IECA y ARA II en Prevención

28 • Agosto 2007 •

IntroducciónLa HTA es de gran importancia epi-demiológica pues existe una clararelación entre los incrementos de lascifras de presión arterial y daño deórgano blanco con la consiguientemortalidad y morbilidad.Además es claro que el tratamientointensivo de la misma evita muertesy el desarrollo de nefroesclerosis, in-suficiencia cardíaca, ateroesclerosis,cardiopatía isquémica y accidentecerebrovascular, sin que se logre unumbral por debajo del cual no se lo-gre un beneficio, aún con cifras tanbajas como 115/75.(1)Esto es particularmente ciertocuando se tratan concomitante-mente otros factores de riesgocomo dislipemia y diabetes, ycuando las cifras de presión arte-rial se controlan tempranamente enla evolución de la enfermedad,antes del desarrollo de daño deórgano blanco. Este hecho fue cla-ramente descripto por Dzau y

Inhibición delSistema Renina-Angiotensina

Dr. Ernesto Miguel YlarriDocente Adscripto, 1ª Cátedra de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

• Los IECA y los ARA son grupos de fármacos que seutilizan con frecuencia en el tratamiento de la HTA.

• Cuando se considera a esta entidad, y por ende al SRAA, como unade las bases fisiopatológicas de todo el escenario sintomático del“continuo cardiovascular”, es razonable justificar la utilización deaquellas en otras entidades asociadas a la HTA. La evidencia pare-ce avalar estas especulaciones fisiopatológicas.

* En este trabajo analizaremos efectos y probables indicaciones de la inhibición del SRAA en algunos aspectos del“continuo cardiovascular”, como sobre la incidencias de diabetes, nefroprotección, ateroesclerosis y trombosis, yarritmias.

mucho más que descensode la presión arterial

Resumen

Abstract:Renin angiotensin system inhibitors are one of the cornerstones inthe management of arterial hypertension, and also in the sympto-matic consequences trough the “cardiovascular continuum”. Thereis a pathophysiologic link that justifies the treatment of these enti-ties and arterial hypertension with this type of therapy. Also, manyclinical trials give evidence to this approach. In this issue we analy-ze the indications in diabetes and/or nephropaty prevention and inatherothrombosis and atrial and ventricular arrhythmias.

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Actualidad en CardiologíaBraunwald hace varios años.(2) Es-tos autores desarrollaron el con-cepto de que los factores de riesgoasintomáticos inician los eventosfisiopatológicos que conducen ahipertrofia ventricular izquierda, yateroesclerosis con la consecuen-cia de infarto de miocardio, stroke,insuficiencia renal, insuficienciacardíaca, arritmias y muerte. A estollamaron el “continuum” cardio-vascular, para señalar la unidad fi-siopatológica entre los factores deriesgo y la fase sintomática delproceso. (Ver Figura 1)El tratamiento efectivo de la hiper-tensión y demás factores de riesgo,es esencial en la prevención o retra-so de aparición de la fase sintomáti-ca de este continuo.

los diuréticos, por el desarrollo dealteraciones metabólicas que puedencontrarrestar los beneficios en lamorbilidad por la disminución de lapresión arterial. Muchos recomien-dan no utilizarlos en el tratamientoinicial de la HTA.(3)Un caso inverso parece ocurrir conla inhibición del SRAA. El bloqueodel SRAA con IECA o ARA ha lo-grado mejorar la morbimortalidad enla hipertensión arterial pero tambiénen diabetes tipo 2, stroke, nefropa-tías, insuficiencia cardíaca, arrit-mias, infarto agudo de miocardio ycardiopatía isquémica, es decir entodas las etapas del “continuo” car-diovascular. Ya es clara la indicaciónde éstas drogas en la insuficienciacardíaca, la insuficiencia renal y laprevención cardiovascular por losbeneficios logrados en varios pun-tos finales que son independientesen muchos casos del descenso de lapresión arterial.Es objetivo de este trabajo revisarel mecanismo de acción de las dro-gas inhibidoras del SRAA, la fisio-patología de los principales síndro-mes asociados a la HTA en este“continuo”, y los efectos de aque-llas que puedan deberse a mecanis-mos independientes del descenso dela presión arterial.

