Ictericia Dr. Daniel Flores Rodríguez

ICTERICIA ………….. [Daniel Flores Rodríguez]

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Universidad de Guadalajara

Instituto Mexicano del Seguro Social

Centro Universitario de Ciencias de la Salud

ICTERICIA

Daniel Flores Rodríguez


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ICTERICIA


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Índice

Epidemiologia …………………………………………………………………………………..…………….…………………… 4 Metabolismo de la hemoglobina y la bilirrubina ………………………………………………………….…..………. 5 Hiperbilirrubinemia …………………………………………………………………………………………………………..…. 8 Ictericia Fisiológica del Recién Nacido ……………………………………………………..…………….………………. 9 Hiperbilirrubinemia por sobreproducción …………………………………………………..……………………..….. 10

Enfermedad Hemolitica de Recien Nacido, Isoinmunización o Incompatibilidad a grupo o Rh………………………………………………………………………………. 11 Hidrops Fetalis Inmunológico …………………………………………………………………….………..….. 13 Esferocitosis Hereditaria ………………………………..……………………………………….……….…..…. 16 Enfermedad de Hirschsprung ………………………………………………………………….……….....….. 24

Hiperbilirrubinemia por subsecresión ………………………………………………..…………………...........……. 29

Ictericia Asociada a la Alimentacion al Seno Materno ………………..…………………...……….… 29 Síndrome de Crigler-Najjar …………………………………………………………………….…….…..…….. 33 Síndrome de Dubin-Johnson ………………………………………………………………………….……….. 33 Atresia de Vías Biliares ………………………………………….…………………….….……………….…….. 35 Síndrome de Lucey-Driscoll …………………………………………………….….…..…..…………….……. 35 Deficiencia de α-1-Antitripsina ……………………………………….………………………..……………... 35 Síndrome de Gilbert ………………………………………………………..…………..…..….………………… 35

Hiperbilirrubinemia por causas mixtas …………………………………………….….……………………………….. 36 Toxicidad del la bilirrubina: KERNICTERUS ……………………………………………..……………………..….… 37 Tratamiento de la ictericia ………………………………………………………………….……..……………….….….. 38 Fototerapia …………………………………………………………………………….……..…………….….……. 39 Exanguinotransfusion …………………………………………………………….……..……………...……….. 40 Medicamentos …………………………………………………………….………….….…………….……..……. 41 Bibliografía …………………………………………………………….…………….…….………………….……… 42


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ICTERICIA

Epidemiología La ictericia se define como la coloración amarillenta de la piel y faneras y es la manifestación clínica de la hiperbilirrubimenmia con la consecuente fijación de la bilirrubina no conjugada (no polar)1 al tejido adiposo subcutáneo2. Representa uno de los fenómenos clínicos más comunes durante el periodo neonatal y es una frecuente causa de hospitalización en las salas de cuidados neonatales. Se presenta aproximadamente en el 60% de los recién nacidos a termino y hasta el en el 80% de los nacidos prematuros en nuestro país2. En la mayor parte de las ocasiones la ictericia representa un hecho fisiológico, sin embargo, puede tratarse también de una condición patológica, por lo que su diagnostico temprano es de vital importancia. La forma no conjugada de la bilirrubina en ciertas concentraciones tiene efectos neurotóxicos para los recién nacidos, la bilirrubina conjugada no es neurotóxica pero puede indicar una condición potencialmente grave, aunque se ha observado que las concentraciones moderadas de bilirrubina pueden tener propiedades antioxidantes1. Es importante aclarar que la ictericia como tal no es un diagnostico, sino solo un dato clínico, por lo que se debe buscar en forma minuciosa el proceso causal de fondo, para poder establecer la terapéutica adecuada. Existe controversia sobre las posibles consecuencias de la ictericia neonatal y sobre el momento en que se debe iniciar su tratamiento, el dilema está en definir los niveles de Bilirrubina para intervenir; la decisión está influenciada por la edad gestacional del niño, presencia de patologías o factores hematológicos predisponentes3.


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Metabolismo de la hemoglobina y la bilirrubina

Las hemoglobinas son proteínas globulares, presentes en los hematíes en altas concentraciones, que fijan oxígeno en los pulmones y lo transportan por la sangre hacia los tejidos y células que rodean el lecho capilar del sistema vascular. Al volver a los pulmones, desde la red de capilares, la hemoglobina actúa como

transportador de CO2 y de protones4. La síntesis de la hemoglobina inicia en los proeritroblastos y continúa incluso hasta la etapa de reticulocito. (Figura 1.) Primero la Succinil-Co A formada en el ciclo de Krebs, se une con una glicina para formar una molécula de pirrol, a su vez cuatro pirroles se combinan para formar una molécula llamada protoporfirina IX, que posteriormente se combina con un átomo de hierro para formar el grupo Hem, finalmente, cada molécula de Hem se combina con un péptido de cadena larga, una globina sintetizada por los ribosomas formando una subunidad de hemoglobina (cadena de hemoglobina), a su vez cuatro cadenas de hemoglobina se unen para formar una molécula de hemoglobina. (Figura 2.)

Figura 2. Estructura básica de la molécula de hemoglobina, se muestra una de las cuatro cadenas globinicas con un grupo hem que se unen para formar una molécula de hemoglobina. Cortesía: Elservier 2006. Guyton, Textbook of Medical Physiology

Figura 1. Formación de la hemoglobina. Cortesía: Elservier 2006. Guyton, Textbook of Medical Physiology


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Cuando termina el periodo de vida de los eritrocitos (120 días aproximadamente, en los adultos), estos son destruidos y liberan su hemoglobina, esta es fagocitada inmediatamente por los macrófagos en los diferentes tejidos corporales, pero principalmente por las células de Kupffer y los macrófagos del bazo y la medula ósea. Durante las próximas horas o días, los macrófagos liberan a la sangre el hierro de la hemoglobina para ser transportado por la transferrina hacia la medula ósea y ser utilizado nuevamente en la formacion de eritrocitos, o bien para ser almacenado en otros tejidos como el hígado en forma de ferritina5. La porción porfirina de la molécula de hemoglobina es convertida por los macrófagos mediante una serie de pasos en el pigmento biliar llamado bilirrubina, que es liberado a la sangre y posteriormente eliminado del organismo a través de la bilis (figura 3). En primer lugar, mediante la actividad de la enzima hemoxigenasa que actúa abriendo el puente α-metano del grupo hem se libera el hierro y se forma el compuesto biliverdina, sobre el cual actúa la enzima biliverdin reductasa con la formación posterior de bilirrubina indirecta o no conjugada. La bilirrubina es un pigmento tetrapirrólico derivado del metabolismo de varias hemoproteínas. El 80% de la bilirrubina procede de la hemoglobina de los eritrocitos senescentes, destruidos por las células mononucleares fagocíticas del sistema retículoendotelial del bazo, hígado y médula ósea. El 20% restante deriva de otras hemoproteínas como mioglobina, catalasa, peroxidasa y citocromos, y de la denominada eritropoyesis ineficaz (destrucción de células precursoras de los eritrocitos en la médula ósea).

Figura 3. Metabolismo y eliminación de la bilirrubina. Cortesía: Elservier 2005. Robbins & Cotran. Pathologic Basis of Desease.


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Una vez formada la bilirrubina esta pasa al torrente sanguíneo donde debe unirse de manera estricta a la albumina, ya que la bilirrubina es un compuesto insoluble a un pH fisiológico6. La capacidad de fijación de la albumina disminuye en los estados de acidosis, con la administración de algunos fármacos (sulfonamidas, salicilatos, fenilbutazona, cetriaxona, entre otros.), con la administración de medios de contraste, y con ácidos grasos libres. En algunos casos la excesiva cantidad de bilirrubina indirecta satura la capacidad de fijación a la albumnia, por lo que aparece bilirrubina no conjugada libre, que difunde con rapidez al espacio extarcelular y puede atravesar la barrera hemato encefálica y ocasionar fenómenos de toxicidad a nivel neuronal. En la conjugación hepática de la bilirrubina ocurre de acuerdo a la siguiente secuencia: 1. La bilirrubina no conjugada que circula en el plasma llega a los sinusoides hepáticos y penetra en el hepatocito. 2. En el interior es captada por las proteínas receptoras “Y” y “Z”, 3. Aquí es conjugada con acido glucuronico mediante la enzima glucuronil-transferasa2, formándose asi la bilirrubina conjugada, que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a travez de membranas celulares, por lo que no es neurotóxica. La excreción de la bilirrubina directa o conjugada es un proceso de transporte activo, a través de la membrana del hepatocito, de donde pasa a los canalículos biliares y es excretada al duodeno junto con la bilis (figura3). La bilirrubina directa que llega al intestino en parte es eliminada a través de las heces, previa transformación por la microbiota intestinal, en un compuesto llamado urobilinogeno; el resto es desconjugado por la enzima β-glucuronidasa y reabsorbido para ingresar nuevamente a la circulación portal y ser conjugada nuevamente.


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HIPERBILIRRUBINEMIA Una vez conocido el metabolismo normal de la bilirrubina podemos definir el termino hiperbilirrubinemia, que en el caso de los recién nacidos, varia en relación con la edad. En general se consideran valores normales de bilirrubina hasta 1.8 mg/dL en las primeras 24 hrs y hasta 6mg/dL del primero al 5º día de vida extrauterina2. Se considera hiperbilirrubinemia al paciente que presente:

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La presencia de la coloración ictérica de la piel puede ser el único signo clínico. Su aparición sigue, en general, una distribución céfalo-caudal. En el cuadro 2 se aprecia la relación entre la progresión de la ictericia dérmica y los niveles de Bb sérica determinados por Kramer.

Aunque en la actualidad se prefiere no utilizar la escala de Kramer para la valoración de la ictericia debido a la subjetividad que presenta, y a las posibles diferencias entre un observador y otro, esta puede ser de gran utilidad para iniciar un tratamiento, en los casos urgentes en que no se disponga de pruebas laboratoriales. (cuadro2)


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El aumento sérico de la bilirrubina, puede ser causado por 3 diferentes mecanismos: por sobre producción, por disminución en su excreción, o por una combinación de ambos (mixta) (Cuadro1)

Ictericia fisiológica del recién nacido

El huésped desempeña un papel muy importante en el desarrollo del síndrome ictérico. Después del nacimiento, toda la bilirrubina producida por el recién nacido debe ser excretada por su propio hígado, proceso que durante la vida fetal es llevado a cabo por el hígado materno. Los eritrocitos fetales tienen una veda media mas corta que los de los adultos (100 días aproximadamente) por lo que el neonato produce 2 a 3 veces mas bilirrubina por kilogramo de peso que el adulto y su hígado requiere excretar mayores cantidades de bilirrubina proporcionalmente. Aunado a lo anterior, las concentraciones de algunas enzimas requeridas para la conjugación hepática se encuentran disminuidas en estos pacientes durante los primeros 10 días de vida, por lo tanto el recién nacido debe enfrentarse a una carga elevada de bilirrubina con un sistema excretor deficiente. Es por esto que casi todos los recién nacidos tienen niveles elevados de bilirrubina circulante durante los primeros días de vida, siendo esta la causa mas frecuente de ictericia, y se le ha denominado “Ictericia Fisiológica”, el cual debe ser un diagnostico de exclusión, pues como se ha mencionado antes, existen otras causas potencialmente graves de hiperbilirrubinemia. Por razones aun no bien conocidas los recién nacidos asiáticos tienen un pico mas alto de bilirrubina e ictericia mas prolongada que los de otras razas. Por lo general, la ictericia fisiológica se presenta a partir del tercer día de vida y no se prolonga más allá del 7º, se observa hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina indirecta y los niveles de esta no deben rebasar los 15mg/dL o 18mg/dL en los recién nacidos alimentados al seno materno, por lo general no requiere tratamiento pero sí observación y seguimiento por si se tratase de una ictericia patológica.


