N-Dimethylformamide 8.8 880

1 The information included for Cumene reflects that included in the Revision of

PDE Information for Cumene which reached Step 4 in February 2011 and was

subsequently incorporated into the core Guideline. See Part IV (pages 22-25).

쿠멘에 관한 정보는 2011년 2월 스텝 4에 도달한 쿠멘 PDE 정보 개정 문서에

포함되었다가, 이후 가이드라인 본문에 포함되었던 것이다. 파트 IV를 참조한다.



17

1,4-Dioxane 3.8 380

2-Ethoxyethanol 1.6 160

Ethyleneglycol 6.2 620

Formamide 2.2 220

Hexane 2.9 290

Methanol 30.0 3000

2-Methoxyethanol 0.5 50

Methylbutyl ketone 0.5 50

Methylcyclohexane 11.8 1180

N-Methylpyrrolidone2 5.3 530

Nitromethane 0.5 50

Pyridine 2.0 200

Sulfolane 1.6 160

Tetrahydrofuran3 7.2 720

Tetralin 1.0 100

Toluene 8.9 890

1,1,2-Trichloroethene 0.8 80

Xylene* 21.7 2170

* usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene

4.3 독성 가능성이 낮은 용매(Solvents with Low Toxic Potential)

2 The information included for N-Methylpyrrolidone reflects that included in the

Revision of PDE Information for NMP which reached Step 4 in September 2002

(two mistyping corrections made in October 2002), and was incorporated into

the core guideline in November 2005. See Part III (pages 20-21).

N-메틸피롤리돈에 관한 정보는 2002년 9월 스텝 4에 도달한 NMP PDE 정보 개정

문서에 포함되었다가(2002년 10월에 2개 오자 수정), 2005년 11월에 가이드라인

본문에 포함되었던 것이다. 파트 III를 참조한다. 3 The information included for Tetrahydrofuran reflects that included in the

Revision of PDE Information for THF which reached Step 4 in September 2002,

and was incorporated into the core guideline in November 2005. See Part II

(pages 18-19).

테트라하이드로푸란에 관한 정보는 2002년 9월 스텝 4에 도달한 THF PDE 정보 개정

문서에 포함되었다가, 2005년 11월에 가이드라인 본문에 포함되었던 것이다. 파트

II를 참조한다.



18

Solvents in Class 3 (shown in Table 3) may be regarded as less toxic and of lower

risk to human health. Class 3 includes no solvent known as a human health hazard

at levels normally accepted in pharmaceuticals. However, there are no long-term

toxicity or carcinogenicity studies for many of the solvents in Class 3. Available data

indicate that they are less toxic in acute or short-term studies and negative in

genotoxicity studies. It is considered that amounts of these residual solvents of 50

mg per day or less (corresponding to 5000 ppm or 0.5% under Option 1) would be

acceptable without justification. Higher amounts may also be acceptable provided

they are realistic in relation to manufacturing capability and good manufacturing

practice.

클래스 3의 용매(표 3)는 독성이 낮고 사람 건강에 대한 리스크도 낮은 것으로 간주된다.

의약품에 일반적으로 용인되는 수준으로 존재할 때 사람 건강에 위해가 되는 것으로 알려진

용매는 클래스 3에 없다. 하지만 많은 클래스 3 용매에 대하여 장기 독성 또는 발암성

실험을 실시하지는 않았다. 활용 가능한 데이터에 의하면, 클래스 3 용매는 급성 또는 단기

실험에서 독성이 낮고 유전 독성 실험에서 음성을 보인다. 50 mg/day 이하(옵션 1의

0.5% 또는 5000 ppm에 해당)의 잔류 용매 수준은 별도의 타당성 입증이 없어도

허용되는 것으로 간주된다. 제조 성능 및 GMP와 관련하여 현실성이 있으면, 보다 높은

수준의 양도 인정할 수 있다.

Table 3. GMP 또는 기타 품질 기반 기준에 의거하여 제한되어야 하는 클래스 3

용매(Class 3 solvents which should be limited by GMP or other quality-

based requirements)

Acetic acid Heptane

Acetone Isobutyl acetate

Anisole Isopropyl acetate

1-Butanol Methyl acetate

2-Butanol 3-Methyl-1-butanol

Butyl acetate Methylethyl ketone

tert-Butylmethyl ether Methylisobutyl ketone

Dimethyl sulfoxide 2-Methyl-1-propanol

Ethanol Pentane

Ethyl acetate 1-Pentanol

Ethyl ether 1-Propanol

Ethyl formate 2-Propanol



19

Formic acid Propyl acetate

4.4 적절한 독성 데이터가 없는 용매(Solvents for which No Adequate

Toxicological Data was Found)

The following solvents (Table 4) may also be of interest to manufacturers of

excipients, drug substances, or drug products. However, no adequate toxicological

data on which to base a PDE was found. Manufacturers should supply justification

for residual levels of these solvents in pharmaceutical products.

또한 다음의 용매(표 4)가 첨가제, 약효 성분, 의약품 제조업체와 관련이 있을 수 있다.

하지만 PDE의 근거로 삼을 적절한 독성 데이터는 없다. 제조업체는 의약품에 존재하는

이들 용매의 잔류 수준에 대하여 타당성을 입증해야 한다.

Table 4. 적절한 독성 데이터가 없는 용매(Solvents for which no adequate

toxicological data was found)

1,1-Diethoxypropane Methylisopropyl ketone

1,1-Dimethoxymethane Methyltetrahydrofuran

2,2-Dimethoxypropane Petroleum ether

Isooctane Trichloroacetic acid

Isopropyl ether Trifluoroacetic acid



20

용어 정의(GLOSSARY)

유전 독성 발암 물질(Genotoxic Carcinogens):

Carcinogens which produce cancer by affecting genes or chromosomes.

유전자 또는 염색체에 영향을 주어 암을 유발하는 물질.

LOEL:

Abbreviation for lowest-observed effect level.

최저 유해 영향 수준의 약어.

LOEL(Lowest-Observed Effect Level):

The lowest dose of substance in a study or group of studies that produces

biologically significant increases in frequency or severity of any effects in the

exposed humans or animals.

노출된 사람이나 동물에서 영향의 빈도나 심각성을 생물학적으로 유의미하게 증가시키는,

실험에 사용된 최저 수준의 성분 투여량.

변형 계수(Modifying Factor):

A factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to

bioassay data to relate that data safely to humans.

독성학자의 전문적인 판단으로 결정하여 생물 분석 데이터에 적용해 그 데이터를 안전하게

사람과 결부시키는 계수.

신경 독성(Neurotoxicity):

The ability of a substance to cause adverse effects on the nervous system.

신경계에 이상 영향을 유발하는 능력.

NOEL:

Abbreviation for no-observed-effect level.

무영향 수준의 약어.

NOEL(No-Observed-Effect Level):

The highest dose of substance at which there are no biologically significant

increases in frequency or severity of any effects in the exposed humans or animals.

노출된 사람이나 동물에서 영향의 빈도나 심각성을 생물학적으로 유의미하게 증가시키지

않는 최고 수준의 성분 투여량.



21

PDE:

Abbreviation for permitted daily exposure.

