IEM2554ForTeachMDforHandout [Compatibility Mbiochem.md.chula.ac.th/Data/s/Handout IEM2554-6 slides col… · 1. discuss the general basis of biochemical disorder. 2. discuss the general

11

Inherited Biochemical DisordersInherited Biochemical Disorders

พสฏฐ ประพนธวฒนะ(Lecturer’s Name & Facebook)

e-mail: [email protected]

พสฏฐ ประพนธวฒนะ(Lecturer’s Name & Facebook)

e-mail: [email protected]

Learning Objectives: The student should be able to

1. discuss the general basis of biochemical disorder.

2. discuss the general basis of diagnosis and treatment

of the biochemical disorder

3. describe biochemical basis of metabolic disorders relating

to their clinical findings:

- phenylketonuria & non-PKU

- urea cycle disorders

- organic acidemia

- glycogen storage diseases

- lysosomal storage diseases

- lactic acidosis and mitochondrial disorders

- porphyrias

- hypercholesterolemia type IIa

- glucose 6-phosphate dehydrogenase

INBORN ERRORS OF METABOLISMINBORN ERRORS OF METABOLISM

ϡυΦι ϔΩπϓλκϚΣυυσι ϗϧϟΣϖζΪ ϔΣΦωϔσξϖζνΣηϖϢλυϒζϓμτϗλ��ι ϬϔϢύΖϡνυηϗλ ι ϗϧϟνϦλξχϖηξχΪ ϔΣτϗλλϗϨόυΖϔΩไดนอยลง หรอไมไดเลย หรอมความผดปกตไป สงผลใหมความผดปกตทางเมแทบอลซม และมϏ ϔΣϔυϠόζΩΤϏ ΩϡυΦϟΣϖζΤϘϨλ

RR

MM

INHERITED BIOCHEMICAL DISORDERS

GENETIC METABOLIC DISEASES

((หนา หนา 253253))

Single gene defect : Mendelian disorder

Autosomal recessive : mostly

X-linked : Ornithine transcarbamylase deficiency,AdrenoleukodystrophyGlucose-6 phosphate dehydrogenase

deficiencyFabry’s and Hunter’s diseases

INBORN ERRORS OF METABOLISMINBORN ERRORS OF METABOLISMRR

MM

Rare disease but collectively common

Autosomal dominant : porphyria

I E MI E M ในระดบชวเคมในระดบชวเคม

Enzyme defects and their consequences

Defects in membrane receptors and transportsystems

Alteration in structure, function or quantity ofnon-enzyme proteins

Defects resulting in unusual interactions tostimuli or chemical agents

Onset of IEM

At birth or neonate ~ 37%

Infancy ~ 46%

Childhood ~ 12%

Later life ~ 5%

หากสามารถวนจฉยไดรวดเรว พรอมกบการไดรบΣϔυυϓΣϋϔ�ϠχϒνΖϏ ΩΣϓλι ϗϧϟύσϔϒόσ�ξϛΖνΕωτϏ ϔΪ όϔσϔυθดารงชวตเฉกเชนคนปกต ปองกนความพการทางสมองได

22

ΣϔυωϖλϖΪ ΫϓτϢύΖϣζΖυωζϟυϦωΤϘϨλϏ τϛΕΣϓμ

คดถงโรค IEM ในการวนจฉยแยกโรค

การตรวจกรองทารกแรกคลอด

อาการแสดง

การวนจฉย

ΣϔυηυωΪ ι ϔΩύΖϏ ΩναϖμϓηϖΣϔυΤϓϨληΖλ

การตรวจทางหองปฏบตการจาเพาะ

Frequently sepsis, particularly with E. coli

Ϗ ϔΣϔυϠχϒϏ ϔΣϔυϠόζΩι ϗϧάωλϢύΖόΩόϓτ

Acutely illness following a period of normalcy

Sepsis-like syndrome begin shortly after birth

Seizures, lethargy and coma,

Recurrent of vomiting

Apnea or respiratory distress or hyperpnea

Unusual or abnormal odor Jaundice

Ataxia, hypotonia, hypertonia, intractable hiccups

Dysmorphic features, organomegaly

Positive family history or parental consanguinity

Nutrient or substance intolerance

Temperature instability

Developmental delay

สรป หากทารกหรอเดกมอาการผดไปจากปกต ใหนกถง IEM

Odor Metabolic disorders

Sweaty feet Glutaric acidemia, Type II

Isovaleric acidemia

Swimming pool Hawkinsinuria

Maple syrup Maple syrup urine disease

Cabbage Methionine malabsorption

Tomcat urine b-methylcrotonylglycinuria

Hop-like Oasthouse urine disease

Mousy, musty Phenylketonuria

Rotting fish Trimethylaminuria

Rancid, fishy or cabbage Tyrosinemia

ผลตรวจวเคราะหทางหองปฏบตการทอาจพบผดปกตผลตรวจวเคราะหทางหองปฏบตการทอาจพบผดปกต

1. Alkalosis or acidosis

2. Hyperammonemia

3. Hypoglycemia

4. Ketosis or ketonuria

5. High lactate or pyruvate in blood or CSF

6. Anemia

7. Recurrent or persistant leucopenia

8. Thrombocytopenia

การวนจฉยจาเพาะ

υϒζϓμϟέχχΙ�ϠχϒϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ �: ดลกษณะ และพยาธสภาพ