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Causas de hiperbilirubinemia neonatal

Sobreproducción Subsecreción Mixtas 1. Trastornos hemolíticos

1.1. Incompatibilidad de grupo o Rh 1.2. Causas genéticas de hemolisis

1.2.1. Esferocitosis hereditaria 1.2.2. Defectos enzimáticos: G6PD,

piruvatocinasa, otros 1.2.3. Hemoglobinopatías: talasemias,

otras 1.2.4. Galactosemia

1.3. Hemolisis inducida por fármacos 2. Sangre extravascular: petequias, hematomas,

sangre deglutida 3. Policitemia

3.1. Hipoxia fetal crónica 3.2. Transfusión materno-fetal, feto-fetal

4. Circulación entero-hepática exagerada 4.1. Obstrucción mecánica 4.2. Atresia y estenosis 4.3. Enfermedad de Hirschsprung 4.4. Ileo meconial 4.5. Peristaltismo reducido 4.6. Ayuno o subalimentación 4.7. Fármacos 4.8. Estenosis pilórica

5. Disminución de la captación

hepática de bilirrubina 5.1. Cortocircuito por

conducto venoso persistente

5.2. Bloqueo de la proteína receptora del citosol

6. Disminución de la conjugación de la bilirrubina 6.1. Disminución de la

actividad de la glucuronil transferasa: Sx de crigler Najjar tipo I y II, Sx de Gilbert.

6.2. Inhibidores enzimáticos: Fármacos, Sx de Lucey-Driscoll, Leche Humana, Galactosemia

7. Alteraciones en la excreción 7.1. Sx de Dubin-Johnsosn,

Sx de Rotor. 7.2. Deficiencia de α-1-

antitripsina 8. Obstrucción del flujo biliar.

8.1. Atresia biliar 8.2. Quiste de colédoco 8.3. Fibrosis quística 8.4. Obstrucción extrínseca:

tumor, banda.

9. Infección prenatal:

STORCH 10. Infecciones postnatales.

Cuadro1. Causas de hiperbilirrubinemia posnatal,Poland RL, Ostrea EM, Asistencia del recién nacido de alto riesgo.3ª edición Buenos Aires: Panamericana 1987, P267.

Hiperbilirrubinemia por sobre producción Existen múltiples causas de sobreproducción de bilirrubina (Cuadro 1 ) solo expondremos en este caso las que se presentan con mayor frecuencia en nuestro medio. La ictericia por policitemias, cefalohematomas, deglución de sangre, etc., generalmente presentan una hiperbilirrubinemia más leve, de inicio más tardío y no se asocian con anemia, en su mayoría se resuelve espontáneamente y no requieren tratamiento. El mecanismo fisiopatologico es el mismo expuesto anteriormente, la destrucción de los eritrocitos con la consiguiente liberación de hemoglobina y formación de bilirrubina8.


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Enfermedad hemolítica del recién nacido, Isoinmunización materno-fetal, o Incompatibilidad a Grupo y Rh.

Anteriormente llamada Eritroblastosis Fetal 10, la Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido (EHRN) consiste en una anemia hemolítica del feto o del recién nacido, causada por transmisión transplacentaria de anticuerpos específicos de la madre contra la membrana eritrocitaria fetal generalmente secundaria a una incompatibilidad entre el grupo sanguíneo de la madre y el del feto. Esta enfermedad llamaba poderosamente la atención a Coombs, Race y Mourant, quienes no se explicaban la muerte fetal intrauterina o la muerte neonatal de pacientes quienes compartían con sus madres el mismo grupo sanguíneo. Al descubrirse el sistema Rh el panorama se les fue aclarando pues las madres carecían del antígeno, que lo poseían el padre y el recién nacido muerto. El diagnóstico preciso de la enfermedad hemolítica fue realizado por Coombs, Race y Mourant en 1945 al descubrirse el test de antiglobulina humana. Descubrimiento que hizo posible el diagnóstico prenatal y el diagnóstico más o menos acertado de la EHRN. A pesar de los avanzados y complejos estudios serológicos que en la actualidad se les realizan a las pacientes embarazadas, persiste un riesgo potencial de formación de anticuerpos en todas aquellas pacientes con incompatibilidad materno-fetal En la enfermedad hemolítica por Rh el papel del anticuerpo anti-Rh fue aclarado en 1941 por Levine y Katzin, casi todos los casos de isoinmunización son debido a incompatibilidad ABO o incompatibilidad Rh (o anti-D), solo el 2% se debe a grupos menores tales como: C, c, E, e, Kell, Duffy, etc. La frecuencia del genotipo Rh (-) varía en los diferentes grupos raciales. Es alta en los blancos (15%), baja en los negros (5%) y prácticamente inexistente en los orientales. La frecuencia de incompatibilidad de parejas por Rh (+) es relativamente alta con respecto a los casos de Rh (-), en relación de 8:1. En México la frecuencia de individuos Rh (-) es de 3 a 5.6% 9. Potencialmente el 20 % al 25% de los embarazos están en riesgo de sufrir incompatibilidad, pero el proceso solo es reconocible en el 10% de los casos 9. La mayoría de los conocimientos actuales sobre el proceso de inmunización feto-materna se deben a los estudios efectuados en la enfermedad hemolítica por anti Rh. La mayor parte de los compromisos fetales importantes se han observado en éste tipo de incompatibilidad, mucho más que los producidos por otros sistemas sanguíneos incluyendo los clásicos, en los cuales es excepcional observar compromiso fetal de consideración. La enfermedad hemolítica por Rh es rara: (1%) en el primer embarazo que involucre a un feto Rh (+), pero la probabilidad de tener un feto afectado aumenta con cada embarazo siguiente, ya que el primer embarazo generalmente se caracteriza por la sensibilización materna a los glóbulos rojos fetales.


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La fisiopatología de la enfermedad es la siguiente: (Figura 4) cuando los eritrocitos fetales cruzan la placenta pueden estimular la producción de anticuerpos maternos contra aquellos antígenos fetales no heredados de la madre y considerados, por lo tanto, como extraños, los que al pasar a la circulación del feto (solo IgG) producirán hemolisis de intensidad variable. La respuesta con la formación del anticuerpo correspondiente depende, como otros factores, del poder inmunógeno del antígeno, del volumen eritrocitario sensibilizante y de la capacidad de respuesta del organismo materno. El factor Rh tiene un gran poder antigénico y el volumen de sangre capaz de inmunizar se ha estimado en, por lo menos 0,25 mm3 si existe concomitantemente compatibilidad de grupos clásicos. Cuando los grupos clásicos son compatibles,

la frecuencia de inmunización al factor Rh disminuye, ya que las aglutininas naturales del sistema ABO eliminan los glóbulos rojos positivos (+) de la circulación impidiendo la inmunización. La respuesta inicial de anticuerpos en la madre consiste en la producción de Ig M anti-D, una aglutinina salina; seguida de la producción de Ig G anti-D que se demuestra con la reacción indirecta de antiglobulina (Coombs). Como solo el anticuerpo Ig G atraviesa la placenta, la cuantificación de este anticuerpo proporciona la mejor medida serológica del significado clínico de la sensibilización materna. Signos y Síntomas Las manifestaciones clínicas se presentan desde el nacimiento o a dentro de las primeras horas de vida y las características más importantes son anemia de predominio macrocítico con policromatofilia, reticulocitosis elevada, Eritroblastemia de amplio espectro (desde eritroblastos basófilos hasta ortocromáticos), leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda (con promielocitos,

Figura 4. Patogénesis de la isoinmunización materno-fetal. Cortesía: Elservier 2005. Robbins & Cotran. Pathologic Basis of Desease.


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mielocitos y metamielocitos), ictericia de tipo indirecto, hepatoesplenomegalia debida principalmente a hematopoyesis extramedular y a insuficiencia cardíaca congestiva y en los lactantes no tratados pueden aparecer síntomas de encefalopatía bilirrubínica (kernicterus) o hidrops fetalis (ver mas adelante)10. Hydrops Fetalis Inmunológico Se refiere a la formación de un edema generalizado durante la vida intrauterina, es una condición sumamente grave, secundaria a la EHRN ya que en esta, la destrucción eritrocitaria marcada y la anemia severa provocada por la hemolisis, inducen la reactivación de los centros hematopoyéticos extramedulares, principalmente localizados en el bazo e hígado, lo que trae como consecuencia una insuficiencia hepática severa, con hipoproteinemia, que a su vez ocasiona un edema severo generalizado. Es aspecto físico del niño es característico, (Figura5) presenta facies voluptuosa, está edematoso, con palidez generalizada, el cuello es corto, abdomen abultado y las piernas hinchadas, separadas y en semiflexión (aspecto de buda) y generalmente se suele comprobar hidrotórax. Diagnostico Debe realizarse la determinación del grupo ABO, factor Rh e investigación de anticuerpos (Coombs indirecta) a todas las pacientes en su primer visita prenatal. En las pacientes Rh (-) no sensibilizadas se indica repetición de anticuerpos anti-D entre las 24-28 semanas de gestación, a menos que el padre biológico sea Rh (-) El diagnóstico serológico se consigue mediante técnicas de detección e identificación de anticuerpos irregulares, alrededor del tercer mes de embarazo El método más eficaz para valorar con precisión el grado de afección fetal es el estudio espectrofotométrico del líquido amniótico obtenido por amniocentésis repetidas (entre las semanas 28 y 32 de gestación). Representa un índice pronóstico de gran fidelidad pues traduce la cantidad de bilirrubina amniótica, reflejo a su vez del grado de hemólisis y, por consiguiente, de las cifras de hemoglobina en sangre del cordón.

Figura 5. Imagen característica del hidrops fetalis. Cortesía: Elservier 2005. Robbins & Cotran. Pathologic Basis of Desease.