Diferencias entrelos IECA y los ARA

La inhibición del sistema renina an-giotensina puede ser logrado por In-hibidores de la enzima (IECA) y an-tagonistas del receptor AT 1 (ARA),

Sin embargo, algunos pacientes hi-pertensos parecen no beneficiarsecon el uso de algunos fármacos,como los beta bloqueantes (BB) o

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Mientras los ARA antagonizan los efectos de la ATII a través del receptor AT1, dejando indemnes los efectos sobre otros receptores, los IECA disminuyenla activación de todos los receptores al disminuir la síntesis y por lo tanto la concentración de ATII. También al inhibir la degradación de BK, aumenta laconcentración y los efectos de ésta, lo que juega un rol importante en la vasodilatación y tal vez otras acciones (a través de la liberación de ON y PG)especialmente en etapas iniciales del tratamiento. También el bloqueo puede realizarse en otros niveles con los nuevos antagonistas de renina -IR- (enalkiren,aliskirén) y con los antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona). Los beta bloqueantes diminuyen también la liberación de renina.

pero también con antagonistas de laaldosterona, con los nuevos antago-nistas de la renina y aún por beta blo-queantes que inhiben la secreción derenina. (Ver Figura 2)La enzima convertidora de angioten-sina convierte la angiotensina I(ATI) en ATII, reacción inhibida porlos IECA. Está presente en la mem-brana plasmática y es liberada a lacirculación por una carboxipeptida-sa. Sin embargo, el 90% de la ECAestá ligada a los tejidos, y solo el10% es la fracción circulante men-cionada. Aún pequeñas cantidadesde ATII de producción local puedenprovocar significativos efectos entejidos periféricos.La ATII presenta funciones endócri-nas, autócrinas y parácrinas y pro-duce múltiples efectos como la va-soconstricción, trombosis, aumentodel estrés oxidativo, hipertrofia mio-cárdica y vascular y muchos otros através de los receptores AT 1 (VerTabla 1), aunque los efectos media-dos por el receptor AT 2 pueden seren parte antagónicos a los del recep-tor AT 1 y por lo tanto beneficiosos.(Ver Tabla 2) Este último punto no

deja de ser de todas maneras discu-tido y especulativo, pues la distri-bución de los receptores AT 2 esmucho más limitada en el adulto quela de los AT 1.(4)En los tejidos, la ATII puede formar-se por vías independientes de laECA, como son las quimasas o ca-tepsina G y otras, e incluso por otrasvías independientes de la renina.Esto permite que los niveles de an-giotensina se incrementen con la ad-ministración crónica de IECA, fenó-meno denominado “escape de angio-tensina”. (Ver Figura 3)Este hecho marca una diferencia enla acción de los IECA y de los ARA.Los primeros pueden inhibir soloparcialmente la conversión de ATII,al no poder evitar la conversión dela misma por otras vías. Los ARApueden inhibir todas las acciones ti-sulares de la ATII (hipertrofia, fibro-sis, apoptosis, isquemia, arritmias,remodelación) al inhibir selectiva-mente su receptor AT1, evitando el“escape de angiotensina” y mante-ner por tanto los efectos teóricamen-te beneficiosos de la ATII sobre susreceptores tipo 2.

Otro interrogante es si aquellosIECA con mayor lipofilicidad y porlo tanto afinidad tisular (ramipril,trandolapril) suprimen más la ECAtisular que los de menor afinidad(enalapril, captopril) a pesar de si-milares acciones sobre la ECA cir-culante.(5) Se puede especular queéstos IECA tendrían ventajas sobreefectos como la mejoría de la fun-ción endotelial o la regresión de lahipertrofia ventricular izquierda. Sibien no hay estudios importantesque comparen ambos tipos de IECA,los resultados de distintos ensayosclínicos, al menos con el uso deIECA en insuficiencia cardíaca, noarrojan diferencias en los puntos fi-nales.La asociación de un IECA con unARA puede en teoría ser de benefi-cio al evitarse por un lado el “es-cape de angiotensina” y por otroelevar los niveles de BK y ON, lo-grando un bloqueo más completodel sistema. Sin embargo no existecerteza de que esto sea útil en to-dos los contextos clínicos. El estu-dio Val-Heft(6) demostró una reduc-ción de puntos combinados de mor-