일일 허용 노출량의 약어.

PDE(Permitted Daily Exposure):

The maximum acceptable intake per day of residual solvent in pharmaceutical

products.

의약품에 존재하는 잔류 용매의 최대 허용 일일 섭취량.

가역적 독성(Reversible Toxicity):

The occurrence of harmful effects that are caused by a substance and which

disappear after exposure to the substance ends.

어떤 성분에 의해 유발되는 유해한 영향으로, 그 성분에 대한 노출이 중단되면 그 영향도

사라지는 경우.

강력하게 의심되는 사람 발암 물질(Strongly Suspected Human Carcinogen):

A substance for which there is no epidemiological evidence of carcinogenesis but

there are positive genotoxicity data and clear evidence of carcinogenesis in rodents.

역학적 발암 증거는 없지만 설치류에서는 명확한 발암 증거와 양성 유전 독성 데이터가

있는 성분.

기형성(Teratogenicity):

The occurrence of structural malformations in a developing fetus when a substance

is administered during pregnancy.

어떤 성분을 임신 중에 투여했을 때, 발생 중인 태아의 구조적 기형 유발.



22

APPENDIX 1. 이 가이드라인에 포함된 용매 리스트(LIST OF SOLVENTS INCLUDED

IN THE GUIDELINE)

Solvent Other Names Structure Class

Acetic acid Ethanoic acid CH3COOH Class 3

Acetone 2-Propanone

Propan-2-one

CH3COCH3 Class 3

Acetonitrile CH3CN Class 2

Anisole Methoxybenzene

Class 3

Benzene Benzol

Class 1

1-Butanol n-Butyl alcohol

Butan-1-ol

CH3(CH2)3OH Class 3

2-Butanol sec-Butyl alcohol

Butan-2-ol

CH3CH2CH(OH)CH3 Class 3

Butyl acetate Acetic acid butyl ester CH3COO(CH2)3CH3 Class 3

tert-Butylmethyl

ether

2-Methoxy-2-methyl-

propane

(CH3)3COCH3 Class 3

Carbon

tetrachloride

Tetrachloromethane CCl4 Class 1

Chlorobenzene

Class 2

Chloroform Trichloromethane CHCl3 Class 2

Cumene4 Isopropylbenzene

(1-Methyl)ethylbenzene

Class 2

Cyclohexane Hexamethylene

Class 2

1,2-Dichloroethane sym-Dichloroethane

Ethylene dichloride

CH2ClCH2Cl Class 1

4 The information included for Cumene reflects that included in the Revision of

PDE Information for Cumene which reached Step 4 in February 2011 and was

subsequently incorporated into the core Guideline. See Part IV (pages 22-25).

쿠멘에 관한 정보는 2011년 2월 스텝 4에 도달한 쿠멘 PDE 정보 개정 문서에

포함되었다가, 이후 가이드라인 본문에 포함되었던 것이다. 파트 IV를 참조한다.



23


Ethylene chloride

1,1-Dichloroethene 1,1-Dichloroethylene

Vinylidene chloride

H2C=CCl2 Class 1

1,2-Dichloroethene 1,2-Dichloroethylene

Acetylene dichloride

ClHC=CHCl Class 2

Dichloromethane Methylene chloride CH2Cl2 Class 2

1,2-

Dimethoxyethane

Ethyleneglycol dimethyl

ether

Monoglyme

Dimethyl Cellosolve

H3COCH2CH2OCH3 Class 2

N,N-

Dimethylacetamide

DMA CH3CON(CH3)2 Class 2

N,N-

Dimethylformamide

DMF HCON(CH3)2 Class 2

Dimethyl sulfoxide Methylsulfinylmethane

Methyl sulfoxide

DMSO

(CH3)2SO Class 3

1,4-Dioxane p-Dioxane

[1,4]Dioxane

Class 2

Ethanol Ethyl alcohol CH3CH2OH Class 3

2-Ethoxyethanol Cellosolve CH3CH2OCH2CH2OH Class 2

Ethyl acetate Acetic acid ethyl ester CH3COOCH2CH3 Class 3

Ethyleneglycol 1,2-Dihydroxyethane

1,2-Ethanediol

HOCH2CH2OH Class 2

Ethyl ether Diethyl ether

Ethoxyethane

1,1’-Oxybisethane

CH3CH2OCH2CH3 Class 3

Ethyl formate Formic acid ethyl ester HCOOCH2CH3 Class 3

Formamide Methanamide HCONH2 Class 2

Formic acid HCOOH Class 3

Heptane n-Heptane CH3(CH2)5CH3 Class 3

Hexane n-Hexane CH3(CH2)4CH3 Class 2

Isobutyl acetate Acetic acid isobutyl ester CH3COOCH2CH(CH3)2 Class 3

Isopropyl acetate Acetic acid isopropyl ester CH3COOCH(CH3)2 Class 3



24


Methanol Methyl alcohol CH3OH Class 2

2-Methoxyethanol Methyl Cellosolve CH3OCH2CH2OH Class 2

Methyl acetate Acetic acid methyl ester CH3COOCH3 Class 3

3-Methyl-1-butanol Isoamyl alcohol

Isopentyl alcohol

3-Methylbutan-1-ol

(CH3)2CHCH2CH2OH Class 3

Methylbutyl ketone 2-Hexanone

Hexan-2-one

CH3(CH2)3COCH3 Class 2

Methylcyclohexane Cyclohexylmethane

Class 2

Methylethyl ketone 2-Butanone

MEK

Butan-2-one

CH3CH2COCH3 Class 3

Methylisobutyl

ketone

4-Methylpentan-2-one 4-

Methyl-2-pentanone MIBK

CH3COCH2CH(CH3)2 Class 3

2-Methyl-1-

propanol

Isobutyl alcohol 2-

Methylpropan-1-ol

(CH3)2CHCH2OH Class 3

N-

Methylpyrrolidone

1-Methylpyrrolidin-2-one

1-Methyl-2-pyrrolidinone

Class 2

Nitromethane CH3NO2 Class 2

Pentane n-Pentane CH3(CH2)3CH3 Class 3

1-Pentanol Amyl alcohol Pentan-1-ol

Pentyl alcohol

CH3(CH2)3CH2OH Class 3

1-Propanol Propan-1-ol Propyl alcohol CH3CH2CH2OH Class 3

2-Propanol Propan-2-ol Isopropyl

alcohol

(CH3)2CHOH Class 3

Propyl acetate Acetic acid propyl ester CH3COOCH2CH2CH3 Class 3

Pyridine

Class 2

Sulfolane Tetrahydrothiophene 1,1-

dioxide

Class 2



25


Tetrahydrofuran5 Tetramethylene oxide

Oxacyclopentane

Class 2

Tetralin 1,2,3,4-Tetrahydro-

naphthalene Class 2

Toluene Methylbenzene

Class 2

1,1,1-

Trichloroethane

Methylchloroform CH3CCl3 Class 1

1,1,2-

Trichloroethene

Trichloroethene HClC=CCl2 Class 2

Xylene* Dimethybenzene Xylol

Class 2

*usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene

5 The information included for Tetrahydrofuran reflects that included in the

Revision of PDE Information for THF which reached Step 4 in September 2002,

and was incorporated into the core guideline in November 2005. See Part II

(pages 18-19).

