Identificación de Candidatas para Tratamiento con Progesterona · 2014-07-09 · longitud de cuello uterino de 20 a 24 mm, a 50% con longitud cervical de 10 a 19 mm, y 90% con longitud

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Obstetrics & Gynecology 1

Series de Especialidad Clínica Identificación de Candidatas para Tratamiento con Progesterona ¿Por qué, Quién, Cómo, y Cuándo? Jay D. Iams, MD __________________________________________________________ El reconocimiento del parto pretérmino como causa fundamental importante de mortalidad neonatal en los Estados Unidos ha puesto la responsabilidad de la prevención en manos de los gineco-obstetras. El advenimiento de métodos eficaces para identificar y tratar a las mujeres con mayor riesgo es un gran avance que alterará el foco de la atención prenatal. La adopción de los hallazgos de la investigación en la práctica clínica, nunca una tarea fácil, será especialmente difícil en cuanto al trabajo por reducir el riesgo de parto pretérmino. Los factores históricos de riesgo de parto pretérmino son numerosos y se definen de manera variable. La medición de la longitud del cuello del útero con ultrasonografía requiere de personal e instalaciones específicas. Existen algoritmos de atención, pero carecen de la información detallada que surge de la experiencia. Esta revisión ofrece perspectivas y detalles para ayudar a los profesionales de la salud a desarrollar una estrategia de prevención de la prematuridad, adecuada a la población a la que atienden. (Obstet Gynecol 2014;123:1317-26) DOI: 10.1097/AOG.0000000000000276

____________________________________________________ De Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio. Educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/A496. Autor a quien se puede remitir correspondencia: Jay D. Iams, MD, The Ohio State University Wexner Medical Center, 395 West 12th Avenue, Columbus, OH 43210-1267; e-mail: [email protected].

__________________________________________________________ Declaración Financiera El autor no informó de conflicto potencial de interés alguno.

__________________________________________________________ © 2014 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: 0029-7844/14

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l nacimiento pretérmino es la causa fundamental de 35% de las muertes de infantes en el primer año de vida1,2 y de morbilidad sustancial a corto y largo plazo en los supervivientes.3 Más de dos tercios de los nacimientos pretérmino en los países desarrollados se producen después del inicio espontáneo del

trabajo de parto antes de las 37 semanas de gestación. Aunque en los Estados Unidos cada año, desde 2006, el índice de nacimientos antes de las 37 semanas de gestación de los nacidos vivos ha disminuido a 11.5% en 2012, el porcentaje de nacimientos antes de las 32 semanas de embarazo (1.93%) no ha cambiado significativamente desde 1990.4 Estos nacimientos pretérmino tempranos representan más del 70% de las muertes neonatales y son el mayor contribuyente a la mortalidad general de los recién nacidos. Se buscaron sin éxito métodos para identificar y tratar a las mujeres a fin de reducir el riesgo de parto pretérmino hasta hace poco, cuando se registraron reducciones del parto pretérmino espontáneo a partir de estudios clínicos bien diseñados de agentes progestágenos administrados a mujeres con uno de los dos principales factores de riesgo: un parto pretérmino espontáneo previo5,6 o un cuello uterino corto en la ultrasonografía transvaginal.7,8 Los informes iniciales sobre la reducción del índice de partos pretérmino con la profilaxis de progestágenos fueron recibidos con escepticismo, seguidos por un creciente entusiasmo a medida que los estudios sucesivos informaban de beneficiosy después por controversia y confusión acerca de la interpretación y aplicación adecuada de los resultados de múltiples estudios. A partir de entonces, ha surgido suficiente consenso para permitir la creación de protocolos de tratamiento,9,10 pero quedan muchas preguntas. El presente informe revisa áreas de consenso y de incertidumbre y describe estrategias individuales y sistemáticas para integrar protocolos de detección y tratamiento a la práctica.

¿POR QUÉ EL COLEGIO AMERICANO DE OBSTETRAS Y GINECÓLOGOS Y LA SOCIEDAD DE MEDICINA MATERNO FETAL EMITIERON LINEAMIENTOS EN 2012? La importancia del parto pretérmino como principal problema no resuelto en la medicina perinatal ha adquirido un aura de permanencia después de décadas de esfuerzos fallidos por resolverlo. Dos observaciones convergieron en 2012 para superar esa inercia: el peso de la evidencia que respalda la profilaxis con progestágeno para las mujeres en riesgo aumentó en 2011 con la publicación de Hassan y colaboradores,8 que muestra una reducción significativa en los índices de parto pretérmino y morbilidad perinatal en mujeres con longitud cervical corta, de 10 a 20 mm, tratadas con progesterona vaginal. Este ensayo se aunó a los estudios sobre progesterona vaginal que encontraron reducciones similares de parto pretérmino en mujeres con longitud corta de cuello uterino, de 15 mm o menos7, y en mujeres con parto pretérmino espontáneo previo y otros riesgos,5 y a un estudio con caproato de 17α-hidroxiprogesterona6 que informó de una reducción significativa en los índices de nacimiento pretérmino en mujeres con parto pretérmino espontáneo previo. La contribución del parto pretérmino a la mortalidad infantil,1 y, específicamente, a las disparidades raciales en mortalidad infantil y perinatal,11 fue reconocida y ya no podía seguir siendo ignorada. En respuesta a estas publicaciones se produjo suficiente consenso para permitir que el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (el Colegio)10 y la Sociedad de Medicina Materno Fetal (SMFM por sus siglas en inglés)9 crearan lineamientos. Ambos documentos recomiendan que a las mujeres con un parto pretérmino espontáneo previo y cuello uterino corto se les ofrezca tratamiento con progestágenos complementarios, pero sigue habiendo incertidumbre acerca de cómo usar estos lineamientos en la práctica. El algoritmo de atención que se muestra en la Figura 1 es consistente con los dos protocolos, pero ofrece explicación adicional acerca de los puntos de decisión que son inciertos.