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llitus produjo un interés en los efec-tos de las drogas antihipertensivassobre estas entidades. En un artícu-lo previo(8) analicé los efectos meta-bólicos poco favorables de los betabloqueantes. Es conocido también elefecto de los diuréticos, sobre todopor causar hiperglucemia e hiperco-lesterolemia.(9)Sin embargo los IECA y los ARA,no sólo no causan efectos metabóli-

La posibilidad de que la ATI (y aún el angiotensinógeno) setransformen en ATII por mecanismos que no involucran la ECA esresponsable a nivel tisular del mantenimiento de los niveles de ATIIaún con tratamiento con IECA (1). Esta ATII es responsable deldaño local como hipertrofia, fibrosis y apoptósis, mediadas engeneral por los receptores AT1. Puede especularse que el bloqueoselectivo de éstos por ARA (2) es una ventaja en la inhibición delos efectos de la ATII a nivel local independientes del descenso dela presión arterial.

Efectos de la Angiotensina IIsobre los receptoresespecíficos AT2•Vasodilatación•Natriuresis•Disminución de la hipertrofia y crecimientocelular•Efecto pro-apoptótico y antipro-liferativo•Aumento del ON y PG renales.•Dilatación de la arteriola aferente.•Liberación de renina.•Reducción de la “sobrecompensación” encircunstancias como insuficiencia cardíaca ohipertrofia.•Diferenciación celular - angiogénesis•Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y eninjuria vascular.

Tabla 2

talidad y morbilidad cercano al14% con la combinación, compa-rado con el tratamiento solo conIECA, pero no fue un estudio dise-ñado para evaluar la combinación.De hecho 7% (366 p) recibieronvalsartán solamente, sin IECA, y enellos la reducción de la mortalidadfue del 33% comparable a la logra-da con IECA solamente. Comopunto adicional, hubo un aumentode la mortalidad en pacientes querecibían ARA, IECA y BB en com-paración con los que recibían soloIECA y BB. Por su parte el estudioCHARM-ADDED(7) es el único quecompara la asociación de IECA conARA y demuestra una mejoría enlos puntos finales con la asociación,y la seguridad de un triple bloqueocon BB (aunque sin mejoría de lamortalidad). Como se demuestramás abajo, no obstante, la asocia-ción puede ser útil en la prevenciónde neuropatía.En este trabajo analizaremos efec-tos y probables indicaciones de lainhibición del SRAA en algunos as-

pectos del “continuo” cardiovascu-lar, como sobre la incidencias dediabetes, nefroprotección, ateroes-clerosis y trombosis, y arritmias.

Inhibición del SRAAe incidencia de

Diabetes MellitusEl aumento en la incidencia de sín-drome metabólico y Diabetes Me-

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Actualidad en Cardiologíacos indeseables, sino que puedendisminuir la incidencia de diabetescon su uso prolongado.(10, 11, 12) Estosefectos no son homogéneos entre losdos tipos de fármacos(13) y más aúnparece que existen diferencias entredrogas de un mismo grupo, por loque parece que el efecto no corres-ponde estrictamente a un “efecto declase”.Los mecanismos propuestos por losque la ATII produce aumento de laresistencia a la insulina incluyen dis-función microvascular con disminu-ción del flujo sanguíneo (por un dis-balance en la activación de AT 1 yAT 2), una disminución en la capta-ción de glucosa y un bloqueo en ladiferenciación de adipocitos, lo quecausa que la grasa sea secuestradaen el músculo, hígado y páncreas.Por su parte la inhibición del SRAA,reduce estos efectos metabólicos dela ATII a múltiples niveles periféri-cos y centrales: aumenta la adipo-nectina, modula las vías de señali-zación de la insulina, incrementa elflujo sanguíneo tisular, disminuye elestrés oxidativo, y disminuye la ac-tivación del simpático y la adipogé-nesis.(14)