테트라하이드로푸란에 관한 정보는 2002년 9월 스텝 4에 도달한 THF PDE 정보 개정

문서에 포함되었다가, 2005년 11월에 가이드라인 본문에 포함되었던 것이다. 파트

II를 참조한다.



26

APPENDIX 2. 추가 배경 정보(ADDITIONAL BACKGROUND)

A2.1 휘발성 유기 용매의 환경 규제(Environmental Regulation of Organic

Volatile Solvents)

Several of the residual solvents frequently used in the production of

pharmaceuticals are listed as toxic chemicals in Environmental Health Criteria (EHC)

monographs and the Integrated Risk Information System (IRIS). The objectives of

such groups as the International Programme on Chemical Safety (IPCS), the United

States Environmental Protection Agency (USEPA), and the United States Food and

Drug Administration (USFDA) include the determination of acceptable exposure

levels. The goal is protection of human health and maintenance of environmental

integrity against the possible deleterious effects of chemicals resulting from long-

term environmental exposure. The methods involved in the estimation of maximum

safe exposure limits are usually based on long-term studies. When long-term study

data are unavailable, shorter term study data can be used with modification of the

approach such as use of larger safety factors. The approach described therein

relates primarily to long-term or life-time exposure of the general population in the

ambient environment, i.e., ambient air, food, drinking water and other media.

의약품 생산에 자주 사용되는 용매 다수가 EHC 모노그래프와 IRIS에 독성 화학 물질로

등재되어 있다. IPCS, USEPA, USFDA 등이 목표로 하는 것 가운데 하나가, 허용 노출

수준의 결정이다. 장기적인 환경 노출로 인한 화학물질의 유해 영향으로부터 환경과 사람의

건강을 보호하는 것이 목적이다. 최대 안전 노출 한도의 추정을 위한 방법은 일반적으로

장기 실험을 바탕으로 한다. 장기 실험 데이터가 없는 경우에는, 보다 큰 안전 계수의 활용

등 방법을 변형하여 단기 실험 데이터를 활용해 정하기도 한다. 기본적으로는 외기 환경(즉,

외부 공기, 음식, 음용수, 기타 매개체)에서 일반 집단의 장기 또는 평생에 걸친 노출을

대상으로 한다.

A2.2 의약품 중의 잔류 용매(Residual Solvents in Pharmaceuticals)

Exposure limits in this guideline are established by referring to methodologies and

toxicity data described in EHC and IRIS monographs. However, some specific

assumptions about residual solvents to be used in the synthesis and formulation of

pharmaceutical products should be taken into account in establishing exposure

limits. They are:

이 가이드라인의 노출 한도는 EHC 및 IRIS 모노그래프의 독성 데이터와 방법을 참조하여



27

정한다. 하지만 의약품 합성 및 조제에 사용되는 잔류 용매와 관련하여, 다음과 같은 몇

가지 특이적인 가정을 감안하여 노출 한도를 설정한다.

1) Patients (not the general population) use pharmaceuticals to treat their

diseases or for prophylaxis to prevent infection or disease.

환자(일반 집단이 아님)가 질병을 치료하거나 감염 또는 질병을 예방하기 위한

용도로 의약품을 사용한다.

2) The assumption of life-time patient exposure is not necessary for most

pharmaceutical products but may be appropriate as a working hypothesis to

reduce risk to human health.

평생 환자 노출이라는 가정이 대다수 의약품에 필요하지는 않지만, 사람 건강

리스크를 감소시키기 위한 가설로 적절할 수 있다.

3) Residual solvents are unavoidable components in pharmaceutical production

and will often be a part of drug products.

잔류 용매는 의약품 생산에서 불가피한 것이며, 의약품 자체의 한 부분이 되기도

한다.

4) Residual solvents should not exceed recommended levels except in

exceptional circumstances.

예외적인 상황을 제외하고, 잔류 용매는 권장 수준을 초과해서는 안 된다.

5) Data from toxicological studies that are used to determine acceptable levels

for residual solvents should have been generated using appropriate protocols

such as those described for example by OECD, EPA, and the FDA Red Book.

허용 잔류 용매 수준 결정에 활용되는 독성 실험 데이터는, OECD, EPA, FDA Red

Book에 제시된 것 등 적절한 프로토콜을 바탕으로 확보된 것이어야 한다.



28

APPENDIX 3. 노출 한도 설정 방법(METHODS FOR ESTABLISHING EXPOSURE

LIMITS)

The Gaylor-Kodell method of risk assessment (Gaylor, D. W. and Kodell, R. L.:

Linear Interpolation algorithm for low dose assessment of toxic substance. J

Environ. Pathology, 4, 305, 1980) is appropriate for Class 1 carcinogenic solvents.

Only in cases where reliable carcinogenicity data are available should extrapolation

by the use of mathematical models be applied to setting exposure limits. Exposure

limits for Class 1 solvents could be determined with the use of a large safety factor

(i.e., 10,000 to 100,000) with respect to the no-observed-effect level (NOEL).

Detection and quantitation of these solvents should be by state-of-the-art analytical

techniques.

클래스 1 발암성 용매인 경우에는 Gaylor-Kodell 리스크 평가 방법(Gaylor, D. W. and

Kodell, R. L.: Linear Interpolation algorithm for low dose assessment of toxic

substance. J Environ. Pathology, 4, 305, 1980)이 적절하다. 신뢰성 있는 발암성

데이터가 있는 경우에는 수학적 모델을 활용한 외삽법을 적용해 노출 한도를 설정한다.

클래스 1 용매의 노출 한도는, NOEL을 고려하여 큰 안전 계수(즉, 10,000 내지

100,000)를 활용해 결정할 수 있다. 이들 용매의 검출 및 정량은 최신 분석 기법으로 해야

한다.

Acceptable exposure levels in this guideline for Class 2 solvents were established by

calculation of PDE values according to the procedures for setting exposure limits in

pharmaceuticals (Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989), and the method adopted

by IPCS for Assessing Human Health Risk of Chemicals (Environmental Health

Criteria 170, WHO, 1994). These methods are similar to those used by the USEPA

(IRIS) and the USFDA (Red Book) and others. The method is outlined here to give a

better understanding of the origin of the PDE values. It is not necessary to perform

these calculations in order to use the PDE values tabulated in Section 4 of this

document.

이 가이드라인의 클래스 2 용매 허용 노출 수준은 의약품에서의 노출 한도 설정

방법(Pharmacopeial Forum, Nov-Dec 1989)과 "화학물질의 사람 건강 리스크 평가"에

관한 IPCS의 방법(Environmental Health Criteria 170, WHO, 1994)에 따라 PDE 값을

계산하여 설정했다. 이들 방법은 USEPA(IRIS)와 USFDA(Red Book) 및 기타 기관이

사용하는 방법과 유사하다. PDE 값의 기원에 관한 이해를 돕기 위하여, 그 방법을 여기에

대략적으로 정리했다. 이 문서의 섹션 4에 정리된 PDE 값을 활용하기 위하여, 이 계산을

수행할 필요는 없다.



