Upload
ngodien
View
217
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
��
�
IDH2����������� �������������������� ��������������������������������������������
������������ �������������
�� ����������
�� � �������������
� ����������������
� �
�!�"�#$�%�����"��"� �&��������$����'�
� �(��������
� ��)�
� ����*���$�#�+��
� �������"���
��!�"��"� ������"����&$,$�-�
� ��!�.��$�/��0����
� �/1��������
2 ����3�����!�
2 �#�0������%$�
��'��4 �&.0���+��$��"��
5 ���������"�6�.��
2 7 �/����%$������
8 �/"�����6$�%��"��
9 �
������""��"�: �����.� $�%!���*
; �/"����������"
�< ���+."���$� .
� �&���"*��$�
�="*'"��� ��"�� �
�2 �>�"�"�� �
�4 �(���'���.."��
�5 �?����"�
� �%�����������
�< ��$�
/"��@�3����8 �7 �/"�����$��������"
� �����������/$��!���
�7 �8A�
��6�*���.���"3�����"�"�+ �%�."������"��&���������!�������� �-���,"�' �-, �B���2#��.���"�"���.�"3�(������"�����!���������!��C6&(&D ���!����""*����"�B��
-���"*���"�"�+ �#��.����!���������!��������C6&�ED �@-��2:< ������0��� �#��.�+�46�*���.���"3�����"�"�+ �B�����+�"3���!��" ���!��" �@ �B���56�*���.���"3�����"�"�+ �B�����+�"3�@"����"�*���������!� �@"�����+ �@� �B���76�*���.���"3�-���"*���"�"�+ �@�������"3�����"�"�+ �@-��225 ���*��!���&�����B�����+�
�����0��� ������0��� �#��.�+�86�*���.���"3�����"�"�+ �%����!��������#�������"�*��� ��"��" �%� �B���96�*���.���"3�����"�"�+ �6���."������!�!"!'�%��!�������� � �0�" �-� �B���:����"�"�+�-"��� �-"������"�����������"�*��� �-����"��������� ����������;%�.�F����+��"�*��� �6�+�" �G� �B����<6�*���.���"3�����"�"�+ �-���,"�'�B�����+� ��"��%��!������������%��!����!�""� �
-���,"�' �-, �B�����6�*���.���"3�����"�"�+ �-"����������B�����+���0�����!�""��"3�%��!� ���!��" �@ �
B����26�*���.���"3�����"�"�+ �%"�#�������"�*��� �%"����"� ��F �B���
�4��H��������������� ���0�)���)�� �-% �B���
�5%���%��!�������� ��"����� �%? �B���
�76�*���.���"3�����"�"�+ ���������%��!����!�""� ��"��" �%� �B���
�86�*���.���"3�����"�"�+ ������@������6��!"����%��!�������� ��"��" �%� �B���
�?)����!"��0��"����������������I�6�*���.���"3�6��.��"�"�+ �@!����!�""��"3�%��!�����%"����� �-���
,"�' �-, �B���
�
��� ������I�IDH2�.����"����3���)���0������!�!�����0�+*��
!������I�IDH2�.����" �PIK3CA�.����" ��@&4�*�����+ �0������!�!�� ��!�����*"����+�
"������� ������I� �$� ��!�"��"� ���� 3����� � *���� 0+� �� ����� #$� &".�� �"���"!�"��������"���*�#����C�6��52;:45:D$�/$�$��������"���3������*����0+����� ����%$����������
��**"�����0+���������0����������0����"����"$��$����� ��$������� ��$��$��� ��$������� �
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
2�
�
�$� ���������� � $#$� %�����"��" � &$�$� ���'� � ($� ���� � �$� � �$�$� #�+�� � �$� ��!�"��" �
�$&$,$�-� ��$�$� /��0���� ��$�$� . �?$���"�� ��� /$�$��������"������ 3����� � *���� 0+� ��
-@�J-�@���!�����������**"���#����C�4<���<<:95:D$�(���!"�������"���+��������*"�0��+�
"3���������"�������"���"���!������+���*����������"33!��������"3�����-��"���@��������"3�
������$�
#��������� �������I�6�*���.���"3�����"�"�+ ������@������6��!"����%��!�������� �44<���""'������ ��"��" �%��<22�7 ���"�I�8�9�889�5455 ���KI�8�9�;97�782< �?�.��I�
��!���L0�.!$�������$����
�
�� ������ �������I���������"�����!�����"�!"3�!���"3�������$�
$��������I��0����!���58 �%��(�K�I�58:8M�������������I�925�
%������&����� � � ������������I�8�
�
� �
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
4�
�
���%���%�
�"���*�*����+�!��!".��������������*"����+�C�����D����������0������!�!�����0�+*��������
"0�!������"�"�+$�@���������+ �����"������"����!�0������)������"*���"�"�!�3������������"�
���3+���������!��������"�����������*�����������.������+�*����������"����K".�����
�����������)��!�$�(���."�*�"�"�!����..�"���"!��.!���3��������"3���������**"�������
������������"3�������0�+*�$�(��"3��4�C99ND�����������0"�����"��*"��.����"�������92�"3�
���� �"!������ ���+��"������ IDH2 � "3� ��!�� ����� "3� ��� ��*��+��� !"!������ *���"��!�
.����"���33�!���PIK3CA "��PIK3R1$�G��"3�����IDH2 �����+*������������0"������TET2
H75:�� ���!���� .����"� !"�*���� ���� �� PIK3CA ��<59�� .����"$� ��!�"��� �������
��."�������������IDH2����PIK3CA��"��*"��.����"�������'��+��������"3����������������
�������������!�����*"���=��"�*��"�+*�$�G�����������"33�����."��!�������3�"�"3����������
�� ���!�� 0������ !�!��� ��0�+*�� 0+� ���3+�� IDH2� ��� PIK3CA� .����"�� ����� .�+� ���*�
���"��������*"��0�+����!���33�!���������.��$� �
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
5�
�
'�%�(���%'(��
�������!�!������������"���"�����������������!�!�� �."�*�"�"�!)��������!�������C��4D$�(���
!�������"�����������G���=��"�C��GD�!����3!��"���!"�=���2�����"�"�!��+*���C�D �0���
3��������0���3"����"����0"���*�!3!�����!��������"� ���!�����CDH1��������"���������
�"0�����!��!".��C5D������!������ETV6-NTRK3����MYB-NFIB�3��"���������!���"�+����
���"�� !+��!� !��!".�� � ���*�!����+� C7�9D$� ����"��� ����� 0������ !�!���� ���� ���!����
."�*�"�"�!�3�����������"��K�� �0��������"��+���0���!�������������G�!����3!��"$�G��
��!��.����!+�����0������!�0������O0��������."������.0������������!����������"3�*�*����+�
��+�"��!��!".�� C�(�DP� C: ;D ���!���������)������"�"�!��**����!��!"�����"3� �"�� �
!�!�.�!�0���"������"3��*�������!���� �.�+�"3���!�������30�"���!�����!"���������������
�"���*�*����+���"����*�����$�(��������!����."��������0�����*"������"������C: ;D �"3���!��
�**�"K.����+����3� ��!'�����"���C?�D����*�"������"�� ��!�*�"�� C��D��K*����" �������� ��!'�
�?�2�"����K*����"� C: ;D$�(����� ��."��� ���� �������+� ���"!��������� �� 3��"��0��� *�"�"���
C: ;D � �"������ ��"�"3��4�*�����������0��� ��*"����� �"������"*�.�������!������� � "�� �"���
����.�..��+��+.*��"�������"������"�����0"��C: ;D$���
����"���� ������ ��."���������".�����"�"�!� �.������� �"��(� � ���+�!"������+� ��!'�
�K*����"� "3� ��+�"���*�!3!� .��'��� � !����� ((���� ��� ��+�"��"0��� C: ;D$� RET�
��������.���� ��� BRAF� �K"� �7� .����"�� !".."�+� 3"��� � �(�� ����� ���"� "�� 0���
����!�������������."���C;D$�#�������."�*�"�"�!�"�����*�����"�����*�*����+����"��"3�����
0�����������!'�"3�..�"���"!��.!����������!�����!��"3������"!��"������(� �������
��!���+� 0��� ���������� ����� ������ �"*���.�� ��"���� 0�� !"������� ."�*�"�"�!� ������� "3�
*�*����+�0������!��!".�C; �<D$���
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
7�
�
@� ���� ����+ ���� �"����� �"� !����!���=�� ����."�*�"�"�!� ��� ����!� ����!�*�� "3� ����
����� ���."�*�"�"�!���+� ������� 0������ ��."�� ��� �����.���������� �� ��*������� �� ���!��
��0�+*�� "3� 0������ !�!��� ����*��� 0+� ��������*�!3!� ����!� �������"�$� ("� ���� �� � ���
*��3"�.��� �� �K������ ..�"���"!��.!��� !����!���=��"� ��� ��"��� �K".�� C�?�D �
��������� ��� ������ ��)��!�� "3� �4� *���"���+� ���*"����� ��."��$���� 3"��� ����� �<� "3� �4�
C99ND� ��."��� ���0"���� ��92� IDH2� .����"� � "3� ��!�� ����� ���� �� !"!������ *���"��!�
.����"��33�!����@4&�*�����+�!�"!�������� C$�$� �K�PIK3CA �"��*"��.����"����� ��"�
PIK3R1 �'��+�*���"��!�.����"�D$�@�����" ���PIK3CA�.�����0���IDH2������+*����."��
����3"����"����0"����TET2 H75:�����!����.����"$���!�"��������������"�.������
0�������*�������!�������."�������������IDH2����PIK3CA�.����"��!"��������'��+��������"3�
���� ��."�� ��� !"��0���� �"� ��� !����!�����!� *��"�+*�$� 6��� �"� ����� �)��� ���"�"�!� ���
����!�*�"*����� ��������3����������."���������������!�������0�+*��"3�0������!��!".�I��"���
*�*����+�!��!".��������������*"����+�C�����D$�
�
��%*�'�+�������*%,(���
���������������
�������2<<7����2<�5 ��4����������������3���0+���"�"3���������"���C�/�����?�D�"�����
������� ����"�"�+��"������"� C��� !����D� "��������� ����"�"�+� C�� !���D�����!��� �������� @������
6��!"����%��!�������� ��"��" �%��������������������"�"�+��"������"�����!��C��!���D�
���%�."������"��&���������!���������C%�&��D �-���,"�' �-,$���.��"K+������"��
��������!�"����������������"�������������."�*�"�"�!�3��������"3����������"�$������0���
!�!��� ����� ����� �������� 3"�� ��."���*�!� � *�������" � !�!��� ��� 3�.�+� ���"�+ �
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
8�
�
�����.�� � ��� "��!".�$� (��� ����+� ���� �**�"���� 0+� ���� @�����"��� ������ �"����� C@���D�
3�".��������*�!��������"��Q������"� ����������.*����������"+.=���*�"���"����+��$�
�
'&&���������&�������������������� �
��.��+���0"����3"��..�"���"!��.���+�C@��D���������3"��"��I�!��*" ��.""���.��!���
.+"������+� !��� C�%%��D � *84 � �?�J�?4 � !+�"'����� C�&D� 9 � �&7J8 � �&45R?�2 � ?� �
�� � ���"��� ��!�*�"�� C��D � �?�2 � .�..���"0 � �4&29.�4 � #�6����7 � ((��� �
��+�"��"0�� � ?�!������ ��� %B��� C(�0��� ��D$� �"�� �4&29.�4 � ��� ��.�)���������+�
�������������!������K*����"������������!"����+���.����*���"���+����!�0���C��DM�7<<��!���
�����!"�����*���!���$��
�������� ������� 0�"���� ���� *��3"�.��� ��� *���"���+� ���!�0��� C�2D� ���� *�.��+�
��0"����������@6�2�����4&;.�4�C�0!�.DM�*�"�*�"��0C�:<9J:��D ��0�C5��D ����"���4�
C6��2D ������*�����0���C6%��D�C�����������(�!�"�"�+DM��4&29.�4�C?%6�%��*"��D�
���?�!������C�6��"�!�!��D$���!"���+�!"��������@�6+��8:<�6J:<<�����0"����C @�
�G���"�!�!��D�������.*�"+��$�6���!�"����)���3!��"������*��3"�.�����������@.����
����"��"3������3�".� @��G��C @��G���"�!�!��D�C�4 �5D$�
�
$������-�&�������� �����&��.������������������� ��
?���� S.���!'� ��*���������� 3"�.���3K��� *���33��.0������ C���?D� ��."�� ��� "�.���
��������!�"��3�".���"��������C!������<�����4D ������."����!�"��3�".���"��������C!�����
7������D�����������������!����� 3���� �������.!�"����!������������������������������
�����".!�"�!"*�� CG�+.*����E8�D � �"� ������ T:<N� ��."�� !���� !"���� ��� ����� "�.��� ������
���� ���"�� "3� �"*����!� !����� ��� *���"���+� ���!�0��� C7 �5D$� 6-�� ���� �K���!���� 3�".�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
9�
�
.!�"����!���� ��."�� ��� "�.��� ��.*���� ���� ���� 6-���+� ��""�� ��� (����� &�� CH���D�
3"��"�������.��3�!�����Q���������$�(�."�����.��!�������.���6-��3�".�������<����
������4� ����� ��0��!���� �"� �?�� "� �� @���.�� ���)2<<<� ��� ���� @��������� #�".!��
G*����"� C@#GD� ���%�&��� C�5D � ��� ��."�� 6-�� 3�".� �����7� ��� ������� �"�%�."����
��"�� &�������@���������%����"� ��"3��� "3� �!�"�0��� ��!��� (������� C%�&�@%���(D�
��)��!������+�C�7D��������������K"���������!�����������"�+����"�������"��"3�5�<�'�+�
!�!��� ����� "� �� @���.�� ���)27<<C�8D$� %������+� *�������� ��)��!�� ���+��� ����
*��3"�.������*���"���+����!�0���C�8 �9D�C��**��.����+�%���"��D$��?�����%�&�@%���(�
����� ����� 0��� ��0.����� �"� ���� ����� ���� �!!���"�� ���<8852;� ��� ���<8854< �
���*�!����+$�
�
�������� ������ ��
��*�������������?���!�"��"3���!��!������������������"�����!������."����**�"*�������."��
��!���� ����� 3"�� ���+��$� (�."�� ����������.�����+�.!�"����!���� 3�".� ������ 7� S.���!'�
���������!�"�$�("�����!��!��!�������K���!���� 3�".����?� ��."�� ������������."�3���
�"�.������ �+���.� C���!"���� �"�!�!�� �"�*"���"D� ��� *���"���+� ���!�0��� C�:D$�
#�"�+*�����+���"3��*�!3!�.����"���22�!�!���+���������!�!��������C(�0����2D �����
*��3"�.���"��K��������C!�����2 �5 �9�;�����2D�3"����!����33!���.�������3"��.������+�
*�������� ��)��!�� ���� �����0��� ���� �� !���".� �**���� �"�+���.� C��@D� ���.� �-����"��
%���*��K�*���3"�. ����*���"���+���*"����C�:D$��
�
�� ��������� �
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
:�
�
�"��������!�����C������ �4����8D��������+��.���������������0��+ �6-��������0��!�����"�
�����.*�3!��"�����*�.���������!".*����� ���� IDH2���5<������92��"��*"�� ��������
�������PIK3CA�?752J757������<59��"��*"����������C(�0����4D �3"��"����0+���������������
��)��!�����*���"���+����!�0���C�5D$��������+���������*��3"�.������*�!���$���)��!���"3�
����3"��������������������������������+=�������%�!F�!�"���"3������C%�!F�!�"� �@!DC�5D$��
�
�������������� ��� �
%���+���"�*�"3�������*��3"�.�����������@3�.�%���+���"?�@��&��C@���.�D$�6-��
��.*���� 3�".�3��� IDH2�.������������C!�����4�7 �9����;D �"��TET2�.�����������C!����
��D� ��� ��"� ������ ��!���� !��!".��� "3� "� �*�!��� �+*�� C@6�� � "�� ?��*"����J�?�2�
����������"��?��������J�?�2�������D������0���3���!"����������� ����?E�;8�6-��
%���+���"�&��CE+."�������!�D �����"������������@���.��@3�.��6����?�6-������"���
&� ������"�����".���.*�3���C��**��.����+�%���"��D$�(���������*��������!��� ����
�������������3����!"��������3��"���!�!������+������3"����!��*�"0���������������$�6����
���+�������*��3"�.��������������C�;D�C��**��.����+�%���"��D$��
�
������� ���������������� ���� ����-�������
(��� ��.�� IDH2 C-%U<<2�8:D� !6-��G��� !�"�� *�%F8�@6�2II%+!�66&����� *��!������
3�".� G����� C��2<��72D � ��� ���� ��92�� .����"� ��"��!��� ���� ���� H7� ����6��!����
%��������� &�� C-���?����� �"��0�D� 3"��"��� ����.��3�!�����Q�� ��!"..����"�$� (���
*����!��"3� ���� !"���!��.����"����� !"3�.���0+������� ��)��!�� C3"��*�.��� � ����(�0���
�4D$� IDH2������+*�� ���.����� C��92�D� "*�� ������ 3��.�������� !�"��� �"� ���� *�%F8�
(������ "�� *�%F8�(��#��� ��!�"�� �"� �������� *�%F8�@6�2II(�����J#��� ��� *�%F8�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
;�
�
@6�2C��92�DII(�����J#��� *���.�� � ���*�!����+ � ��� *���"���+� ���!�0��� C�4 �5D$�
(���3�!�"�� "3� *���.�������� *��3"�.������� *"3�!��.�� 4<<<� ������� �!!"���� �"� ����
.��3�!�����Q�� �������C�4D$� @6�2� ��� @6�2� ��92�� �K*����"� ���� ���3��� 0+�
..�"3��"���!�!��0����� .�"!�"����� !"��"!��=��"� ����%�"(��!'��� ����� C(���."�
�������!��3!D �)����������(����������"���!�����+�����*�"�������!�"$��
�
/��������.���%0����1��%0���2�
(�)%�� )�(����� C 3�� (�!�"�"���D� ���� *��3"�.��� 3"�� @6�2� C��<<�7:<44U.�D � (�����
C��<�897:�:U��D � �-�@�� C��<<�;77;�U.�D � �-�@2� C��<<�8�;<5U.�D � �-��
C��<�75;;98U.�D ��������#��6��C��;;;;;;<7U.�D�3"���K*����"�����+�"�.��=��" ����
*���"���+����!�0���C7 2<D$��
�
30�����-� ���������13,42������ �������&����������������
(���������<�S.���!'���*������������."����!�"�������"0�����"3�������2����3���@6�� �
���� ������� ���3��� � ����*���"�"�+�����0�������%����!��������#�������"�*����������"���
!"3�.��$� (�."��� ����� .�����+� .!�"����!���$� 2�#� ���� ���+=��� � �+������ 3�".� ������
��.*������������!��".��"���*�+J.�����*�!��".���+ ����*���"���+����!�0���C2�D$��
��������%���<��C%���<��D����%���<��PIK3CA���<59��C%���<���<59�
D�'"!'�
� !����� ����� "0����� 3�".��"�="� �6�!�.0��� 2<�5$� (��� ������� "3� ���� !���� ���������
!"3�.���0+���"�������.���*����*�"3�����������#�������<��+���.�C��".���D������@#G�
���%�&��� ������."���� �3���� ��!�*�$� @�����" � !���������� ������� 3"��.+!"*���.�� 3�!�"�
����������0����������C�.��!��(+*�����������"���!�" ��(��D$��"3�����!�����C%���<���
���%���<���<59�
��K*��������!�"��!"��"� �IDH2 �����+*��"��IDH2���92��*���.��D������
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�<�
�
!"���!����3�".�8������*����� ����2�#�����!�"�����*��3"�.����!"��"���.��������!����
�+����� � ��� *���"���+� ��*"����� C22D� C��**��.����+� %���"��D$� ���"�".���!� ����!�"� ����
!������"������*�!���������K!���"����75<�.�����.��"�"3�8�<�.�CF!�"��>5�%���."���
������������ ���**��.����+�%���"��D$��
�
���������� ���������������&� ����������
%���<��� ��� %���<
��<59�� !����� ����� ����3�!���� ���� *�%F8�(������ �.*�+� ��!�"� �
*�%F8�(������@6�2�(� "�� *�%F8�(������@6�2
��92�� ���� *"3�!��.�� 4<<<�
C@���"��D����*���.��3�!�����Q������!�"�$��3����5:�� �!������������+*�=�� �!"���!�������
��� �����@6�2�(��������@6�2
��92���K*������!���������!����0+�3�"��!+�".���+��"���$��"��
*�"�3����" ������"�����!������������������;8������*������C� <<<�!����J����D����*�!����$������
��"���������������������+�25���0+�����(�������������+�C��".���D����3��"�".���!�����!�"�
*��3"�.�������78<�.��K!���"����7;<�.��.��"�������F@�(G��>5�%�����0���������
�������C���'?�.��D$��"��.����" �!������������������3"���8����2N��"��������.�6%?%J��2�
.���.����"��� ?#�$� ������ ����� ������� C<$7� K� �<7D� � ���� �**��� !".*���.��� "3� �� 25������
��������� ����� C:�μ.�*"���.�.0����M��"��D� ��� ���"���� �"� ������� ���.������ ��� 49"��
�"�������<N��"��������.����?#��!"����6%?%J��2�.���.�3"���8��$����������������"�
�����**�������"3��������������.�.0�����������."��� ����!�����"�����3��"������"3������
3K��� �5N�*���3"�.�����+��� C���D �*��.��0�=��� C<$7N�(��"�>��<<� ����D ����������
����!�+������"����C<$4ND$�(��������.�.0����������.�����C?FG��> �@.�����+���. � 3��
(�!�"�"���D�������+=���0+�@.���/$�
�
%����0��&������15�2��������������
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
���
�
46�!����!�����������+�������!������"������*���"���+����!�0���C�4 24 25D$�������!"������.�����
"3��!�������!������������!)������3����8���+��C?FG��> �@.�����+���.D$��=��C..4D�"3�46�
�!�������!���������������.����������C@.����/��"3�����D��"���3����������.�����C6D����
..�.� ������ ��.����� C�D� ��� �**�+�� ���� 3"�.���� C6� K� �2DJ2V�!� �"��.�$�
@..�"3��"���!��������"3�46��!�C�2���+�D�����*��3"�.������*���"���+����!�0���C25D$�
(�������!����������� 3K��� �5N��������*��.��0�=��� C<$7N�(��"�>��<<� ����D � ������
���� ��0"���� ������ #%�4<� C68��D� ��� ?�!������ C����� �����D � ��� ���K�� ���"�W
!"�������� ��!"���+� ��0"���� ��� ��" "�� #"��� ��3���� ������� ���� 6��@� C 3��
(�!�"�"���D ����.�����0+�!"3"!������+����C �!����7�6% �!�������������"����CBFD�
�"���C5<7�.D ����"������C57: �598 �5:: ����7�5�.D �754�.���-������� ����844�.���-��
�����D$��"����+�������.�������*��3"�.�����������"0�������0������"�������"�+*��"3�����!����
���0������+=�� ������*!���*"����+���3�������!����������0�����*"���C��������*��*���+�"3�
�����!D����#"����**�������3�!���*������C�"������������.�D ������������*"����+�����!���
��������*!���*"���C�"�������"�������.�D����#"����**�������3�!�����+�3�".�������.��C����
���� *��*���+� "3� ���� �!D$� �� ..�.� "3� �<<� �0��.���+��"!����� !����� ����� !"����� *���
�K*��.�����!"��"����!��!������$�
�
(-�����.�����������.�������������
�� !���� ��0��+� ����+� 3"�� ���� ������.��� "3� "K������ ������� ���� *��3"�.��� 0��!���+� ���
*���"���+� ���!�0��� C27D$� F�!�"�� � @6�2�� "�� @6�2� ��92���K*������ %���<��� ���
%���<���<59�
��������"��"�������"���;8������*��������������+�"3��K�<5�!����J���� ���������
�����.%��+��"���*��"K���C�2G2D������.�3����.���.�3"��5:������49X� ����!������0��+�
���������������������(���������������!�0����0"��������*"��������!".*����� �"��0�"�0�!��
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�2�
�
.������������������!"��"��!����$����"�".���!�����!�"�����!������"������*�!��������"�
��*������K*��.���$�
�
�*��+%��
������0������� ������������������ �������
���������������+����!�������"�"�!��**����!����������"��������"����3+���������"3��4���!��
��."��� 3�".� "��� !"������"� ��� �����"��� 3���$� (��+� !"������ "3� �"�� � !�!�.�!�0���
"������ "3� !"��.��� �*������� !���� � �".�� �K�0��� �� ��"���*�! � �������'����"����*������
C��$�����D$�%�+�"������!"�����30�"���!�����!"��������3"�.+����"!+����������"�0���
��+������*�����.����"�����!�������.� �������������"���*�*����+��**����!��C��$���D$�(���
!����� �.�+�"������ �**������0�!'��"�0�!'� �� � � *���!���� � �����!��������*������ ��� ����
�*!��� ������� ���� 0����� *"��� "3� ���� !���� � !������ ���� .*����"� "3� �������� *"���=��"� C��$�
��D$��
@�����!���� �������."��"��������!'���������"����.+"�*�������!������+���������������
0+� ..�"���"!��.!��� ���+��� 3"�� *84� C��$� �?D � !��*" � ��� �%%�� � ��**"���� ����
������ ������ "3� ������ ���"�$� (�."�� !����� ��"���� ���"�� !+�"*���.!� �K*����"� "3� �"��
."��!����� ������ �&9 � 0��� ���"� ���"��+� �K*������� ����."��!����� �����J0����� �&7J8� C��$�
�6D� ��� �&45R?�2$� #�"��� !+��!� ������� 3���� *�"����7� C#�6����7D� ��� .�..���"0�
�K*����"����������!�����82N����7:N�"3�!���� ����*�!����+ ���**"��������0������"���"3�
������."�� �����������+�"��"0������((�����������������������."�� ��K!�����.����������
"3� �� ��+�"��!��!".�$� @�82N�"3�!���� � ��."��!���������������+�?��������� C��$���DM�?��
�K*����"�������������<N�"3�!������������.�����."��$�����K*����"�����������7N�
"3�!���� ��������!������������������������3"���?�2�*�"���"����K*����"$��������3"!���+�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�4�
�
*"����� �"�+�"��!���$� @� ��"�!����� ������ � ����&89�*�"�3����"� ��������� �"��CY7ND$�?�
!������ ����� ��������� ���"�� �������� .�.0���� �K*����"� ���� �0���� �*!��� "�� 0�����
�K*����"� C��$� �#D � ��������� ����� ���� �*�����.� �� *"���=��$� %B��� ���� � ��!��
��������������*!���.�.0�����"3�!"��.����*�������!���� ��������3�������������"3�����!����
!�"������"������!���� ��!��������������!������������0"�.����"!��"�C�*!��������������
0����D� ��� !������ ���� .*����"� "3� ��������� !���� *"����+� C��$� ��D$� ��!��� ����� ����
��..��=����(�0����$�
�
�������������IDH2��������&����������&�������� ���� ��'5!�����������������
���
(�"� ������� C!����� �<� ��� �4D � 3"�� ��!�� ��33!��� ��."�� ��� "�.��� 6-�� ��.*���� �����
�����0�� ������"��������C!�����7������D�������33!�����."��6-���������0��!�����"��?��
�������%�&�@%���(���)��!������+C�7D ����*�!����+$�@�!�������0��!�����"��?��C!������<�
����4D � ����.������)��!����*���"3�!"������������29K�C���������2�2KD ����57����25�
"��+"+."��� �".��!� .����"�� ����� ���3��� C(�0��� �5� ��� �7D$� ������ 7� ��� �� �
��0��!���� �"� %�&�@%���(� ��)��!�� ��� �� !"������� 3� 945K� ��� 794K � ���*�!����+ � �����
3"��� �"����0"����������28�"��+"+."����".��!�.����"� � ���*�!����+� C(�0�����5����
�7D$� ��)��!�� ���+��� ��������� ����� ������ ������ !����� ���0"���� �".��!� ����� �!��"����
������� C�-F�D� �33�!��� ���� ��92� ������� � ���� ��0�������0��� *"!'��� "3� ���� �"!������
���+��"������ 2� C-�6�ZD � .�"!�"����� CIDH2D� ���� C��$� 2�M� (�0��� �7D � ���� ��.�� IDH2�
!"�"� ��������� 0+� ��!������ �"��*"�� .����"�� � ��".� � �!���� .+��"�� ���'�.�� C�% D �
!�"���"!��!".�� ��� !�"��"���!".�� C28D$� @� ������� � ��!�� ��!'��� �� IDH2� �".��!�
.����" � �� TET2 H75:�� ���!���� .����"� ���� ����!���$� ��� ���"� ���3��� .����"��
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�5�
�
�33�!���!�"!��������"3������@4&J�&(J.(G��*�����+������3"��������� �������"�!�����
���0"��� PIK3R1� 3��.���3�� .����"�� ��� ��"� !����� ���0"��� PIK3CA� �".��!� .����"��
C��$� 2�M� (�0��� �7D$� -"� "����� ��!������ �".��!� .����"�� ����� 3"��$� ("� �������� ������
3��� ������0��!����6-���������3�".�������"����K��������C!�����2 �5 �9�;�����2D��"�
�-����"��*�"3�����������.����"���22�!�!��������C(�0����2D����3�".��������������
C!������ �4����8D��"�IDH2����PIK3CA��"��*"����������)��!��C��$��� �(�0����4D ���!��
!"3�.��� ���� *����!�� "3� IDH2� ��92� �"��*"��.����"�� � ����� !����� C9<ND � ���PIK3CA�
��<59�����?752&��"��*"��.����"����K�!��������"��!����C9:ND ����*�!����+$�-"�"�����
�"��*"��.����"����������3�����������������0��!�����"��-����"��*�"3��$�@��"��� ��<�"3�
�4� C99ND� ������� ���+=��� ����� ���0"���� �� IDH2� ��92� .����" � "3� ��!�� 3��� ���� ��
!"!������PIK3CA���<59���"��*"��.����" �"����!"!������PIK3CA��52<��.����" ����
��"���!"!������PIK3R1�3��.���3��.����"�C��$�2�D$�#��������"��"3�����IDH2 �����+*��
����������0"���������!����.����"��TET2,���!���!"����3"����[�'��"����������C[&#D�
��*����� �=+.�� ����� !����+=��� !+�"��� 7��+��"K+.���+���"� �������� � ��.���+���"� "3�
6-��C29D �����"������"���3��������������IDH2������+*�����������������8��"�������"�
���0"�� .����"�� �33�!��� ���� ���M� �"������ 0"��� ����� 3"��� �"� 0�� TET2 �����+*�$� -"�
���"�"�!� �33���!��� ����� "0������� �."�� ���� IDH2�.���� � TET2�.����� ��� IDH2JTET2�
�����+*��������$��
("����� �IDH2�.����"�������"��0������!�0����0������!�!�� ������������+���"3�
0������!�!������*"�����0+�(�����!���#�".��������C(�#�D���������������"�+�"��"3�����;9��
��������!��������������"0�����!��!".������0"������IDH2�.����" ��"�������33�!�����
�33����� !"�"� C?457& � ��$� 2�M� ���$!�"�"����$"�� � �!!������ "� 4<��� -"��.0���
2<�7DC5 2:DC��$� 2�D$� (�'�� �"������ � "��� �������� �!���� ����� ������� ���� �)���+�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�7�
�
!����!���=��� 0+� ����+� ��!������ IDH2� ��92� �"��*"�� .����"�� "3��� � !".0��"� ����
.����"���33�!����@4&�*�����+�!�"!������� ��*���!����������3"�.�"3�PIK3CA���<59��
�"��*"�� .����"� � ��� �������� ����� ��� ������ � �� ��0���� "3� ������� ��!'�� IDH2 .����"� �
�".��!� ����!� �������"� �33�!��� TET2� .�+� 0�� *�����$� (����� "0������"�� �������� �����
�������.�+� !"������� �� �K�.*��� "3� �� !"������� *��"�+*�� ���..�� 3�".� �������"�� "3�
����� ������ �"� �.���� �*����!� ��3�!��� ��� *"������+� 3�!�"� ����!���+� � ���� ��.��
*�����+� C28 2;D � ��� IDH1JIDH2� .����"�� �0�� (?(2� 3�!�"� ��� ���� .������+� �K!������
����TET2�.����"�����.��"�"�!���.����!���C4<D$�
�
IDH2����PIK3CA�&������������������6�������.���� �������
IDH2� �"��*"�� .����"�� ���� �=+.��!� ���"3�3�!�"� �������"�� ����� ����� �"� �� !�������
!"����"� "3� [&#� �"� 2��+��"K+���������� C2�#D$� @!������� ������� "3� 2�#� ������� �
�+*��.���+���"�"3��*����!����������������0��)����0�"!'��!���������33������"�C4� 42D$�
���3�����"������"���3����������IDH2�.����"�����������!!�.����"�"3�2�#�"!".���0"����
������������*"��������"0����".��C44D�����% �C45D����0"�������.����"$����.��������
������."����2�#�0+�����!��".��"���*�+J.�����*�!��".���+��"��IDH2�.�����������C!����
�2D � ������ ���)�����+� *��������� ������ ���� �����0�� � ��� 3��� IDH� �����+*�� @6��� ����
�����0���.������$�(������������0"��� ���� IDH2���92(�.����"���."�������������������
2�#� ������ "3� 5;$48� *."�JS�� *�"��� C��$� 2�D$� @� 3"��� IDH2�.����� ������ � ������ ��.*����
����� ���)�������� ������������*����0��� �������"3�2�#�C�����"�� ��"�D$����� 3��� IDH2�
�����+*��@6������0"���������!��0����������"3�2�#�C��$�2�D$�����K���"������"���3���������
"3� .���+���"� � IDH2JTET2-.����� ������ � 3"�� ��!�� 6-�� ��.*���� ����� �����0��$�
#�".������ 6-�� .���+���"� ���+��� ���� ���� @���.�� @3�.� %���+���"?�@��
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�8�
�
������*� ��������� ����� IDH2JTET2�.��������������"��������".�������+*��.���+���"�
*�"3��� ��� !".*����� �"� IDH2� �����+*�� @6�� � !"������ ���� ���� �+*��.���+���"� *�"3���
��*"������IDH1/IDH2�.�����!�!����C4< 47DC��$�26 ���$��2D$�@�3�!� ������!�!���!��������
��������������IDH2JTET2�.������������!����������"�������0�����"������.���+���"�*�"3�� �
�����*������3�".����� ��"�IDH2/TET2������+*��@6������+=���C��$�26D$�����+ � ����*�"���
�K*����"��������"3��4&29.�4���������������0+�@����3"���IDH2�.������������3"����!��
���)��������"�"�!���!�"������������0�� �����3"���@6���C��"�?��*"����J�?�2��������
��� ��"� ?��������J�?�2�������D$� �".*����� �"� IDH2� �����+*�� @6�� � IDH2�.�����
���������*��+�����3!���+��������������"3���.���+���"�"3��4&29�C&4&29.�4 �*V<$<2; �
%������+�B�����M���$�2?D �!"������������������������*"������IDH�.�������".���C4�D$�
��� �K�� ������� ���� 3�!�"��� .*�!�� "3� ���� IDH2 ��92��.����"� "� ���� ��"���� ���
*��"�+*�� "3� "�.������ 0������ �*������� !����� ��� ���������� *"������ �*����!�
����!�"�� 0������ IDH2 ��92�� ��� ���� ."��� 3��)���� PIK3CA C��<59�D� .����"��
!"!������+�����!�����������$�����.*�"+�������%���<��."�����+���. �!�����*�������
%���<��!��������%���<��!��������0"��������0���'"!'��"3�����PIK3CA ��<59��.����"$�
��� �K*�!��� � 3"�!��� �K*����"� "3� �����+*�� @6�2� C@6�2�(D� ��� ��92�� .����� @6�2�
C@6�2��92�
D� �*�������%���<��!����� C%���<��D� ��� �PIK3CA ��<59��.�����%���<��
!����� C%���<���<59�
D� ��������� � !������� @6�2� .�-�� �K*����"� C��$� �4�D� ��� @6�2�
*�"��� .�"!�"����� �"!��=��"� C��$� �4�D$� ���� �K*������� ��� �.���� *�"��� ������ �
@6�2��92�
�������������3!���+��������"."�*�!��=+.��!��!���+�����@6�2�(�0�����"�
�������+���"3�����*�"��!�"������!���"�"3�2�# ������������"3�����*����!��"3�������<59��
PIK3CA .����"�C��$�4�D$��
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�9�
�
IDH1� ��� IDH2� .����"�� ����� 0��� ��"�� �"� !"������� ������� "3� ��".�� C48 49D �
�% �C45 4:D �����*����!������.��".��C4; 5<D��."����"����� �������������33������"�
0�"!'���� ��."������� C4� 42D$�����"���� �"��� ������� ����3�!�"��+���. �"�������!���+�
��3!��� �33���!��� � ���� �K*����"� ������� "3� �4&29� ��� �4&;� ��.���+���"� �����
"0��������*"�3"�!����K*����"�"3�@6�2�(�"��@6�2
��92�����!".*������"�!������K*�������.*�+�
��!�"�� C��$� �5D � �K*����"� "3� @6�2��92�
� �K*����"� ��������� � !������ � �K*����"� "3� !����
!+!��� ��� �*�������.���!�+.��� �����"� C?%(D� .��'���� � ���� "�.������ 0������
�*������� !���� � %���<�$� �"�!��� �K*����"� "3� @6�2��92�
� � %���<���<59�
� !����� ���� �"�
��3!���+�!�������*�"�*�"�+���"�"3�����*�"���!".*����������.*�+���!�"� ��������!����
0+�..�"0�"��C��$�4�D$��"����������������"0������"� ����"0�����������3!���!������
� !���� ��"�����*"� 3"�!����K*����"�"3� @6�2�(���� @6�2
��92�� �%���<�
��<59�� !����� C��$�
5�D � ��� ����� ��� �� ��3!��� !������ � .����"� "3� %���<��(� ��� %���<�
��<59�� !�����
�K*��������92��.�����@6�2�C��$�5�D$��������."�� ����"0������������3"�!����K*����"�"3�
@6�2�(� ��� @6�2
��92�� ���� �"� �� ����!�"� "3� ?�!������ *�"��� �K*����"� �%���<�
��<59��
!�����C��$�4�D����������������3!���+�!��������������"3�?%(�.��'�����%���<��!�����
���0"��������+*��"����<59��.�����PIK3CA�C��$�5�D$��
#��������!�!���!�����!����"��!����������0+��0������������������"����33�!���"3�
"K������ ������� C27 5�D ���� �"����� �"� ��3�� ���� .*�!�� "3� @6�2��92�
� "� ���� ��0��+� "3� "�
.������ 0������ �*������� !����$� @� %���<��� !����� �������� ���� �K"��"��� �2G2 � 3"�!���
�K*����"� "3� �����+*� � 0��� "��.����� @6�2� ��*��+��� �� ������ ��0��+� ���� �.*�+� ��!�"��
�K*����"�C��$�56D$�@��2G2���������%���<���<59�
�!���� ��"����� �3"�!����K*����"�"3�0"���
�����+*�� ��� .����� @6�2� ��������� � !������� ��0��+� !".*����� ���� ���� �.*�+� ��!�"��
!"��"�� C��$� 56D$� (����� �������� �������� ����� @6�2��92�
� .�+� *�"��!�� ������ ���!���� "K+���
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�:�
�
�*�!��� C�G�D� � "�.������ 0������ �*������� !���� � !"������ ���� "0������"�� ���!�0���
*���"���+�3"��@6������@6�2��"�����"��"*����!��������+*���C27 5�D$�
��� �K�� �"����� �"� ��3�� ���� .*�!�� "3� @6�2��92�
� "� ���� ��"���� ��� ���������
��!���!����� "3� %���<�� !����� ��"�� � �� 46� ."���� �+���. � ��!�� ���� 0��� *���"���+�
�.*�"+����"������������"!"��!�*�"*������"3��".��!�.����"��C�4 24 52D$��"�!����K*����"�
"3� @6�2��92�
� � %���<��� ��� %���<�
��<59�� !����� ��������� � �!��� ����!������ ����� �����
��3!���+� ������� ���� ��"��� "0������� � %���<�� !����� ����3�!���� ���� �.*�+� ��!�"�� "��
@6�2�(�C��$�7�D ���*��"�+*�������*���"���+���*"������"�0����!����0+������K*����"�"3�bona
fide "!"*�"���� � ���� ."���� �+���.� C�4 24 52D$� @� 3�!� � @6�2��92�
� �K*����"� �
%���<���<59�
�!����������"�����3"�.��"�"3�����"."����"���!��������J�!����"������C��$�7��
�����$��7D$��"����������������������*"���=��"�"0������������*�.��+���."�� �@6�2��92�
�
�K*����"� � %���<�� !����� ��"�� � ���� 46� �+���.� ���"� ��������� � �� !������ � !�����
��*��+��������������!�����*"����+ ������3���0+��K*����"�"3������"�."��!����?�!������
C�6��D� ��� �*!��� #"��� .��'��� #%�4<$� (��� ��������� �!����� *"����+� *��"�+*�� ����
*���!�����+��������%���<���<59�
�!������K*������@6�2��92�
�C��$�7�D$�(�'���"������ �"���
����� *�"���� ����!�� ����� IDH2� ��92�� ��� PIK3CA� ��<59�� �"��*"�� .����"�� !"�������
�'��+��������"3������ ����������"��������������".��!�����!��������"�������'��+���33!�� �
0���"���!������+���)���� ��"�!�����������������������*"���=��"�*��"�+*�$�
�
�'�����'(��
� ����� ��� !����!���=�� ���� ."�*�"�"�! � ..�"���"!��.!��� ��� ��".!� *�"3��� "3�
����� ��������������"�"�!���+����!����0�+*��"3�������0������!��!".�$�(��"������"���
�K".��������������.������+�*����������)��!�����+�� ������������3���IDH2 �"��*"�����
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
�;�
�
TET2� ���!����.����"�� � 99N� ��� :N�"3� ������ !���� � ���*�!����+$� @� 3�!� � �������.�+�
!"����������K�.*���"3���!"�������*��"�+*�����IDH2� ���TET2�.����"�� ����� �"��.����
�*����!���3�!���C28 2;D$�(��� �� ����3������*"���"3�IDH2��"��*"��.����"������!�����0������
!�!�� � �K*���� ���� �*�!���.� "3� �"��� ��."��� ��� ��.��"�"�!�.����!��� ���!�� IDH�
.����"��.�+��������."������C54D$�(�������3��)��!+�"3�IDH2�.����"��3"����������
����������������"!��"�0��������"�+*����������)�����."��."�*�"�"�+�C2;D$�@�����" �
.����"�� �33�!��� !�"!��� ����� "3� ���� �@4&� *�����+� ����� 3"��� � :7N� "3� ������ �
!����� 75N����0"���PIK3CA ��<59� � �� !".."� ����!� �������"� � 0������ !�!��� �����
.�+�0����!�����������0����"3���."���C55D$���
�� ���'�� 3������� "3� ������ �� ���� �)��� �*�������."�*�"�"�+� "3� �� �"�0�����+��� "3�
!"��.���!����������*!����!��$��0��!��"3��K*����"�"3�?�!����� ���*�"���'"���"�*��+�
��.*"������"����!����*"����+ ���*!�����J"��0�����.�.0�����!".0����������"��%B���
�����"3��*!���.�.0������!�������������!��������������*"���=��$�(���*����!��"3��!���
���������*!���.�.0�����!��������������!�����*"���=��" �����"���"3��*!���*"����+������
���"�"0��������"���!�������."���� ��*���!������!������K*������.�����3"�.��"3�IDH2����
PIK3CA �������������������*��"�+*��.�+��������3�".��*����!�����!�"��0������.����"��
�33�!�������������$�����"����"���3����*�"������"�����K�.*���"3�����"�+*!�*��"�+*!�
!"������"� � 0������ !�!�� � 3������� ���+���� ���� ��)����� �"� ��3�� ���� ����!� 0���� "3� ����
��������*"����+�����������!'��IDH2, TET2 ��J"���@4&�*�����+�����.����"�$��
(���.�!���.�0+���!�� IDH1 "�� IDH2�.����"��!�������.��!�!��� ��.��� �"�0��
3���+� ���!�����$� @�� ���� 0��� 3"�� � �"����� � ����� ������ �������"�� ����� �"� �� ���"3�3�!�"�
�=+.��!��!���+���������"���-�6�����*���������!�"�"3�[&#��"�2�#�������."��!�����
C44 45D ���!���0���[&#���*������"K+�������������������".���������"�����6-��
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
2<�
�
.���+���" � !���� �33������"� ��� ������� � ��� �K���!�������� .���K� .������"� C28 4� 57D$�
���� 2�#� !"!�����"�� ����*�� TET2� !����+�!� 3�!�"� ��� *������ �+��"K+���"� "3� 7�
.���+�!+�"�� ��������������������TET2���*�������.���+���"�"3�6-��C4< 57D$��'��"�
IDH�.�������".� ��% ����!".."� 3"�.��"3�0������ !��!".�����0"��� IDH1 .����"��
C44 45 58D � ��� 3"��� ���� !"!�����"�� "3� �����."���� 2�#� � ���� IDH2� .����� ������
��!!���3���+� ������M� ���� ���� "3� ��!����� .������� .�'��� ���� ���+��� !�������� ��� 3"�.���
3K��"����*���33��.0�����.�+�������"�"!".���0"�����"���C2�D$�@�����" ����"0�������
��"0��� 6-�� �+*��.���+���"� ��� �4&29� ��.���+���"� � IDH2JTET2W.����� ������� ���
!".*������"�IDH2������+*��@6�� �!"������������"�����*"������IDH1/IDH2�.�����!�!����
C28 4< 4� 47D$� @6��� ��� @6�2� ����� 0��� ���!�0��� *���"���+� �"� *�"��!�� !����� 3�".� �G��
C27 5�D$� ��� "0������� ����� @6�2��92�
� *�"����� �G�� *�"��!�"� � %���<���<59�
� 0��� "�� �
%���<��� !����$� �������� ������� ���� ��������� �"� ������� ���� *"������ .�!����!� ����!�"�
0������.����� @6�2 �.����� �@4&� ��� �G� � � *���!����� 0�!����� ���!�������� �G�� �������
�����0�����*"������"��33�!�������@4&�*�����+�C3"��������� �����C59DD$��
� IDH2� .����"�� � ������.�+� ������ ��� �� "���� ������� 3"�� �����*���!� ������"� �
0������ !�!��$��!)������=+.��!� �!���+� �������� �2�#��!!�.����"� �� �*�!3!� �"� ��."��
!���� �.�'��.������*�!3!��.����."��!�����0�"����������!���������������"�!��."�����*+�
���.��������+���.!��"K!��33�!��$�IDH2��0�"��������"�����������������!�!���������3"��
���� �����.���"3��% �����3��"��0�����3��+�*�"3�����������0���!�!����!���+�C5:D$���!���
0��3��������"�����."��*�����*"*����"�����+����"�0����."�������$��
� (�������+�����.*"������.���"�$����� �"����"���������+�"3������ ������������4�
bona fide !����� "3� ���� ���+$� 6��*��� ���� �.���� ��.*��� �=� � ���� �� ���� �������� !"���!�"� "3�
������� ��*"����� �"� ����$� ��!"� �."��� ��.*���� ����� ������� !"��0��"�� 3�".� �33�����
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
2��
�
�����"�M���!������������0����"�*��3"�.��������������+����"���!���������.*�!��"3�IDH2
.����"��"�����"��!".��"3������$�@.*"�����+ ����������"��"3�����*������!�����������
����+������"*���������������*������������3"��"���*�*��"�������0��������������������27N�"3�
���������!'�IDH2 �"��*"��.����"� �������'��+������������.����"���"����0��"3�*�"�"��!�
��3!�!�$� (��� � ��� ����� ��0��� �"� ���3+� ���� ������ ����!� �������"�� � ��"� �������
��!'��IDH2 �"��*"�����TET2�.����"��0+���������)��!�M��"����� ������"���������+�"3�
IDH2/TET2������+*������������ ���� �.����.������� �����0��� 3�".� ����!��������+=�� ����
�������0����"���)��!�����������!"������"�"3�TET2 �������.���!����$����������������
"3�IDH2 �����+*���������������������$��
6��*��� ������ �.���"� � ����� ��� ����� ���3��� �".��!� IDH2� �"��*"�� .����"�� "��
TET2 .����"�� � !"��!�"� ���� .����"�� �33�!��� �@4&� *�����+� ����� � ����� �
�������� ���� ����� 0������ !�!��� ��� �� �)��� !�!"�*���"�"�!� ���+� ����*��� 0+� ��
���!���� !"�������"� "3� �".��!� .����"�$� 6���!�"� "3� IDH2� .����"�� .�+� ������ ��� ��
�!����+� .��'��� 3"�� ���� ���"��� "3� �����$� ��"��� 0���� ����!� *�"3��� � 0������ !�!���
*������ ��"� �����"*� *�"�������� ������� ���� ���� ��."�� �+*�� .�+� �33!���+� ���3+� ��"���
���0���3"��!�!���������3"��IDH��0�"$�
�
� �
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
22�
�
�*"*�*��*��
�$� �'��� �� � ?���$� @$G$ � �!��� � �$/$ � (� � �$�$ � ��� ��� F���� � %$/$� C���D$� ��G�
�����3!��"�"3�(�."����"3�����������$� +"I�@���M�2<�2$�
2$� -���& ��!���������% ��������� ��������� ��������"�/�$��������!�!�����".!��3�".�
.!�"����+�� �"�.������+� *�������� ��)��!�I� *�����.�� ��� ��� �����$� /�-������!���
@���2<�7M�<9$�
4$� ������� � � �������"� /�$� ���"�"�!��� ��� ."��!����� �+*��� "3� 0������ !�!��I� �� ������ ��
�3+����K"".+\�-����������G!"��2<<;M8I9�:�4<$�
5$� �����"�# �#��=��% ���!'��� ���'���"�%6 ������& �����"���� ������$��".*��������
%"��!������"�������"3�@������ "0��������������!��$������2<�7M�84I7<8��;$�
7$� %�����"��"� # �6����**"�%� �-���& �-�������� �����.�� ��+����/ ������$�#�".!�
����!�*��"3����"��!+��!�!��!".��"3�����0�����$�/�����"��2<�7M249I�9;�:;$�
8$� �����"�% ������, �%��'� / ��"������% ������"�� ����.��#$���!������ 3��"�"3�
%,�����-�@������!�*�"�3�!�"������� �!��!".���"3� ����0������������������!'$�
��"!�-�����!����!�B�����2<<;M�<8I�:95<�5$�
9$� ("�"� � � &�=��!�� �� � ����.�� 6 � �"�'����+� �6 � %��+'� - � %������� /� � ��� ��$�
?K*����"�"3�����?(F8�-(�&4�����3��"������*�.��+���������.����!���"�+�0������
!��!".�$���!��������2<<2M2I489�98$�
:$� �"������� �#������"�� �#�����% � ��"�� ������==��#$��� ����"��� !���� "3� 0������
��."�� ����.0��� ���� ����� !���� ������ "3� *�*����+� ��+�"�� !��!".�$� @�� /� ����� ����"��
2<�7M24I2�9�2<$�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
24�
�
;$� %��""��� �6����� �&�0'�%/$������� ���� ���.� ]0������ ��."�� ����.0��� ���� ����� !����
������"3�*�*����+� ��+�"��!��!".�]� �"�]����� !����������"3�*�*����+�0������!��!".�]$�
������������"��2<�2M�;I�<:��<$�
�<$� ��.����G �����+�� ���������� �E���> ��3�3���/6$���*����+�!��!".��"3�����0��������!'��
����!�� "3� �?(� ��������.���� ���*��� ."�*�"�"�!��� �.������� �"� *�*����+� ��+�"��
!��!".�$�%"������"��2<<;M22I�248�52$�
��$� ������-"�"�+�6� �%!����+�&� ��"K�?� � �"*��� /( �%��!��6# ������.���( � ��� ��$�
@..�"���"!��.!������+����"3�����"�����!�*�"�����".���������"!��!".��������
.""!�"�����0"�+$���!��������;:8M58I75�;�27$�
�2$� ������� � ������ �� � 6"������ /$� �@&4���.����" � 0��� "�� �(?-� �"��� "3� 3�!�" �
�����.��� ���� ������+� "3� 0������ !�!��� !����� �"� .(G�� �0�"�+� �����$� G!"����
2<��M4<I4222�44$�
�4$� -�� �& � %�����"��"� # � #������� � ���� �� � ��!�"��"� � � .� �� � ��� ��$� @������."��
����!� �����"����+� ��� ���������� ������ ����!� �������"�� � 0������ !�!���� ����
�����"���"����?�2������.*�3!��"$�#�".���"��2<�7M�8I�<9$�
�5$� ����0� @ � ��!�"��"� � � %�����"��"� # � ����"��� 6 � -�� �& � ����=�G��"�=� � � ��� ��$�
�"��*"���!��������&6���".��!�.����"���*"�+."�*�"����"�����������"!��!".���
"3�����������+������$�-���#����2<�5M58I��88�;$�
�7$� �����6( �%�!����� (- � E����� � ������� ����+���� � �+���� � ��� ��$�%�."���� ��"��
&�������@���������%����"���"3���"3��!�"�0�����!���(������� C%�&�@%���(DI���
�+0��=��"���*�����������-�K��#�����"���)��!����!�������+�3"���"���(�."��
%"��!�����G!"�"�+$�/�%"��6���2<�7M�9I27��85$�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
25�
�
�8$� ��!�"��"� � � -�� �& � %����+�% � ���'�� &� � ?��������% � #�+��� �� � ��� ��$� %������+�
*�������� ��)��!�� "3� *�+��"���� ��."���� "3� ���� 0������ �������� �!�"�0��� .����"� � ���
(?�(� *�"."���� �"��*"�� .����"�� ��� (?�(� ���� �.*�3!��"� ��� �'��+� ������� "3�
*�"�����"$�/�����"��2<�8M24:I7<:��:$�
�9$� �!�������� �% � -�� �& � 6�� ��**"� %� � ��!�"��"� � � %�!��"� #� � #����� � � ��� ��$�
%������+� ��������� ��)��!�������� ��"���+� ���+��� "3� �+!��""��� ?�".���"��
?�".���������G��������!".��$�/�-������!���@���2<�8M�<:I���529$�
�:$� 6������������6 ��'����3����� �6������ �F��"��'+�& �&���.��# ��"������� ������$�
��*�� ��������� .����"��� ���+��� "3� ��.�� ��."���I� �� !�!��� *���3"�.� �"� �����
*���"��=���!�!���.��!�$�?%�G�%"��%���2<�<M2I�58�7:$�
�;$� ����"��, �%������� � ���'�� ��������/ � �������( ��"!'��$��".*�����������+���"3�
6-��.���+���"����������������$�-���%���"���2<�5M��I��4:�5<$�
2<$� ��!�"��"�� �-���& �%�����"��"� # �?0������� ��"������� �-�������� ������$�@���������
��".!� ��� ����!�*�".!� !����!���=��"� "3� *�*����+� !��!".��� "3� ���� 0�����$� %"��
G!"��2<�5M:I�7::�8<2$�
2�$� ���.� � � ��**��� 6 � ���!�� � � ������ / � &"!�� � � ������ �6 � ��� ��$� 6���!�"� "3� 2�
�+��"K+���������� � 3"�.���3K��� *���33��.0������ ��".�� �*�!.��� 0+� ����
!��".��"���*�+J.�����*�!��".���+$���������"��2<�2M22I28�4�$�
22$� ������/ ����!��� ���!'��� ����"���%����� �&��.���� �(������ ������$�?=+.��!�����+�
3"��)������������+���"3�C6D�2��+��"K+���������$��!���-���"*���"��2<�2M�25I::4�;�$�
24$� 6�0����/ ��������/�$�%"����������������*�������!�!������������.��"���!�������$�
-���������!���2<<7M7I897�::$�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
27�
�
25$� 6�0���� / � %�������.+� �& � ������� /�$� %"�*�"������ ��� "!"������ "3� %����<��
.�..��+� �*������� �!� ��"�� � �������.��"��� 0���.��� .�.0���� !�������$�
%���"���2<<4M4<I278�8:$�
27$� �".�+�� � �,��� �����"����� �>�� / �F�� /% � �����0������ � ��� ��$� ���4�.�������
����!�"� "3� "K������ ��.���� ��� *�����"� "3� ������������ ������ �"��� ����� !��"�!�
�����!�"$������2<�<M�54I:<2��2$�
28$� ,��� � � ,�� 6 � #��� & � >"�� ,$� @6��� ��� @6�2� .����"�� � ��."������I�
.�!����!����������!�!���*���*�!����$������!�������2<�2M�:I7782�9�$�
29$� &"� % � �� / � ����"�� �� � &"���"�� �� � ������'+� & � ��"� �$� (?(� *�"���� ��� 7�
.���+�!+�"���"K���"����.��"�"�!���!�!���$�@..�"������2<�7M284I8�2�$�
2:$� #�"�/ ��'�"+��� �6"����"=�B �6�������# �#�"���� ���.����G ������$�@������������+���
"3� !".*��K� !�!��� ��".!�� ��� !�!��� *�"3���� ���� ���� !�"�"����$� �!� �����
2<�4M8I*��$�
2;$� ����"���� � � "��� �/ � �������"� /�$� #���!� ����!�"�� � !�!��� *�"�����"� ���
�����.��$������2<��M�57I4<�:$�
4<$� �����"��%? ��0��������0�G � ��� �������� �������/ ������ ������$� ��'�.!�@6������
@6�2�.����"�������������+*��.���+���"�*��"�+*� �����*��(?(2�3�!�" ����.*���
��.��"*"��!��33������"$���!��������2<�<M�:I774�89$�
4�$� �� � ������ �� � &�*""�� #� � �"���� 6 � (��!�� � � �0��������0� G � ��� ��$� @6�� .����"�
.*���� ���"�� ��.���+���"� ��� �������� � �� 0�"!'� �"� !���� �33������"$� -������
2<�2M5:4I595�:$�
42$� (��!�� � � �"���� 6 � #"�'�� � � ������ � � ���� � � ,�.�=� ? � ��� ��$� @6��� .����"� ��
��33!����"�����0����������".���+*��.���+���"��*��"�+*�$�-������2<�2M5:4I59;�:4$�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
28�
�
44$� 6��� � ����� 6� � #�"��� � � ������ �6 � ������� %� � 6������� ?% � ��� ��$� ��!���
���"!�����@6���.����"��*�"��!��2��+��"K+���������$�-������2<<;M582I94;�55$�
45$� ������� �������/ �����6� ��0��������0�G ��������6 ��"������� ������$�(���!".."�
3�������"3����'�.�����"!�����@6������@6�2�.����"�������"."�*�!��=+.���!���+�
!"��������*���'��"�����������"�2��+��"K+���������$���!��������2<�<M�9I227�45$�
47$� &��+��'+�� ����� � � ����� ? � �!���.� � � ������+�& � #����� � � ��� ��$� @6�2�.����"�
��!��� ���"�� ��� 6-�� �+*��.���+���"� �� *�"��������+� ��������� 0+� �.����."��!����
�0�"$���""��2<�7M�27I2;8�4<4$�
48$� ����"�� 6� � /"��� � � E���� > � � /� � ���+� �/ � ������� � � ��� ��$� �� ���������
��".!����+���"3���.����"0����".��.���3"�.�$��!�!��2<<:M42�I�:<9��2$�
49$� ,��� �����"��6� � /�# �%! ��"�� ����������� �,���� � ��� ��$� @6������ @6�2�
.����"�����".��$�-�?���/�%���2<<;M48<I987�94$�
4:$� %����� ?� � 6�� � 6""��� 6/ � ���"� 6? � %! ����� %6 � ���� & � ��� ��$� ��!�����
.����"�� 3"��� 0+� ��)��!�� �� �!���� .+��"�� ���'�.�� ��".�$� -� ?��� /� %���
2<<;M48�I�<7:�88$�
4;$� �.��+�%� ���!��& �%����� � �6�.��"� � ������6 �������� � � ��� ��$� @6��� ��� @6�2�
.����"�� ���� 3��)���� ������ � !������ !�"��"���!".�� ��� !������ ��� *��"������
!�"��".���0���"���"�����.���!�+.�����."���$�/�����"��2<��M225I445�54$�
5<$� �����+��(� ����?�'�� ��^���."�� ����������%� �&������% �G"����/ ������$��".��!�
."��!� @6��� ��� @6�2� .����"�� ���� ���"!����� ���� �!�"��".�� ��� �*���� !����
��.��".���G���������������%�33�!!��+��".�$�-���#����2<��M54I�278�8�$�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
29�
�
5�$� @���.�% � @"���� �?����/ �%���'�.�& �����'�% � ��?� ������$� @����*�"��!���.����
��*��"!+���� 3�".� ��"�"K���!��� "K������ ������� 0+� ��������� ���� ���!��������
-�6�CZDJ-�6������"$������6�����633���2<�7M22I�:49�57$�
52$� �"���� �&������% �������.���� ������ �����6 �&"0"����6� ������$��!�������?�2�
.����"�� ��?�2������.*�3!��"��������0������!�!��$���!���6�!"��2<�4M4I225�
49$�
54$� 6��� �,��& �������?�$� @6��.����"�� � !�!��� ���*�"������ �"����������"*.��� "3�
��������������*���!�$���G!"��2<�8M29I7;;�8<:$�
55$� ��!��� #�".�� ������ -���"�'$� �".*�������� ."��!����� *"������� "3� ��.�� 0������
��."���$�-������2<�2M5;<I8��9<$�
57$� >��� �,���� � ��, �,���, ������ �&.��� ������$�G!".���0"����2��+��"K+����������
�� �� !".*������ �0�"�� "3� ��*���'��"������������*����� �"K+������$� ��!��� �����
2<��M�;I�9�4<$�
58$� ����� �( � ����=������ � �".������� ������%/ � ������� � ����+�� � ��� ��$� @�"!������
���+��"������ �� C@6��D� .����"� � 0������ ���"!��!".�� �� ���"!����� ���� ���������
�������"3�����.��������2��+��"K+���������$�G!"�"����2<�5M�;I8<2�9$�
59$� ������� � ��������-�$�%�"!�"��������!����"K+����*�!������!�!��$���!���%���0�
2<�5M2I�9$�
5:$� ���� ?%$� %"��!����� ������+�I� @6�2� %����"���"�"*��� ��������� %���0"��.� 3"��
%������(���3"�.��"$������!�������2<�8M22I�8�;$�
�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
2:�
�
%�����78�������0������� ������������������ �����������9�������������8�� 7� 3� 5� :� ;� <� =� >� ?� 7@� 77� 73� 75�Clinical findings ��� �+� 8:� 82� 84� 9;� 85� 7�� 85� 7:� 88� 87� 9<� 87� 87�
�������+� � � � �� �� �� � �� �� � � � �
�=� �!.� <$;� <$:� �$2� B� �$:� <$:� �$5� <$8� <$;� �$7� �$4� �$2� <$;�
-�.��������J�
��.*����
B� <J2� -�� B� <J2� <J4� <J�� B� <J4� <J2� <J2� <J5� B�
G��!".�J."� B� -?6J99� B� B� -?6J4�� -?6J4<� -?6J2;� B� -?6J2<� -?6J49� -?6J�2� B� B�
(����.��� B� �J>�(� B� B� B� �� �J>�(� B� �J�� �J>�(J
��
B� B� B�
��!������"�+� B� Z� B� B� �� Z� �� B� �� �� �� B� B�
Immunohistochemical features �&7J8� Z� Z� Z� Z� Z� Z� �����Z� �� Z� Z� �"!���Z� �"!���Z� Z�
�&9� Z� Z� Z� Z� Z� Z� Z� Z� Z� �� Z� Z� -��
�&�45R?�2� -�� Z� Z� Z� Z� Z� �� Z� Z� Z� Z� Z� -��
�&��?�J�?4� -�� Z� -�� Z� Z� -�� Z� Z� Z� Z� Z� Z� -��
*84� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� ��
�%%��� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� �� -�� ��
���*"� �� �� �� �� �� �� �� �� �� -�� �� �� -��
?�� �� �� Y�<N�Z� �� �� Y�<N�Z� Y�<N�Z� �� �� Y�<N�Z� Y�<N�Z� �� ��
��� �� �� Y�<N�Z� �� �� Y�<N�Z� �� �� �� �� �� �� ��
�?�2� -�� �� -�� -�� �� �� �� �� �� �� �� �� ��
��� -�� �� �� �� �� �� �� �� �� -�� �� �� �"!���Z�
#�6����7� �"!���Z� �� �"!���Z� �"!���Z� �"!���Z� �"!���Z� �� �� �"!���Z� �� �"!���Z� �� �"!���Z�
%�..���"0� �"!���Z� Z� �"!���Z� �"!���Z� �"!���Z� �� �� �� �� �� �"!���Z� Z� -��
((���� �� �� -�� �� �� �� �� �� �� �� �� �� ��
(�+�"��"0��� -�� �� -�� �� �� -�� �� �� �� �� �� �� ��
�00�����"�I��� ����"�����!�*�"�M�� �!��."�����*+�C!��0"*���������K"�DM��& �!+�"'����M�?� �����"�����!�*�"�M�#�6����7M���"���!+��!�
�������3����*�"����7M� ���3�M� - ��+.*��"��M�." �."���M�-?6 �"�����!��"3�������M�-� �"��*��3"�.��M�� �����M��%%�� ��.""���.��!���
.+"������+�!��M�((��� ���+�"������!�*�"�3�!�"���M�B ��'"�M�>�( ������"M�+ �+�����
�
on April 11, 2018. ©
2016 Am
erican Association for C
ancer Research.
cancerres.aacrjournals.org D
ownloaded from
Author m
anuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited.