Los IECA pueden producir aumen-to de la sensibilidad a la insulinaal interferir en la formación de ATIIpero también al aumentar los nive-les de BK (la que no es aumentadapor los ARA) y a través de ella porlos receptores β2, aumentar el ONy el transportador GLUT4 para laglucosa, por vía de la fosfolipasa C,tirosin-kinasa e incremento de lasconcentraciones intracelulares decalcio.(15)

Por su parte los ARA poseen efec-tos positivos sobre la glucemia ysensibilidad a la insulina más limi-tados y controvertidos.(16) Pocos es-tudios compararon efectos de IECAy ARA y algunos demostraron quelos efectos de los últimos son me-nores.(17) Este hecho puede expli-carse por la opinión de algunos deque los efectos sobre el metabolis-mo de la glucosa de la ATII no de-pende de los conocidos receptorestipo 1 o tipo 2 de la angiotensina,sino de otro tipo, lo que explicaría

estos mayores efectos de los IECA(que disminuyen las concentracio-nes de ATII) respecto de los ARAque bloquean el receptor AT 1.A pesar de los resultados de estosestudios relativamente pequeños,son bien conocidos los de grandesensayos como el LIFE(18) o el VA-LUE(19) y del estudio CROSS(20) enlos que se demostró una significa-tiva reducción en los nuevos ca-sos de diabetes en pacientes hiper-tensos tratados con ARA (losartánen el LIFE, valsartán en el VA-LUE, candesartán en el CROSS)cuando se comparó con atenolol,amlodipina e hidroclorotiazida res-pectivamente.Sin embargo, estos estudios no com-pararon el desarrollo de diabetes conplacebo, sino con drogas que tienenun efecto diabetogénico conocido(atenolol, hidroclorotiazida) y otracon un efecto metabólicamente“neutro” (amlodipina).Solo el estudio CHARM Preser-ved(21) compara candesartán con pla-cebo demostrando la reducción delos nuevos casos de diabetes, aun-que no es tan claro en las otras ra-mas del CHARM, Alternative yAdded. Esto indicaría que al menosparte de los beneficios son secun-darios al bloqueo del receptor AT1.Se esperan para este año los resulta-dos del estudio ONTARGET, don-de se comparan los efectos de rami-pril y telmisartán y a este último con

placebo respecto al desarrollo dediabetes.Además existen diferencias entrelos distintos ARA. Casi todos tie-nen una estructura química seme-jante al losartán, esto es con un gru-po bifenil-tetrazólico. Solo el tel-misartán presenta una estructuradiferente (un grupo carboxilo enlugar de la cadena lateral tetrazóli-ca) lo que le confiere una alta lipo-solubilidad y gran volumen de dis-tribución además de otros posiblesefectos como la disminución de laresistencia a la insulina por activa-ción de los receptores de PPARγ in-dependientes de la acción sobreAT 1. (Figura 4)Estos receptores, de extensa dis-tribución en tejido adiposo, perotambién en músculo liso y mo-nocitos, expresan genes involu-crados en el metabolismo de car-bohidratos y lípidos y tienen unpapel muy importante tanto en elaumento de la sensibilidad a lainsulina como en la prevenciónde la ateroesclerosis.(22) El grupode las glitazonas tiene un papelcreciente en el tratamiento y pre-vención de la diabetes mellitus ysíndrome metabólico. El hechode que el telmisartán, y en me-nor medida el irbesartán estimu-len a dosis terapéuticas estos re-ceptores –son agonistas parcialesa diferencia de las glitazonas queson totales–, abre un interrogan-

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te respecto a su papel en el trata-miento de las complicaciones delhipertenso diabético. (23) Faltanensayos clínicos que confirmeneste punto.Inhibición del SRAAy nefroprotección