29

PDE is derived from the no-observed-effect level (NOEL), or the lowest-observed

effect level (LOEL) in the most relevant animal study as follows:

PDE는 다음과 같이 가장 관련성이 있는 동물 실험에서 확인된 NOEL 또는 LOEL을

바탕으로 한다.

NOEL x Weight Adjustment PDE = -------------------------------- (1) F1 x F2 x F3 x F4 x F5

The PDE is derived preferably from a NOEL. If no NOEL is obtained, the LOEL may

be used. Modifying factors proposed here, for relating the data to humans, are the

same kind of "uncertainty factors" used in Environmental Health Criteria

(Environmental Health Criteria 170, World Health Organization, Geneva, 1994), and

"modifying factors" or "safety factors" in Pharmacopeial Forum. The assumption of

100% systemic exposure is used in all calculations regardless of route of

administration.

바람직하게는 NOEL에서 PDE를 도출한다. NOEL이 없는 경우에는 LOEL을 활용할 수 있다.

관련 데이터를 사람에게 적용하기 위해 여기서 제시한 변형 계수는 EHC(Environmental

Health Criteria 170, World Health Organization, Geneva, 1994)의 "불확실성 계수"와

PF(Pharmacopeial Forum)의 "변형 계수" 또는 "안전 계수"와 동일한 종류이다. 100%

전신 노출이라는 가정을 투여 경로와 상관 없이 모든 계산에 적용한다.

The modifying factors are as follows:

변형 계수는 다음과 같다.

F1 = A factor to account for extrapolation between species

F1 = 종 사이의 외삽을 위한 계수

F1 = 5 for extrapolation from rats to humans

래트 데이터를 사람에 외삽할 때.

F1 = 12 for extrapolation from mice to humans

마우스 데이터를 사람에 외삽할 때

F1 = 2 for extrapolation from dogs to humans

개 데이터를 사람에 외삽할 때

F1 = 2.5 for extrapolation from rabbits to humans

토끼 데이터를 사람에 외삽할 때

F1 = 3 for extrapolation from monkeys to humans



30

원숭이 데이터를 사람에 외삽할 때

F1 = 10 for extrapolation from other animals to humans

기타 동물 데이터를 사람에 외삽할 때

F1 takes into account the comparative surface area:body weight ratios for the

species concerned and for man. Surface area (S) is calculated as:

F1은 관련 동물종과 사람의 표면적/체중 비교 비율을 감안한 것이다. 표면적(S)은 다음과

같이 계산한다.

S = kM0.67 (2)

in which M = body mass, and the constant k has been taken to be 10. The body

weights used in the equation are those shown below in Table A3.1.

여기서 M은 체질량이며 상수 k는 10으로 한다. 이 공식에서 체중은 표 A3.1의 것이다.

F2 = A factor of 10 to account for variability between individuals

F2 = 개인 편차를 감안한 10의 계수

A factor of 10 is generally given for all organic solvents, and 10 is used consistently

in this guideline.

10의 계수는 일반적으로 모든 유기 용매에 적용하며, 이 가이드라인에서 10을 일관되게

적용한다.

F3 = A variable factor to account for toxicity studies of short-term exposure

F3 = 단기 노출 독성 실험을 감안한 변동 계수

F3 = 1 for studies that last at least one half lifetime (1 year for rodents

or rabbits; 7 years for cats, dogs and monkeys).

최소한 라이프타임의 1/2 기간 동안 실시한 실험(설치류나 토끼는 1년,

고양이와 개, 원숭이는 7년)

F3 = 1 for reproductive studies in which the whole period of

organogenesis is covered.

전체 기관 현성 기간을 대상으로 하는 생식 실험

F3 = 2 for a 6-month study in rodents, or a 3.5-year study in non-

rodents.

설치류는 6개월 실험, 비설치류는 3.5년 실험

F3 = 5 for a 3-month study in rodents, or a 2-year study in non-rodents.



31

설치류는 3개월 실험, 비설치류는 2년 실험

F3 = 10 for studies of a shorter duration.

보다 짧은 기간 동안 실시한 실험

In all cases, the higher factor has been used for study durations between the time

points, e.g., a factor of 2 for a 9-month rodent study.

모든 경우에 중간 실험 기간에 대하여 더 높은 계수를 적용했다(예, 9개월 설치류 실험에

2의 계수 적용).

F4 = A factor that may be applied in cases of severe toxicity, e.g., non-genotoxic

carcinogenicity, neurotoxicity or teratogenicity. In studies of reproductive toxicity,

the

following factors are used:

F4 = 중증 독성 시에 적용할 수 있는 계수(예, 비유전독성 발암성, 신경 독성, 기형성).

생식 독성 실험에서는 다음의 계수를 적용한다.

F4 = 1 for fetal toxicity associated with maternal toxicity

모체 독성 관련 태아 독성

F4 = 5 for fetal toxicity without maternal toxicity

모체 독성은 없는 태아 독성

F4 = 5 for a teratogenic effect with maternal toxicity

모체 독성과 기형 효과

F4 = 10 for a teratogenic effect without maternal toxicity

모체 독성은 없는 기형 효과

F5 = A variable factor that may be applied if the no-effect level was not established

F5 = 무영향 수준(NEL)을 확립할 수 없는 경우에 적용하는 변동 계수

When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could be used depending on

the severity of the toxicity.

LOEL만 있는 경우에는 독성의 정도에 따라 최대 10의 계수를 활용할 수 있다.

The weight adjustment assumes an arbitrary adult human body weight for either

sex of 50 kg. This relatively low weight provides an additional safety factor against

the standard weights of 60 kg or 70 kg that are often used in this type of

calculation. It is recognized that some adult patients weigh less than 50 kg; these

patients are considered to be accommodated by the built-in safety factors used to



32

determine a PDE. If the solvent was present in a formulation specifically intended

for pediatric use, an adjustment for a lower body weight would be appropriate.

체중 조정 시에는 남성과 여성 모두 50 kg의 성인 체중을 가정한다. 이렇게 상대적으로

낮은 체중을 적용하면, 흔히 이런 종류의 계산에 적용하는 표준 체중 60 kg 또는 70 kg에

대비하여 추가적인 안전 계수가 확보된다. 성인 환자 중에는 50 kg 이하인 사람도 있다.

이들 환자는 PDE 결정에 적용한 자체 안전 계수로 조정한 것으로 간주된다. 특히

소아용으로 만들어진 조제물에 용매가 존재한다면, 더 낮은 체중을 적용하여 조정하는 것이

적절하다.

As an example of the application of this equation, consider a toxicity study of

acetonitrile in mice that is summarized in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement,

April 1997, page S24. The NOEL is calculated to be 50.7 mg kg-1 day-1. The PDE for

acetonitrile in this study is calculated as follows:

이 공식의 적용을 위한 하나의 예로, Pharmeuropa(Vol. 9, No. 1, Supplement, April

1997, page S24)에 정리된 마우스 대상 아세토니트릴 독성 실험 결과를 생각해볼 수 있다.

NOEL은 50.7 mg kg-1day-1로 계산된다. 이 실험에서 아세토니트릴 PDE는 다음과 같이

계산된다.