DEFINICIÓN DE PARTO PRETÉRMINO ESPONTÁNEO El parto pretérmino espontáneo se define tradicionalmente como aquel que sigue al inicio espontáneo del trabajo de parto o la ruptura espontánea de membranas; pero los médicos saben que esta definición puede ser difícil de aplicar en la práctica. Además de las mujeres que cumplen con los criterios tradicionales del parto pretérmino espontáneo, hay tres situaciones en las que también se debería considerar la complementación con progesterona: 1) Las mujeres con un parto previo entre las semanas 16 y 24 de

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gestación, atribuido a insuficiencia cervical o muerte fetal, tienen una mayor probabilidad de un siguiente parto pretérmino espontáneo12,13 y se les debe ofrecer profilaxis con progestágeno; muchos de estos nacimientos son el resultado de las mismas etiologías que conducen a la prematuridad espontánea definida tradicionalmente.14 2) Cuando las circunstancias de un posible parto calificado como pretérmino no son claras, por ejemplo, un nacimiento con características tanto de parto pretérmino espontáneo (ruptura de membranas) como de parto pretérmino indicado (sangrado),15,16 el suministro de progestágeno puede iniciarse empíricamente o se puede utilizar un ultrasonido cervical para evaluar el riesgo; esta última opción es respaldada por dos estudios que relacionan el riesgo de parto pretérmino recurrente con la longitud cervical. En un estudio de observación de la longitud cervical entre las 22 y 24 semanas de gestación, en mujeres con un parto pretérmino previo, los nacimientos antes de las 35 semanas se produjeron en más del 30% de las mujeres con una longitud cervical menor de 25 mm, pero en menos del 10% entre las mujeres con longitud cervical de 35 mm o más.17 Otro estudio detectó 1,014 mujeres con historia de parto pretérmino con mediciones de longitud cervical por medio de ultrasonido transvaginal en serie, entre las semanas 16 y 22 de gestación.18 El riesgo de parto pretérmino espontáneo antes de las 35 semanas de gestación aumentó de manera constante a medida que la longitud cervical se redujo por debajo de 25 mm, de 30% en mujeres con longitud de cuello uterino de 20 a 24 mm, a 50% con longitud cervical de 10 a 19 mm, y 90% con longitud cervical menor que 10 mm. Por el contrario, la incidencia de parto antes de las 35 semanas de gestación fue de 16% en las mujeres con longitud de cuello uterino de 25 mm o mayor.19 Y 3) los datos que sirven como orientación para la atención de las mujeres con un parto pretérmino previo de gemelos se limitan a estudios que informan un mayor riesgo de parto pretérmino espontáneo de feto único en futuros embarazos cuando la edad gestacional del embarazo con gemelos fue temprana, antes de las 32 semanas de gestación.20 La detección con ultrasonografía cervical podría ser útil aquí también. CUIDADO DE LAS MUJERES CON UN PARTO PRETÉRMINO ESPONTÁNEO PREVIO El tratamiento con caproato de 17α-hidroxiprogesterona de las 16 a las 36 semanas de gestación es comúnmente recomendado para mujeres con estos antecedentes, pero con frecuencia surgen varias preguntas. ¿Cuándo debe iniciarse el caproato de 17α-hidroxiprogesterona? Los profesionales de la salud a menudo preguntan acerca de la edad gestacional en la que se debe iniciar la profilaxis con caproato de 17α-hidroxiprogesterona. En el estudio que respalda el uso de caproato de 17α-hidroxiprogesterona, la profilaxis se inició tan pronto como fue posible después del registro entre las 16 y 20 semanas de gestación.6 El uso de una ventana más amplia de registro no se ha estudiado en ensayos rigurosos, pero los informes descriptivos sugieren que el inicio temprano del tratamiento y el tratamiento iniciado después de 20 semanas de gestación puede ser beneficioso. Un estudio clínico informó sobre una reducción significativa en los índices de parto pretérmino espontáneo recurrente en mujeres tratadas con caproato de 17α-hidroxiprogesterona sólo después de que la media de edad gestacional para la primera inyección se redujo de 19 a 16 semanas de gestación.21 En otro, los índices de parto pretérmino no fueron diferentes en las mujeres que iniciaron caproato de 17α-hidroxiprogesterona entre las 16 y 21 semanas de gestación en comparación con aquellas tratadas por primera vez entre las semanas 23 y 27 de gestación.22 El tratamiento de pacientes con un cuello uterino corto de 20 mm o menos con progesterona vaginal ha sido beneficioso en mujeres inscritas entre las 20 y 24 semanas de gestación.5,7,8 Estos informes no anulan el lineamiento actual de iniciar el caproato de 17α-hidroxiprogesterona entre las 16 y 20 semanas de gestación, pero sugieren que la profilaxis con progestágeno debe iniciarse tan pronto como sea posible después de que se identifique una paciente elegible.