Los pacientes hipertensos severospueden desarrollar daño renal comoconsecuencia de la HTA. Esto esmás frecuente e importante en lospacientes con nefropatía crónicatanto de etiología diabética comono diabética.(24) La causa parece serun impedimento de los mecanismosde autorregulación renales que nor-malmente atenúan la transmisión delas presiones sanguíneas elevadasal glomérulo. El marcado incre-mento de los niveles intrarrenalesde ATII y de angiotensinógeno enlos pacientes hipertensos,(25) podríaser el mecanismo. Gran parte de esaATII proviene de la circulaciónpero también de la producción lo-cal.Por ello es necesaria una disminu-ción de las cifras tensionales, parano superar este “umbral” de lesiónrenal, que es más bajo en los diabé-ticos por lo que se insiste en ellosen lograr presiones arteriales meno-res.Los efectos de los IECA y los ARAparecen deberse entonces a una re-ducción efectiva de la presión arte-rial especialmente en pacientes tra-tados con diuréticos, aunque no sedescartan mecanismos independien-tes, como es la modificación de la

hemodinamia renal. Estas drogasprovocan vasodilatación de la arte-riola eferente más que de la aferen-te (efectos opuestos a los provoca-dos por la ATII), y de esa forma pue-den disminuir la presión glomerulary así disminuir la proteinuria y la es-clerosis glomerular. Otro mecanis-mo propuesto es la disminución dela proliferación y crecimiento de cé-lulas mesangiales.Tanto los IECA como los ARA sonútiles para reducir la proteinuria tan-to en la nefropatía diabética comono diabética. En los diabéticos, el es-tudio IDNT(26) y el RENAAL(27) de-mostraron en pacientes con nefro-patía diabética, que el irbesartán dis-minuye significativamente el desa-rrollo de insuficiencia renal, medi-da por la incidencia de duplicaciónde los valores de creatinina sérica.Esa reducción es del 20% respectoa placebo y 23% respecto a amlodi-pina en el IDNT y del 16% respectoa placebo en el RENAAL. El estu-dio IRMA 2(28) demuestra tambiénreducción significativa del desarro-llo de nefropatía diabética medidapor el desarrollo de nueva microal-buminuria con irbesartán respecto aplacebo.Como se mencionó más arriba, esen la presencia de insuficiencia re-nal donde la asociación de un IECAcon un ARA ha demostrado en va-rios estudios reducir la albuminuriamás que con cualquiera de los dos.Este efecto parece lograrse sin ma-yor reducción de la presión arterial.Si bien la reducción de la proteinu-

ria es solo un punto subrrogante, ladisminución de la progresión de lainsuficiencia renal también se hademostrado con la asociación deéstas drogas.(29)

Inhibición del SRAAy prevención deaterotrombosis

Menos conocidos son los efectos delos inhibidores del SRAA sobre eldesarrollo de ateroesclerosis y sobrelos eventos coronarios agudos. Losestudios SAVE(30) y SOLVD(31) de-mostraron una reducción aproxima-da del 25% en la frecuencia de in-farto agudo de miocardio recurren-te en pacientes de alto riesgo conenalapril y el estudio HOPE(32) másreciente, demostró la reducción deeventos vasculares con otro IECA,el ramipril, en pacientes de alto ries-go. Todos estos efectos fueron in-dependientes de la reducción de lapresión arterial.Tres mecanismos parecen relacio-nar la ATII con los eventos corona-rios agudos y el desarrollo de ate-roesclerosis: la inhibición de la fi-brinólisis, los trastornos de la fun-ción endotelial y la inflamaciónvascular.SRAA y fibrinólisisCuando ocurre la ruptura de una pla-ca ateroesclerótica se forma untrombo que puede ser oclusivo. Elmantenimiento de ese trombo for-mado depende del equilibrio entrelos componentes fibrinolíticos endó-genos, activador tisular del plasmi-

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Actualidad en Cardiologíanógeno (t-PA) y activador uroquina-sa del plasminógeno (u-PA); y elprincipal inhibidor de la fibrinólisis,el PAI-1. Sin embargo este últimotiene importancia, no solo en la fi-siopatología de la trombosis sinotambién en el propio desarrollo yprogresión de la placa ateroescleró-tica. Incluso su elevación puede pre-ceder al desarrollo de eventos coro-narios.(33)

En la patogenia de la placa ateroes-clerótica coronaria, es bien cono-cido el papel de la activación demacrófagos por el colesterol deLDL oxidadas y su migración enla neoíntima y la amplificación delsistema de metaloproteasas de lamatriz, con migración y activaciónde células musculares lisas. Justa-mente, este último paso es el quepuede ser estimulado por PAI-1,conduciendo a remodelación vas-cular siendo esto independiente desu papel en el sistema fibrinolíti-co.(34)