In this example,

F1 = 12 to account for the extrapolation from mice to humans

마우스 데이터를 사람에 외삽하므로 12

F2 = 10 to account for differences between individual humans

개인 차이를 고려하여 10

F3 = 5 because the duration of the study was only 13 weeks

실험 기간이 13주였기 때문에 5

F4 = 1 because no severe toxicity was encountered

중증 독성이 발견되지 않았으므로 1

F5 = 1 because the no effect level was determined

무영향 수준이 결정되지 않았으므로 1



33

Table A3.1. 이 문서에서 계산에 활용된 값(Values used in the calculations in

this document)

rat body weight 425 g mouse respiratory

volume

43 L/day

pregnant rat body weight 330 g rabbit respiratory volume 1440 L/day

mouse body weight 28 g guinea pig respiratory

volume

430 L/day

pregnant mouse body

weight

30 g human respiratory

volume

28,800

L/day

guinea pig body weight 500 g dog respiratory volume 9,000 L/day

Rhesus monkey body

weight

2.5 kg monkey respiratory

volume

1,150 L/day

rabbit body weight

(pregnant or not)

4 kg mouse water

consumption

5 mL/day

beagle dog body weight 11.5 kg rat water consumption 30 mL/day

rat respiratory volume 290 L/day rat food consumption 30 g/day

The equation for an ideal gas, PV = nRT, is used to convert concentrations of gases

used in inhalation studies from units of ppm to units of mg/L or mg/m3. Consider as

an example the rat reproductive toxicity study by inhalation of carbon tetrachloride

(molecular weight 153.84) is summarized in Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1,

Supplement, April 1997, page S9.

흡입 실험에 적용된 가스의 농도를 ppm 단위에서 mg/L 또는 mg/m3으로 전환하기 위해,

이상 기체에 적용되는 공식인 PV = nRT를 활용한다. Pharmeuropa에 정리된

사염화탄소(분자량 153.84)의 흡입에 의한 래트 생식 독성 실험을 참조한다(Vol. 9, No. 1,

Supplement, April 1997, page S9).

n P 300x10-6 atm x 153840 mg mol-1 46.15 mg --- = --- = -------------------------------------- = ----------- = 1.89 mg/L V RT 0.082 L atm K-1 mol-1 x 298 K 24.45 L

The relationship 1000 L = 1 m3 is used to convert to mg/m3.

mg/m3으로 전환하는데 1000 L = 1 m3의 관계를 활용한다.



34

PART II:

IMPURITIES : RESIDUAL SOLVENTS (MAINTENANCE)

PDE FOR TETRAHYDROFURAN



on 12 September, 2002 and incorporated into the core Guideline in November 2005,

this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

The ICH Q3C guidance reached Step 5 in December of 1997. It had been agreed by

the members of the Expert Working Group (EWG) that the permissible daily

exposure (PDE) could be modified if reliable and more relevant toxicity data was

brought to the attention of the group. In 1999, a maintenance agreement was

instituted and a Maintenance EWG was formed. The agreement provided for there-

visitation of solvent PDEs and allowed for minor changes to the guidance that

included the existing PDEs. It was also agreed that new solvents and PDEs could be

added based upon adequate toxicity data.

ICH Q3C 가이드라인이 1997년 12월에 스텝 5에 도달했다. 신뢰성 있고 보다 연관성이

있는 독성 데이터가 확보되면 PDE를 수정할 수 있다는 점에 EWG 회원들이 합의를 보았다.

1999년에 유지 관리 협약이 체결되었고 유지관리 EWG가 구성되었다. 용매 PDE를

재검토하고 기존 PDE를 포함해 가이드라인의 일반 변경을 가능하게 하는 조항이 협약에

포함되어 있다. 또한 적절한 독성 데이터에 근거하여 새로운 용매와 PDE를 추가할 수

있다는 점에도 합의를 보았다.

The EWG visited new toxicity data for the solvent tetrahydrofuran (THF) late last

year and earlier this year. The data in review was the information published by the

US National Toxicology Program (NTP) that consisted of data from several

mutagenicity studies and two carcinogenicity studies in rodents via the inhalational

route of administration. Information was sent to the members of the EWG for their

analysis.

EWG는 작년 말과 금년 초에 THF 용매와 관련된 새로운 독성 데이터를 검토했다. 미국

NTP가 발행한 데이터를 검토했는데, 여러 돌연변이 실험 데이터와 흡입 투여 방식으로

설치류에서 발암성을 실험한 2개 실험 데이터가 검토 대상이었다. 관련 정보를 EWG

회원에게 보내 분석하도록 했다.

동물 독성(Animal Toxicity)



35

Genetic toxicology studies were conducted in Salmonella typhimurium,

Chinesehamster ovary cells, Drosophila melanogaster, mouse bone marrow cells

and mouse peripheral blood cells. The in vitro studies were conducted with and

without exogenous metabolic activation from induced S9 liver enzymes. With the

exception of an equivocal small increase above baseline in male mouse erythrocytes,

no positive findings were found in any of the genetic toxicology studies.

Salmonella typhimurium, CHO 세포, Drosophila melanogaster, 마우스 골수 세포,

마우스 말초 혈액 세포를 대상으로 유전 독성 실험이 실시되었다. 유도 S9 간 효소에 의한

외인성 대사 활성화가 있는 상태와 없는 상태에서 체외 실험을 실시했다. 수컷 마우스

적혈구가 베이스라인에 대비하여 미미하게 일부 증가한 것을 제외하면, 어떤 유전 독성

실험에서도 양성 결과가 나타나지 않았다.

Groups of 50 male and 50 female rats were exposed to 0, 200, 600, or 1,800 ppm

tetrahydrofuran by inhalation, 6 hours per day, 5 days per week, for 105 weeks.

Identical exposures were given to groups of 50 male and 50 female mice. Under the

conditions of the studies, there was some evidence of carcinogenic activity of THF in

male rats due to increased incidences of adenoma or carcinoma (combined) of the

kidney. There was clear evidence of carcinogenic activity of THF in female mice due

to increased incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas. No evidence

for carcinogenicity was found in female rats and male mice.

수컷 래트 50마리와 암컷 래트 50마리로 구성된 그룹을 흡입 방식으로 0, 200, 600,

1,800 ppm의 THF에 105주간 노출시켰다(6시간/일, 5일/주). 수컷 마우스 50마리와 암컷

마우스 50마리로 구성된 그룹도 동일한 방식으로 노출시켰다. 신장 선종 또는 암종(종합)

발생률이 증가했으므로, 수컷 래트에서 THF의 발암 활성 증거가 일부 확인되었다. 암컷

마우스에서도 간세포 선종과 암종 발생이 증가하여 THF의 발암 활성 증거가 확인되었다.

암컷 래트와 수컷 마우스에서는 발암성 증거가 발견되지 않았다.

Using the lowest THF exposure in the most sensitive species, the male rat at 200

ppm was used for the PDE calculation.

가장 민감한 종에서의 최저 THF 노출량을 적용하여, 200 ppm의 수컷 래트 데이터를 PDE

계산에 활용했다.