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Actualmente se está introduciendo el uso de la medición de la velocidad del flujo sanguíneo en la arteria cerebral media del feto mediante la ecografía con Doppler, este método es incruento y se basa en el aumento de la velocidad de dicho flujo cuando disminuye la viscosidad sanguínea, producto de la anemia. En el líquido amniótico obtenido por amniocentesis se mide la densidad óptica (DO) mediante espectrofotometría, en un rango que va de 300 a 700 miliu de longitud de onda (LO). Se dibuja una curva espectrofotométrica en un gráfico en que la abscisa representa la LO, y la ordenada, la DO. (Fig 6) 15 En la enfermedad hemolítica aparece un pico a los 450 mu de LO, que corresponde a la bilirrubina. A mayor elevación de ese pico, mayor es la gravedad de la hemólisis fetal. La diferencia de DO entre la lectura obtenida a 450 mu y la considerada normal para esa edad de embarazo (línea recta entre puntos obtenidos a 375 y 550 mu en la espectrofotometría de la fig. 6), da un valor (delta DO) que se traslada a la gráfica de Liley, donde la abscisa corresponde a la edad gestacional en semanas, y la ordenada al delta DO (Fig 6) 15, ésta gráfica se halla dividido en 3 zonas (A, B y C). 15 De acuerdo a esto:

Figura 6. Espectrofotometría del líquido amniótico (izquierda) Y grafica de Liley (derecha). Cortesía: Liley y Col.


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• Los valores que quedan en la zona baja (A) indican buen pronóstico y la

conducta de tratamiento debe ser expectante y de control, pues puede tratarse de un feto Rh negativo o, en caso de ser Rh positivo, de un proceso hemolítico leve.

• La zona media (B) indica un riesgo intermedio cuyos valores deben

controlarse estrechamente para determinar la conducta a seguir.

• Valores que quedan en la zona superior (C) traducen un trastorno serio

cuya evolución hacia la anemia grave prehidrópica o franco hidrops es inminente y, según la edad gestacional, deben considerarse las transfusiones intrauterinas y/o la anticipación del parto.

El manejo óptimo de la madre sensibilizada y de su hijo Rh (+) requiere cuidados prenatales y postnatales continuos de ambos, por un equipo de obstetras, pediatras y hematólogos. Mientras que los cuidados prenatales se centralizan en el diagnóstico y tratamiento de la anemia severa y del hidrops fetalis, que constituyen las dos amenazas más importantes de la vida fetal, el cuidado postnatal se refiere principalmente a la prevención del daño producido por la hiperbilirrubinemia y por la anemia severa del lactante; y a la supresión de la producción de anticuerpos anti-Rh en la madre. En los niños más severamente afectados, el parto prematuro se induce a las 34 semanas para disminuir la incidencia de muertes fetales debidas a la anemia. Con una edad gestacional menor, la inducción no puede salvar al feto ya que el riesgo de muerte por causas relacionadas con la prematurez es muy considerable. La decisión de proceder a efectuar una inducción precoz se basa primariamente en los resultados de la amniocentésis y, en menor grado, en la historia previa y los títulos de anticuerpos.


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Esferocitosis Hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EH) es una enfermedad caracterizada por anemia hemolítica de severidad variable, con presencia de esferocitos en sangre periférica y una respuesta clínica favorable a la esplenectomía.11 Fue descrita en 1871 por 2 médicos belgas, Vanlair y Masius, 11 cuando estudiaron a una paciente joven que presentaba dolor abdominal, esplenomegalia asociada con íctericia, vómitos, anemia y marcada atrofia muscular. Los investigadores notaron que los glóbulos rojos tenían una forma esférica y mucho más pequeña que los normales, demostraron que el bazo estaba involucrado en el envejecimiento de estas células y denominaron a esta enfermedad “microcitemia”. Veinte años después fue redescubierta por Wilson y Minkowsky, quienes registraron 8 casos en 3 generaciones diferentes de una misma familia. La mayor contribución al conocimiento de esta enfermedad fue hecha por los hallazgos de Chauffard, el cual confirmó el aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos, lo que explicaba la anemia hemolítica encontrada en estos casos. Observó también cómo se producía la corrección de la hemólisis con la esplenectomía, y demostró la implicación del bazo en esta entidad. Posteriormente se encontró que los glóbulos rojos de pacientes con HS presentaban una disminución de Na+ intracelular y una pérdida de lípidos de la membrana, lo que explicaba la disminución del área superficial de la célula.19 Por estos estudios la entidad se conoce también como enfermedad de Minkowsky-Chauffard. Después de la década de los 70, con el desarrollo de nuevas técnicas, se encontraron las primeras alteraciones bioquímicas de las proteínas de la membrana eritrocitaria y a partir de 1985, por medio de las técnicas del ADN recombinante, se han podido precisar las alteraciones moleculares en un número importante de casos. La EH es la anemia hemolítica más frecuente en el mundo 2, 3,11 y se ha señalado una prevalencia de 1:2000 en algunos países europeos.8 Sin embargo, estos datos pueden no reflejar la frecuencia real de la enfermedad, ya que no se tienen en cuenta los portadores asintomáticos ni los hallazgos de una frecuencia del 1 % de donantes de sangre con fragilidad osmótica aumentada observada en algunos países. Aunque es más frecuente en individuos de la raza blanca, puede observarse ocasionalmente en otras razas o grupos étnicos. El 75 % de las familias afectadas muestran un patrón autosómico dominante. El homocigótico de esta forma de herencia no ha sido identificado, lo que sugiere que sea incompatible con la vida.22 El 25 % restante corresponde a un patrón autosómico recesivo, nuevas mutaciones o pacientes con EH dominante con penetrancia incompleta.


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Estructura de la membrana eritrocitaria La membrana del glóbulo rojo es la responsable de las propiedades mecánicas y de la mayoría de las funciones fisiológicas de la célula. Está formada por una bicapa lipídica plana, donde predominan en el 80 % los fosfolípidos y el colesterol y en menor medida los glicolípidos y aminofosfolípidos, distribuidos asimétricamente. De igual forma, se encuentran embebidas parcial o totalmente en ella las proteínas integrales de membrana, unidas fuertemente por enlaces apolares. Su libre desplazamiento a través de esta bicapa contribuye a mantener su fluidez. Las proteínas periféricas interactúan entre sí para formar una malla o enrejado que recubre la cara interior de la doble capa de fosfolípidos y son las responsables de la estabilidad y las propiedades viscoelásticas de la membrana. Entre estas proteínas se destacan la espectrina (Sp), la ankirina (banda 2.1, 2.2, 2.3 y 2.6), la banda 4.1, la banda 4.2, la banda 4.9, la aducina, la tropomiosina y la banda 7. Otras proteínas periféricas se disponen hacia la cara exterior de la bicapa lipídica y ellas son fundamentalmente antígenos de grupo sanguíneo (figura7).

La banda 3 representa el 25 % del total de las proteínas integrales. Está constituida por 2 dominios estructurales: el dominio citoplasmático, que es el encargado de la unión con las proteínas del esqueleto, y el sitio transmembranoso que mantiene el contacto con el medio extra e intracelular, proporcionando los canales responsables del transporte de iones bicarbonato (HCO3-) y cloruros (CI−). Además, posee un sitio de glicosilación capaz de unir antígenos para el grupo sanguíneo I/i e interviene activamente en la eliminación de eritrocitos envejecidos.

Figura 7. Estructura de la membrana del eritrocito. Cortesía: Revista cubana de Hematología e Inmunologia


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Las glicoforinas son un grupo de proteínas integrales caracterizadas por su elevado contenido en ácido siálico. Las glicoforinas A,B,C y D son las más importantes y constituyen los sustratos antigénicos de los diferentes grupos sanguíneos. La glicoforina C contribuye a la estabilidad de la membrana gracias a su interacción con proteínas periféricas, además de participar en el intercambio iónico transmembranoso. La Sp es la proteína más abundante y además la principal responsable del mantenimiento del enrejado proteico.8 Está compuesta por 2 subunidades α y β enrolladas de forma antiparalela, las que se unen por sus extremos para formar tetrámeros. Estas 2 subunidades están constituidas por secuencias repetitivas de 106 aminoácidos, las que se enlazan para formar una triple hélice (Figura 8).

La ankirina (ANK) está compuesta por 3 subunidades estructurales correspondientes a 3 dominios funcionalmente diferentes: regulador, de unión a la membranay de unión a la Sp. Su contribución a la integridad de la membrana es decisiva, ya que constituye un importante punto de anclaje a la doble capa lipídica a través de la banda 3. La actina es una proteína organizada en forma de protofilamentos helicoidales estabilizados por la interacción con la Sp, la proteína 4.1 y la tropomiosina. Otra de las proteínas que integran el citoesqueleto es la proteína 4.1, cuya función fundamental es estabilizar la unión espectrina-actina y contribuir a fijar el esqueleto a la bicapa lipídica. El mantenimiento de la forma y estabilidad de la membrana es también responsabilidad de otras proteínas. Entre ellas está la proteína 4.2, que actúa como modulador para estabilizar la interacción ankirina-banda 3.13 La banda 4.9, la aducina y la tropomiosina, protegen la estabilidad de la actina.

Figura 8. Estructura del tetrámero de espectrina (SP) se observa la triple helice de las subunidades repetitivas, los sitios de auto asociación de la Sp y los sitios de núcleos donde comienza la interacción lateral entre las cadenas α y β de la SP.


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Los estudios moleculares han permitido conocer la localización cromosómica de estas proteínas, así como la secuencia nucleotídica de cada uno de los genes Las interacciones proteicas determinantes de la integridad de la membrana eritrocitaria son de 2 tipos: verticales y horizontales. Las interacciones verticales fijan el esqueleto a la doble capa lipídica. Interacciones horizontales son responsables de la estabilidad global del esqueleto. Defectos en algunas de estas proteínas pueden dar lugar a trastornos clínicos en los cuales está involucrada la estabilidad del glóbulo rojo. Entre ellos los más frecuentes y mejor estudiados son la esferocitosis hereditaria (HS) y la eliptocitosis hereditaria (HE). Formas Clínicas La EH es una enfermedad muy heterogénea desde el punto de vista clínico. Se puede observar desde el portador asintomático hasta pacientes que presentan una anemia hemolítica crónica con grandes requerimientos transfusionales.11 Dependiendo de la severidad del cuadro clínico, de las cifras de hemoglobina, los niveles de bilirrubina y el conteo de reticulocitos, esta enfermedad se clasifica en 4 formas: portador asintomático, EH ligera, EH típica y EH severa. Portador asintomático. En algunas familias se ha señalado un patrón de herencia autosómico recesivo. En estos casos, los padres de un paciente afectado no presentan ninguna alteración. En ocasiones la afectación es muy leve, como ligero incremento de las cifras de reticulocitos, escasos esferocitos en periferia o fragilidad osmótica incubada alterada y puede no ser detectada por los exámenes de rutina. Debe tenerse en cuenta también que pueden ocurrir nuevas mutaciones dentro de una familia aparentando un patrón de herencia autosómico recesivo, por lo que siempre es importante un estudio minucioso de todos los miembros de la familia. EH ligera. Comprende entre el 20 y 30 % de todos los pacientes con EH autosómica dominante, los que pueden presentar una hemólisis ligera compensada. Los individuos son frecuentemente asintomáticos y algunos casos son difíciles de diagnosticar, ya que la anemia y la esplenomegalia son muy ligeras y en ocasiones pueden estar ausentes. Muchos de estos pacientes se diagnostican durante estudios familiares o cuando en la etapa adulta aparece el íctero y la esplenomegalia. Episodios hemolíticos pueden presentarse en el curso de algunos procesos infecciosos como mononucleosis, parvovirus o citomegalovirus, así como durante el embarazo, por esfuerzos físicos intensos o por sangramientos. EH típica. Entre el 50 y 60 % de los pacientes con EH autosómica dominante tienen esta forma clínica. Presentan una hemólisis compensada incompleta y una anemia de ligera a moderada. El íctero es común en niños, aunque se puede ver