La ATII es capaz de estimular laliberación de PAI-1 mientras quela BK incrementa los niveles det-PA. En concordancia con esto,el tratamiento con ramipril en el

HOPE demostró una caída en losniveles de PAI-1 que puede expli-car los beneficios obtenidos conesta droga al reducir la inciden-cia de IAM y otros eventos vas-culares. Sin embargo los resulta-dos no coinciden con los de otrosestudios previos más pequeños.(35,36) Esto probablemente se deba aque los IECA más liposolubles ycon mayor penetración en la pa-red del vaso (ramipril, quinapril)producen mayor inhibición delPAI-1 que los hidrosolubles (ena-lapril).(37)

También hay diferencias en losefectos de IECA con los de ARA.Los últimos, al bloquear el recep-tor AT 1, y a diferencia de losIECA, incrementan las concentra-ciones de ATII y no actúan sobrelos niveles de BK. Justamente sonlos niveles de angiotensina IV, de-rivado de la ATII, y la BK los res-ponsables de la disminución delPAI-1 y del aumento de t-PA, res-pectivamente. Por ello los resulta-dos con ARA no suelen ser tanalentadores para mejorar el balan-ce del sistema fibrinolítico comolos IECA.(38, 39)

SRAA yfunción endotelialEl endotelio tiene una función esen-cial en la regulación del tono vascu-lar, así como de su arquitectura (mo-dulación de proliferación e hipertro-fia), en la trombosis y función pla-quetaria. La ET-1 (endotelina 1) yel ON son los principales constitu-yentes de este balance, y su síntesisestá regulada directa e indirectamen-te por el SRAA, fundamentalmentepor ATII de producción local.(40) LaATII estimula la endotelina a travésde sus dos tipos de receptores, AT 1y AT 2, por un mecanismo que in-volucra al factor nuclear kappa B(NF-kB).(41) Diversos estudios nodemostraron diferencias entre IECAy ARA en la inhibición de la endo-telina, aunque con su combinaciónse lograban mayores descensos.(42)

Esto podría explicarse por el blo-queo solo parcial de ambos tipos deinhibidores: la selectividad de losARA por los receptores AT 1, y porla ineficiente inhibición de la ATIItisular por los IECA.Algo semejante ocurre cuando seevalúan los niveles de ON. Este au-menta con IECA y ARA,(43) aunque

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por dos mecanismos diferentes: en elcaso de los IECA por un aumento dela BK y de los ARA por un efectoincrementado sobre receptores AT 2.Otro efecto mediado por la ATII através de los receptores AT 1 es laproducción de superóxidos genera-dos por la NAD(P)H oxidasa, queproducen respuesta inflamatoria, yque son inhibidos por pretratamien-to con losartán.(44)

SRAAe inflamación vascularEl SRAA es responsable de la ex-presión de múltiples marcadores deinflamación,(34) generados muchosde ellos a través de los efectos porel receptor AT 1 de la ATII como lamolécula de adhesión celular-vascu-lar (VCAM-1), que promueve la ad-hesión de linfocitos, monocitos,eosinófilos y basófilos, MCP-1 quepromueve la movilización de mono-citos y linfocitos-T y NF-kB quemodula a través de ARNm la pro-ducción de citoquinas (especialmen-te Interleukina 6 -IL-6-). Justamen-te la Proteína C reactiva (PCR) esun biomarcador de la IL-6 y es un

predictor de eventos coronarios acorto y largo plazo.(45, 46)

Sin embargo la administración deIECA como de ARA han logrado re-sultados muy limitados sobre la in-flamación vascular.Inhibición del SRAA

y arritmiasArritmiasventricularesLa ATII puede generar arritmiasventriculares por varios mecanis-mos, relacionados o no al receptorAT1, entre ellos se destacan:(47)

• La ATII puede inducir reduccióndel período refractario y disminu-ción de la velocidad de conducción.

• La inducción de formación de te-jido fibrótico en parches en el mio-cardio, es un sustrato para la arrit-mogénesis debido a la facilitaciónde reentradas.

