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Identification de nouveaux gènes impliqués
dans la déficience intellectuelle par séquençage haut-débit d’ADN et d’ARN
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
Lab. Diagnostic Génétique - Hôpitaux Universitairesde Strasbourg
Francesca Mattioli, Jean-Louis Mandel, Amélie Piton
Colloque Fondation Maladies Rares – 7 mai 2019 – Collège de France, Paris
Vissers et al., 2016
Plus d’un milliers de genes impliqués
Gonzalez-Mantilla et al., 2016
Déficience
intellectuelle DI
Troubles du spectre
autistique TSA
Epilepsie développementale
EPI
Les troubles du neurodéveloppement
Les formes monogéniques
Cohorte de > 1,500 individus avec DI/TSA analysée par HTS
25%
8%
Investigations génétiques chez les patients
> 1,500 individus
Diagnostic moléculaire
Compréhension de la
physiopathologie
25%
14% VUS (variants de signification inconnue)
Non résolus
Mutations pathogènes
Trio whole exome sequencing (WES)
Investigations génétiques chez les patients
validations génétiques et fonctionnelles
70% de novo variants
Cohorte de > 1,500 individus avec DI/TSA
Séquençage ciblé 200-550 gènes
25%
14%Non résolus
31%
23%
Variant of unknown significance (VUS)
Investigations génétiques chez les patients
Trio WES puis trio-pooled WES: ~150 patients
Nouveaux gènes de DINOVA2, NARS, UNC13A, etc
Non résolus
Known/recently described ID genesGTPBP3, ALG8, KLHL15, PURA, etc
Pathogenic mutations
Genes de signification inconnue (GUS)
validations génétiques et fonctionnelles
25%
14%Non résolus
Investigations génétiques chez les patients
31%
23%
Non résolus
Simplex/Trio whole genomesequencing (WGS)
RNA sequencing
Validation sur mutations connues
Mutation pathogènes identifiées (WGS, RNAseq):
Ind 1 - DDX6 (WES, WGS, RNAseq)Ind 2 - MIPEP (WES, RNAseq), etc
28%
12%57%
3%
+
Expression des gènes DI:
25%
14%Non résolus
Conclusions – la DI et l’ère post-exome
31%
23%
Non résolus
Mutations codantes manquées/mal interprétées
WGSRNA sequencingNGM
Trio WES
Identifier de nouvelles mutations/gènes/mécanismes
Mutations introniques profondes, régulatrices, etc?
Formes plus complexes
Ex: NOVA2
Reclasser les variants de signification inconnue (VUS)
Ciblé, simplex WES
?
Mutations autres (expansions, variants structuraux, éléments mobiles, etc)
Jean-Louis MandelJamel Chelly
Francesca MattioliAngélique QuartierJérémie Courraud& other members
Team « Genetics and pathophysiology of neurodevelopmental and epileptogenic disorders »
CREGEMES
Bénédicte GérardClaire FegerElsa NourrissonCéline Cuny& all members
Genetic diagnostic lab
Patients & families
Plateform « microarrays and deep sequencing »
Bernard Jost, Christelle Thibault, Stéphanie Le Gras, Céline Keime, Serge
Vicaire, Matthieu Jung, Damien Plassard
Other medical geneticistsBertrand Isidor (Nantes)Nolwenn Jean, Fred Tran-Mau Them (Dijon), etc
Medical genetics
Hélène Dollfus& all members
Cloning plateform and culture service
Paola Rosolillo, Betty Heller & all members
Remerciements
IGBMC collaborators
Gaëlle HayotChristelle Golzio
Nicolas CharletChantal Sellier
Alexandra Benchoua (Istem)
External collaborators
Jean Muller (U1112)Véronique Geoffroy (U1112)