37
IDH2 IDH2 IDH2PIK3CA on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

  • Upload
    ngodien

  • View
    217

  • Download
    1

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

��

IDH2����������� �������������������� ��������������������������������������������

������������ �������������

�� ����������

�� � �������������

� ����������������

� �

�!�"�#$�%�����"��"� �&��������$����'�

� �(��������

� ��)�

� ����*���$�#�+��

� �������"���

��!�"��"� ������"����&$,$�-�

� ��!�.��$�/��0����

� �/1��������

2 ����3�����!�

2 �#�0������%$�

��'��4 �&.0���+��$��"��

5 ���������"�6�.��

2 7 �/����%$������

8 �/"�����6$�%��"��

9 �

������""��"�: �����.� $�%!���*

; �/"����������"

�< ���+."���$� .

� �&���"*��$�

�="*'"��� ��"�� �

�2 �>�"�"�� �

�4 �(���'���.."��

�5 �?����"�

� �%�����������

�< ��$�

/"��@�3����8 �7 �/"�����$��������"

� �����������/$��!���

�7 �8A�

��6�*���.���"3�����"�"�+ �%�."������"��&���������!�������� �-���,"�' �-, �B���2#��.���"�"���.�"3�(������"�����!���������!��C6&(&D ���!����""*����"�B��

-���"*���"�"�+ �#��.����!���������!��������C6&�ED �@-��2:< ������0��� �#��.�+�46�*���.���"3�����"�"�+ �B�����+�"3���!��" ���!��" �@ �B���56�*���.���"3�����"�"�+ �B�����+�"3�@"����"�*���������!� �@"�����+ �@� �B���76�*���.���"3�-���"*���"�"�+ �@�������"3�����"�"�+ �@-��225 ���*��!���&�����B�����+�

�����0��� ������0��� �#��.�+�86�*���.���"3�����"�"�+ �%����!��������#�������"�*��� ��"��" �%� �B���96�*���.���"3�����"�"�+ �6���."������!�!"!'�%��!�������� � �0�" �-� �B���:����"�"�+�-"��� �-"������"�����������"�*��� �-����"��������� ����������;%�.�F����+��"�*��� �6�+�" �G� �B����<6�*���.���"3�����"�"�+ �-���,"�'�B�����+� ��"��%��!������������%��!����!�""� �

-���,"�' �-, �B�����6�*���.���"3�����"�"�+ �-"����������B�����+���0�����!�""��"3�%��!� ���!��" �@ �

B����26�*���.���"3�����"�"�+ �%"�#�������"�*��� �%"����"� ��F �B���

�4��H��������������� ���0�)���)�� �-% �B���

�5%���%��!�������� ��"����� �%? �B���

�76�*���.���"3�����"�"�+ ���������%��!����!�""� ��"��" �%� �B���

�86�*���.���"3�����"�"�+ ������@������6��!"����%��!�������� ��"��" �%� �B���

�?)����!"��0��"����������������I�6�*���.���"3�6��.��"�"�+ �@!����!�""��"3�%��!�����%"����� �-���

,"�' �-, �B���

��� ������I�IDH2�.����"����3���)���0������!�!�����0�+*��

!������I�IDH2�.����" �PIK3CA�.����" ��@&4�*�����+ �0������!�!�� ��!�����*"����+�

"������� ������I� �$� ��!�"��"� ���� 3����� � *���� 0+� �� ����� #$� &".�� �"���"!�"��������"���*�#����C�6��52;:45:D$�/$�$��������"���3������*����0+����� ����%$����������

��**"�����0+���������0����������0����"����"$��$����� ��$������� ��$��$��� ��$������� �

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 2: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

2�

�$� ���������� � $#$� %�����"��" � &$�$� ���'� � ($� ���� � �$� � �$�$� #�+�� � �$� ��!�"��" �

�$&$,$�-� ��$�$� /��0���� ��$�$� . �?$���"�� ��� /$�$��������"������ 3����� � *���� 0+� ��

-@�J-�@���!�����������**"���#����C�4<���<<:95:D$�(���!"�������"���+��������*"�0��+�

"3���������"�������"���"���!������+���*����������"33!��������"3�����-��"���@��������"3�

������$�

#��������� �������I�6�*���.���"3�����"�"�+ ������@������6��!"����%��!�������� �44<���""'������ ��"��" �%��<22�7 ���"�I�8�9�889�5455 ���KI�8�9�;97�782< �?�.��I�

��!���L0�.!$�������$����

�� ������ �������I���������"�����!�����"�!"3�!���"3�������$�

$��������I��0����!���58 �%��(�K�I�58:8M�������������I�925�

%������&����� � � ������������I�8�

� �

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 3: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

4�

���%���%�

�"���*�*����+�!��!".��������������*"����+�C�����D����������0������!�!�����0�+*��������

"0�!������"�"�+$�@���������+ �����"������"����!�0������)������"*���"�"�!�3������������"�

���3+���������!��������"�����������*�����������.������+�*����������"����K".�����

�����������)��!�$�(���."�*�"�"�!����..�"���"!��.!���3��������"3���������**"�������

������������"3�������0�+*�$�(��"3��4�C99ND�����������0"�����"��*"��.����"�������92�"3�

���� �"!������ ���+��"������ IDH2 � "3� ��!�� ����� "3� ��� ��*��+��� !"!������ *���"��!�

.����"���33�!���PIK3CA "��PIK3R1$�G��"3�����IDH2 �����+*������������0"������TET2

H75:�� ���!���� .����"� !"�*���� ���� �� PIK3CA ��<59�� .����"$� ��!�"��� �������

��."�������������IDH2����PIK3CA��"��*"��.����"�������'��+��������"3����������������

�������������!�����*"���=��"�*��"�+*�$�G�����������"33�����."��!�������3�"�"3����������

�� ���!�� 0������ !�!��� ��0�+*�� 0+� ���3+�� IDH2� ��� PIK3CA� .����"�� ����� .�+� ���*�

���"��������*"��0�+����!���33�!���������.��$� �

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 4: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

5�

'�%�(���%'(��

�������!�!������������"���"�����������������!�!�� �."�*�"�"�!)��������!�������C��4D$�(���

!�������"�����������G���=��"�C��GD�!����3!��"���!"�=���2�����"�"�!��+*���C�D �0���

3��������0���3"����"����0"���*�!3!�����!��������"� ���!�����CDH1��������"���������

�"0�����!��!".��C5D������!������ETV6-NTRK3����MYB-NFIB�3��"���������!���"�+����

���"�� !+��!� !��!".�� � ���*�!����+� C7�9D$� ����"��� ����� 0������ !�!���� ���� ���!����

."�*�"�"�!�3�����������"��K�� �0��������"��+���0���!�������������G�!����3!��"$�G��

��!��.����!+�����0������!�0������O0��������."������.0������������!����������"3�*�*����+�

��+�"��!��!".�� C�(�DP� C: ;D ���!���������)������"�"�!��**����!��!"�����"3� �"�� �

!�!�.�!�0���"������"3��*�������!���� �.�+�"3���!�������30�"���!�����!"���������������

�"���*�*����+���"����*�����$�(��������!����."��������0�����*"������"������C: ;D �"3���!��

�**�"K.����+����3� ��!'�����"���C?�D����*�"������"�� ��!�*�"�� C��D��K*����" �������� ��!'�

�?�2�"����K*����"� C: ;D$�(����� ��."��� ���� �������+� ���"!��������� �� 3��"��0��� *�"�"���

C: ;D � �"������ ��"�"3��4�*�����������0��� ��*"����� �"������"*�.�������!������� � "�� �"���

����.�..��+��+.*��"�������"������"�����0"��C: ;D$���

����"���� ������ ��."���������".�����"�"�!� �.������� �"��(� � ���+�!"������+� ��!'�

�K*����"� "3� ��+�"���*�!3!� .��'��� � !����� ((���� ��� ��+�"��"0��� C: ;D$� RET�

��������.���� ��� BRAF� �K"� �7� .����"�� !".."�+� 3"��� � �(�� ����� ���"� "�� 0���

����!�������������."���C;D$�#�������."�*�"�"�!�"�����*�����"�����*�*����+����"��"3�����

0�����������!'�"3�..�"���"!��.!����������!�����!��"3������"!��"������(� �������

��!���+� 0��� ���������� ����� ������ �"*���.�� ��"���� 0�� !"������� ."�*�"�"�!� ������� "3�

*�*����+�0������!��!".�C; �<D$���

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 5: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

7�

@� ���� ����+ ���� �"����� �"� !����!���=�� ����."�*�"�"�!� ��� ����!� ����!�*�� "3� ����

����� ���."�*�"�"�!���+� ������� 0������ ��."�� ��� �����.���������� �� ��*������� �� ���!��

��0�+*�� "3� 0������ !�!��� ����*��� 0+� ��������*�!3!� ����!� �������"�$� ("� ���� �� � ���

*��3"�.��� �� �K������ ..�"���"!��.!��� !����!���=��"� ��� ��"��� �K".�� C�?�D �

��������� ��� ������ ��)��!�� "3� �4� *���"���+� ���*"����� ��."��$���� 3"��� ����� �<� "3� �4�

C99ND� ��."��� ���0"���� ��92� IDH2� .����"� � "3� ��!�� ����� ���� �� !"!������ *���"��!�

.����"��33�!����@4&�*�����+�!�"!�������� C$�$� �K�PIK3CA �"��*"��.����"����� ��"�

PIK3R1 �'��+�*���"��!�.����"�D$�@�����" ���PIK3CA�.�����0���IDH2������+*����."��

����3"����"����0"����TET2 H75:�����!����.����"$���!�"��������������"�.������

0�������*�������!�������."�������������IDH2����PIK3CA�.����"��!"��������'��+��������"3�

���� ��."�� ��� !"��0���� �"� ��� !����!�����!� *��"�+*�$� 6��� �"� ����� �)��� ���"�"�!� ���

����!�*�"*����� ��������3����������."���������������!�������0�+*��"3�0������!��!".�I��"���

*�*����+�!��!".��������������*"����+�C�����D$�

��%*�'�+�������*%,(���

���������������

�������2<<7����2<�5 ��4����������������3���0+���"�"3���������"���C�/�����?�D�"�����

������� ����"�"�+��"������"� C��� !����D� "��������� ����"�"�+� C�� !���D�����!��� �������� @������

6��!"����%��!�������� ��"��" �%��������������������"�"�+��"������"�����!��C��!���D�

���%�."������"��&���������!���������C%�&��D �-���,"�' �-,$���.��"K+������"��

��������!�"����������������"�������������."�*�"�"�!�3��������"3����������"�$������0���

!�!��� ����� ����� �������� 3"�� ��."���*�!� � *�������" � !�!��� ��� 3�.�+� ���"�+ �

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 6: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

8�

�����.�� � ��� "��!".�$� (��� ����+� ���� �**�"���� 0+� ���� @�����"��� ������ �"����� C@���D�

3�".��������*�!��������"��Q������"� ����������.*����������"+.=���*�"���"����+��$�

'&&���������&�������������������� �

��.��+���0"����3"��..�"���"!��.���+�C@��D���������3"��"��I�!��*" ��.""���.��!���

.+"������+� !��� C�%%��D � *84 � �?�J�?4 � !+�"'����� C�&D� 9 � �&7J8 � �&45R?�2 � ?� �

�� � ���"��� ��!�*�"�� C��D � �?�2 � .�..���"0 � �4&29.�4 � #�6����7 � ((��� �

��+�"��"0�� � ?�!������ ��� %B��� C(�0��� ��D$� �"�� �4&29.�4 � ��� ��.�)���������+�

�������������!������K*����"������������!"����+���.����*���"���+����!�0���C��DM�7<<��!���

�����!"�����*���!���$��

�������� ������� 0�"���� ���� *��3"�.��� ��� *���"���+� ���!�0��� C�2D� ���� *�.��+�

��0"����������@6�2�����4&;.�4�C�0!�.DM�*�"�*�"��0C�:<9J:��D ��0�C5��D ����"���4�

C6��2D ������*�����0���C6%��D�C�����������(�!�"�"�+DM��4&29.�4�C?%6�%��*"��D�

���?�!������C�6��"�!�!��D$���!"���+�!"��������@�6+��8:<�6J:<<�����0"����C @�

�G���"�!�!��D�������.*�"+��$�6���!�"����)���3!��"������*��3"�.�����������@.����

����"��"3������3�".� @��G��C @��G���"�!�!��D�C�4 �5D$�

$������-�&�������� �����&��.������������������� ��

?���� S.���!'� ��*���������� 3"�.���3K��� *���33��.0������ C���?D� ��."�� ��� "�.���

��������!�"��3�".���"��������C!������<�����4D ������."����!�"��3�".���"��������C!�����

7������D�����������������!����� 3���� �������.!�"����!������������������������������

�����".!�"�!"*�� CG�+.*����E8�D � �"� ������ T:<N� ��."�� !���� !"���� ��� ����� "�.��� ������

���� ���"�� "3� �"*����!� !����� ��� *���"���+� ���!�0��� C7 �5D$� 6-�� ���� �K���!���� 3�".�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 7: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

9�

.!�"����!���� ��."�� ��� "�.��� ��.*���� ���� ���� 6-���+� ��""�� ��� (����� &�� CH���D�

3"��"�������.��3�!�����Q���������$�(�."�����.��!�������.���6-��3�".�������<����

������4� ����� ��0��!���� �"� �?�� "� �� @���.�� ���)2<<<� ��� ���� @��������� #�".!��

G*����"� C@#GD� ���%�&��� C�5D � ��� ��."�� 6-�� 3�".� �����7� ��� ������� �"�%�."����

��"�� &�������@���������%����"� ��"3��� "3� �!�"�0��� ��!��� (������� C%�&�@%���(D�

��)��!������+�C�7D��������������K"���������!�����������"�+����"�������"��"3�5�<�'�+�

!�!��� ����� "� �� @���.�� ���)27<<C�8D$� %������+� *�������� ��)��!�� ���+��� ����

*��3"�.������*���"���+����!�0���C�8 �9D�C��**��.����+�%���"��D$��?�����%�&�@%���(�

����� ����� 0��� ��0.����� �"� ���� ����� ���� �!!���"�� ���<8852;� ��� ���<8854< �

���*�!����+$�

�������� ������ ��

��*�������������?���!�"��"3���!��!������������������"�����!������."����**�"*�������."��

��!���� ����� 3"�� ���+��$� (�."�� ����������.�����+�.!�"����!���� 3�".� ������ 7� S.���!'�

���������!�"�$�("�����!��!��!�������K���!���� 3�".����?� ��."�� ������������."�3���

�"�.������ �+���.� C���!"���� �"�!�!�� �"�*"���"D� ��� *���"���+� ���!�0��� C�:D$�

#�"�+*�����+���"3��*�!3!�.����"���22�!�!���+���������!�!��������C(�0����2D �����

*��3"�.���"��K��������C!�����2 �5 �9�;�����2D�3"����!����33!���.�������3"��.������+�

*�������� ��)��!�� ���� �����0��� ���� �� !���".� �**���� �"�+���.� C��@D� ���.� �-����"��

%���*��K�*���3"�. ����*���"���+���*"����C�:D$��

�� ��������� �

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 8: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

:�

�"��������!�����C������ �4����8D��������+��.���������������0��+ �6-��������0��!�����"�

�����.*�3!��"�����*�.���������!".*����� ���� IDH2���5<������92��"��*"�� ��������

�������PIK3CA�?752J757������<59��"��*"����������C(�0����4D �3"��"����0+���������������

��)��!�����*���"���+����!�0���C�5D$��������+���������*��3"�.������*�!���$���)��!���"3�

����3"��������������������������������+=�������%�!F�!�"���"3������C%�!F�!�"� �@!DC�5D$��

�������������� ��� �

%���+���"�*�"3�������*��3"�.�����������@3�.�%���+���"?�@��&��C@���.�D$�6-��

��.*���� 3�".�3��� IDH2�.������������C!�����4�7 �9����;D �"��TET2�.�����������C!����

��D� ��� ��"� ������ ��!���� !��!".��� "3� "� �*�!��� �+*�� C@6�� � "�� ?��*"����J�?�2�

����������"��?��������J�?�2�������D������0���3���!"����������� ����?E�;8�6-��

%���+���"�&��CE+."�������!�D �����"������������@���.��@3�.��6����?�6-������"���

&� ������"�����".���.*�3���C��**��.����+�%���"��D$�(���������*��������!��� ����

�������������3����!"��������3��"���!�!������+������3"����!��*�"0���������������$�6����

���+�������*��3"�.��������������C�;D�C��**��.����+�%���"��D$��

������� ���������������� ���� ����-�������

(��� ��.�� IDH2 C-%U<<2�8:D� !6-��G��� !�"�� *�%F8�@6�2II%+!�66&����� *��!������

3�".� G����� C��2<��72D � ��� ���� ��92�� .����"� ��"��!��� ���� ���� H7� ����6��!����

%��������� &�� C-���?����� �"��0�D� 3"��"��� ����.��3�!�����Q�� ��!"..����"�$� (���

*����!��"3� ���� !"���!��.����"����� !"3�.���0+������� ��)��!�� C3"��*�.��� � ����(�0���

�4D$� IDH2������+*�� ���.����� C��92�D� "*�� ������ 3��.�������� !�"��� �"� ���� *�%F8�

(������ "�� *�%F8�(��#��� ��!�"�� �"� �������� *�%F8�@6�2II(�����J#��� ��� *�%F8�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 9: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

;�

@6�2C��92�DII(�����J#��� *���.�� � ���*�!����+ � ��� *���"���+� ���!�0��� C�4 �5D$�

(���3�!�"�� "3� *���.�������� *��3"�.������� *"3�!��.�� 4<<<� ������� �!!"���� �"� ����

.��3�!�����Q�� �������C�4D$� @6�2� ��� @6�2� ��92�� �K*����"� ���� ���3��� 0+�

..�"3��"���!�!��0����� .�"!�"����� !"��"!��=��"� ����%�"(��!'��� ����� C(���."�

�������!��3!D �)����������(����������"���!�����+�����*�"�������!�"$��

/��������.���%0����1��%0���2�

(�)%�� )�(����� C 3�� (�!�"�"���D� ���� *��3"�.��� 3"�� @6�2� C��<<�7:<44U.�D � (�����

C��<�897:�:U��D � �-�@�� C��<<�;77;�U.�D � �-�@2� C��<<�8�;<5U.�D � �-��

C��<�75;;98U.�D ��������#��6��C��;;;;;;<7U.�D�3"���K*����"�����+�"�.��=��" ����

*���"���+����!�0���C7 2<D$��

30�����-� ���������13,42������ �������&����������������

(���������<�S.���!'���*������������."����!�"�������"0�����"3�������2����3���@6�� �

���� ������� ���3��� � ����*���"�"�+�����0�������%����!��������#�������"�*����������"���

!"3�.��$� (�."��� ����� .�����+� .!�"����!���$� 2�#� ���� ���+=��� � �+������ 3�".� ������

��.*������������!��".��"���*�+J.�����*�!��".���+ ����*���"���+����!�0���C2�D$��

��������%���<��C%���<��D����%���<��PIK3CA���<59��C%���<���<59�

D�'"!'�

� !����� ����� "0����� 3�".��"�="� �6�!�.0��� 2<�5$� (��� ������� "3� ���� !���� ���������

!"3�.���0+���"�������.���*����*�"3�����������#�������<��+���.�C��".���D������@#G�

���%�&��� ������."���� �3���� ��!�*�$� @�����" � !���������� ������� 3"��.+!"*���.�� 3�!�"�

����������0����������C�.��!��(+*�����������"���!�" ��(��D$��"3�����!�����C%���<���

���%���<���<59�

��K*��������!�"��!"��"� �IDH2 �����+*��"��IDH2���92��*���.��D������

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 10: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�<�

!"���!����3�".�8������*����� ����2�#�����!�"�����*��3"�.����!"��"���.��������!����

�+����� � ��� *���"���+� ��*"����� C22D� C��**��.����+� %���"��D$� ���"�".���!� ����!�"� ����

!������"������*�!���������K!���"����75<�.�����.��"�"3�8�<�.�CF!�"��>5�%���."���

������������ ���**��.����+�%���"��D$��

���������� ���������������&� ����������

%���<��� ��� %���<

��<59�� !����� ����� ����3�!���� ���� *�%F8�(������ �.*�+� ��!�"� �

*�%F8�(������@6�2�(� "�� *�%F8�(������@6�2

��92�� ���� *"3�!��.�� 4<<<�

C@���"��D����*���.��3�!�����Q������!�"�$��3����5:�� �!������������+*�=�� �!"���!�������

��� �����@6�2�(��������@6�2

��92���K*������!���������!����0+�3�"��!+�".���+��"���$��"��

*�"�3����" ������"�����!������������������;8������*������C� <<<�!����J����D����*�!����$������

��"���������������������+�25���0+�����(�������������+�C��".���D����3��"�".���!�����!�"�

*��3"�.�������78<�.��K!���"����7;<�.��.��"�������F@�(G��>5�%�����0���������

�������C���'?�.��D$��"��.����" �!������������������3"���8����2N��"��������.�6%?%J��2�

.���.����"��� ?#�$� ������ ����� ������� C<$7� K� �<7D� � ���� �**��� !".*���.��� "3� �� 25������

��������� ����� C:�μ.�*"���.�.0����M��"��D� ��� ���"���� �"� ������� ���.������ ��� 49"��

�"�������<N��"��������.����?#��!"����6%?%J��2�.���.�3"���8��$����������������"�

�����**�������"3��������������.�.0�����������."��� ����!�����"�����3��"������"3������

3K��� �5N�*���3"�.�����+��� C���D �*��.��0�=��� C<$7N�(��"�>��<<� ����D ����������

����!�+������"����C<$4ND$�(��������.�.0����������.�����C?FG��> �@.�����+���. � 3��

(�!�"�"���D�������+=���0+�@.���/$�

%����0��&������15�2��������������

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 11: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

���

46�!����!�����������+�������!������"������*���"���+����!�0���C�4 24 25D$�������!"������.�����

"3��!�������!������������!)������3����8���+��C?FG��> �@.�����+���.D$��=��C..4D�"3�46�

�!�������!���������������.����������C@.����/��"3�����D��"���3����������.�����C6D����

..�.� ������ ��.����� C�D� ��� �**�+�� ���� 3"�.���� C6� K� �2DJ2V�!� �"��.�$�

@..�"3��"���!��������"3�46��!�C�2���+�D�����*��3"�.������*���"���+����!�0���C25D$�

(�������!����������� 3K��� �5N��������*��.��0�=��� C<$7N�(��"�>��<<� ����D � ������

���� ��0"���� ������ #%�4<� C68��D� ��� ?�!������ C����� �����D � ��� ���K�� ���"�W

!"�������� ��!"���+� ��0"���� ��� ��" "�� #"��� ��3���� ������� ���� 6��@� C 3��

(�!�"�"���D ����.�����0+�!"3"!������+����C �!����7�6% �!�������������"����CBFD�

�"���C5<7�.D ����"������C57: �598 �5:: ����7�5�.D �754�.���-������� ����844�.���-��

�����D$��"����+�������.�������*��3"�.�����������"0�������0������"�������"�+*��"3�����!����

���0������+=�� ������*!���*"����+���3�������!����������0�����*"���C��������*��*���+�"3�

�����!D����#"����**�������3�!���*������C�"������������.�D ������������*"����+�����!���

��������*!���*"���C�"�������"�������.�D����#"����**�������3�!�����+�3�".�������.��C����

���� *��*���+� "3� ���� �!D$� �� ..�.� "3� �<<� �0��.���+��"!����� !����� ����� !"����� *���

�K*��.�����!"��"����!��!������$�

(-�����.�����������.�������������

�� !���� ��0��+� ����+� 3"�� ���� ������.��� "3� "K������ ������� ���� *��3"�.��� 0��!���+� ���

*���"���+� ���!�0��� C27D$� F�!�"�� � @6�2�� "�� @6�2� ��92���K*������ %���<��� ���

%���<���<59�

��������"��"�������"���;8������*��������������+�"3��K�<5�!����J���� ���������

�����.%��+��"���*��"K���C�2G2D������.�3����.���.�3"��5:������49X� ����!������0��+�

���������������������(���������������!�0����0"��������*"��������!".*����� �"��0�"�0�!��

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 12: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�2�

.������������������!"��"��!����$����"�".���!�����!�"�����!������"������*�!��������"�

��*������K*��.���$�

�*��+%��

������0������� ������������������ �������

���������������+����!�������"�"�!��**����!����������"��������"����3+���������"3��4���!��

��."��� 3�".� "��� !"������"� ��� �����"��� 3���$� (��+� !"������ "3� �"�� � !�!�.�!�0���

"������ "3� !"��.��� �*������� !���� � �".�� �K�0��� �� ��"���*�! � �������'����"����*������

C��$�����D$�%�+�"������!"�����30�"���!�����!"��������3"�.+����"!+����������"�0���

��+������*�����.����"�����!�������.� �������������"���*�*����+��**����!��C��$���D$�(���

!����� �.�+�"������ �**������0�!'��"�0�!'� �� � � *���!���� � �����!��������*������ ��� ����

�*!��� ������� ���� 0����� *"��� "3� ���� !���� � !������ ���� .*����"� "3� �������� *"���=��"� C��$�

��D$��

@�����!���� �������."��"��������!'���������"����.+"�*�������!������+���������������

0+� ..�"���"!��.!��� ���+��� 3"�� *84� C��$� �?D � !��*" � ��� �%%�� � ��**"���� ����

������ ������ "3� ������ ���"�$� (�."�� !����� ��"���� ���"�� !+�"*���.!� �K*����"� "3� �"��

."��!����� ������ �&9 � 0��� ���"� ���"��+� �K*������� ����."��!����� �����J0����� �&7J8� C��$�

�6D� ��� �&45R?�2$� #�"��� !+��!� ������� 3���� *�"����7� C#�6����7D� ��� .�..���"0�

�K*����"����������!�����82N����7:N�"3�!���� ����*�!����+ ���**"��������0������"���"3�

������."�� �����������+�"��"0������((�����������������������."�� ��K!�����.����������

"3� �� ��+�"��!��!".�$� @�82N�"3�!���� � ��."��!���������������+�?��������� C��$���DM�?��

�K*����"�������������<N�"3�!������������.�����."��$�����K*����"�����������7N�

"3�!���� ��������!������������������������3"���?�2�*�"���"����K*����"$��������3"!���+�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 13: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�4�

*"����� �"�+�"��!���$� @� ��"�!����� ������ � ����&89�*�"�3����"� ��������� �"��CY7ND$�?�

!������ ����� ��������� ���"�� �������� .�.0���� �K*����"� ���� �0���� �*!��� "�� 0�����

�K*����"� C��$� �#D � ��������� ����� ���� �*�����.� �� *"���=��$� %B��� ���� � ��!��

��������������*!���.�.0�����"3�!"��.����*�������!���� ��������3�������������"3�����!����

!�"������"������!���� ��!��������������!������������0"�.����"!��"�C�*!��������������

0����D� ��� !������ ���� .*����"� "3� ��������� !���� *"����+� C��$� ��D$� ��!��� ����� ����

��..��=����(�0����$�

�������������IDH2��������&����������&�������� ���� ��'5!�����������������

���

(�"� ������� C!����� �<� ��� �4D � 3"�� ��!�� ��33!��� ��."�� ��� "�.��� 6-�� ��.*���� �����

�����0�� ������"��������C!�����7������D�������33!�����."��6-���������0��!�����"��?��

�������%�&�@%���(���)��!������+C�7D ����*�!����+$�@�!�������0��!�����"��?��C!������<�

����4D � ����.������)��!����*���"3�!"������������29K�C���������2�2KD ����57����25�

"��+"+."��� �".��!� .����"�� ����� ���3��� C(�0��� �5� ��� �7D$� ������ 7� ��� �� �

��0��!���� �"� %�&�@%���(� ��)��!�� ��� �� !"������� 3� 945K� ��� 794K � ���*�!����+ � �����

3"��� �"����0"����������28�"��+"+."����".��!�.����"� � ���*�!����+� C(�0�����5����

�7D$� ��)��!�� ���+��� ��������� ����� ������ ������ !����� ���0"���� �".��!� ����� �!��"����

������� C�-F�D� �33�!��� ���� ��92� ������� � ���� ��0�������0��� *"!'��� "3� ���� �"!������

���+��"������ 2� C-�6�ZD � .�"!�"����� CIDH2D� ���� C��$� 2�M� (�0��� �7D � ���� ��.�� IDH2�

!"�"� ��������� 0+� ��!������ �"��*"�� .����"�� � ��".� � �!���� .+��"�� ���'�.�� C�% D �

!�"���"!��!".�� ��� !�"��"���!".�� C28D$� @� ������� � ��!�� ��!'��� �� IDH2� �".��!�

.����" � �� TET2 H75:�� ���!���� .����"� ���� ����!���$� ��� ���"� ���3��� .����"��

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 14: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�5�

�33�!���!�"!��������"3������@4&J�&(J.(G��*�����+������3"��������� �������"�!�����

���0"��� PIK3R1� 3��.���3�� .����"�� ��� ��"� !����� ���0"��� PIK3CA� �".��!� .����"��

C��$� 2�M� (�0��� �7D$� -"� "����� ��!������ �".��!� .����"�� ����� 3"��$� ("� �������� ������

3��� ������0��!����6-���������3�".�������"����K��������C!�����2 �5 �9�;�����2D��"�

�-����"��*�"3�����������.����"���22�!�!��������C(�0����2D����3�".��������������

C!������ �4����8D��"�IDH2����PIK3CA��"��*"����������)��!��C��$��� �(�0����4D ���!��

!"3�.��� ���� *����!�� "3� IDH2� ��92� �"��*"��.����"�� � ����� !����� C9<ND � ���PIK3CA�

��<59�����?752&��"��*"��.����"����K�!��������"��!����C9:ND ����*�!����+$�-"�"�����

�"��*"��.����"����������3�����������������0��!�����"��-����"��*�"3��$�@��"��� ��<�"3�

�4� C99ND� ������� ���+=��� ����� ���0"���� �� IDH2� ��92� .����" � "3� ��!�� 3��� ���� ��

!"!������PIK3CA���<59���"��*"��.����" �"����!"!������PIK3CA��52<��.����" ����

��"���!"!������PIK3R1�3��.���3��.����"�C��$�2�D$�#��������"��"3�����IDH2 �����+*��

����������0"���������!����.����"��TET2,���!���!"����3"����[�'��"����������C[&#D�

��*����� �=+.�� ����� !����+=��� !+�"��� 7��+��"K+.���+���"� �������� � ��.���+���"� "3�

6-��C29D �����"������"���3��������������IDH2������+*�����������������8��"�������"�

���0"�� .����"�� �33�!��� ���� ���M� �"������ 0"��� ����� 3"��� �"� 0�� TET2 �����+*�$� -"�

���"�"�!� �33���!��� ����� "0������� �."�� ���� IDH2�.���� � TET2�.����� ��� IDH2JTET2�

�����+*��������$��

("����� �IDH2�.����"�������"��0������!�0����0������!�!�� ������������+���"3�

0������!�!������*"�����0+�(�����!���#�".��������C(�#�D���������������"�+�"��"3�����;9��

��������!��������������"0�����!��!".������0"������IDH2�.����" ��"�������33�!�����

�33����� !"�"� C?457& � ��$� 2�M� ���$!�"�"����$"�� � �!!������ "� 4<��� -"��.0���

2<�7DC5 2:DC��$� 2�D$� (�'�� �"������ � "��� �������� �!���� ����� ������� ���� �)���+�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 15: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�7�

!����!���=��� 0+� ����+� ��!������ IDH2� ��92� �"��*"�� .����"�� "3��� � !".0��"� ����

.����"���33�!����@4&�*�����+�!�"!������� ��*���!����������3"�.�"3�PIK3CA���<59��

�"��*"�� .����"� � ��� �������� ����� ��� ������ � �� ��0���� "3� ������� ��!'�� IDH2 .����"� �

�".��!� ����!� �������"� �33�!��� TET2� .�+� 0�� *�����$� (����� "0������"�� �������� �����

�������.�+� !"������� �� �K�.*��� "3� �� !"������� *��"�+*�� ���..�� 3�".� �������"�� "3�

����� ������ �"� �.���� �*����!� ��3�!��� ��� *"������+� 3�!�"� ����!���+� � ���� ��.��

*�����+� C28 2;D � ��� IDH1JIDH2� .����"�� �0�� (?(2� 3�!�"� ��� ���� .������+� �K!������

����TET2�.����"�����.��"�"�!���.����!���C4<D$�

IDH2����PIK3CA�&������������������6�������.���� �������

IDH2� �"��*"�� .����"�� ���� �=+.��!� ���"3�3�!�"� �������"�� ����� ����� �"� �� !�������

!"����"� "3� [&#� �"� 2��+��"K+���������� C2�#D$� @!������� ������� "3� 2�#� ������� �

�+*��.���+���"�"3��*����!����������������0��)����0�"!'��!���������33������"�C4� 42D$�

���3�����"������"���3����������IDH2�.����"�����������!!�.����"�"3�2�#�"!".���0"����

������������*"��������"0����".��C44D�����% �C45D����0"�������.����"$����.��������

������."����2�#�0+�����!��".��"���*�+J.�����*�!��".���+��"��IDH2�.�����������C!����

�2D � ������ ���)�����+� *��������� ������ ���� �����0�� � ��� 3��� IDH� �����+*�� @6��� ����

�����0���.������$�(������������0"��� ���� IDH2���92(�.����"���."�������������������

2�#� ������ "3� 5;$48� *."�JS�� *�"��� C��$� 2�D$� @� 3"��� IDH2�.����� ������ � ������ ��.*����

����� ���)�������� ������������*����0��� �������"3�2�#�C�����"�� ��"�D$����� 3��� IDH2�

�����+*��@6������0"���������!��0����������"3�2�#�C��$�2�D$�����K���"������"���3���������

"3� .���+���"� � IDH2JTET2-.����� ������ � 3"�� ��!�� 6-�� ��.*���� ����� �����0��$�

#�".������ 6-�� .���+���"� ���+��� ���� ���� @���.�� @3�.� %���+���"?�@��

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 16: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�8�

������*� ��������� ����� IDH2JTET2�.��������������"��������".�������+*��.���+���"�

*�"3��� ��� !".*����� �"� IDH2� �����+*�� @6�� � !"������ ���� ���� �+*��.���+���"� *�"3���

��*"������IDH1/IDH2�.�����!�!����C4< 47DC��$�26 ���$��2D$�@�3�!� ������!�!���!��������

��������������IDH2JTET2�.������������!����������"�������0�����"������.���+���"�*�"3�� �

�����*������3�".����� ��"�IDH2/TET2������+*��@6������+=���C��$�26D$�����+ � ����*�"���

�K*����"��������"3��4&29.�4���������������0+�@����3"���IDH2�.������������3"����!��

���)��������"�"�!���!�"������������0�� �����3"���@6���C��"�?��*"����J�?�2��������

��� ��"� ?��������J�?�2�������D$� �".*����� �"� IDH2� �����+*�� @6�� � IDH2�.�����

���������*��+�����3!���+��������������"3���.���+���"�"3��4&29�C&4&29.�4 �*V<$<2; �

%������+�B�����M���$�2?D �!"������������������������*"������IDH�.�������".���C4�D$�

��� �K�� ������� ���� 3�!�"��� .*�!�� "3� ���� IDH2 ��92��.����"� "� ���� ��"���� ���

*��"�+*�� "3� "�.������ 0������ �*������� !����� ��� ���������� *"������ �*����!�

����!�"�� 0������ IDH2 ��92�� ��� ���� ."��� 3��)���� PIK3CA C��<59�D� .����"��

!"!������+�����!�����������$�����.*�"+�������%���<��."�����+���. �!�����*�������

%���<��!��������%���<��!��������0"��������0���'"!'��"3�����PIK3CA ��<59��.����"$�

��� �K*�!��� � 3"�!��� �K*����"� "3� �����+*�� @6�2� C@6�2�(D� ��� ��92�� .����� @6�2�

C@6�2��92�

D� �*�������%���<��!����� C%���<��D� ��� �PIK3CA ��<59��.�����%���<��

!����� C%���<���<59�

D� ��������� � !������� @6�2� .�-�� �K*����"� C��$� �4�D� ��� @6�2�

*�"��� .�"!�"����� �"!��=��"� C��$� �4�D$� ���� �K*������� ��� �.���� *�"��� ������ �

@6�2��92�

�������������3!���+��������"."�*�!��=+.��!��!���+�����@6�2�(�0�����"�

�������+���"3�����*�"��!�"������!���"�"3�2�# ������������"3�����*����!��"3�������<59��

PIK3CA .����"�C��$�4�D$��

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 17: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�9�

IDH1� ��� IDH2� .����"�� ����� 0��� ��"�� �"� !"������� ������� "3� ��".�� C48 49D �

�% �C45 4:D �����*����!������.��".��C4; 5<D��."����"����� �������������33������"�

0�"!'���� ��."������� C4� 42D$�����"���� �"��� ������� ����3�!�"��+���. �"�������!���+�

��3!��� �33���!��� � ���� �K*����"� ������� "3� �4&29� ��� �4&;� ��.���+���"� �����

"0��������*"�3"�!����K*����"�"3�@6�2�(�"��@6�2

��92�����!".*������"�!������K*�������.*�+�

��!�"�� C��$� �5D � �K*����"� "3� @6�2��92�

� �K*����"� ��������� � !������ � �K*����"� "3� !����

!+!��� ��� �*�������.���!�+.��� �����"� C?%(D� .��'���� � ���� "�.������ 0������

�*������� !���� � %���<�$� �"�!��� �K*����"� "3� @6�2��92�

� � %���<���<59�

� !����� ���� �"�

��3!���+�!�������*�"�*�"�+���"�"3�����*�"���!".*����������.*�+���!�"� ��������!����

0+�..�"0�"��C��$�4�D$��"����������������"0������"� ����"0�����������3!���!������

� !���� ��"�����*"� 3"�!����K*����"�"3� @6�2�(���� @6�2

��92�� �%���<�

��<59�� !����� C��$�

5�D � ��� ����� ��� �� ��3!��� !������ � .����"� "3� %���<��(� ��� %���<�

��<59�� !�����

�K*��������92��.�����@6�2�C��$�5�D$��������."�� ����"0������������3"�!����K*����"�"3�

@6�2�(� ��� @6�2

��92�� ���� �"� �� ����!�"� "3� ?�!������ *�"��� �K*����"� �%���<�

��<59��

!�����C��$�4�D����������������3!���+�!��������������"3�?%(�.��'�����%���<��!�����

���0"��������+*��"����<59��.�����PIK3CA�C��$�5�D$��

#��������!�!���!�����!����"��!����������0+��0������������������"����33�!���"3�

"K������ ������� C27 5�D ���� �"����� �"� ��3�� ���� .*�!�� "3� @6�2��92�

� "� ���� ��0��+� "3� "�

.������ 0������ �*������� !����$� @� %���<��� !����� �������� ���� �K"��"��� �2G2 � 3"�!���

�K*����"� "3� �����+*� � 0��� "��.����� @6�2� ��*��+��� �� ������ ��0��+� ���� �.*�+� ��!�"��

�K*����"�C��$�56D$�@��2G2���������%���<���<59�

�!���� ��"����� �3"�!����K*����"�"3�0"���

�����+*�� ��� .����� @6�2� ��������� � !������� ��0��+� !".*����� ���� ���� �.*�+� ��!�"��

!"��"�� C��$� 56D$� (����� �������� �������� ����� @6�2��92�

� .�+� *�"��!�� ������ ���!���� "K+���

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 18: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�:�

�*�!��� C�G�D� � "�.������ 0������ �*������� !���� � !"������ ���� "0������"�� ���!�0���

*���"���+�3"��@6������@6�2��"�����"��"*����!��������+*���C27 5�D$�

��� �K�� �"����� �"� ��3�� ���� .*�!�� "3� @6�2��92�

� "� ���� ��"���� ��� ���������

��!���!����� "3� %���<�� !����� ��"�� � �� 46� ."���� �+���. � ��!�� ���� 0��� *���"���+�

�.*�"+����"������������"!"��!�*�"*������"3��".��!�.����"��C�4 24 52D$��"�!����K*����"�

"3� @6�2��92�

� � %���<��� ��� %���<�

��<59�� !����� ��������� � �!��� ����!������ ����� �����

��3!���+� ������� ���� ��"��� "0������� � %���<�� !����� ����3�!���� ���� �.*�+� ��!�"�� "��

@6�2�(�C��$�7�D ���*��"�+*�������*���"���+���*"������"�0����!����0+������K*����"�"3�bona

fide "!"*�"���� � ���� ."���� �+���.� C�4 24 52D$� @� 3�!� � @6�2��92�

� �K*����"� �

%���<���<59�

�!����������"�����3"�.��"�"3�����"."����"���!��������J�!����"������C��$�7��

�����$��7D$��"����������������������*"���=��"�"0������������*�.��+���."�� �@6�2��92�

�K*����"� � %���<�� !����� ��"�� � ���� 46� �+���.� ���"� ��������� � �� !������ � !�����

��*��+��������������!�����*"����+ ������3���0+��K*����"�"3������"�."��!����?�!������

C�6��D� ��� �*!��� #"��� .��'��� #%�4<$� (��� ��������� �!����� *"����+� *��"�+*�� ����

*���!�����+��������%���<���<59�

�!������K*������@6�2��92�

�C��$�7�D$�(�'���"������ �"���

����� *�"���� ����!�� ����� IDH2� ��92�� ��� PIK3CA� ��<59�� �"��*"�� .����"�� !"�������

�'��+��������"3������ ����������"��������������".��!�����!��������"�������'��+���33!�� �

0���"���!������+���)���� ��"�!�����������������������*"���=��"�*��"�+*�$�

�'�����'(��

� ����� ��� !����!���=�� ���� ."�*�"�"�! � ..�"���"!��.!��� ��� ��".!� *�"3��� "3�

����� ��������������"�"�!���+����!����0�+*��"3�������0������!��!".�$�(��"������"���

�K".��������������.������+�*����������)��!�����+�� ������������3���IDH2 �"��*"�����

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 19: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

�;�

TET2� ���!����.����"�� � 99N� ��� :N�"3� ������ !���� � ���*�!����+$� @� 3�!� � �������.�+�

!"����������K�.*���"3���!"�������*��"�+*�����IDH2� ���TET2�.����"�� ����� �"��.����

�*����!���3�!���C28 2;D$�(��� �� ����3������*"���"3�IDH2��"��*"��.����"������!�����0������

!�!�� � �K*���� ���� �*�!���.� "3� �"��� ��."��� ��� ��.��"�"�!�.����!��� ���!�� IDH�

.����"��.�+��������."������C54D$�(�������3��)��!+�"3�IDH2�.����"��3"����������

����������������"!��"�0��������"�+*����������)�����."��."�*�"�"�+�C2;D$�@�����" �

.����"�� �33�!��� !�"!��� ����� "3� ���� �@4&� *�����+� ����� 3"��� � :7N� "3� ������ �

!����� 75N����0"���PIK3CA ��<59� � �� !".."� ����!� �������"� � 0������ !�!��� �����

.�+�0����!�����������0����"3���."���C55D$���

�� ���'�� 3������� "3� ������ �� ���� �)��� �*�������."�*�"�"�+� "3� �� �"�0�����+��� "3�

!"��.���!����������*!����!��$��0��!��"3��K*����"�"3�?�!����� ���*�"���'"���"�*��+�

��.*"������"����!����*"����+ ���*!�����J"��0�����.�.0�����!".0����������"��%B���

�����"3��*!���.�.0������!�������������!��������������*"���=��$�(���*����!��"3��!���

���������*!���.�.0�����!��������������!�����*"���=��" �����"���"3��*!���*"����+������

���"�"0��������"���!�������."���� ��*���!������!������K*������.�����3"�.��"3�IDH2����

PIK3CA �������������������*��"�+*��.�+��������3�".��*����!�����!�"��0������.����"��

�33�!�������������$�����"����"���3����*�"������"�����K�.*���"3�����"�+*!�*��"�+*!�

!"������"� � 0������ !�!�� � 3������� ���+���� ���� ��)����� �"� ��3�� ���� ����!� 0���� "3� ����

��������*"����+�����������!'��IDH2, TET2 ��J"���@4&�*�����+�����.����"�$��

(���.�!���.�0+���!�� IDH1 "�� IDH2�.����"��!�������.��!�!��� ��.��� �"�0��

3���+� ���!�����$� @�� ���� 0��� 3"�� � �"����� � ����� ������ �������"�� ����� �"� �� ���"3�3�!�"�

�=+.��!��!���+���������"���-�6�����*���������!�"�"3�[&#��"�2�#�������."��!�����

C44 45D ���!���0���[&#���*������"K+�������������������".���������"�����6-��

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 20: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

2<�

.���+���" � !���� �33������"� ��� ������� � ��� �K���!�������� .���K� .������"� C28 4� 57D$�

���� 2�#� !"!�����"�� ����*�� TET2� !����+�!� 3�!�"� ��� *������ �+��"K+���"� "3� 7�

.���+�!+�"�� ��������������������TET2���*�������.���+���"�"3�6-��C4< 57D$��'��"�

IDH�.�������".� ��% ����!".."� 3"�.��"3�0������ !��!".�����0"��� IDH1 .����"��

C44 45 58D � ��� 3"��� ���� !"!�����"�� "3� �����."���� 2�#� � ���� IDH2� .����� ������

��!!���3���+� ������M� ���� ���� "3� ��!����� .������� .�'��� ���� ���+��� !�������� ��� 3"�.���

3K��"����*���33��.0�����.�+�������"�"!".���0"�����"���C2�D$�@�����" ����"0�������

��"0��� 6-�� �+*��.���+���"� ��� �4&29� ��.���+���"� � IDH2JTET2W.����� ������� ���

!".*������"�IDH2������+*��@6�� �!"������������"�����*"������IDH1/IDH2�.�����!�!����

C28 4< 4� 47D$� @6��� ��� @6�2� ����� 0��� ���!�0��� *���"���+� �"� *�"��!�� !����� 3�".� �G��

C27 5�D$� ��� "0������� ����� @6�2��92�

� *�"����� �G�� *�"��!�"� � %���<���<59�

� 0��� "�� �

%���<��� !����$� �������� ������� ���� ��������� �"� ������� ���� *"������ .�!����!� ����!�"�

0������.����� @6�2 �.����� �@4&� ��� �G� � � *���!����� 0�!����� ���!�������� �G�� �������

�����0�����*"������"��33�!�������@4&�*�����+�C3"��������� �����C59DD$��

� IDH2� .����"�� � ������.�+� ������ ��� �� "���� ������� 3"�� �����*���!� ������"� �

0������ !�!��$��!)������=+.��!� �!���+� �������� �2�#��!!�.����"� �� �*�!3!� �"� ��."��

!���� �.�'��.������*�!3!��.����."��!�����0�"����������!���������������"�!��."�����*+�

���.��������+���.!��"K!��33�!��$�IDH2��0�"��������"�����������������!�!���������3"��

���� �����.���"3��% �����3��"��0�����3��+�*�"3�����������0���!�!����!���+�C5:D$���!���

0��3��������"�����."��*�����*"*����"�����+����"�0����."�������$��

� (�������+�����.*"������.���"�$����� �"����"���������+�"3������ ������������4�

bona fide !����� "3� ���� ���+$� 6��*��� ���� �.���� ��.*��� �=� � ���� �� ���� �������� !"���!�"� "3�

������� ��*"����� �"� ����$� ��!"� �."��� ��.*���� ����� ������� !"��0��"�� 3�".� �33�����

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 21: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

2��

�����"�M���!������������0����"�*��3"�.��������������+����"���!���������.*�!��"3�IDH2

.����"��"�����"��!".��"3������$�@.*"�����+ ����������"��"3�����*������!�����������

����+������"*���������������*������������3"��"���*�*��"�������0��������������������27N�"3�

���������!'�IDH2 �"��*"��.����"� �������'��+������������.����"���"����0��"3�*�"�"��!�

��3!�!�$� (��� � ��� ����� ��0��� �"� ���3+� ���� ������ ����!� �������"�� � ��"� �������

��!'��IDH2 �"��*"�����TET2�.����"��0+���������)��!�M��"����� ������"���������+�"3�

IDH2/TET2������+*������������ ���� �.����.������� �����0��� 3�".� ����!��������+=�� ����

�������0����"���)��!�����������!"������"�"3�TET2 �������.���!����$����������������

"3�IDH2 �����+*���������������������$��

6��*��� ������ �.���"� � ����� ��� ����� ���3��� �".��!� IDH2� �"��*"�� .����"�� "��

TET2 .����"�� � !"��!�"� ���� .����"�� �33�!��� �@4&� *�����+� ����� � ����� �

�������� ���� ����� 0������ !�!��� ��� �� �)��� !�!"�*���"�"�!� ���+� ����*��� 0+� ��

���!���� !"�������"� "3� �".��!� .����"�$� 6���!�"� "3� IDH2� .����"�� .�+� ������ ��� ��

�!����+� .��'��� 3"�� ���� ���"��� "3� �����$� ��"��� 0���� ����!� *�"3��� � 0������ !�!���

*������ ��"� �����"*� *�"�������� ������� ���� ���� ��."�� �+*�� .�+� �33!���+� ���3+� ��"���

���0���3"��!�!���������3"��IDH��0�"$�

� �

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 22: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

22�

�*"*�*��*��

�$� �'��� �� � ?���$� @$G$ � �!��� � �$/$ � (� � �$�$ � ��� ��� F���� � %$/$� C���D$� ��G�

�����3!��"�"3�(�."����"3�����������$� +"I�@���M�2<�2$�

2$� -���& ��!���������% ��������� ��������� ��������"�/�$��������!�!�����".!��3�".�

.!�"����+�� �"�.������+� *�������� ��)��!�I� *�����.�� ��� ��� �����$� /�-������!���

@���2<�7M�<9$�

4$� ������� � � �������"� /�$� ���"�"�!��� ��� ."��!����� �+*��� "3� 0������ !�!��I� �� ������ ��

�3+����K"".+\�-����������G!"��2<<;M8I9�:�4<$�

5$� �����"�# �#��=��% ���!'��� ���'���"�%6 ������& �����"���� ������$��".*��������

%"��!������"�������"3�@������ "0��������������!��$������2<�7M�84I7<8��;$�

7$� %�����"��"� # �6����**"�%� �-���& �-�������� �����.�� ��+����/ ������$�#�".!�

����!�*��"3����"��!+��!�!��!".��"3�����0�����$�/�����"��2<�7M249I�9;�:;$�

8$� �����"�% ������, �%��'� / ��"������% ������"�� ����.��#$���!������ 3��"�"3�

%,�����-�@������!�*�"�3�!�"������� �!��!".���"3� ����0������������������!'$�

��"!�-�����!����!�B�����2<<;M�<8I�:95<�5$�

9$� ("�"� � � &�=��!�� �� � ����.�� 6 � �"�'����+� �6 � %��+'� - � %������� /� � ��� ��$�

?K*����"�"3�����?(F8�-(�&4�����3��"������*�.��+���������.����!���"�+�0������

!��!".�$���!��������2<<2M2I489�98$�

:$� �"������� �#������"�� �#�����% � ��"�� ������==��#$��� ����"��� !���� "3� 0������

��."�� ����.0��� ���� ����� !���� ������ "3� *�*����+� ��+�"�� !��!".�$� @�� /� ����� ����"��

2<�7M24I2�9�2<$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 23: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

24�

;$� %��""��� �6����� �&�0'�%/$������� ���� ���.� ]0������ ��."�� ����.0��� ���� ����� !����

������"3�*�*����+� ��+�"��!��!".�]� �"�]����� !����������"3�*�*����+�0������!��!".�]$�

������������"��2<�2M�;I�<:��<$�

�<$� ��.����G �����+�� ���������� �E���> ��3�3���/6$���*����+�!��!".��"3�����0��������!'��

����!�� "3� �?(� ��������.���� ���*��� ."�*�"�"�!��� �.������� �"� *�*����+� ��+�"��

!��!".�$�%"������"��2<<;M22I�248�52$�

��$� ������-"�"�+�6� �%!����+�&� ��"K�?� � �"*��� /( �%��!��6# ������.���( � ��� ��$�

@..�"���"!��.!������+����"3�����"�����!�*�"�����".���������"!��!".��������

.""!�"�����0"�+$���!��������;:8M58I75�;�27$�

�2$� ������� � ������ �� � 6"������ /$� �@&4���.����" � 0��� "�� �(?-� �"��� "3� 3�!�" �

�����.��� ���� ������+� "3� 0������ !�!��� !����� �"� .(G�� �0�"�+� �����$� G!"����

2<��M4<I4222�44$�

�4$� -�� �& � %�����"��"� # � #������� � ���� �� � ��!�"��"� � � .� �� � ��� ��$� @������."��

����!� �����"����+� ��� ���������� ������ ����!� �������"�� � 0������ !�!���� ����

�����"���"����?�2������.*�3!��"$�#�".���"��2<�7M�8I�<9$�

�5$� ����0� @ � ��!�"��"� � � %�����"��"� # � ����"��� 6 � -�� �& � ����=�G��"�=� � � ��� ��$�

�"��*"���!��������&6���".��!�.����"���*"�+."�*�"����"�����������"!��!".���

"3�����������+������$�-���#����2<�5M58I��88�;$�

�7$� �����6( �%�!����� (- � E����� � ������� ����+���� � �+���� � ��� ��$�%�."���� ��"��

&�������@���������%����"���"3���"3��!�"�0�����!���(������� C%�&�@%���(DI���

�+0��=��"���*�����������-�K��#�����"���)��!����!�������+�3"���"���(�."��

%"��!�����G!"�"�+$�/�%"��6���2<�7M�9I27��85$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 24: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

25�

�8$� ��!�"��"� � � -�� �& � %����+�% � ���'�� &� � ?��������% � #�+��� �� � ��� ��$� %������+�

*�������� ��)��!�� "3� *�+��"���� ��."���� "3� ���� 0������ �������� �!�"�0��� .����"� � ���

(?�(� *�"."���� �"��*"�� .����"�� ��� (?�(� ���� �.*�3!��"� ��� �'��+� ������� "3�

*�"�����"$�/�����"��2<�8M24:I7<:��:$�

�9$� �!�������� �% � -�� �& � 6�� ��**"� %� � ��!�"��"� � � %�!��"� #� � #����� � � ��� ��$�

%������+� ��������� ��)��!�������� ��"���+� ���+��� "3� �+!��""��� ?�".���"��

?�".���������G��������!".��$�/�-������!���@���2<�8M�<:I���529$�

�:$� 6������������6 ��'����3����� �6������ �F��"��'+�& �&���.��# ��"������� ������$�

��*�� ��������� .����"��� ���+��� "3� ��.�� ��."���I� �� !�!��� *���3"�.� �"� �����

*���"��=���!�!���.��!�$�?%�G�%"��%���2<�<M2I�58�7:$�

�;$� ����"��, �%������� � ���'�� ��������/ � �������( ��"!'��$��".*�����������+���"3�

6-��.���+���"����������������$�-���%���"���2<�5M��I��4:�5<$�

2<$� ��!�"��"�� �-���& �%�����"��"� # �?0������� ��"������� �-�������� ������$�@���������

��".!� ��� ����!�*�".!� !����!���=��"� "3� *�*����+� !��!".��� "3� ���� 0�����$� %"��

G!"��2<�5M:I�7::�8<2$�

2�$� ���.� � � ��**��� 6 � ���!�� � � ������ / � &"!�� � � ������ �6 � ��� ��$� 6���!�"� "3� 2�

�+��"K+���������� � 3"�.���3K��� *���33��.0������ ��".�� �*�!.��� 0+� ����

!��".��"���*�+J.�����*�!��".���+$���������"��2<�2M22I28�4�$�

22$� ������/ ����!��� ���!'��� ����"���%����� �&��.���� �(������ ������$�?=+.��!�����+�

3"��)������������+���"3�C6D�2��+��"K+���������$��!���-���"*���"��2<�2M�25I::4�;�$�

24$� 6�0����/ ��������/�$�%"����������������*�������!�!������������.��"���!�������$�

-���������!���2<<7M7I897�::$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 25: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

27�

25$� 6�0���� / � %�������.+� �& � ������� /�$� %"�*�"������ ��� "!"������ "3� %����<��

.�..��+� �*������� �!� ��"�� � �������.��"��� 0���.��� .�.0���� !�������$�

%���"���2<<4M4<I278�8:$�

27$� �".�+�� � �,��� �����"����� �>�� / �F�� /% � �����0������ � ��� ��$� ���4�.�������

����!�"� "3� "K������ ��.���� ��� *�����"� "3� ������������ ������ �"��� ����� !��"�!�

�����!�"$������2<�<M�54I:<2��2$�

28$� ,��� � � ,�� 6 � #��� & � >"�� ,$� @6��� ��� @6�2� .����"�� � ��."������I�

.�!����!����������!�!���*���*�!����$������!�������2<�2M�:I7782�9�$�

29$� &"� % � �� / � ����"�� �� � &"���"�� �� � ������'+� & � ��"� �$� (?(� *�"���� ��� 7�

.���+�!+�"���"K���"����.��"�"�!���!�!���$�@..�"������2<�7M284I8�2�$�

2:$� #�"�/ ��'�"+��� �6"����"=�B �6�������# �#�"���� ���.����G ������$�@������������+���

"3� !".*��K� !�!��� ��".!�� ��� !�!��� *�"3���� ���� ���� !�"�"����$� �!� �����

2<�4M8I*��$�

2;$� ����"���� � � "��� �/ � �������"� /�$� #���!� ����!�"�� � !�!��� *�"�����"� ���

�����.��$������2<��M�57I4<�:$�

4<$� �����"��%? ��0��������0�G � ��� �������� �������/ ������ ������$� ��'�.!�@6������

@6�2�.����"�������������+*��.���+���"�*��"�+*� �����*��(?(2�3�!�" ����.*���

��.��"*"��!��33������"$���!��������2<�<M�:I774�89$�

4�$� �� � ������ �� � &�*""�� #� � �"���� 6 � (��!�� � � �0��������0� G � ��� ��$� @6�� .����"�

.*���� ���"�� ��.���+���"� ��� �������� � �� 0�"!'� �"� !���� �33������"$� -������

2<�2M5:4I595�:$�

42$� (��!�� � � �"���� 6 � #"�'�� � � ������ � � ���� � � ,�.�=� ? � ��� ��$� @6��� .����"� ��

��33!����"�����0����������".���+*��.���+���"��*��"�+*�$�-������2<�2M5:4I59;�:4$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 26: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

28�

44$� 6��� � ����� 6� � #�"��� � � ������ �6 � ������� %� � 6������� ?% � ��� ��$� ��!���

���"!�����@6���.����"��*�"��!��2��+��"K+���������$�-������2<<;M582I94;�55$�

45$� ������� �������/ �����6� ��0��������0�G ��������6 ��"������� ������$�(���!".."�

3�������"3����'�.�����"!�����@6������@6�2�.����"�������"."�*�!��=+.���!���+�

!"��������*���'��"�����������"�2��+��"K+���������$���!��������2<�<M�9I227�45$�

47$� &��+��'+�� ����� � � ����� ? � �!���.� � � ������+�& � #����� � � ��� ��$� @6�2�.����"�

��!��� ���"�� ��� 6-�� �+*��.���+���"� �� *�"��������+� ��������� 0+� �.����."��!����

�0�"$���""��2<�7M�27I2;8�4<4$�

48$� ����"�� 6� � /"��� � � E���� > � � /� � ���+� �/ � ������� � � ��� ��$� �� ���������

��".!����+���"3���.����"0����".��.���3"�.�$��!�!��2<<:M42�I�:<9��2$�

49$� ,��� �����"��6� � /�# �%! ��"�� ����������� �,���� � ��� ��$� @6������ @6�2�

.����"�����".��$�-�?���/�%���2<<;M48<I987�94$�

4:$� %����� ?� � 6�� � 6""��� 6/ � ���"� 6? � %! ����� %6 � ���� & � ��� ��$� ��!�����

.����"�� 3"��� 0+� ��)��!�� �� �!���� .+��"�� ���'�.�� ��".�$� -� ?��� /� %���

2<<;M48�I�<7:�88$�

4;$� �.��+�%� ���!��& �%����� � �6�.��"� � ������6 �������� � � ��� ��$� @6��� ��� @6�2�

.����"�� ���� 3��)���� ������ � !������ !�"��"���!".�� ��� !������ ��� *��"������

!�"��".���0���"���"�����.���!�+.�����."���$�/�����"��2<��M225I445�54$�

5<$� �����+��(� ����?�'�� ��^���."�� ����������%� �&������% �G"����/ ������$��".��!�

."��!� @6��� ��� @6�2� .����"�� ���� ���"!����� ���� �!�"��".�� ��� �*���� !����

��.��".���G���������������%�33�!!��+��".�$�-���#����2<��M54I�278�8�$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 27: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

29�

5�$� @���.�% � @"���� �?����/ �%���'�.�& �����'�% � ��?� ������$� @����*�"��!���.����

��*��"!+���� 3�".� ��"�"K���!��� "K������ ������� 0+� ��������� ���� ���!��������

-�6�CZDJ-�6������"$������6�����633���2<�7M22I�:49�57$�

52$� �"���� �&������% �������.���� ������ �����6 �&"0"����6� ������$��!�������?�2�

.����"�� ��?�2������.*�3!��"��������0������!�!��$���!���6�!"��2<�4M4I225�

49$�

54$� 6��� �,��& �������?�$� @6��.����"�� � !�!��� ���*�"������ �"����������"*.��� "3�

��������������*���!�$���G!"��2<�8M29I7;;�8<:$�

55$� ��!��� #�".�� ������ -���"�'$� �".*�������� ."��!����� *"������� "3� ��.�� 0������

��."���$�-������2<�2M5;<I8��9<$�

57$� >��� �,���� � ��, �,���, ������ �&.��� ������$�G!".���0"����2��+��"K+����������

�� �� !".*������ �0�"�� "3� ��*���'��"������������*����� �"K+������$� ��!��� �����

2<��M�;I�9�4<$�

58$� ����� �( � ����=������ � �".������� ������%/ � ������� � ����+�� � ��� ��$� @�"!������

���+��"������ �� C@6��D� .����"� � 0������ ���"!��!".�� �� ���"!����� ���� ���������

�������"3�����.��������2��+��"K+���������$�G!"�"����2<�5M�;I8<2�9$�

59$� ������� � ��������-�$�%�"!�"��������!����"K+����*�!������!�!��$���!���%���0�

2<�5M2I�9$�

5:$� ���� ?%$� %"��!����� ������+�I� @6�2� %����"���"�"*��� ��������� %���0"��.� 3"��

%������(���3"�.��"$������!�������2<�8M22I�8�;$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 28: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

2:�

%�����78�������0������� ������������������ �����������9�������������8�� 7� 3� 5� :� ;� <� =� >� ?� 7@� 77� 73� 75�Clinical findings ��� �+� 8:� 82� 84� 9;� 85� 7�� 85� 7:� 88� 87� 9<� 87� 87�

�������+� � � � �� �� �� � �� �� � � � �

�=� �!.� <$;� <$:� �$2� B� �$:� <$:� �$5� <$8� <$;� �$7� �$4� �$2� <$;�

-�.��������J�

��.*����

B� <J2� -�� B� <J2� <J4� <J�� B� <J4� <J2� <J2� <J5� B�

G��!".�J."� B� -?6J99� B� B� -?6J4�� -?6J4<� -?6J2;� B� -?6J2<� -?6J49� -?6J�2� B� B�

(����.��� B� �J>�(� B� B� B� �� �J>�(� B� �J�� �J>�(J

��

B� B� B�

��!������"�+� B� Z� B� B� �� Z� �� B� �� �� �� B� B�

Immunohistochemical features �&7J8� Z� Z� Z� Z� Z� Z� �����Z� �� Z� Z� �"!���Z� �"!���Z� Z�

�&9� Z� Z� Z� Z� Z� Z� Z� Z� Z� �� Z� Z� -��

�&�45R?�2� -�� Z� Z� Z� Z� Z� �� Z� Z� Z� Z� Z� -��

�&��?�J�?4� -�� Z� -�� Z� Z� -�� Z� Z� Z� Z� Z� Z� -��

*84� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� ��

�%%��� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� -�� ��

���*"� �� �� �� �� �� �� �� �� �� -�� �� �� -��

?�� �� �� Y�<N�Z� �� �� Y�<N�Z� Y�<N�Z� �� �� Y�<N�Z� Y�<N�Z� �� ��

��� �� �� Y�<N�Z� �� �� Y�<N�Z� �� �� �� �� �� �� ��

�?�2� -�� �� -�� -�� �� �� �� �� �� �� �� �� ��

��� -�� �� �� �� �� �� �� �� �� -�� �� �� �"!���Z�

#�6����7� �"!���Z� �� �"!���Z� �"!���Z� �"!���Z� �"!���Z� �� �� �"!���Z� �� �"!���Z� �� �"!���Z�

%�..���"0� �"!���Z� Z� �"!���Z� �"!���Z� �"!���Z� �� �� �� �� �� �"!���Z� Z� -��

((���� �� �� -�� �� �� �� �� �� �� �� �� �� ��

(�+�"��"0��� -�� �� -�� �� �� -�� �� �� �� �� �� �� ��

�00�����"�I��� ����"�����!�*�"�M�� �!��."�����*+�C!��0"*���������K"�DM��& �!+�"'����M�?� �����"�����!�*�"�M�#�6����7M���"���!+��!�

�������3����*�"����7M� ���3�M� - ��+.*��"��M�." �."���M�-?6 �"�����!��"3�������M�-� �"��*��3"�.��M�� �����M��%%�� ��.""���.��!���

.+"������+�!��M�((��� ���+�"������!�*�"�3�!�"���M�B ��'"�M�>�( ������"M�+ �+�����

on April 11, 2018. ©

2016 Am

erican Association for C

ancer Research.

cancerres.aacrjournals.org D

ownloaded from

Author m

anuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited.