200 x 72.10 200 ppm = ---------------- = 589.8 mg/m3 = 0.59 mg/L 24.45



36

0.59 x 6 x 5 For continuous dosing = --------------- = 0.105 mg/L 24 x 7 0.105 x 290 Daily dose = -------------- = 71.65 mg/kg 0.425 71.65 x 50 PDE = ---------------------- = 7.165 mg/day = 7.2 mg/day 5 x 10 x 1 x 10 x 1 7.2 x 1000 Limit = ------------ = 720 ppm 10

결론(Conclusion):

The former PDE for this solvent was greater than 50 mg/day (121 mg/day) and THF

was placed in Class 3. The newly calculated PDE for tetrahydrofuran based upon

chronic toxicity/carcinogenicity data is 7.2 mg/day, therefore, it is recommended

that Tetrahydrofuran be placed into Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities:

Residual Solvents Guideline. This is also the appropriate Class for THF because this

Class contains those solvents that are non-genotoxic carcinogens and THF has been

demonstrated to be a non-genotoxic carcinogen in rodents.

이 용매의 예전 PDE는 50 mg/day(121 mg/day) 이상이었으며, THF는 클래스 3로

분류했다. 만성 독성/발암성 데이터에 근거하여 새로 계산된 THF의 PDE는 7.2

mg/day이며, 그러므로 THF를 "ICH 불순물: 잔류 용매 가이드라인"의 표 2에서 클래스

2로 분류하도록 권고되었다. 또한 이 클래스에는 비유전독성 발암 물질인 용매가 포함되어

있으며 THF가 설치류에서 비유전독성 발암 물질임이 증명되었으므로, 클래스 2는 THF에

적절한 등급이다.



37

PART III:

IMPURITIES: RESIDUAL SOLVENTS (MAINTENANCE)

PDE FOR N-METHYLPYRROLIDONE (NMP)



on 12 September 2002 and incorporated into the core Guideline in November 2005,

this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

(Two mistyping corrections in the first calculation formula have been given on

October 28, 2002. this version is corrected)

The ICH Q3C guidance reached Step 5 in December of 1997. It had been agreed by

the members of the Expert Working Group (EWG) that the permissible daily

exposure (PDE) could be modified if reliable and more relevant toxicity data was

brought to the attention of the group. In 1999, a maintenance agreement was

instituted and a Maintenance EWG was formed. The agreement provided for the re-

visitation of solvent PDEs and allowed for minor changes to the guidance that

included the existing PDEs. It was also agreed that new solvents and PDEs could be

added based upon adequate toxicity data.

ICH Q3C 가이드라인이 1997년 12월에 스텝 5에 도달했다. 신뢰성 있고 보다 연관성이

있는 독성 데이터가 확보되면 PDE를 수정할 수 있다는 점에 EWG 회원들이 합의를 보았다.

1999년에 유지 관리 협약이 체결되었고 유지관리 EWG가 구성되었다. 용매 PDE를

재검토하고 기존 PDE를 포함해 가이드라인의 일반 변경을 가능하게 하는 조항이 협약에

포함되어 있다. 또한 적절한 독성 데이터에 근거하여 새로운 용매와 PDE를 추가할 수

있다는 점에도 합의를 보았다.

The EWG received new toxicity data for the solvent N-methylpyrrolidone late last

year. It had been provided to the FDA by the NMP Producers Group. It was a 2-year

chronic feeding study in rats performed by E.I. Dupont de Nemours & Co

(unpublished data). The data was sent to the members of the EWG for their

analysis. At the time, that data appeared to be the best available upon which to

make a recommendation to the Steering Committee regarding a change in the

status of NMP. At the last ICH meeting, February 28 to March 2, 2000, I briefed the

Steering Committee on the results of the EWG’s analysis and its consensus decision.

The consensus was to remove NMP from Class 2 (PDE of 48.4 mg/day) and place it



38

into Class 3 with a new PDE of 207 mg/day. Shortly thereafter, members of the

EWG provided additional comment and data from which lower PDEs could be

determined. The following paragraphs contain an analysis of an appropriate and

more sensitive study from which to calculate a new PDE.

EWG는 작년 말에 NMP 용매와 관련된 새로운 독성 데이터를 입수했다. NMP 생산자

단체가 FDA에 제공한 것이었다. 래트를 대상으로 2년간 실시한 만성 독성 실험이었다(E.I.

Dupont de Nemours & Co, 미발표 데이터). 관련 데이터를 EWG 회원에게 보내

분석하도록 했다. 당시 그 데이터는 NMP 상태의 변경과 관련하여 추진위원회가 권고를

제시할 수 있는 최선의 것처럼 보였다. 2000년 2월 28일부터 3월 2일 사이 열린 마지막

ICH 회의에서 EWG 분석 결과와 합의된 결정 사항을 추진위원회에 브리핑했다. 합의

사항은 NMP를 클래스 2에서 삭제하고(PDE 48.4 mg/day) 클래스 3으로 분류(새로운

PDE 207 mg/day)하는 것이었다. 이 회의 이후 얼마 지나지 않아 EWG 회원들은 더 낮은

수준의 PDE를 설정하는데 근거가 되는 데이터와 추가 의견을 제공했다. 새로운 PDE

계산의 근거가 되는 적절하고 보다 민감한 실험 결과를 분석하여 정리하면 다음과 같다.

동물 독성(Animal Toxicity)

The following paper was used for the calculation of the PDE for NMP:

NMP의 PDE 계산에 활용한 문헌은 다음과 같다.

"Effects Of Prenatal Exposure To N-Methylpyrrolidone On Postnatal Development

And Behaviour In Rats", Hass U. et al., Neurotoxicol. Teratol.: 1994, 16, (3),

241-249.

Wistar rats were exposed by inhalation to 150 ppm NMP for 6 hours/day, daily from

days 7-20 of gestation and were then allowed to litter. No maternal toxicity was

detected and litter size was unaffected by treatment. No physical abnormalities

were described. The offspring were reduced in weight, the difference being

statistically significant up to week 5 after birth. Pre-weaning development was

impaired as was higher cognitive function related to solving of difficult tasks. Basal

function of the CNS was normal and there were no effects on learning of low grade

tasks. A NOEL was not established.

Wistar 래트를 임신 7일-20일부터 150 ppm의 NMP에 매일(6시간/일) 흡입 방식으로

노출시키면서 새끼를 낳도록 했다. 모체 독성이 관찰되지 않았으며, 새끼 크기도 영향을

받지 않았다. 신체 이상이 확인되지 않았다. 새끼의 체중은 감소되었는데, 그 차이는 출생

이후 5주까지 통계적으로 유의미했다. 이유기 이전 단계의 성장에 문제가 있었으며, 어려운



39

과제 해결과 관련한 고차 인지 기능이 좋지 않았다. CNS 기본 기능은 정상이었고 낮은

등급의 과제 학습 능력에는 영향이 없었다. NOEL은 확립되지 않았다.