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también en los adultos y está asociado con infecciones virales ligeras, debido a la estimulación reticuloendotelial y a un aumento de la hemólisis. Los requerimientos transfusionales son esporádicos. La esplenomegalia está presente en el 50 % de los niños y en el 75 % de los adultos. EH severa. Estos pacientes (5-10 %) evolucionan con una hemólisis severa y presentan frecuentes requerimientos transfusionales. La mayoría de estos casos tienen una forma autosómica recesiva de la enfermedad. Pueden presentar crisis aplásticas, retardo del crecimiento y de la maduración sexual. La esplenectomía es el tratamiento de elección en esta forma clínica. Generalmente la enfermedad debuta al nacimiento con ictericia y hemólisis y se requiere, en muchas ocasiones, de exanguinotransfusión. Etiologia Es bien conocido que la EH se produce por un defecto intrínseco del glóbulo rojo y se han demostrado defectos moleculares de diferentes proteínas que conforman el esqueleto de la membrana eritrocitaria. La presencia de alteraciones del metabolismo, del transporte catiónico, de la fosforilación de las proteínas y de la composición de los lípidos de la membrana, son secundarias a la causa primaria de esta enfermedad. La lesión en la membrana está dada por una pérdida del área de la célula, pero se desconoce si esto se debe a una pérdida física (fragmentación) o a una contracción de la superficie de la membrana, y aunque la mayoría de las evidencias favorecen la fragmentación, no parece ser el único mecanismo que explique este hallazgo. Se ha demostrado que la fuerza requerida para fragmentar las células esferocíticas, así como su elasticidad y deformabilidad, están disminuidas, y que ésta es proporcional a la densidad de la espectrina en la membrana. Además, los glóbulos rojos esferocíticos pierden membrana más rápidamente que los normales cuando se deprime su metabolismo. La concentración de fosfolípidos y colesterol es del 15 al 20 % menor de lo normal debido posiblemente a la disminución de su superficie y se presume que también se produce una pérdida de las proteínas integrales de la membrana. Fisiopatología El problema fundamental de la EH es la consecuencia reológica de la disminución de la relación superficie/volumen. La membrana del glóbulo rojo es muy flexible, pero sólo puede incrementar su área un 3% antes de romperse. Por consiguiente, mientras la célula se vuelve más esférica, es cada vez menos deformable. En el caso de los hematíes esferocíticos, esta pobre deformabilidad es un obstáculo sólo para el bazo, ya que la mayoría de los esferocitos sobreviven bien después de la esplenectomía.


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Ham, Castle y Dacie fueron los primeros en señalar que los glóbulos rojos esferocíticos son particularmente vulnerables a la eritrostasis. El glóbulo rojo sufre una serie de cambios que conlleva a la autohemólisis cuando se incuba en ausencia de glucosa, proceso que se acelera en la HS, lo que conlleva a que los esferocitos se depleten de ATP más rápidamente que lo normal. A medida que los niveles de ATP disminuyen, falla la bomba de cationes y penetra agua y sodio en la célula. Cuando la célula alcanza muy bajos niveles de ATP, el calcio intracelular también aumenta, y da lugar a un fallo en la bomba de calcio, lo que produce una salida del potasio intracelular. El mecanismo molecular de estos cambios en la permeabilidad no es bien conocido, pero sus consecuencias están bien definidas. A medida que el potasio disminuye, el agua responde al cambio en osmolaridad y las células se encogen. Los hematíes esferocíticos no son capaces de soportar estos cambios, ya que son inestables y se fragmentan excesivamente durante la depleción metabólica, los lípidos de la membrana se pierden a una velocidad superior al doble de la normal y aunque no se sabe con exactitud, se plantea que también existe una pérdida proporcional de proteínas integrales de la membrana (al menos en la deficiencia primaria de banda 3 se ha demostrado). Aunque la disminución de la superficie inicialmente se acompaña de una deshidratación celular, la pérdida de membrana predomina, la célula excede su volumen de hemólisis crítico (volumen/superficie > 100) y se produce la hemólisis. Dinámica del atrapamiento esplénico Uno de los aspectos no conocidos acerca de la fisiopatología de la EH es si los eventos que dan lugar al acondicionamiento y destrucción de los glóbulos rojos esferocíticos en el bazo son los mismos que dan lugar a un incremento en la esferoidicidad y autohemólisis durante la eritrostasis in vitro. Es conocido que los hematíes esferocíticos son selectivamente retenidos por el bazo, y producen una pérdida de la membrana, lo que promueve el atrapamiento esplénico y la destrucción eventual de la célula. Estudios han demostrado que el tiempo de tránsito esplénico medio se correlaciona inversamente con la supervivencia de los glóbulos rojos en la HS. Parece ser que el atrapamiento esplénico es promovido inicialmente por la inestabilidad del esqueleto de la membrana, pero los detalles de cómo el defecto molecular permite que éste se produzca, aún no se han definido. Los mecanismos del condicionamiento esplénico y de la destrucción eritrocitaria son todavía desconocidos. Estudios cinéticos sugieren que los glóbulos rojos son atrapados continuamente dentro de los cordones esplénicos durante el período que se requiere para inducir la forma esferoidal pasiva y la autohemólisis por depleción metabólica, aunque otra posibilidad puede ser la presencia de daños metabólicos repetidos. Una especial susceptibilidad de los hematíes esferocíticos al medio ácido del bazo y una intervención activa de los macrófagos en el proceso de daño celular durante la eritrostasis, pueden influir también, pero no hay evidencias directas sobre estas 2 hipótesis


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Diagnostico Los hallazgos morfológicos encontrados en la EH son los mismos que encontramos en otros procesos hemolíticos: hiperplasia de precursores eritroides en la médula ósea, cifra elevada de reticulocitos en sangre periférica, aumento de la bilirrubina no conjugada en el plasma y una elevada excreción de urobilinógeno. La anemia generalmente es normocítica, normocrómica, con volumen corpuscular medio (VCM) normal o subnormal, aunque menor del esperado en otras condiciones con un grado similar de reticulocitosis. La hemoglobina corpuscular media (HCM) es normal, pero la concentración hemoglobínica corpuscular media (CHCM) está aumentada en el 50 % de los pacientes, lo que refleja una deshidratación de una parte de la población celular. No obstante, lo que caracteriza a la EH es la presencia de esferocitos en sangre periférica. Las diversas formas de la EH muestran un patrón morfológico diferente entre cada una de estas. Los pacientes con EH autosómica dominante y algunos con la forma autosómica recesiva muestran solamente esferocitos en la lámina de periferia, mientras que pacientes con una deficiencia severa de β espectrina, presentan acantocitos y poiquilocitos, pudiendo en algunos casos, aparecer estos últimos en un mayor porcentaje que los esferocitos. En los casos con una deficiencia de banda 3 se ha observado también la presencia de pincered cells. La prueba más utilizada para el diagnóstico de la EH es la fragilidad osmótica del glóbulo rojo, la cual mide la habilidad de los glóbulos rojos de incrementar su volumen cuando son sometidos a soluciones hipotónicas de cloruro de sodio (NaCl) de concentraciones variables. Debido a que los esferocitos tienen una relación superficie/volumen disminuida, tienen una capacidad disminuida para aumentar su volumen y se lisan a una concentración de sales más elevada que las células normales. La sensibilidad de esta prueba puede incrementarse con la preincubación de las células. Se han señalado otras modificaciones de la prueba de fragilidad osmótica. Entre estas estás la autohemólisis, la cual determina la hemólisis de los glóbulos rojos incubados sin glucosa en condiciones estériles, la prueba del glicerol y la prueba rosa, pero ninguna de ellas parece ser más sensible que la fragilidad osmótica incubada. Se ha señalado que la prueba de criohemólisis hipertónica es 100 % sensible para el diagnóstico de la EH, pero estos resultados no han sido debidamente confirmados todavía. La introducción de la ectacitometría, que cuantifica la deformabilidad de los eritrocitos por la medición de la fuerza que induce la elongación de la célula, permitió el desarrollo de la ectacitometría osmótica, la cual parece ser la prueba más sensible en la actualidad. Sin embargo, esta técnica solo está disponible en un reducido grupo de laboratorios especializados. La fijación con glutaraldehído es útil para detectar la presencia de alteraciones morfológicas: microcitos, acantocitos, pincered cells, poikilocitos, etcétera.


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El análisis de las proteínas de la membrana eritrocitaria en electroforesis de poliacrilamida con SDS (PAGE-SDS) se utiliza para cuantificar las proteínas y/o detectar péptidos truncados con migración anormal, y el estudio molecular ha permitido identificar un número importante de mutaciones en distintas proteínas de la membrana eritrocitaria. Las llamadas crisis hemolíticas son muy frecuentes en pacientes con EH. Cursan durante la aparición de una infección viral y la anemia en general es ligera, con reticulocitosis, ictericia y esplenomegalia. Cuando la hemólisis es severa, es recomendable la administración de transfusiones de sangre. La litiasis vesicular fue la primera complicación descrita en los pacientes con EH, la cual se ha observado en niños pequeños, aunque su aparición es más frecuente en adolescentes y adultos. Entre el 55 y el 85 % de pacientes con EH presentan litiasis, y la mitad de estos tienen síntomas de colelitiasis o de obstrucción biliar. Tratamiento La esplenectomía es el tratamiento de elección para los pacientes con EH, ya que es el más efectivo en el control de la anemia, aunque la sobrevida de los glóbulos rojos permanece acortada y los esferocitos no desaparecen. Está indicada en pacientes con anemia hemolítica severa o en individuos moderadamente sintomáticos, pero que presentan litiasis vesicular. La decisión de la esplenectomía en tales pacientes debe ser analizada individualmente, evaluando los riesgos y beneficios en cada caso. En los niños, este proceder debe ser demorado lo más posible y no se recomienda su indicación antes de los 5 años de edad, ya que el riesgo de infección es muy elevado. Diferentes estudios han demostrado que el grado de respuesta a la esplenectomía está directamente relacionado con el grado de deficiencia de espectrina, sobre todo en la forma severa de la enfermedad (fundamentalmente la forma autosómica recesiva), por lo que los pacientes mejoran el cuadro clínico y hematológico, desaparecen los requerimientos transfusionales, pero en muchos casos, se mantiene una hemólisis de intensidad variable. La complicación más severa de este tratamiento es la sepsis posesplenectomía. Los datos reportados en la literatura indican que esto ocurre en el 3,5 % de los pacientes con EH, y de éstos, en el 60 % es fatal. Teniendo en cuenta el riesgo de infección, estos pacientes se inmunizan con distintas vacunas: neumococo polivalente, Haemophilus influenzae y antimeningococo. Resultados satisfactorios se han obtenido también con la terapia antibiótica profiláctica. Debido al riesgo inherente de las infecciones posesplenectomía, se han empleado en los últimos años métodos más conservadores:La esplenectomía parcial. Se ha demostrado su efectividad en la disminución de la hemólisis, mientras el bazo residual preserva su función fagocítica y la embolización esplénica parcial. Se ha ensayado con éxito en algunos pacientes.