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Fig 1. Algoritmo de atención. Semanas, semanas menstruales de gestación asumiendo que la concepción tuvo lugar en el 14o día del ciclo; BMI, índice de masa corporal [por sus siglas en inglés]; progestágeno, un agente progestacional demostrado en uno o más estudios para prolongar el embarazo, término que incluye tanto el caproato de 17a-hydroxiprogesterona y progesterona, fabricada o preparada. La porción azul del esquema incluye comentarios sobre la atención a la mujer con un parto pretérmino espontáneo previo. La porción verde del esquema presenta comentarios sobre el algoritmo de detección para mujeres asintomáticas sin un parto pretérmino previo. La parte roja de la figura menciona la atención a mujeres con antecedentes inciertos de embarazo, síntomas de cambios cervicales o tanto antecedentes inciertos de embarazo como síntomas de cambio cervical. Modificado de Iams JD. Prevention of preterm parturition. N Engl J Med 2014;370:254–61. Copyright 2014 Massachusetts Medical Society. Reimpreso con permiso. Iams. Identification of Candidates for Progesterone. Obstet Gynecol 2014.

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¿Cuál es la razón y la frecuencia de los exámenes cervicales con ultrasonido? El fundamento para las mediciones cervicales periódicas mediante ultrasonido en mujeres que reciben caproato de 17α-hidroxiprogesterona se deriva de los mejores resultados rinformados en pacientes con un parto pretérmino previo tratadas con cerclaje en el Estudio de Cerclaje Vaginal Indicado por Ultrasonido del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, cuando la longitud cervical era más corta que 25 mm antes de las 23 semanas de gestación.16 Comenzamos las mediciones de la longitud cervical a las 16 semanas y las repetimos cada 2 semanas a partir de entonces, pasando a exámenes semanales si la longitud desciende por debajo de los 30 mm. Se desconoce si las mediciones de longitud del cuello uterino pueden servir de orientación para otras estrategias de tratamiento, por ejemplo, el momento de administrar corticoides prenatales para mejorar los resultados después de las 23 semanas de gestación.

¿Se debe continuar el tratamiento con progestágenos en mujeres con acortamiento progresivo del cuello uterino a pesar de estar utilizando caproato de 17α-hidroxiprogesterona? La respuesta es sí. La conceptualización utilizada en esta revisión considera que el acortamiento cervical es evidencia de parto pretérmino, para lo cual la complementación con progesterona es el tratamiento médico adecuado, independientemente de la historia obstétrica. En los estudios clínicos no se ha abordado si reemplazar en esta situación el caproato de 17α-hidroxiprogesterona con progesterona vaginal. Las mujeres con un parto pretérmino previo, cuya longitud cervical cae por debajo de los 25 mm, son candidatas para el cerclaje.

¿Cuándo está indicado un cerclaje cervical en una paciente bajo tratamiento con caproato de 17 α-hidroxiprogesterona por un parto pretérmino espontáneo previo? La mayoría de los profesionales sigue las recomendaciones de un metaanálisis Nivel I para considerar el cerclaje en estas mujeres cuando la longitud cervical está por debajo de 25 mm.23 Cabe destacar que en el Estudio de Cerclaje Vaginal Indicado por Ultrasonido, el beneficio del cerclaje se limita casi exclusivamente a mujeres con longitudes cervicales inferiores a 15 mm.18 La correcta aplicación de estos datos explica la flexibilidad en el algoritmo que se muestra en la Figura 1. El límite superior de edad gestacional para la colocación del cerclaje en el Estudio de Cerclaje Vaginal Indicado por Ultrasonido fue 23 semanas ± 6 días, aunque la mayoría fueron colocados antes de las 23 semanas de gestación.

INDICACIONES CLÍNICAS PARA LA ULTRASONOGRAFÍA EN LA PREVENCIÓN DE LA PREMATURIDAD Prevención de la prematuridad en mujeres con gestación múltiple El nacimiento pretérmino es la complicación más común de los embarazos múltiples; la mitad de los gemelos y más de tres cuartas partes de los nacimientos de trillizos ocurren antes de las 37 semanas de gestación. La prevención del parto pretérmino múltiple se aborda mejor mediante la adhesión a los lineamientos actuales para el cuidado de la fertilidad que reducen el riesgo de concepciones múltiples.24 La identificación de embarazos multifetales requiere de ultrasonografía para documentar el número de fetos, determinar corionicidad y supervisar el crecimiento y bienestar fetal, pero el valor de la medición de la longitud cervical en embarazos múltiples es incierto. Cuando se reconoce el embarazo múltiple, no hay estrategias que hayan mostrado reducir la incidencia de parto pretérmino. Específicamente, la administración de progesterona complementaria no reduce el riesgo de parto pretérmino en embarazos con gemelos o con trillizos, aun cuando el cuello del útero sea corto25,26 y el cerclaje puede en realidad aumentar el riesgo de parto pretérmino en mujeres con embarazo con gemelos y un cuello uterino corto.27 No existe evidencia suficiente para respaldar métodos alternativos tales como los pesarios28 para reducir el parto pretérmino en embarazos múltiples.