150 x 99.13 3 150 ppm =------------------ = 608.16 mg/m3 = 0.608 mg/L 24.45 0.608 x 6 For continuous dosing = ------------- = 0.152 mg/L 24 0.152 x 290 Daily dose =--------------- = 133.58 mg/kg 0.33 133.58 x 50 PDE = -------------------- = 5.3 mg/day 5 x 10 x 1 x 5 x 5 5.3 x 1000 Limit = -------------- = 530 ppm 10

결론(Conclusion):

This study was chosen because of the toxicity endpoint that was seen, that is, the

effect of the solvent on the function of the developing nervous system in utero. This

is a potentially serious toxicity since we do not know if it is a permanent effect or if

it is reversible. We are not sure if this delayed development could be due to the

lower body weight of the pups. However, the EWG has decided to be cautious in its

interpretation and in its safety decision.

독성 엔드포인트, 즉 태아 단계에서 발생 상태에 있는 신경계의 기능에 대한 용매의 영향

때문에 이 실험을 선택했다. 영구적인 영향인지 가역적인 것인지 알지 못하므로, 이 부분은

심각한 독성일 수 있다. 이와 같은 발달 지체가 새끼의 작은 체중 때문인지 확신할 수 없다.

하지만 EWG는 이 결과의 해석과 안전성 관련 결정에서 주의가 필요하다고 결정했다.

The EWG members thus recommend that N-methylpyrrolidone should be kept in

Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline. A new PDE

and limit as described above should also be declared for this solvent. Class 2

contains those solvents that have significant toxicities such asneurotoxicity, non-

genotoxic carcinogenicity, teratogenicity etc., and should be limited in their use up

to the PDE limits listed in the table.



40

이에 따라 EWG 회원은 NMP를 "ICH 불순물: 잔류 용매 가이드라인"의 표 2에서 클래스

2 상태로 유지할 것을 권고했다. 위에서 설명한 바에 따라 이 용매에 대하여 새로운 PDE와

한도 기준을 정해야 한다. 클래스 2에는 신경 독성, 비유전독성 발암성, 기형성 등

유의미한 독성을 발휘하는 용매가 포함되며, 표에 제시된 PDE 수준으로 그 사용을

제한해야 한다.



41

PART IV:

IMPURITIES : RESIDUAL SOLVENTS (MAINTENANCE)

PDE FOR CUMENE


Having reached Step 4 of the ICH Process and incorporated into the core Guideline

on 4 February 2011, this Guideline is recommended for adoption to the three

regulatory parties to ICH

서론(Introduction)

Cumene [synonyms: Cumol; isopropylbenzene; isopropylbenzol;

(1-methyl/ethyl)benzene; 2-phenylpropane] is listed in the ICH Q3C guideline in

Class 3, i.e., as a solvent with low toxicity. A summary of the toxicity data used by

the EWG to establish a Permitted Daily Exposure (PDE) value for cumene at the

time when the ICH Q3C guideline was signed off at Step 2 in November 1996 is

published in Connelly et al. (1).

쿠멘[동의어: 쿠몰, 이소프로필벤젠, 이소프로필벤졸, (1-메틸/에틸)벤젠, 2-페닐프로판]은

ICH Q3C 가이드라인에 클래스 3, 즉 저독성 용매로 분류되어 있다. 1996년 11월에 ICH

Q3C 가이드라인(스텝 2)이 승인될 당시, EWG가 쿠멘의 PDE 설정에 활용한 독성 데이터

요약 자료를 Connelly 등이 발표했다(1).

According to this report from the EWG no data from carcinogenicity studies with

cumene were available. Regarding genotoxicity data cumene was reported negative

in an Ames test and in Saccaromyces cerevisiae and positive in in vitro UDS and

cell transformation assays using mouse embryo cells. Calculation of a PDE value

was based on a rat toxicity study published in 1956. Female Wistar rats were given

cumene at doses of 154, 462 and 769 mg/kg by gavage 5 days/week for 6 months.

No histopathological changes but slight increases in kidney weights at the two

higher doses were observed suggesting a NOEL of 154 mg/kg. It was concluded

that the PDE for cumene is 55.0 mg/day i.e., cumene is a solvent with low toxicity

to be listed in Class 3. (1)

EWG의 이 보고서에 의하면, 쿠멘의 발암성 시험 관련 데이터를 구할 수 없었다. 유전

독성 데이터와 관련해서는, 에임스 시험과 S. cerevisiae 시험 결과가 음성이고, 체외 UDS

시험과 마우스 배아 세포를 이용한 세포 형질 전환 시험 결과는 양성으로 나타났다.

1956년에 발표된 래트 독성 시험 자료를 토대로 PDE를 계산했다. 암컷 Wistar 래트에



42

154, 462, 769 mg/kg 용량의 쿠멘을 위관 영양 방식으로 6개월 동안 투여했다(5일/주).

조직병리학적 변화는 없었으나, 2개 고용량 투여군에서 신장 무게의 일부 증가가 관찰되어,

NOEL을 154 mg/kg으로 설정했다. 쿠멘의 PDE를 55.0 mg/day 설정했다. 즉, 쿠멘은

클래스 3에 해당되는 저독성 용매이다(1).

Meanwhile new toxicity data have been published including results from NTP 2-year

inhalation studies showing that cumene is carcinogenic in rodents. (2) A reappraisal

of the PDE value of cumene according to the maintenance agreement from 1999 is

therefore initiated. For establishing a revised PDE value in this document the

standard approaches (modifying factors, concentration conversion from ppm to

mg/L, values for physiological factors) as described in detail in Connelly et al. (1)

were used.

한편 설치류에서 쿠멘이 발암 물질임을 보여 주는 NTP 2년 흡입 시험 결과를 포함해

새로운 독성 데이터가 발표되었다(2). 그러므로 1999년 체결된 유지 관리 협약에 따라

쿠멘 PDE의 재평가를 시작했다. 이 문서의 PDE 값을 수정하여 설정하기 위해, Connelly

등(1)이 자세히 기술한 표준 방법(변형 계수, 농도 전환(ppm에서 mg/L로), 생리학적

계수)을 적용했다.

유전 독성(Genotoxicity)

Cumene was not mutagenic in S. typhimurium strain TA97, TA98, TA100, or TA1535,

when tested with and without liver S9 activation enzymes. Cumene induced small,

but significant, increases in micronucleated polychromatic erythrocytes in bone

marrow of male rats treated by intraperitoneal injection. In contrast, no increase in

micronucleated erythrocytes was observed in peripheral blood of male (up to 1000

ppm) or female (up to 500 ppm) mice exposed to cumene by inhalation for 3

months. (2)

간 S9 활성 효소를 첨가하거나 첨가하지 않은 상태로 시험했을 때, S. typhimurium TA97,

TA98, TA100, TA1535 균주에서 쿠멘이 돌연변이를 유발하지 않았다. 쿠멘을 수컷 래트의

골수에 복강 주사한 경우, 소핵 다염성 적혈구의 적지만 유의미한 증가가 유발되었다. 이와

달리 3개월 동안 흡입 경로로 쿠멘에 노출된 수컷(최대 1000 ppm) 또는 암컷(최대 500

ppm) 마우스의 말초 혈액에서는 소핵 적혈구의 증가가 관찰되지 않았다. (2)

p53 and K-ras mutations were found in 52% and 87% of lung neoplasms in

exposed mice compared to 0% and 14% in the chamber controls, respectively. This

pattern of mutations identified in the lung tumors suggests that DNA damage and



43

genomic instability may be contributing factors to the development of lung cancer

in mice. (3) However, the overall genotoxic profile does not provide sufficient

evidence for a direct mutagenic mode of action of cumene or its metabolites as the

primary cause in tumorigenesis. (2)

p53 돌연변이와 k-ras 돌연변이가 노출 마우스 폐 신생물의 52%와 87%에서

발견되었는데, 대조군은 각기 0%와 14%였다. 폐 종양에서 발견된 이와 같은 돌연변이는,

DNA 손상과 유전체 불안정성이 마우스의 폐암 발생에 기여했을 가능성이 있음을

의미한다(3). 하지만 전반적인 유전 독성 프로파일 정보를 고려하면, 종양 발생의 일차적인

원인으로써 쿠멘이나 쿠멘 대사산물이 직접적인 돌연 변이 작용을 한다는 증거가 충분하지

않다.