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Enfermedad de Hirschsprung La enfermedad de Hirschsprung (EH) fue descrita por primera vez en 1888 en dos lactantes por el pediatra de Copenhague Harald Hirschsprung12. Era un estreñimiento grave acompañado de una dilatación e hipertrofia del colon. No se encontró una obstrucción mecánica que justificara el estreñimiento y la zona dilatada se consideró como el asiento primario de la enfermedad. Más tarde pudo verse una ausencia congénita de células ganglionares, en el plexo mientérico de Auerbach y en el submucoso de Meissner, de la pared del recto y otros tramos del colon en sentido ascendente a una distancia variable e incluso del intestino delgado. También se observó que el tubo digestivo agangliónico conservaba su calibre normal. Otro hallazgo importante fue la hiperplasia de fibras nerviosas colinérgicas en la capa muscular circular, muscularis mucosae y mucosa, con una actividad alta de la acetilcolinesterasa, al mismo nivel que la zona aganglionar. Estos trastornos de inervación serían responsables de una alteración de la motilidad intestinal consistente esencialmente en una falta de relajación que impide la normal evacuación del contenido intestinal. La EH o aganglionismo se considera uno de los trastornos conocidos como disganglionismos que incluyen también el hipoganglionismo y la displasia neuronal intestinal.12 Es una enfermedad genética relativamente frecuente, pero de transmisión compleja, por lo que el mendelismo no es siempre aparente. La patogenia, aunque es cada vez más conocida, tiene aún muchos puntos oscuros. Los pacientes pueden presentar un síndrome obstructivo temprano con riesgo de colitis, sepsis y perforación, por lo que el diagnóstico tiene que ser precoz para realizar el tratamiento. En algunos pacientes el cuadro sólo muestra un estreñimiento de aparición neonatal con eliminación tardía del meconio y su diagnóstico y tratamiento son más tardíos. Son puntos importantes del diagnóstico el enema con contraste y la manometría rectoanal, siendo la biopsia rectal lo que confirma el diagnóstico al encontrarse ausencia de células ganglionares, hipertrofia de troncos nerviosos e incremento inmunohistoquímico de acetilcolinesterasa. Su tratamiento es quirúrgico por diferentes técnicas, aunque no se empleó con éxito hasta 1948, y consiste en resecar la zona con la inervación alterada. En estos 50 años se han ido haciendo intervenciones cada vez menos agresivas y más resolutivas. Clasificación. Según el segmento agangliónico se clasifica en tres grupos. Si no va más allá de la unión rectosigmoidea, se considera de segmento corto. Sería ultracorto si sólo ocupa unos centímetros yuxtanales o sólo el esfínter interno. Sería de segmento largo si el aganglionismo va más lejos de la unión rectosigmoidea. Dependiendo de distintas poblaciones se han encontrado frecuencias de 1 caso entre 5.000-10.000 nacidos vivos, con una tendencia a aumentar ligeramente por una sospecha mayor y un diagnóstico más precoz que disminuye la mortalidad sin diagnóstico. Es más frecuente en la raza blanca o recién nacidos a término. El aganglionismo de segmento corto es cuatro veces más frecuente en varones, pero sólo dos veces más en los de segmento largo.


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En el 80% de los casos el trastorno está sólo en el recto y aproximadamente una décima parte sería un aganglionismo ultracorto o distal; otro 10% ocuparía el recto y el sigma, y el 10% restante afectaría también el colon; por último, en contados casos además del colon estaría dañado el intestino delgado. Existen antecedentes familiares en un 7%, llegando a un 20% si se trata de una EH de segmento largo. En los estudios con muchos enfermos existen casos de hermanos. Etiopatogenia La etiología es desconocida y la patogenia se explicaría por una detención de la migración cefalocaudal de los precursores neuronales, derivados de la cresta neural, a lo largo del intestino durante la embriogénesis12. Según esta patogenia, la EH sería una neurocristopatía. Las células de la cresta neural aparecen primero en estómago y duodeno (a la 7ª semana) y en el resto después (a la 12ª). A esta edad los plexos de Auerbach y Meissner son visibles. También se ha apuntado que algunas características moleculares de la matriz extracelular de la pared intestinal impedirían que las células procedentes de la cresta neural la colonizaran. Los procesos axonales de los nervios extrínsecos entran y se dispersan en el intestino estimulando la contracción, al no existir la oposición de las células ganglionares, provocando una obstrucción funcional del tramo agangliónico. Estos nervios extrínsecos tienen elementos sensoriales que poseen una función aún no explicada. Recientemente, técnicas tridimensionales inmunoquímicas han demostrado que la inervación axonal de la mucosa es anormal –además de existir aganglionismo– y esto puede ser importante en relación con la capacidad secretora y absortiva del intestino y contribuir tal vez a la aparición de la enterocolitis. También se sabe que el déficit del óxido nítrico –por una óxidonítrico sintasa disminuida– podría explicar la espasticidad asociada a las regiones agangliónicas. El intestino anterior a la zona agangliónica se dilata y se hipertrofia por el cúmulo de heces, gases y un peristaltismo inútil para vencer la obstrucción intestinal distal por la contracción tónica. Signos y síntomas El síntoma principal que nos hace sospechar la enfermedad es el estreñimiento de aparición temprana en un recién nacido a término. Esta sospecha nos permite actualmente hacer un diagnóstico en el neonato o en el lactante pequeño y el correspondiente tratamiento. El 99% de los lactantes a término eliminan el meconio en las primeras 48 horas de vida. Los prematuros eliminan más tarde el meconio, pero la EH es rara en prematuros. Considerando que sólo un 60% de los enfermos eliminan el meconio después de las 48 horas, tenemos que tener un grado de desconfianza con este signo. Todos los enfermos tendrían estreñimiento, aunque menos expresivo en los lactados a pecho. Los recién nacidos y lactantes pequeños presentan con frecuencia clínica de obstrucción i n t e s t i n a l, distensión abdominal y vómitos biliosos. La inspección anal y el estudio radiológico permiten orientar el cuadro hacia una obstrucción


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mecánica, pero no excluir una EH. Algunos autores desaconsejan el tacto rectal si se puede hacer un enema con contraste pronto, pues poco se puede aprender de aquella maniobra y se pueden alterar los resultados de la radiología. Las obstrucciones mecánicas serían por atresia anal, estenosis anal, íleo meconial, atresia intestinal, microcolon izquierdo o tumores. Si la obstrucción no tiene una causa mecánica, además de hacernos pensar en la EH, tendríamos que pensar en hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, alteraciones electrolíticas del potasio, hipercalcemia o hipermagnesenemia y en raras alteraciones nerviosas o musculares. A veces el cuadro que aparece, y más en neonatos, es de una enterocolitis después de un estreñimiento que no llamó demasiado la atención. Esta enterocolitis se produce porque, a medida que el intestino se dilata, aumenta la presión intraluminar que hace disminuir la perfusión sanguínea de la pared alterándose la mucosa y sus mecanismos de barrera y transporte. El estancamiento permite la proliferación bacteriana (Clostridium difficile, estafilococo, anaerobios, coliformes) y la actuación de antígenos alimentarios. Los síntomas de la enterocolitis son: fiebre, diarrea y distensión abdominal, y puede evolucionar rápidamente a una sepsis y perforación intestinal. La enterocolitis es más frecuente en los pacientes que tienen una trisomía 21, tal vez por tener un déficit de células T-citotóxicas e interferón o porque, pendientes de otros problemas de estos niños, pase desapercibido el diagnóstico de EH; además en estos niños su hipotonía podría justificar el estreñimiento. Si el cuadro sólo es un estreñimiento moderado aunque sea de aparición neonatal, a pesar de que haya habido una eliminación tardía de meconio, se retrasará el diagnóstico de EH y el tratamiento también. La historia del niño muestra una dificultad creciente en la eliminación de las heces, se pueden palpar masas fecales en fosa iliaca izquierda y aún más lejos, incluso en todo el abdomen, y cuando se hace el tacto rectal el recto está vacío. Muchas veces al retirar el dedo se produce una emisión explosiva de heces líquidas y en migajas y gases, de olor fétido. En los niños con EH la aparición del estreñimiento es anterior a la introducción de alimentos sólidos y es excepcional la encopresis o la caída repetida de las heces. En los niños más mayores son frecuentes los gestos retentivos de las heces, el rechazo del inodoro y la ampolla rectal ocupada por grandes bolas fecales. Todos estos signos son frecuentes en el estreñimiento funcional. Por otro lado, en los niños con EH suele haber síntomas obstructivos que son raros en el estreñimiento común. Podemos encontrar una gran dilatación abdominal con adelgazamiento de la pared abdominal y una red venosa visible, una nutrición deficiente, anorexia e incluso un retraso del crecimiento. En raros casos puede existir una enteropatía proteica exudativa y edemas.