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¿Cuándo está clínicamente indicada la ultrasonografía cervical en embarazos de feto único? Existen síntomas y signos de parto pretérmino que son indicaciones para una ultrasonografía cervical a fin de detectar un cuello uterino corto, especialmente entre las 16 y 24 semanas de gestación, cuando se puede iniciar el tratamiento con progestágenos. Los síntomas que sugieren un cambio cervical pretérmino incluyen dolor leve persistente similar a los de la menstruación, alteración de la secreción vaginal, presión en la pelvis, dolor de espalda o una combinación de éstos.29 Las contracciones dolorosas no son un síntoma prominente de cambio cervical temprano, porque la magnitud del dolor relacionado con la contracción está inversamente relacionado con la duración y el grado de maduración cervical que precedió a las contracciones.30 Tales síntomas pueden ser normales en el segundo y tercer trimestres si son transitorios, pero su persistencia por más de 24 horas es clínicamente significativa. El manchado y goteo de líquido son anormales en el segundo trimestre.

PREVENCIÓN DEL PARTO PRETÉRMINO EN EL CUIDADO PRENATAL DE RUTINA ¿Qué estrategia de detección de la longitud cervical debe adoptarse para mujeres asintomáticas sin antecedentes de parto pretérmino? Ahora que se dispone de un tratamiento para una proporción significativa de la población en riesgo de parto pretérmino, los obstetras tienen la oportunidad y la responsabilidad de abordar la principal causa fundamental de muerte infantil.1 Por esta razón, Stuart Campbell, el padre del ultrasonido obstétrico, declaró que "hacer nada ya no es una opción."31 Sin embargo, ¿qué hacer? Los lineamientos emitidos por el Colegio y la SMFM dejan abierta la cuestión de si un grupo, clínica u hospital individual deben adoptar los estudios de detección universal de la longitud cervical entre las 18 y las 24 semanas de gestación para todas las pacientes prenatales. Sin embargo, los lineamientos recomiendan a los profesionales de salud prenatal en todos los ámbitos que practiquen la detección de sus pacientes en riesgo de parto pretérmino determinado por historia clínica, acompañada de un algoritmo de práctica específica para identificar a mujeres que sean candidatas al ultrasonido cervical transvaginal. La aplicación óptima de estas recomendaciones en la práctica variará de acuerdo con el riesgo de parto pretérmino en la población atendida y la disponibilidad de equipo y personal. Ninguna de las estrategias en la Figura 1 se ha probado en la práctica cuando se vincularon con algún tipo de complemento de progesterona y todas tienen limitaciones. Debido a que el ultrasonido transvaginal universal entre las 18 y las 24 semanas de gestación, para medir la longitud del cuello uterino, puede requerir revisiones significativas a la práctica habitual, se han buscado estrategias para reducir el número de mujeres que se sometan a la ultrasonografía transvaginal. Esto podría lograrse limitando los estudios de detección de la longitud cervical transvaginal a mujeres con uno o más factores de riesgo clínico (detectar) o mediante la exclusión de mujeres con una longitud de cuello uterino alentadora, medida con un ultrasonograma transabdominal o con un historial obstétrico similarmente alentador (descartar).

Detección por ultrasonografía transvaginal selectiva de mujeres con factores de riesgo de parto pretérmino espontáneo (Detectar) Cuando se consideran como posibles indicaciones para la detección selectiva de la longitud cervical, la prevalencia y la diversidad de los factores de riesgo asociados con el riesgo de parto pretérmino son abrumadoras. Los factores de riesgo son numerosos y muchos son controvertidos. La mayor parte de los intentos de crear una lista o sistema de evaluación de factores de riesgo que pudieran identificar a las mujeres en peligro de parto pretérmino no han tenido buen éxito.32 Aunque el cuello uterino corto es más común entre las mujeres con factores tradicionales de riesgo de parto pretérmino espontáneo, esto no ha sido bien estudiado; pero lo sugieren los índices variables de cuello uterino corto en las diferentes poblaciones. Los factores de riesgo asociados a un mayor peligro de parto pretérmino espontáneo incluyen antecedentes de procedimientos cervicales,33,34 infecciones de transmisión sexual,35,36 extremos de peso antes del embarazo (índice de masa corporal [calculado como peso (kg)/[altura (m)]2] menor que 19.8 o mayor que 35),35 enfermedad periodontal,35 concepción asistida24,37,38 y antecedentes familiares de parto pretérmino.39 En particular, los índices de nacimiento pretérmino son casi dos veces mayores entre las mujeres negras