• La ATII estimula la liberación denoradrenalina y ET-1 que poseenpropiedades arritmogénicas per sey se ha descrito una inhibición cen-tral del sistema parasimpático poracción sobre el área postrema loque favorece un disbalance auto-

nómico responsable de disminu-ción de la variabilidad de la fre-cuencia cardíaca, dispersión delQT y la potencial generación dearritmias malignas.

• Otros mecanismos son el aumen-to de la actividad automática y laproducción de isquemia y/o necro-sis por la vasoconstricción coro-naria y el aumento de la postcar-ga. Estas pueden causar incremen-to de la dispersión de la repolari-zación, la reducción de la duracióndel potencial de acción y la induc-ción de postdespolarizaciones.

La dispersión del QT es disminuidapor el losartán y el irbesartán, en for-ma independiente de los descensosde la presión arterial y de los efec-tos sobre la hipertrofia del VI.

Fibrilación auricularLa aparición y persistencia de fibri-lación auricular (FA) luego de car-dioversión obedece a un fenómenode “remodelado” auricular, que eseléctrico, mecánico y estructural.(48)

Esto produce dilatación y fibrosisauricular, lo que la hace refractariaa drogas antiarrítmicas.(49)

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Actualidad en Cardiología

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El mecanismo de la remodelaciónparece ser un aumento en el depó-sito de colágeno en aurículas, pro-duciendo heterogeneidad y retra-so en la activación auricular, sus-tratos de la fibrilación auricular.(47)

Una remodelación en el corto pla-zo ocurre debido a una alteraciónen los niveles de Ca++ intracelu-lar y a una limitación en la fun-ción de los canales L de calcio vol-taje dependientes mientras que lade largo plazo obedece a una dis-minución en la expresión de esoscanales. La consecuencia final es-tructural es la inducción de apop-tosis, fibrosis y dilatación auricu-lar; y la eléctrica es la reducciónde la velocidad de conducción, delperíodo refractario o de la disper-sión de éste. Otras consecuenciasson la rarefacción y disminuciónde la densidad de capilares en laaurícula y la disminución de la ex-presión de trombomodulina, lo queinduce a un estado procoagulan-te.(50) También la activación del sis-tema nervioso simpático por laATII puede activar focos automá-ticos auriculares, responsables deextrasístoles causantes de FA.

La inhibición del SRAA parece re-ducir este remodelado y reducir laincidencia de FA en varios contex-tos clínicos.(51, 52, 53)

ConclusionesLos inhibidores del SRAA actual-mente en uso (IECA y ARA) estánindicados en la hipertensión arterial,insuficiencia cardíaca y en la nefro-protección, ya sea nefropatía diabé-tica y no diabética. También se hademostrado efectos beneficiosos enentidades como la disfunción dias-tólica, la hipertrofia ventricular iz-quierda, la cardiopatía isquémica,arritmias, prevención de diabetes yde enfermedades cardiovasculares,aunque las guías de tratamiento enmuchos casos no hayan aún valida-do su indicación. Este beneficio sedebe en parte al descenso de la pre-sión arterial, pero también a meca-nismos independientes de éste des-censo.Se analizaron en esta primera partelas diferencias farmacológicas másimportantes entre los IECA y losARA, demostrando que sus efectosno siempre son equivalentes. Sus

diferencias residen especialmenteen los incrementos de bradicininay en los efectos sobre la ATII tisu-lar, aunque diversos compuestospueden distinguirse también por sugrado de lipofilicidad, efectos so-bre PPARγ por el incremento de lasacciones del receptor AT 2 de laATII o por otros mecanismos.La inhibición del SRAA no solo noproduce efectos metabólicos des-favorables como otros antihiper-tensivos sino que puede disminuirel riesgo de diabetes y reduce losefectos metabólicos de la ATII amúltiples niveles periféricos y cen-trales. Parece clara la indicación dela asociación de IECA y ARA enel tratamiento de la nefropatía dia-bética por causas que se explican.Son útiles en la cardiopatía isqué-mica, no solo por evitar el remo-delamiento ventricular sino tam-bién por sus efectos sobre la fibri-nólisis, función endotelial e infla-mación vascular. Por último pare-cen de utilidad en el tratamientode la fibrilación auricular al evitarel remodelamiento de la aurículaizquierda.

Bibliografía