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Diagnostico El primer acercamiento al diagnóstico se puede hacer por radiología. Unas placas del abdomen en ambos planos pueden mostrar una distribución anormal del aire intestinal, el recto vacío y a veces signos de obstrucción. Los estudios con contraste inyectado cuidadosamente a mano y sin preparación previa, para ver mejor el cambio de calibre, pueden dibujar una zona estrecha proximal al ano seguida por una de transición en forma de embudo, y más lejos, una zona dilatada. Anatómicamente estos segmentos serían la zona agangliónica, la hipogangliónica y la ganglionar. El signo radiológico más importante de la EH es la zona de transición, más patente si coincide con el área rectosigmoidea, aunque el no verla no descarta la enfermedad. El tramo estrecho, menor de 1/3 del diámetro de la pelvis menor, en muchos casos tiene una apariencia dentada como resultado de unas contracciones no peristálticas. Tanto la zona estrecha como la dilatada pueden no verse antes de los 15 días de vida. Otro signo de interés que puede observarse es la retención del contraste más de 24 horas, que no es un signo específico pero puede ser el único en niños con una EH de segmento largo. Aunque el enema no da el diagnóstico, es particularmente útil en aquellos centros sin fácil acceso a otros servicios mejor dotados. Un enema normal fuera del período neonatal puede justificar un tratamiento médico, pero si estuviera alterado hay que derivar al paciente a un hospital que disponga de manometría, anatomía patológica y cirugía pediátrica. Manometría rectoanal. La prueba consiste en provocar una distensión rectal insuflando un balón de látex a una presión controlada, al tiempo que se estudian los cambios de presión en cada esfínter anal. Normalmente la distensión rectal provoca la relajación del esfínter interno –reflejo inhibitorio rectoanal– y la contracción el externo. En la EH la presión del esfínter interno no desciende e incluso puede aumentar o, lo que es lo mismo, el esfínter se contrae. La precisión de esta prueba es mayor del 90%, pero presenta problemas técnicos en lactantes pequeños. También hay que mencionar que los niños estreñidos de larga evolución pueden tener distendida la bóveda rectal por la presencia voluminosa de heces en recto, y puede suceder que la distensión del balón no provoque un reflejo inhibitorio sin que exista un aganglionismo.12

El diagnóstico definitivo nos lo proporciona el estudio histológico de la pared rectal, con una sensibilidad y especificidad casi del 100% dependiendo de la calidad de las biopsias, número de secciones examinadas y la experiencia del anatomopatológo. Se toman dos o tres muestras generalmente por aspiración a 2 ó 3 centímetros del margen anal. Si se toman muestras más lejanas, puede pasar desapercibido un aganglionismo de segmento ultracorto, y si se toman más próximas, se puede hacer un diagnóstico falso ya que normalmente existe junto al ano una zona de 1-3 cm que fisiológicamente carece de células ganglionares. Los instrumentos utilizados deben garantizar la recogida de mucosa y parte de la submucosa rectal. Algunos aparatos modernos como el Solo-RBT mejoran una técnica que no es tan simple. La ausencia de células ganglionares teñidas con hematoxilina-eosina confirma el diagnóstico de EH. Un hallazgo que ayuda al


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diagnóstico es la presencia en la mayoría –pero no en todos– de una hipertrofia de fibras nerviosas en la submucosa que son prolongaciones de los nervios extrínsecos. La proyección de estos nervios dentro de la muscularis mucosae y lámina propia puede demostrarse con la tinción de la acetilcolinesterasa. El estudio de esta enzima tiene una especificidad del 100%, pero la sensibilidad es del 90%. Otros procedimientos histoquímicos, como las tinciones de la enolasa neuroespecífica, like-neuropéptido Y, óxido-nítrico sintasa, sinaptofisina, proteína S100 y otros, son usados por algunos autores pero no tienen mayor eficacia que la tinción de la acetilcolinesterasa. En el momento de la intervención quirúrgica los cirujanos hacen biopsias que incluyen toda la pared para confirmar el diagnóstico, la extensión del mal y también para diagnosticar otras displasias neuronales que pueden acompañarle, como puede ser la displasia neuronal intestinal que lo hace hasta en un 25% de los casos. La ignorancia de otras displasias y de la extensión de la EH puede malograr una intervención quirúrgica. Tratamiento En la última década, el desarrollo de las técnicas quirúrgicas junto con los cuidados perioperatorios han hecho descender la mortalidad y la morbilidad de la enfermedad, aunque han aumentado los casos familiares. Tan pronto como se hace el diagnóstico está indicada la cirugía después de vaciar de heces el colon dilatado con irrigaciones y colocar al niño en una situación metabólica favorable. El procedimiento varía con el cirujano y se puede hacer en dos tiempos o resolver el caso en una sola intervención. En general los lactantes mayores y los niños se operan en un tiempo, y en los recién nacidos y lactantes pequeños se hace una primera intervención para hacer una ostomía de descarga y tomar biopsias, y después de los 6 meses se realiza la intervención definitiva. Clásicamente hay tres procedimientos quirúrgicos, que, por orden histórico, son los de Swenson, Duhamel y Soave. La aparición habitual en más de la mitad de los casos de complicaciones inmediatas o tardías hace que el pronóstico no sea tan halagüeño como en otras intervenciones pediátricas. Entre las complicaciones próximas a la intervención, y por orden de frecuencia, nos encontraríamos con excoriaciones perianales, íleo prolongado, dehiscencias, obstrucción intestinal e infecciones. Entre las tardías destaca la enterocolitis, que puede darse hasta en un 25% de los casos y que es responsable de la mortalidad. Esta enterocolitis está en relación con las estenosis anastomóticas, malnutrición perioperatoria, A pesar de tantas complicaciones, el seguimiento por un equipo interdisciplinario (pediatra, psicólogo, fisioterapeuta pediátrico y cirujano pediátrico) consigue que casi todos los pacientes tengan de adultos una buena continencia.


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Hiperbilirrubinemia por subsecresión

Ictericia Asociada a la Alimentación al Seno Materno

La Ictericia asociada a alimentación a pecho se conoce desde hace más de 100 años. Se la llamaba “lactancia mala” y se decía que “ejercía una poderosa influencia sobre el recién nacido” como causa externa de ictericia. Es decir, se había observado la asociación pero no se tenía una explicación científica. En 1963 se publican los primeros trabajos sobre el tema, y a pesar de que pasaron tantos años aún hoy los factores etiológicos no están del todo claros; algunos comentan que quizás es más fácil hablar del tratamiento, y otros hasta dudan de que constituya una enfermedad. Por otra parte, el estudio y tratamiento actual de los recién nacidos con este tipo de ictericia produce un costo emocional y económico muy elevado. El Síndrome de Ictericia por Leche Humana presenta las siguientes características: hiperbilirrubinemia no conjugada, transitoria, en recién nacidos de término que por otra parte son sanos, en los que se descartó cualquier etiología de ictericia; aparece en la primera semana y presenta su valor máximo entre el quinto y decimocuarto día de vida, es decir más allá del tercer día usualmente descripto en la ictericia fisiológica, con cifras que oscilan entre 10 y 30mg%, y que si no se toma ninguna conducta disminuye lentamente a valores normales entre la tercera y decimosegunda semana de vida. Este cuadro se presenta en el 0,5 a 2,5% de los recién nacidos alimentados a pecho. No se ha observado ningún caso de kernicterus o encefalopatía bilirrubínica asociada. Además de este síndrome de una hiperbilirrubinemia prolongada de tipo no conjugada, también se vió que en los primeros días de vida los niveles de bilirrubina sérica son más elevados en los recién nacidos alimentados a pecho. Schneider, en una revisión de 12 estudios comparó los niveles de bilirrubina de 8.000 recién nacidos menores de 7 días según tipo de alimentación. Observó que la incidencia de recién nacidos con cifras de bilirrubina sérica de 12 mg% o más fue tres veces mayor en los alimentados a pecho que en los alimentados a biberón, y con niveles de bilirrubina sérica de 15 mg% o más fue seis veces mayor en los alimentados a pecho que en los alimentados a biberón. A su vez, el percentilo 95 corresponde a una bilirrubina sérica de 14,5mg % y el 97 a una bilirrubina de 15,7 mg %. Etiología Estudiando los factores etiológicos, Stevenson descartó “aumento de la producción” de bilirrubina dado que midiendo la excreción de monóxido de carbono (una medida de la producción de bilirrubina, ya que tienen una producción equimolar) no observó diferencias entre los alimentados a pecho y los alimentados a biberón. De esta manera la teorías etiológicas propuestas focalizaron su atención en “depuración hepática disminuída” sobre todo por inhibición de la


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conjugación y “Reabsorción intestinal aumentada” que incrementa la precarga hepática de bilirrubina no conjugada. En 1963 Gartner y colaboradores describieron el efecto de la interrupción de la alimentación a pecho sobre la evolución de la hiperbilirrubinemia. Observaron que suspendiendo la alimentación a pecho por 48 horas la concentración de bilirrubina sérica cae a menos de la mitad de los valores originales y al reiniciarla no se eleva nuevamente. En base a esta observación surge la hipótesis de que la leche humana contiene sustancias inhibidoras de la conjugación. Detrás de esta línea se investigó durante más de 10 años. Se aisló primero el esteroide 3 alfa, 10 beta, pregnanodiol, al cual se le adjudicó la propiedad inhibitoria, pero más tarde otros estudios no lo pudieron probar. Estos resultados controvertidos pueden deberse a distintos detalles de la técnica utilizada como: sistemas de ensayo más modernos y sensibles, diferentes especies de animales con diferentes respuestas, preparación del esteroide, vehículo utilizado, etc., todo lo que hace que por el momento se tenga mucha incertidumbre con respecto a su rol. Es más, Arias y Gartner que fueron los que corroboraron en principio tanto in vitro como in vivo esta hipótesis, más tarde no pudieron obtener los mismos resultados, es decir sus observaciones no fueron reproducibles. En la década del 70 se empieza a pensar en los ácidos grasos libres de los cuales se sabía que inhiben la conjugación. Se realizaron muchos experimentos pero desconociendo que determinados manejos de la leche modificaban la concentración de los ácidos grasos libres o la acción inhibitoria. Por ejemplo el almacenamiento y la refrigeración aumentan la concentración de los ácidos grasos libres. El calentamiento o la esterilización en autoclave anulan el efecto inhibitorio. También se observó que la lipoproteinlipasa, enzima que actúa sobre los triglicéridos de la leche produciendo ácidos grasos libres, aumenta su actividad desde el día 3 al día 21 post-parto. Al no tener en cuenta estos hechos en el procedimiento operativo de los estudios, los resultados fueron muy contradictorios. Por último, la Dra. Alonso al utilizar leche humana fresca, no encontró relación entre nivel de bilirrubina del recién nacido y concentración de ácidos grasos libres o capacidad de la leche de inhibir la conjugación de la bilirrubina in vitro. A pesar de esto, actualmente se piensa que pueden existir algunas otras sustancias inhibitorias por el momento desconocidas. Pero hay una pregunta que el Dr. Ostrea realizó al Dr. Gartner en una reunión científica y es la siguiente: “La teoría de las sustancias inhibitorias puede explicar la caída del nivel de bilirrubina al suspender la alimentación a pecho, pero no explica porqué al reanudar la alimentación a pecho los valores no vuelven a subir”. Y el Dr. Gartner contexto que “esa observación los había perturbado por más de 10 años y es lo que los llevó a la hipótesis de la reabsorción intestinal de bilirrubina aumentada,