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(afroamericanas y afrocaribeñas) (16-18%) que entre las mujeres asiáticas, hispanas y blancas en los Estados Unidos,40 y siguen siendo más altos después de controlar las desventajas sociales y de educación.41,42 Los intentos de predecir el parto pretérmino mediante la combinación de factores de riesgo clínicos y demográficos con la longitud cervical han tenido resultados mixtos. Aunque hubo buen éxito en un estudio,43 no se pudo desarrollar un modelo útil para predecir el parto pretérmino espontáneo utilizando los resultados demográficos y de ultrasonido de un amplio estudio multicéntrico en mujeres nulíparas a las que se les detectó cuello uterino corto.44

Ultrasonografía cervical transabdominal universal para identificar mujeres con bajo riesgo de cuello uterino corto y de parto pretérmino espontáneo (Descartar) Otra manera de limitar el número de mujeres que son candidatas a la ultrasonografía transvaginal sería identificar una población con muy poca probabilidad de tener un cuello uterino corto o un parto pretérmino. Este manejo se podría explorar tomando en cuenta a mujeres con antecedentes obstétricos alentadores, por ejemplo, aquellas cuyos embarazos anteriores hayan llegado todos a término (el riesgo en este grupo es de 5%),45 o mediante la realización de un examen preliminar de ultrasonido transabdominal para encontrar mujeres con una muy baja probabilidad de cuello uterino corto. Este último manejo se examinó en un estudio de 1,217 mujeres que se sometieron tanto a una ecografía transabdominal como a una transvaginal para medir la longitud del cuello uterino.46 Aunque no se pudo obtener una imagen transabdominal aceptable del cuello del útero en 6%, una longitud transabdominal de cuello uterino de 35 mm o menos, preinvalidada, tuvo 100% de sensibilidad para detectar longitudes cervicales transvaginales de 20 mm o menos con 41% de especificidad. En caso de repetirse en otros centros, este manejo puede reducir de manera segura la necesidad de tiempo, equipo y personal que se requiere para la ultrasonografía transvaginal, en hasta 40% de los embarazos. Sin embargo, otros no han encontrado que la imagenología transabdominal del cuello uterino sea sensible para detectar un cuello uterino corto,47 y una comparación costo efectividad de la pre-detección transabdominal y la detección transvaginal universal encontró que esta última era superior.48 El descarte por historia clínica tampoco es totalmente alentador. Aunque un cuello uterino corto es menos común en las mujeres sin factores de riesgo, si un cuello uterino corto está presente confiere un aumento similar de riesgo relativo de parto pretérmino en mujeres nulíparas y en mujeres cuyo parto anterior fue a término.49

Detección universal con ultrasonido transvaginal en mujeres asintomáticas Ofrecer un ultrasonido transvaginal para medir la longitud del cuello uterino a todas las mujeres embarazadas durante una visita en el segundo trimestre para evaluar la anatomía fetal mediante ultrasonido es una práctica que respaldan como opción tanto los dictámenes del Colegio como de la SMFM. La ventaja de este manejo es la sensibilidad óptima para detectar una condición tratable que, de otra manera, podría no ser descubierta y que es responsable de una fracción importante de partos pretérmino. Las desventajas radican en los detalles de la creación de un sistema costo efectivo, eficiente y preciso para llevar a cabo estos exámenes. El Boletín de Prácticas del Colegio10 señala que a pesar de que la complementación con progesterona "…tiene el potencial de reducir el índice de nacimientos pretérmino..." "… y es costo efectiva, segura, aceptada por las pacientes y ampliamente disponible", también advierte que la aplicación universal de la detección de la longitud cervical plantea problemas acerca de "…el aseguramiento de la calidad de (la ultrasonografía cervical transvaginal)…" "... y la posibilidad de que algunas pacientes reciban intervenciones innecesarias o no probadas"10 como puede ocurrir en mujeres con mediciones marginales de longitud cervical (de 21 a 25 mm) observadas en el estudio de detección (ver párrafo siguiente sobre la atención a estas mujeres).

Aseguramiento de la calidad Una medición de la longitud cervical por ultrasonido transvaginal inadecuadamente realizada podría conducir a un tratamiento innecesario o convertirse en una oportunidad perdida para evitar un parto