발암성(Carcinogenicity)

F344 rats were exposed to concentrations of 250, 500, or 1000 ppm of cumene in

air by inhalation 6h/day, 5 days/week for 2 years. Increased incidences of

respiratory epithelial adenoma in the nose and renal tubule adenoma or carcinoma

(combined) in males at all dose levels. Increased incidences of respiratory

epithelium adenoma in the nose in females at all dose levels. (2)

F344 래트를 250, 500, 1000 ppm의 쿠멘에 흡입 경로로 2년 동안(매일 6시간, 1주에

5일) 노출시켰다. 신세뇨관 선종 또는 암종(종합)과 코의 호흡 상피 선종 증가가 모든 투여

용량의 수컷 래트에서 관찰되었다. 또한 코의 호흡 상피 선종 증가가 모든 투여 용량의

암컷 래트에서 관찰되었다. (2)

Molecular weight of cumene: 120.19

LOEL 250 ppm (a NOEL for carcinogenic effects was not established(발암 영향에

대한 NOEL은 확립되지 않음))

250 x 120.19 250 ppm = -------------------- =1229 mg/m3 = 1.23 mg/L 24.45 1.23 x 6 x 5 For continuous dosing = ---------------- = 0.22 mg/L 24 x 7 0.22 mgl-1 x 290 l day-1 Daily dose= --------------------------------- =150 mg/kg/day 0.425 kg



44

Rat respiratory volume: 290 l day-1

Rat body weight: 0.425 kg

150 x 50 PDE = ------------------------- =1.50 mg/day 5 x 10 x 1 x 10 x 10

F1 = 5 to account for extrapolation from rats to humans

래트 데이터를 사람에 외삽하므로 5



F3 = 1 because long duration of treatment (105 weeks)

투여 기간이 길기 때문에 1(105주)

F4 = 10 because oncogenic effect was reported

종양 형성 영향이 보고되었으므로 10

F5 = 10 because a NOEL was not established

NOEL이 확립되지 않았으므로 10

1.5 x 1000 Limit = -------------- = 150 ppm 10

B6C3F1 mice were exposed to concentrations of 125, 250, or 500 ppm (females) or

250, 500, or 1000 ppm (males) of cumene in air by inhalation 6h/day, 5 days/week

for 2 years. Increased incidences of alveolar/bronchiolar neoplasms in males and

females at all dose levels. Incidences of hepatocellular adenoma or carcinoma

(combined) showed a dose-related increase in female mice. (2)

B6C3F1 마우스를 125, 250, 500 ppm(암컷), 250, 500, 1000 ppm(수컷)의 쿠멘에 2년

동안 흡입 경로로 노출시켰다(매일 6시간, 매주 5일). 폐포/세기관지 신생물 발생 증가가

모든 투여 용량의 수컷/암컷 마우스에서 관찰되었다. 또한 간세포 선종 또는 암종(종합)

발생률은 암컷 마우스에서 용량 관련 증가를 나타냈다. (2)

LOEL 125 ppm (female mice)

125 x 120.19 125 ppm = ---------------- = 614 mg/m³ = 0.61 mg/L 24.45



45

0.61 x 6 x 5 For continuous dosing = ---------------- = 0.11 mg/L 24 x 7 0.11 mg l-1 x 43 l day-1 Daily dose = --------------------------- = 169 mg/kg/day 0.028 kg

Mouse respiratory volume: 43 l day-1

Mouse body weight: 0.028 kg

169 x 50 PDE = ------------------------- = 0.70 mg/day 12 x 10 x 1 x 10 x 10

F1 = 12 to account for extrapolation from mice to humans

마우스 데이터를 사람에 외삽하므로 12



F3 = 1 because long duration of treatment (105 weeks)

투여 기간이 길기 때문에 1(105주)

F4 = 10 because oncogenic effect was reported

종양 형성 영향이 보고되었으므로 10

F5 = 10 because a NOEL was not established

NOEL이 확립되지 않았으므로 10

0.7 x 1000 Limit = --------------- = 70 ppm 10

결론(Conclusion)

The main carcinogenic effects in the rodent studies can be related to the inhalation

route of administration (respiratory and olfactory tissues) and may therefore not be

relevant for a residual solvent in (mainly) orally applied pharmaceuticals. However,

systemic carcinogenic effects were also reported (kidney in male rats, liver in

female mice) and the use of the NTP study data for calculation of a PDE is therefore

considered appropriate.

설치류 실험에서 나타난 주요 발암 영향은 흡입 경로와 관련이 있으며(호흡/후각 조직),

그러므로 (주로) 경구로 투여하는 의약품의 잔류 용매와 관련이 없다고 볼 수 있다. 하지만



46

전신 발암 영향도 보고되었으므로(수컷 래트의 신장, 암컷 마우스의 간), NTP 데이터를

PDE 계산에 활용하는 것이 적절하다고 생각된다.

The former PDE for this solvent was greater than 50 mg/day (55 mg/day) and

cumene was placed in Class 3. The newly calculated PDE for cumene based upon

carcinogenicity data is 0.7 mg/day, therefore, it is recommended that cumene be

placed into Class 2 in Table 2 in the ICH Impurities: Residual Solvents Guideline.

이 용매의 예전 PDE는 50 mg/day 이상이었고(55 mg/day) 쿠멘을 클래스 3으로

분류했다. 발암 데이터에 근거하여 새로 계산한 쿠멘의 PDE가 0.7 mg/day이므로, "ICH

불순물: 잔류 용매 가이드라인"의 표 2에서 쿠멘을 클래스 2로 분류할 것을 권고한다.

참고문헌(References)

1. Connelly JC, Hasegawa R, McArdle JV, Tucker ML. ICH Guideline Residual

Solvents. Pharmeuropa (Suppl) 1997;9:57.

2. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Cumene (CAS No. 98-82-8) in F344/N

Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser

2009;542;NIH 09-5885.

3. Hong HHL, Ton TVT, Kim Y, Wakamatsu N, Clayton NP, Chan PC et al. Genetic

Alterations in K-ras and p53 Cancer Genes in Lung Neoplasms from B6C3F1

Mice Exposed to Cumene. Toxicol Pathol, 2008;36:720-6.

Documents

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE · 2020-02-13 · ICH Q3C(R3) Impurities: Guideline for Reisudal Solvents GI013B ggmmppeeyyee 7 should contain no higher levels of residual solvents