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También se vio una asociación entre disminución de la ingesta calórica e incremento de los niveles de bilirrubina. En los primeros días de vida los niños alimentados a pecho consumen menos calorías que los alimentados a biberón y por otro lado se vio una asociación significativa entre hiperbilirrubinemia y pérdida de peso. La hipótesis de absorción de bilirrubina desde el meconio a través de intestino (una exageración de la circulación enterohepática) surge de haber observado por un lado hiperbilirrubinemia asociada a retraso en la eliminación de meconio, como también niveles más bajos de bilirrubina asociados a evacuación más precoz de meconio en las primeras 6 a 12 horas de vida. Se estima que el meconio de un niño normal de 3 kilos contiene entre 100 y 200 mg de bilirrubina, lo que representa entre 5 y 10 veces más de lo que puede producir desde el catabolismo del hem por día. Hasta que el meconio es evacuado puede servir como fuente de bilirrubina para una potencial absorción. Los recién nacidos alimentados a pecho tienen menor volumen y menor frecuencia de deposiciones durante los primeros días de vida. De Carvalho observó que los niños alimentados a pecho presentan una correlación negativa entre el peso acumulado de las heces durante los primeros 3 días de vida y el nivel de bilirrubina sérica en el día 3. A menor peso de las heces mayor concentración de bilirrubina. Los alimentados a biberón excretaron más heces y más bilirrubina fecal y tuvieron niveles de bilirrubina sérica significativamente más bajos. El recién nacido tiene una disminución de la formación de estercorbilinógeno. Una vez que la bilirrubina conjugada llega al intestino ésta debe reducirse a estercorbilinógeno por acción de las bacterias. Pero el recién nacido tiene un intestino estéril y su flora bacteriana se va desarrollando lentamente más aún cuando recibe alimentación a pecho. De tal manera que hay mayor cantidad de bilirrubina conjugada como sustrato que por acción de la Beta-glucuronidasa puede hidrolizarse y transformarse en bilirrubina no conjugada la cual puede reabsorberse. El intestino del neonato contiene importantes cantidades de Beta-glucuronidasa segregada por la mucosa, por lo que muchos consideran que la pequeña cantidad que contiene la leche no agregaría mucho a la actividad general. Alonso y col., tampoco pudieron correlacionar concentración de Beta-glucuronidasa de la leche humana fresca con niveles de bilirrubina sérica. Con respecto a la composición de las leches no se observaron diferencias en el número de deposiciones entre niños alimentados a pecho y los que recibían fórmulas con hidrolizado de caseína. En cambio los que recibieron fórmulas con caseína y proteína de suero tuvieron mayor número de deposiciones. En síntesis podemos decir que la ictericia asociada a alimentación a pecho puede deberse a pobre ingesta calórica y a aumento de la reabsorción intestinal de bilirrubina fundamentalmente dada por retraso en la eliminación de meconio en un intestino con pocas bacterias y alta actividad de Betaglucuronidasa.


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Tratamiento Con respecto a medidas preventivas trabajos observacionales mostraron la asociación entre aumento de la frecuencia de amamantamiento y niveles más bajos de bilirrubina sérica. De Carvalho observó cómo los lactantes que succionaban más de ocho veces por día en los primeros tres días, tuvieron concentraciones de bilirrubina sérica significativamente más bajas que los alimentados con menor frecuencia. Vain y col. en un ensayo clínico controlado y randomizado, realizado durante los primeros tres días de vida, obtuvo datos que sugieren que es improbable que el incremento de la frecuencia de la alimentación a pecho tenga algún efecto sobre los niveles de bilirrubina sérica durante ese período. Las medidas preventivas que se pueden tomar son: aumentar la frecuencia de las tetadas a 8 o más por día y no complementar con agua o dextrosa, medida cuya utilidad no ha sido demostrada y con la cual se observo disminución de la ingesta de leche y menor tiempo de amamantamiento. Si se necesita complementar hay que hacerlo con leche maternizada.

Con base en varios estudios realizados tomando diferentes medidas terapéuticas en recién nacidos con diagnostico de hiperbilirrubinemia por seno materno se han hecho las siguientes recomendaciones: No tomar ninguna conducta hasta que la bilirrubina llegue a cifras de 20 mg/dL dado que en el 76% de los niños la misma disminuye espontáneamente. En los casos en que la bilirrubina supere los 20mg/dL, se han observado mejores resultados con el inicio de fototerapia sin suspender la alimentación al seno materno.


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Síndrome de Crigler-Najjar

El síndrome de Crigler-Najjar (SCN) es un trastorno del metabolismo de una bilirrubina consistente en un déficit de la enzima UDP-glucuroniltransferasa (UGT) de forma total (tipo 1) o parcial (tipo 2). De las isoformas de dicha enzima, sólo la UGT1A1 es la que contribuye de forma significativa al proceso de conjugación de la bilirrubina en humanos. En el Síndrome de Crigler Najjar tipo 1 el defecto consiste en deleciones, mutaciones o inserciones en cualquiera de los 5 exones que constituyen el gen UGT1A1 del brazo largo del cromosoma 2, con lo que se producirán codones stop prematuros o sustituciones de un aminoácido que impedirán la adecuada transcripción del ARNm y producirán la enfermedad mediante su transmisión autosómica recesiva. Por su parte, en el Síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 la alteración consiste en la sustitución de un aminoácido, con lo que se reduce la actividad catalítica de la enzima, mientras que en el síndrome de Gilbert lo que ocurre es que el gen UGT1A1 contiene una secuencia TATAA más.13

El SCN fue descrito por primera vez en 1952 por Crigler y Najjar13 , al referirse a 6 niños de 3 familias que presentaban durante los primeros días de vida ictericia grave con predominio de la bilirrubina indirecta y que fallecían por querníctero antes de los 2 años de edad. Se considera que el SCN tipo 1 tiene una frecuencia estimada en 0,6 casos por millón de habitantes, y hasta el momento se han recogido en la literatura médica unos 70 casos Si el déficit de la enzima es total (SCN tipo 1) la concentración de bilirrubina indirecta (BI) supera con frecuencia los 20 mg/dl, no existen restos de bilirrubina conjugada en el aspirado duodenal y no hay respuesta al tratamiento con enzimas inductoras de la UGT como el fenobarbital. En estos pacientes el riesgo de Kernícterus es importante, lo que ensombrece su pronóstico si no se instaura un tratamiento. Por el contrario, cuando el déficit de la enzima es parcial (SCN tipo 2) la BI rara vez supera los 20 mg/dl, existe respuesta al fenobarbital y el curso es más benigno y con pocas probabilidades de desarrollar Kernícterus.

Sindrome de Dubin-Johnson

En 1954.LN. Dubin y F.B. Johnson informaron 12 casos de lo que .llamaron "Ictericia Crónica Idiopática" 14 con un pigmento biliar no identificado encontrado en las células hepáticas. El síndrome de Dubin- Johnson es un tipo de ictericia crónica, benigna e intermitente, no acompañada de prurito, con hiperbilirrubinemia a expensas de la conjugada, aunque puede haber cierto grado de no conjugada. Es un trastorno congénito de los mecanismos de transporte de la bilirrubina del hepatocito al canalículo biliar.


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La incidencia de esta patología se desconoce, pero se sabe que del 20% al 30% de los pacientes presentan uno o varios familiares con ictericia intermitente. Se hereda en forma autosómica recesiva y es más frecuente en Oriente Medio, entre los judíos de origen iraní. 2,14

Desde el punto de vista bioquímico, tanto las fosfatasas alcalinas como los niveles de ácidos biliares son normales. Esto es debido a que se cree que existen al menos dos mecanismos independientes en el hepatocito para la secreción biliar de aniones orgánicos: uno para las sales biliares y otro para los aniones orgánicos, incluida la bilirrubina, estando alterado este último mecanismo en el síndrome de Dubin-Johnson. Estudios recientes han demostrado que una mutación de un gen, localizado en el cromosoma 10q24, provocaría la ausencia de una proteína multiespecífica canalicular transportadora de aniones orgánicos, siglas en inglés cMOAT, lo cual provocaría la aparición de la hiperbilirrubinemia que se observa en el síndrome. Generalmente se presenta en la etapa neonatal mediante ictericia he hiperbilirrubinemia conjugada, pero casi siempre disminuye en los primeros días de vida sin necesidad de tratamiento. Puede presentarse tambien durante un embarazo o tras la toma de anticonceptivos orales o en cualquier otra situación que provoque disminución de la función hepática excretora, por ejemplo después de traumas, ingesta de alcohol, sepsis e intervenciones quirúrgicas. En estos pacientes, se observan los siguientes parámetros bioquímicos: Prueba de bromosulftaleína (BSF): el colorante administrado de forma endovenosa se elimina rápidamente en el hígado y se excreta en la bilis. En el síndrome DJ se pueden recoger muestras a los 45 minutos así como a las dos horas. Si a las 2 horas el nivel es más alto que a los 45 minutos, se establece el diagnóstico, pues indica liberación de BSF conjugada de nuevo al torrente sanguíneo, después de una captación inicial normal. Hoy en día no se utiliza pues es una prueba costosa y con efectos colaterales.14 El diagnóstico definitivo de la entidad está dado por la biopsia hepática. 14 Desde el punto de vista macroscópico, el hígado es de color negro verdoso. Esto se debe a que los hepatocitos muestran un pigmento marrón que no es hierro. Este pigmento resulta positivo a la tinción de lipofucsina. Se piensa que éste pudiera ser melanina, ya que es semejante al que se ha identificado en un síndrome parecido que existe en ovejas mutantes. Sin embargo, recientemente se cuestiona esta hipótesis, por análisis del pigmento.


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Existen algunos otros síndromes que ocasionan hiperbilirrubinemia por disminución en la excreción de esta, sin embargo, estos son menos frecuentes que los mencionados anteriormente, algunos de ellos son: La Atresia de vías biliares es una colangiopatía obstructiva neonatal, consecuencia de un proceso inflamatorio destructivo idiopático que afecta a los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos; esto conlleva a una fibrosis y obliteración del tracto biliar con obstrucción del flujo y posterior desarrollo de una cirrosis biliar secundaria. La atresia de vías biliares es una entidad poco frecuente, se estima que afecta a 1 de cada 12.000 nacidos vivos en el ámbito mundial. Sin embargo, es la causa más frecuente de ictericia neonatal obstructiva extrahepática y la causa más frecuente de trasplante hepático pediátrico de forma aislada La etiología y patogénesis de la atresia de vías biliares se desconoce, aunque se ha relacionado con algunas infecciones virales. La corrección quirúrgica utilizada es la hepatoportoenterostomía, mediante la técnica de Kasai; tiene como objetivo el restablecer el flujo biliar y evitar el desarrollo de cirrosis biliar y fallo hepático secundario. Consiste en disecar la porta hasta conseguir un drenaje biliar, que se anastomosa a un asa de yeyuno. El Síndrome de Lucey-Drescoll, que se debe a que algunas mujeres poseen un esteroide sérico progestacional que parece inhibir la conjugación de las bilirrubinas en sus productos; aunque no se conoce con exactitud la identidad de este inhibidor, se sabe que desaparece de la circulación materna y del recién nacido en el periodo post natal, el diagnostico se confirma con un estudio serológico. La Deficiencia de α-1-antitripsina es una condición hereditaria descrita por primera vez en 1963. La α-1-Antitripsina (AAT) es el inhibidor de las proteasas con mayor concentración en la sangre humana. Al inhabilitar a las proteasas producidas por los Leucocitos, evita la destrucción de tejidos sanos en nuestro organismo. Su principal papel fisiológico consiste en inhibir las elastasas, en particular las liberadas por los neutrófilos, en su misión reparadora y protectora durante una respuesta inflamatoria. Aunque el principal órgano afectado por esta patología es el pulmón, la deficiencia de ATT puede ocasionar un daño hepático severo y manifestarse como una hepatitis neonatal o incluso producir atresia de vías biliares en el neonato, por lo que se considera una causa rara de ictericia, El Síndrome de Gilbert es una enfermedad común caracterizada por una forma benigna de hiperbilirrubinemia no conjugada en ausencia de disfunción hepática y hemólisis. El síndrome se debe a un déficit parcial de la glucuronoconjugación hepática de la bilirrubina, que resulta de una disminución de cerca del 30 % de la actividad de la enzima uridina-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT1A1).