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pretérmino. Para lograr menores índices de partos pretérmino, el ultrasonido cervical tendrá que ser realizado por ultrasonografistas acreditados que dediquen el tiempo adecuado para la generación de imágenes mediante la técnica y el equipo apropiados. Se ha mostrado que la capacitación y la adhesión a las normas de imagenología y a los criterios de medición mejoran la reproducibilidad del examen.50 En un estudio de ultrasonografistas que se preparaban para obtener sus credenciales para realizar ultrasonografía cervical en un protocolo de investigación, la adhesión a estos criterios fue buena (83%), pero no óptima, para una prueba que podría ofrecerse a todas las mujeres embarazadas.51 La capacitación, las credenciales y el desempeño de las personas que actualmente realizan ultrasonografía cervical transvaginal son inciertos, pero se considera que son variables. Existe capacitación sin costo, disponible en línea, sobre los principios y la práctica de la ultrasonografía transvaginal para medir el cuello del útero, ofrecida por la Fetal Medicine Foundation [Fundación de Medicina Fetal]52 y por Cervical Length Education and Review [Educación y Revisión de la Longitud Cervical],53 un programa de acreditación patrocinado por el Colegio, la SMFM, la Universidad Americana de Obstetras y Ginecólogos Osteópatas, el Colegio Americano de Radiología, y el Instituto Americano de Ultrasonido en Medicina. La Fetal Medicine Foundation [Fundación de Medicina Fetal] ofrece revisión de imágenes y acreditación sin costo; Cervical Length Education and Review [Educación y Revisión de la Longitud Cervical] ofrece revisión de imágenes, créditos de educación continua y acreditación, por una tarifa combinada de $150. Es probable que la disponibilidad de ultrasonografía transvaginal varíe geográficamente por densidad de población e incidencia de partos pretérmino. La experiencia a lo largo del tiempo determinará si la frecuencia de detección de mujeres positivas varía según las características geográficas y demográficas. La situación actual puede resultar similar a la experiencia con la detección y la profilaxis de infección por estreptococos del grupo B, donde las estrategias óptimas se hicieron evidentes sólo después de que fueron adoptadas a gran escala en distintas poblaciones, produciendo efectos inesperados a largo plazo. Hasta que se disponga de esos datos, los médicos tienen el reto de elegir algo más activo que la identificación accidental de mujeres con una indicación para la profilaxis con progesterona.

APLICACIÓN DE PROTOCOLOS PARA DETECTAR PREMATURIDAD Una de las barreras para la aplicación exitosa de la detección de la longitud cervical,y sin duda la que tiene más probabilidades de causar controversia es la interpretación variable de los protocolos publicados en la práctica clínica. Este fenómeno no es nuevo para los Boletines de Práctica del Colegio; ejemplo de ello es el reciente énfasis por parte del Colegio y otras organizaciones en una mayor adhesión al Boletín de Práctica del Colegio de 1999 (No. 10, ahora reemplazado por el No. 10754) sobre las indicaciones para el parto programado antes de las 39 semanas de gestación. Debido a que los protocolos de progestágeno y longitud cervical son relativamente nuevos, pueden ocurrir interpretaciones variables en diversas áreas.

¿Cuál es el umbral de longitud cervical para iniciar progestágenos? En los protocolos del Colegio y la SMFM, el umbral de la longitud cervical para iniciar el tratamiento con progesterona es 20 mm. El umbral de 20 mm es respaldado no sólo por los dos estudios más grandes que muestran los beneficios de la progesterona vaginal7,8 para mujeres que cumplieron con este criterio, sino también por dos estudios, uno con progesterona vaginal y el otro con caproato de 17α-hidroxiprogesterona, que no lograron mostrar el beneficio del tratamiento con progestágenos en mujeres cuyas mediciones de longitud cervical eran mayores de 20 mm. La progesterona vaginal no redujo el parto pretérmino en un estudio que incluyó a 611 mujeres con un parto pretérmino previo, sólo 25 de los cuales (4%) tenía una longitud cervical menor a 25 mm (longitud cervical media de 37 mm).55 Así mismo, el caproato de 17α-hidroxiprogesterona no redujo los índices de nacimientos pretérmino en un estudio que incluyó a 657 mujeres nulíparas con longitud cervical por debajo de 30 mm, 542 (82%) de las cuales tenía una longitud cervical mayor de 20 mm.56 Estos datos respaldan un umbral de 20 mm o más corto para iniciar el tratamiento con progestágenos.

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¿Qué estrategia debe utilizarse en el cuidado de mujeres con una longitud cervical marginal (21 a 25 mm) en la medición de detección? A pesar de la abundancia de datos que apoyan un umbral de 20 mm, no hay datos que proporcionen orientación acerca del manejo para mujeres cuya longitud cervical está justo por encima del umbral. Los estudios sobre el índice de acortamiento cervical progresivo muestran, previsiblemente, mayor riesgo de parto pretérmino en mujeres con mayor índice de acortamiento,57 pero esto no se ha utilizado como guía para el tratamiento. Los médicos deben reconocer que la "extensión de la indicación", la expansión de la definición o del umbral para el tratamiento, es un fenómeno común con cualquier algoritmo de atención que siempre conlleva riesgos y costos. Hasta que se disponga de mayor información, el curso utilizado en nuestra clínica cuando la medición inicial de la longitud cervical es de 21 a 25 mm es revisar la historia obstétrica, observando factores de riesgo y, al no encontrarlos, programar una segunda medición automática única en 7 a 14 días. A las mujeres con longitud cervical estable por encima de 20 mm se les reafirma que el tratamiento no es de ayuda55, 56 y se les aconseja que informen sobre síntomas persistentes.