Author M
anuscript Published O
nlineFirst on O
ctober 20, 2016; DO
I: 10.1158/0008-5472.CA
N-16-0298
2;�
�
"'4��*�+*4*����
"� ���� 78� ,����� ��� ������� ��� �&&����������� � � �����8� C�D� ��!�.�!�0�� � �"���
*�*����+���."��!���������3���������"������0������"�.�����!��$�C�D��"���*�*����+������
���� 30�"���!����� !"���� !"���� ����������� "3� 3"�.+� ���"!+���$� C�D� �"��.��� !����� ����
�0������"�"*��!�!+�"*���. �.����!�������+*� �������'�����������!�����*"����+$�C6D�
-�"*����!� �*�����.� ��."������� �33���� ��� ���"�� �K*����"� "3� ���� ."��!����� ������
!+�"'����� �&7J8$� C?D� �0��!�� "3� .+"�*������� !����� ��"��� ��."�� ����� C��3�D� "� *84�
..�"���� ���� *"����� ������ !"��"�� C����D$� C�D� �0��!�� "3� ?�� ����� ���� *"�����
������ !"��"�� C�**��� ��3�D$� C#D� �0��!�� "3� �*!��� ��� 0����� ?�!������ ����� ����
*��������"� "3� �������� .�.0���� �K*����"$� C�D� ���"�� �K*����"� "3� %B��� � �*!���
.�.0����$��!����0��� ��7<S.$�
�
"� ���� 38� IDH2� ��� �'5!� �������� &������)� 3,4� ��.��� ��� &���������� ��� ���� � �
�����8�C�D�-"��+"+."����".��!�IDH2 �TET2 �PIK3CA ����PIK3R1 .����"�����3���
� ���� �4� ������� ������� ����� 0+� .������+� *�������� ��)��!�� C�?�� "�� %�&�@%���(D �
�-����"��"����������)��!�$�C�D�%����"�*�"����"��������".������!�����"3�@6�2��������
"��+"+."��� IDH2�.����"�� ���3��� ���������� �!".."� 3"�.��"3�0������ !�!���
*�0������0+�(�#�������0���3�".�!�"�"�����C2:D$�C�D�2�#����+����IDH2�.�����������
C!���� �2D� ��� IDH� �����+*�� ������ ��!���� !��!".�� "3� "� �*�!��� �+*�� C@6�D$� C6D�
IDH2JTET2�.����� ������� ��*��+� ��"0��� 6-�� �+*��.���+���"� ��������� 0+� @3�.�
%���+���"?�@�� ������*� ��� !".*����� �"� IDH2JTET2 �����+*�� @6��� C��3�D$� B��*�������
�����!�!��� !�������� ���� ����.���+���"� ������J� ����� "3� �K� IDH2JTET2�.����� �������
�����"�IDH2/TET2 �����+*��@6�������!".*������'�������?�!���������!��C����D$�(���
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
4<�
�
�<<<���������� ���������������!���!�"�����.*����������*��+��$�%���+���"�������� ��!"�"��
!"���� �!!"���� �"� ���� �����$� C?D� �4&29.�4� ..�"���"!��.!��� ���+��� "3� 3"��� IDH2�
.����� ������� C�"*� �"�D� ��� 3"��� IDH2 �����+*�� @6��� C0"��".� �"�D$� -�!�����
..�"���!���+�3"���4&29.�4�����)���3��������������!"��$�� �*Y<$<7M�%������+�B�
����$�
�
"� ����58��������&�� ����� �'�,3��-���������0&��� ������������������������8�
C�D�6���!�"�"3�2�#����������"���"3�@6�2�(�
���@6�2��92�
��=+.��!��!���+���"����*�"���
�+������C��3�D�����!"��"���.����C����D�"3�%���<������%���<�
��<59��!������K*������
�.*�+� ��!�"�� !"��"� � @6�2�(� "�� @6�2
��92�$� (��� ��.�� !���� �+������ 3�".� %���<�
�� ���
%���<���<59��
!����� ����� ���+=��� 3"�� @6�2� *�"��� �K*����"� 0+� ������� 0�"���$� ("����
��0����������������"����!"��"�M��I�"����3!��M�***�Y<$<<�M�****�Y<$<<<�M����"��0����
��*�������������������"�"3�.��$��C�D���"���!�����+������"3�%���<������%���<�
��<59��
!����� ����� ���+=��� 3"�� @6�2 � �"���� ��� *�"�*�"�+������ �� � ?�!����� � ��� ��0��� *�"���
�K*����"� 0+� ������� 0�"���� C��3�D � ��� )���3��� ���� ����3������ ����!�"� C @��G�M�
G�+���+D�C����DM����"��0������*�������������������"�"3�.��$�
�
"� ����:8�* ����� �'�,3�������� ������)�&� �����)�&�����&���&��6����-���������
�-�����.�� ���� ���0&��� ��������� ����������� ����8� C�D�?33�!��"3� �.*�+���!�"�� !"��"��
C0���D �@6�2�(�C����D�"��@6�2
��92��C���D��K*����"�"��������������"����"3�%���<�
��C�"*D�
���%����<���<59�
�C0"��".D����������0+�%((�����+$���*_Y_<$<�M����"��0������*��������������
�����"� "3� .��$� C�D� ?33�!�� "3� �.*�+� ��!�"�� !"��"� � @6�2�(� "�� @6�2
��92�� �K*����"� "�
��������� .����"� "3� %���<��� C�"*D� ��� %����<�
��<59�� C0"��".D$� ��*_Y_<$<7M� ���"�� 0����
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
4��
�
��*������ �������� �����"� "3� .��$� C�D� �������� ����!�*�� �K*����"� 3"�� .���!�+.���
.��'���� � %���<������ %���<�
��<59��!����� �K*������ �.*�+� ��!�"�� !"��"� � @6�2
�(� "��
@6�2��92�
���������.���0+�)�(����$�(�"�3"���!�������0"����.*�+���!�"��!"��"��3"����!��
!���������������������!���*"�$��C6D�?33�!��"3��2G2������.���"3�%����<������%���<�
��<59��
!������K*�������.*�+���!�"��!"��"� �@6�2�(�"��@6�2
��92��"�!������0��+�3��!�"����������0+�
%((�����+����!".*������"����������!"��"��!����$�**�Y<$<� �***�Y<$<<�M����"��0������*������
�������������"�"3�.��$���
�
"� ���� ;8� '&����� � � '�,3� &������� �� �������� ������������� ��� ��������� � � �0
&��� ������������������������8�C�D�@.*�!��"3�3"�!����K*����"�"3�@6�2�(�"��@6�2
��92��"�
��������� ��!���!����� "3� %���<��� C�"*D� ��� %���<�
��<59�� C0"��".D� !����� ��"�� � 46�
0���.��� .�.0���� !�������� C�!���� 0�� � <$�� ..D$� (��� �"��.�� "3� ���� %���<��� ���
%���<���<59��
�!��� ����!������ �K*������ @6�2�(� ��� @6�2
��92������� )���3��M�*�Y<$<7M�
***�Y<$<<�M� ****�Y<$<<<�M� ���"�� 0���� ��*������ �������� �����"� "3� .��$� C�D�
@..�"3��"���!��� ���+��� "3� %���<��� ��� %���<�
��<59���!��� ����!������ �K*������
@6�2�(�"��@6�2
��92��������0"����������?�!������C���D �!��#"���.��'���#%�4<�C����D�
����!�����C6��@ �0��� ��!����0��� �27S.D�C��3�D$����"�����������!�����������������*"����+$�
%���<������%���<�
��<59���!�������!��������"����������*!���"�����������*"����+������
)���3��$� %���<���<59��
@6�2��92��
�!� ��"���� ��3!���+� ."��� 3��)����+� �������
*"����+�����%���<���<59��
��!�"��!"��"�����%���<���<59��
@6�2�(��!�C*�Y<$<7 ��!�M���
����D$�
�
�
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298
Published OnlineFirst October 20, 2016.Cancer Res Sarah Chiang, Britta Weigelt, Huei-Chi Wen, et al. Altered Nuclear PolarityIDH2 Mutations Define a Unique Subtype of Breast Cancer with
Updated version
10.1158/0008-5472.CAN-16-0298doi:
Access the most recent version of this article at:
Material
Supplementary
http://cancerres.aacrjournals.org/content/suppl/2016/10/20/0008-5472.CAN-16-0298.DC1
Access the most recent supplemental material at:
Manuscript
Authoredited. Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been
E-mail alerts related to this article or journal.Sign up to receive free email-alerts
Subscriptions
Reprints and
To order reprints of this article or to subscribe to the journal, contact the AACR Publications
Permissions
Rightslink site. Click on "Request Permissions" which will take you to the Copyright Clearance Center's (CCC)
.http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/10/20/0008-5472.CAN-16-0298To request permission to re-use all or part of this article, use this link
on April 11, 2018. © 2016 American Association for Cancer Research. cancerres.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 20, 2016; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0298