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Hiperbilirrubinemia por causas mixtas

Son aquellas en donde existe una sobreproducción y una disminución en la excreción de la bilirrubina sérica. Las infecciones bacterianas por ejemplo, producen toxinas hemolíticas, que aumentan la tasa de destrucción eritrocitaria, y provocan ictericia cuya gravedad esta condicionada por el grado de infección. En la infecciones por citomegalovirus, herpes hepatitis, y síndrome STORCH, hay lesión de las células hepáticas y obstrucción de los conductillos biliares, lo que condiciona la elevación de ambas fracciones de bilirrubina. En el caso del hijo de madre diabética, la ictericia es multifactorial y el aumento de la circulación enterohepática desempeña un papel muy importante, además de que los niños macrosómico, producto de estas pacientes suelen sufrir partos traumáticos, lo que puede ocasionar equimosis en diversas partes del cuerpo.


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Toxicidad de la bilirrubina Kernicterus

Si bien no se conoce el mecanismo interno por el cual la bilirrubina es tóxica para el organismo humano, sí se sabe que es tóxica tanto in-vivo como in-vitro y que su toxicidad no solo se reduce al Sistema Nervioso Central (SNC). Hay dos fases en la Neurotoxicidad de la bilirrubina, una temprana y Aguda que es reversible si el pigmento es removido, y una Lenta y Tardía cuyos efectos son irreversibles. Los signos clínicos de toxicidad aguda: son apatía, somnolencia o insomnio, junto con la alteración de los potenciales evocados auditivos, pero que luego revierten, una vez que los valores de bilirrubina descienden. La palabra Kernicterus proviene de los vocablos “Kern” proveniente del alemán y que significa nucleo, e “icterus” que significa amrillo, se denomina “Kernicterus” a la coloración amarilla de los ganglios basales producida por impregnación con bilirrubina (figura 9), descrita en autopsias de RN fallecidos con severa ictericia. Constituye la complicación más grave de la ictericia neonatal. Si bien es relativamente infrecuente, su incidencia aumentó con las nuevas políticas sanitarias de alta prematura, esto causa un mayor riesgo de complicaciones debidas a ictericia temprana no detectada, ya que un porcentaje importante de niños no ictéricos al momento del alta, posterior a esta, pueden presentarla en niveles que justificarían considerar un tratamiento o aún iniciarlo; y que en última instancia no se realiza porque los padres no cumplen los controles programados. El Kernicterus puede ser asintomático en algunos casos. En la forma clásica de presentación se reconocen tres estadios:

• Primera fase: caracterizada por inicio con vómitos, letargia, hipotonía, rechazo al alimento, succión débil y llanto agudo.

• Segunda fase: se caracteriza por irritabilidad, hipertonía y opistótonos. • Tercera fase: observada en sobrevivientes de las dos anteriores y

caracterizada por la triada de hipertonía, atetosis u otros movimientos extrapiramidales y retardo psicomotor.

Es necesario anotar que se desconocen en forma exacta los niveles de bilirrubina tóxicos para el SNC. Siempre se habían aceptado valores de 20 mg % o más para RN a término y sanos. Pero revisiones recientes han sugerido que 25 mg % y aún unos puntos más serían los dañinos en este grupo de pacientes. Estos valores pueden ser sustancialmente inferiores en RN prematuros y/o enfermos

Figura 9. Imagen característica del Kernicterus. Cortesía: Elservier 2005. Robbins & Cotran. Pathologic Basis of Desease.


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Tratamiento de la ictericia

Es de vital importancia enfatizar que el objetivo del tratamiento de la hiperbilirrubinemia es prevenir la encefalopatía secundaria (kernicterus). El tratamiento de la ictericia puede realizarse a través de tres métodos: mediante la extracción mecánica de la bilirrubina (exaguinotransfusion), incrementado la excreción de la bilirrubina por medios farmacológicos o el empleo de los métodos alternos de excreción de la bilirrubina que en el estado normal juegan un papel secundario (fototerapia). Existen algunos protocolos diseñados para facilitar la decision del tratamiento que debe instituirse en un recién nacido con hiperbilirrubinemia, uno de los mas utilizacdos se muestra en la figura 10. Cabe destacar que la siguiente tabla es solo para Recien Nacido de Termino.

Figura 10. Bilirubin Management Guidelines for Healthy Term Infants. American Academy of Pediatrics


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Fototerapia Hacia finales de los años 50 de observo que la exposición de los recién nacidos a la luz solar producía una disminución de los niveles de bilirrubina, desde entonces la fototerapia ha sido un pilar fundamental en el manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal. Es la terapéutica de elección y la más difundida para el tratamiento de la ictericia neonatal. Su administración redujo en gran medida el uso de la exanguinotransfusión y no se demostraron efectos adversos en la evolución alejada de los niños tratados. La fototerapia con longitudes de onda de 450 a 500nm ha probado ser altamente efectiva esta actúa por fotooxidación que consiste en destrucción física de la bilirrubina, en productos más pequeños y polares para ser excretados y por medio de la fotoisomerización: que constituye el principal mecanismo de acción, por medio de la fotoisomerizacion se produce un cambio en la configuración cuaternaria de la bilirrubina, produciendo una proteína idéntica, pero con diferente conformación tridimensional a la cual se le llama Lumibilirrubina. Es un método relativamente de bajo costo y evita las complicaciones de un procedimiento invasivo. Existen algunas recomendaciones que deben seguir al instituir el tratamiento con fototerapia:

• El Recién Nacido debe estar desnudo, exponiendo toda su piel a la luz

• Como se había comentado anteriormente No se debe interrumpir la lactancia. Se recomienda poner al pecho al RN cada 2 horas para compensar el aumento de las pérdidas insensibles de agua, que se produce al estar expuesto a la fototerapia.

• Cubrir los Ojos, ya que la luz continua puede tener efectos deletéreos sobre el niño.

• Control térmico cada 6 horas, ya que es común que los niños presenten hipertermia.

• Debe cambiarse la lámpara después de 2000 hrs de uso para que se completamente efectiva.

• Debe solicitarse un control de bilirrubinas cada 12h, para valorar la efectividad del tratamiento.


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Si las lámparas son efectivas y la ictericia no es por hemólisis puede considerarse una fototerapia como efectiva si la bilirrubina desciende de 1a 2 mg/ dl/ por cada 8-12 hrs. de exposición. Tanto la administración en forma continua como intermitente demostraron tener la misma eficacia terapéutica. En la actualidad existe la fototerapia de fibra óptica, es una nueva alternativa de fototerapia para el manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal. Probablemente sea una alternativa segura a la fototerapia convencional en niños a término con ictericia fisiológica. Exanguinotransfusion Aproximadamente del 20 al 25% de los pacientes con hiperbilirrubinemia requerirán de exanguinotransfusion, afortunadamente, este procedimiento ha sido reemplazado por la utilización adecuada de la fototerapia y el seguimiento cuidadoso clínico del RN ya que tiene un índice global de mortalidad del 1 al 3%.. Escencialmente consiste en cateterizar un vaso sanguíneo y recambiar una cantidad de sangre fresca total, equivalente a dos veces el volumen sanguíneo total del paciente, que en un recién nacido es de 85ml/kg de peso. Sus principales efectos son:

• Remover Anticuerpos. • Corregir la Anemia en las Enfermedades Hemolíticas (especialmente en la

Incompatibilidad Rh). • Sustraer Bilirrubina del compartimiento intravascular.

Puede utilizarse la grafica de la figura 10 como parámetro para el inicio de exanguinotransfusion. Algunas de las indicaciones absolutas para la realización de este procedimiento son:

• Bilirrubina total >5mg/dL en sangre del cordón umbilical.

• Ascenso de la bilirrubina no conjugada >1mg/dL/hr a pesar del uso de fototerapia.

• Signos de encefalopatía bilirrubinica (Kernicterus)

Medicamentos


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Algunos estudios demuestran que la administración oral de sustancias no absorbibles como Agar, Carbón, Colestiramina al captar la bilirrubina en la luz intestinal, reducen la absorción enteral de ésta y por consiguiente pueden disminuir los niveles de bilirrubina sérica, deben ser administrados en las primeras 24 hs de vida. Fenobarbital Se utiliza para reducir las concentraciones de bilirrubina indirecta, sin embargo sus indicaciones aun son tema de controversia. Su mecanismo de acción es multiple: incremente la excreción hepática de bilirrubina estimulando la glucuroniltransferasa,y los receptores “Y” del citoplasma de los hepatocitos. Debe administrarse bajo un estricto control medico ya que puede acelerar el metabolismo de algunos otros medicamentos, disminución de los factores K dependientes, sedación, paro respiratorio, dermatitis y excitación paradójica. Su inicio de acción es de 2 a 4 días, por lo que su uso tiene indicaciones muy precisas. La dosis es de 4 a 6 mg/Kg/día dividida en tres dosis vía oral. Protoporfirinas Fue en 1988 cuando se describió por primera vez el efecto de las protoporfirinas en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia, desde entonces, algunos estudios han mostrado que con la administración de Sn-protoporfirina (Sn-PP) o Sn-mesoporfirina (Sn-MP) en recién nacidos con incompatibilidad al Rh disminuye la producción de bilirrubina. El mecanismo de accions de estos fármacos es la inhibición competitiva de la enzima hemooxigenasa por lo tanto inhibe el catabolismo del hemo, y la producción de bilirrubina, disminuyendo así sus niveles plasmáticos. No han mostrado efectos adversos importantes. En estudios clínicos cuando se administra una sola dosis de 6mol/Kg IM en un tiempo apropiado después del nacimiento puede reducir de manera importante los niveles de bilirrubina y suplantar enteramente la necesidad de Fototerapia en los RN de términos y cercanos al término ictéricos. Hasta el momento la utilización de estos agentes continúan en investigación y no existe una presentación comercial, pero con seguridad tienen un futuro promisorio.


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Ictericia Dr. Daniel Flores Rodríguez