¿Existe algún papel del cerclaje en mujeres con un cuello uterino corto que no tienen un parto previo del segundo trimestre? La respuesta es actualmente “no”. No hay evidencia que respalde esta práctica y no ofrecemos cerclaje a las mujeres con este cuadro clínico. Sin embargo, la pregunta cuestiona los criterios históricos tradicionales sobre la insuficiencia cervical: dilatación cervical sin dolor, lo que lleva a nacimientos recurrentes en el segundo trimestre en ausencia de otras causas. Alguna vez se creyó que estos criterios identificaban a las mujeres cuyos partos tempranos eran causados exclusivamente por la debilidad estructural del tejido cervical que podría ser corregida con reparación quirúrgica. Sin embargo, el éxito del tratamiento médico (progestágeno) para cuello uterino corto en mujeres que cumplen con estos criterios7,8 y la observación de que el cerclaje es más efectivo en mujeres con un cuello uterino muy corto (15 mm o menos) que en aquellas con una longitud cervical de 16 a 25 mm,18 sugieren que la mayoría de las mujeres con este diagnóstico no tienen, de hecho, un déficit estructural. Si un cuello uterino corto es una indicación de que el parto pretérmino se ha iniciado, el tratamiento médico con progesterona es la terapia probada. Sin embargo, es posible que estudios futuros demuestren que si el acortamiento avanza por debajo de un umbral o índice de cambio aún por determinar, en mujeres sin un parto previo en el segundo trimestre, la terapia con progesterona deberá complementarse con tratamiento quirúrgico (cerclaje).

¿Qué formulación(es) de progestágenos debe(n) utilizarse? Aunque el caproato de 17α-hidroxiprogesterona es el progestágeno comúnmente prescrito para las mujeres con un parto pretérmino espontáneo previo y la progesterona vaginal para las mujeres con un cuello uterino corto de 20 mm o menos, existen numerosas cuestiones e incertidumbre que afectan a la práctica clínica. Las respuestas tienen que ver con cómo se interpreta la literatura y cómo se ponen a disposición de nuestras pacientes el caproato de 17α-hidroxiprogesterona y la progesterona vaginal.

La literatura Los algoritmos elaborados por el Colegio y la SMFM comparten una aplicación común de los resultados de estudios de investigación en la práctica clínica: el caproato de 17α-hidroxiprogesterona redujo la incidencia de parto pretérmino espontáneo en mujeres con un parto pretérmino espontáneo previo6; la progesterona vaginal no lo hizo.55 La progesterona vaginal redujo la incidencia de parto pretérmino espontáneo en mujeres con un cuello uterino corto7,8; el caproato de 17α-hidroxiprogesterona no lo hizo.56 Los algoritmos de la SMFM y del Colegio son consistentes con estos resultados, pero surge una interpretación más matizada cuando los estudios de tratamiento se consideran en conjunto con la literatura sobre ultrasonografía cervical citada anteriormente. Cuando se diseñaron los estudios, se consideraron un parto pretérmino previo y cuello uterino corto como métodos independientes para identificar a las mujeres con mayor riesgo, pero no lo son.

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El riesgo de parto pretérmino recurrente varía de forma sustancial de acuerdo con la longitud cervical medida entre las 22 y 24 semanas de gestación en el siguiente embarazo. En un estudio observacional de mediciones ciegas de la longitud cervical entre las 22 y 24 semanas de gestación en mujeres con un parto pretérmino previo, el riesgo de parto pretérmino recurrente antes de las 35 semanas de gestación fue de 8% en las mujeres cuya longitud cervical era de más de 35 mm, 16 % si la longitud cervical era de 25 a 35 mm, y 30% en mujeres con una longitud de cuello uterino menor a 25 mm.17 En otro estudio de mujeres con un parto pretérmino espontáneo previo, el índice de repetición de parto pretérmino fue del 45% en el 30% de las pacientes inscritas con un cuello uterino que midió menos de 25 mm antes de las 24 semanas de gestación, en comparación con 16% entre el 70% cuya longitud cervical fue de 25 mm o mayor. 18,19 La progesterona vaginal no redujo el parto pretérmino en un estudio que incluyó a mujeres con un parto pretérmino previo cuya longitud cervical al ingreso era normal (media de 37 mm; sólo el 4% tenía una longitud cervical menor de 25 mm),55 y el caproato de 17α-hidroxiprogesterona no redujo los índices de nacimiento pretérmino en un estudió que registró a 657 mujeres nulíparas con longitud cervical por debajo de 30 mm, de las cuales 56 (8.5%) tenía una longitud cervical menor de 15 mm.56 Aunque la longitud del cuello uterino no se midió en el estudio más grande sobre caproato de 17α-hidroxiprogesterona,6 las mujeres participantes tenían características relacionadas con un cuello uterino corto: la edad gestacional media del parto que calificaba fue de 31 semanas y 32% tenía más de un parto pretérmino anterior.58 Estas observaciones sobre la relación entre la longitud cervical y la recurrencia de parto pretérmino sugieren que un cuello uterino corto es indicación para la profilaxis con progestágeno y que el antecedente de un parto pretérmino previo identifica una población que debe someterse a medición de la longitud cervical. Esta es la razón fundamental utilizada en nuestra clínica para atender a las mujeres con antecedentes inciertos de parto pretérmino, por ejemplo, que sugieren desprendimiento de placentao parto complicado por diferentes factores. A estas pacientes les ofrecemos caproato de 17α-hidroxiprogesterona y a aquellas que lo rechazan les damos seguimiento con ultrasonografía cervical cada 2 semanas entre las 16 y 24 semanas de gestación;. Se recomienda la terapia con progestágenos, utilizando un mayor umbral de 25 mm, si se identifica un cuello uterino corto antes de las 24 semanas de gestación.