Author M

anuscript Published O

nlineFirst on O

ctober 20, 2016; DO

I: 10.1158/0008-5472.CA

N-16-0298

Page 29: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

2;�

"'4��*�+*4*����

"� ���� 78� ,����� ��� ������� ��� �&&����������� � � �����8� C�D� ��!�.�!�0�� � �"���

*�*����+���."��!���������3���������"������0������"�.�����!��$�C�D��"���*�*����+������

���� 30�"���!����� !"���� !"���� ����������� "3� 3"�.+� ���"!+���$� C�D� �"��.��� !����� ����

�0������"�"*��!�!+�"*���. �.����!�������+*� �������'�����������!�����*"����+$�C6D�

-�"*����!� �*�����.� ��."������� �33���� ��� ���"�� �K*����"� "3� ���� ."��!����� ������

!+�"'����� �&7J8$� C?D� �0��!�� "3� .+"�*������� !����� ��"��� ��."�� ����� C��3�D� "� *84�

..�"���� ���� *"����� ������ !"��"�� C����D$� C�D� �0��!�� "3� ?�� ����� ���� *"�����

������ !"��"�� C�**��� ��3�D$� C#D� �0��!�� "3� �*!��� ��� 0����� ?�!������ ����� ����

*��������"� "3� �������� .�.0���� �K*����"$� C�D� ���"�� �K*����"� "3� %B��� � �*!���

.�.0����$��!����0��� ��7<S.$�

"� ���� 38� IDH2� ��� �'5!� �������� &������)� 3,4� ��.��� ��� &���������� ��� ���� � �

�����8�C�D�-"��+"+."����".��!�IDH2 �TET2 �PIK3CA ����PIK3R1 .����"�����3���

� ���� �4� ������� ������� ����� 0+� .������+� *�������� ��)��!�� C�?�� "�� %�&�@%���(D �

�-����"��"����������)��!�$�C�D�%����"�*�"����"��������".������!�����"3�@6�2��������

"��+"+."��� IDH2�.����"�� ���3��� ���������� �!".."� 3"�.��"3�0������ !�!���

*�0������0+�(�#�������0���3�".�!�"�"�����C2:D$�C�D�2�#����+����IDH2�.�����������

C!���� �2D� ��� IDH� �����+*�� ������ ��!���� !��!".�� "3� "� �*�!��� �+*�� C@6�D$� C6D�

IDH2JTET2�.����� ������� ��*��+� ��"0��� 6-�� �+*��.���+���"� ��������� 0+� @3�.�

%���+���"?�@�� ������*� ��� !".*����� �"� IDH2JTET2 �����+*�� @6��� C��3�D$� B��*�������

�����!�!��� !�������� ���� ����.���+���"� ������J� ����� "3� �K� IDH2JTET2�.����� �������

�����"�IDH2/TET2 �����+*��@6�������!".*������'�������?�!���������!��C����D$�(���

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 30: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

4<�

�<<<���������� ���������������!���!�"�����.*����������*��+��$�%���+���"�������� ��!"�"��

!"���� �!!"���� �"� ���� �����$� C?D� �4&29.�4� ..�"���"!��.!��� ���+��� "3� 3"��� IDH2�

.����� ������� C�"*� �"�D� ��� 3"��� IDH2 �����+*�� @6��� C0"��".� �"�D$� -�!�����

..�"���!���+�3"���4&29.�4�����)���3��������������!"��$�� �*Y<$<7M�%������+�B�

����$�

"� ����58��������&�� ����� �'�,3��-���������0&��� ������������������������8�

C�D�6���!�"�"3�2�#����������"���"3�@6�2�(�

���@6�2��92�

��=+.��!��!���+���"����*�"���

�+������C��3�D�����!"��"���.����C����D�"3�%���<������%���<�

��<59��!������K*������

�.*�+� ��!�"�� !"��"� � @6�2�(� "�� @6�2

��92�$� (��� ��.�� !���� �+������ 3�".� %���<�

�� ���

%���<���<59��

!����� ����� ���+=��� 3"�� @6�2� *�"��� �K*����"� 0+� ������� 0�"���$� ("����

��0����������������"����!"��"�M��I�"����3!��M�***�Y<$<<�M�****�Y<$<<<�M����"��0����

��*�������������������"�"3�.��$��C�D���"���!�����+������"3�%���<������%���<�

��<59��

!����� ����� ���+=��� 3"�� @6�2 � �"���� ��� *�"�*�"�+������ �� � ?�!����� � ��� ��0��� *�"���

�K*����"� 0+� ������� 0�"���� C��3�D � ��� )���3��� ���� ����3������ ����!�"� C @��G�M�

G�+���+D�C����DM����"��0������*�������������������"�"3�.��$�

"� ����:8�* ����� �'�,3�������� ������)�&� �����)�&�����&���&��6����-���������

�-�����.�� ���� ���0&��� ��������� ����������� ����8� C�D�?33�!��"3� �.*�+���!�"�� !"��"��

C0���D �@6�2�(�C����D�"��@6�2

��92��C���D��K*����"�"��������������"����"3�%���<�

��C�"*D�

���%����<���<59�

�C0"��".D����������0+�%((�����+$���*_Y_<$<�M����"��0������*��������������

�����"� "3� .��$� C�D� ?33�!�� "3� �.*�+� ��!�"�� !"��"� � @6�2�(� "�� @6�2

��92�� �K*����"� "�

��������� .����"� "3� %���<��� C�"*D� ��� %����<�

��<59�� C0"��".D$� ��*_Y_<$<7M� ���"�� 0����

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 31: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

4��

��*������ �������� �����"� "3� .��$� C�D� �������� ����!�*�� �K*����"� 3"�� .���!�+.���

.��'���� � %���<������ %���<�

��<59��!����� �K*������ �.*�+� ��!�"�� !"��"� � @6�2

�(� "��

@6�2��92�

���������.���0+�)�(����$�(�"�3"���!�������0"����.*�+���!�"��!"��"��3"����!��

!���������������������!���*"�$��C6D�?33�!��"3��2G2������.���"3�%����<������%���<�

��<59��

!������K*�������.*�+���!�"��!"��"� �@6�2�(�"��@6�2

��92��"�!������0��+�3��!�"����������0+�

%((�����+����!".*������"����������!"��"��!����$�**�Y<$<� �***�Y<$<<�M����"��0������*������

�������������"�"3�.��$���

"� ���� ;8� '&����� � � '�,3� &������� �� �������� ������������� ��� ��������� � � �0

&��� ������������������������8�C�D�@.*�!��"3�3"�!����K*����"�"3�@6�2�(�"��@6�2

��92��"�

��������� ��!���!����� "3� %���<��� C�"*D� ��� %���<�

��<59�� C0"��".D� !����� ��"�� � 46�

0���.��� .�.0���� !�������� C�!���� 0�� � <$�� ..D$� (��� �"��.�� "3� ���� %���<��� ���

%���<���<59��

�!��� ����!������ �K*������ @6�2�(� ��� @6�2

��92������� )���3��M�*�Y<$<7M�

***�Y<$<<�M� ****�Y<$<<<�M� ���"�� 0���� ��*������ �������� �����"� "3� .��$� C�D�

@..�"3��"���!��� ���+��� "3� %���<��� ��� %���<�

��<59���!��� ����!������ �K*������

@6�2�(�"��@6�2

��92��������0"����������?�!������C���D �!��#"���.��'���#%�4<�C����D�

����!�����C6��@ �0��� ��!����0��� �27S.D�C��3�D$����"�����������!�����������������*"����+$�

%���<������%���<�

��<59���!�������!��������"����������*!���"�����������*"����+������

)���3��$� %���<���<59��

@6�2��92��

�!� ��"���� ��3!���+� ."��� 3��)����+� �������

*"����+�����%���<���<59��

��!�"��!"��"�����%���<���<59��

@6�2�(��!�C*�Y<$<7 ��!�M���

����D$�

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 32: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 33: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 34: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 35: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 36: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298

Page 37: IDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

Published OnlineFirst October 20, 2016.Cancer Res   Sarah Chiang, Britta Weigelt, Huei-Chi Wen, et al.   Altered Nuclear PolarityIDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with

  Updated version

  10.1158/0008-5472.CAN-16-0298doi:

Access the most recent version of this article at:

  Material

Supplementary

  http://cancerres.aacrjournals.org/content/suppl/2016/10/20/0008-5472.CAN-16-0298.DC1

Access the most recent supplemental material at:

  Manuscript

Authoredited. Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been

   

   

   

  E-mail alerts related to this article or journal.Sign up to receive free email-alerts

  Subscriptions

Reprints and

  [email protected] at

To order reprints of this article or to subscribe to the journal, contact the AACR Publications

  Permissions

  Rightslink site. Click on "Request Permissions" which will take you to the Copyright Clearance Center's (CCC)

.http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/10/20/0008-5472.CAN-16-0298To request permission to re-use all or part of this article, use this link

on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from

Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298