PRESCRIPCIÓN DE PROGESTERONA Proporcionar preparaciones de progestágenos para mujeres elegibles ha sido complicado debido a las diversas interpretaciones de la literatura descrita pero, más aún, debido a controversias en torno a la preparación (preparados para pacientes individuales en comparación con fabricados), el costo y la inocuidad de los diversos agentes progestacionales. Hay seis preparaciones disponibles para prescripción, que se enumeran aquí (Tabla 1), elaboradas para su uso en la Clínica de Prematuridad en el estado de Ohio, que muestran los estimados de costos relativos, representando la amplia variación en el costo del tratamiento.

La inocuidad de los productos farmacéuticos preparados en comparación con los de fábrica ha sido objeto de atención de los medios debido a prácticas peligrosas de farmacias específicas que ofrecían glucocorticoides preparados. Ninguna de esas violaciones ha sido reportada en las farmacias que ofrecen agentes progestágenos preparados, pero los médicos deben estar enterados de las declaraciones formuladas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA por sus siglas en inglés) con respecto al caproato de hidroxiprogesterona preparado y de fábrica (ver preguntas y respuestas de la FDA sobre versiones preparadas de caproato de hidroxiprogesterona en http://www.fda.gov/newsevents/newsroom /pressannouncements/ucm310215.htm).

http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm310215.htm

http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm310215.htm

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Tabla 1. Costos relativos de progestágenos mostrados en las cantidades en que comúnmente se ofrecen Forma

Fuente

Presentación

$ /

Abastecimiento

$ / Dosis

$ /

Semana

$ /

Mes Caproato de α-hidroxiprogesterona preparado

250 mg/ mL

Caproato de α-hidroxiprogesterona fabricado

Local Alere

Nacional

Ther-Rx

Vial de 5-mL Vial de 5-mL Vial de 5-mL

Vial de 10-mL

Por inyección

Sin seguro o menos de

$60,000/año

Sin seguro o mayor de

$60,000/año

Con seguro o menos de

$120,000/año

$$/5 mL Varía

$$/5 mL $$$/10 mL

0

0-$

$

$ Varía

$ $

0

0-$

$

$ Varía

$ $

0

0-$

$

$$ Varía

$$ $$

0

0-$$

$$

Con seguro o mayor de

$120,000/año

$$ $$ $$ $$$-$$$$

Progesterona vaginal

Supositorio preparado* Local 30/200 mg $$ $ $ $$ Nacional 30/200 mg $$ $ $ $$ Cápsula Prometerium*

30/200 mg

$$

$

$

$$

Gel Prochieve 1.4 g/90 mg $$ $$ $$$ $$$$ Crinone 1 g/90 mg $$$$ $ $$$ $$$$

$, $20.00 ó menos; $$, $20–90; $$$, $100–290; $$$$, $300–1,000 ó más. * Pueden presentarse reacciones alérgicas potenciales. Los supositorios preparados de progesterona vaginal pueden estar

basados en camote o en soya. Las cápsulas de progesterona vaginal contienen aceite de maní.

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Las leyes que regulan las farmacias que elaboran preparados varían según el Estado. Los médicos que recetan agentes progestágenos preparados deben pedir a las farmacias que los preparan que describan sus acreditaciones y normas de inocuidad. Otras cuestiones de inocuidad relacionadas con los agentes progestágenos incluyen problemas sobre posibles alergias al camote, soya o a la base de maní utilizada en la fabricación o preparación. Finalmente, hay una preocupación teórica acerca de la seguridad de prolongar el embarazo cuando la causa de parto prematuro, por ejemplo inflamación intrauterina o hemorragia decidual, puede tener un efecto adverso sobre el feto. Aunque estas inquietudes son apropiadas y siempre debe revisarse el bienestar fetal, la información disponible acerca de la salud de los recién nacidos, lactantes y niños expuestos in útero a un tratamiento progestacional para prolongar el embarazo ha sido alentadora.59, 60

CONCLUSIÓN Los obstetras y ginecólogos llevan ahora el peso de una nueva responsabilidad respecto a reducir la mortalidad neonatal al hacer de la prevención de la prematuridad una parte rutinaria de la atención en todos los embarazos. Los factores de riesgo para parto prematuro susceptibles a progestágenos deben ser identificados en la primera visita prenatal para dar tiempo a superar las barreras sistémicas para el inicio de la profilaxis. Los consultorios y clínicas harían bien en adoptar un plan para identificar a las mujeres que se pueden beneficiar con la detección mediante ultrasonografía cervical que sea apropiada para su población y trabajar con pagadores, farmacias y hospitales para asegurar su aplicación eficiente.

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Identificación de Candidatas para Tratamiento con Progesterona · 2014-07-09 · longitud de cuello uterino de 20 a 24 mm, a 50% con longitud cervical de 10 a 19 mm, y 90% con longitud