ระดบชวเคม : วเคราะหหาระดบสารปกต หรอผดปกต เอนไซม หรอโปรตน จากเซลล ϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ �ϟχϙϏ ζ�νϓόόϔωϒ�amniotic cells/fluid

ระดบยน : ดความผดปกตในระดบ gene และgenome

การรกษา

Ϊ ϬϔΣϓζόϔυι ϗϧϏ ϔΪ όΕΩξχ�(Substrate restriction)

ϟόυϖσόϔυι ϗϧπυΕϏ Ω�(Metabolite supplementation)

ϟόυϖσϟϏ λϣέσΙι ϗϧμΣπυΕϏ Ω�(Enzyme replacement)

ϟύλϗϧτωλϬϔϢύΖόυΖϔΩϟϏ λϣέσΙι ϗϧπυΕϏ ΩϢύΖόϛΩΤϘϨλ�(Enzyme induction)

τϓμτϓϨΩωϖθϗι ϗϧι ϬϔϢύΖϟΣϖζόϔυι ϗϧόΕΩξχ�(Metabolic inhibition)

ΣϬϔΪ ϓζόϔυι ϗϧϟνϦλπϖϋ�(Removal of toxic metabolites)

ϟνχϗϧτλθΕϔτϏ ωϓτωϒ�(Organ replacement)

พนธกรรมบาบด (Gene replacement)

ปองกนไมใหเกดภาวะขาดพลงงาน (Catabolism prevention)

การรกษาแบบประคบประคอง (Supportive treatments)

33

Enzymedefects

andtheir

consequences

สบสเตรตสบสเตรต II11 II22ผลตผลผลตผล

MM11

MM22

AA

BB

++

--

XX YY

¡ ºÊ��µ��°�ª ·�Á¤Â��° ¨ ·�¹¤¡ ºÊ��µ��°�ª ·�Á¤Â��° ¨ ·�¹¤

--

++ --EE11 EE22 EE33

สบสเตรตสบสเตรต II11 II22ผลตผลผลตผล

MM11

MM22

AA

BB

++

--

XX YY

¡ ºÊ��µ��°�ª ·�Á¤Â��° ¨ ·�¹¤¡ ºÊ��µ��°�ª ·�Á¤Â��° ¨ ·�¹¤

--22. _____________________. _____________________

33._______________________._________________________

44._______________________._________________________

11.____________.____________

++ --

ความผดปกต

ΣϔυΦϓϧΩΤϏ ΩϡσϟχΣϚχขนาดเลก

υϓϧωϏ Ϗ ΣΪ ϔΣϟέχχΙ

ของเหลวนอกเซลล

ϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ Ϗ ϙϧλ�ϥ�เลอด/ปสสาวะ


ΣϔυΦϓϧΩΤϏ ΩϡσϟχΣϚχเชงซอนขนาดใหญ

สะสมอยภายในเซลล

เกดเปนแวคโอลภายในเซลล

พยาธสภาพของเซลลϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ ϠχϒϏ ωϓτωϒ

พยาธสรรภาพพยาธสรรภาพ

((หนา หนา 256256))

ยอยสลายไมด

อบตการณ 1:15,000 (ไทย ~1:10,000)

การถายทอดทางพนธกรรม AR

ตาแหนงบนโครโมโซม 12q22-q24.1

ลกษณะทางคลนก ตาสออน ผมสจาง ผวบางσϗξϙϧληϔσηϓω�(eczema)Σχϖϧλόϔบหนหากไมไดรบการรกษา จะ

พการปญญาออนได

โรค _________________________

((หนา หนา 260260))

7575%%CH2 C COO-

H

NH3+

HO

Tyrosine

Melanin ThyroxineNorepinephrin

Epinephrin

CH2 C COO-

H

NH3+

Phenylalanine

CH2 C COO-

OH

Phenyllactate

CH2 C O-

O

Phenylacetate

CH2 C COO-

O

Phenylpyruvate

PhenylalanineHydroxylase

Cofactor: ___

ProteinProtein

2525%%

((หนา หนา 261261))

44

7575%%

โรค ____________________

CH2 C COO-

H

NH3+

HO

Tyrosine

Melanin ThyroxineNorepinephrin

Epinephrin

CH2 C COO-

H

NH3+

Phenylalanine

CH2 C COO-

OH

Phenyllactate

CH2 C O-

O

Phenylacetate

CH2 C COO-

O

Phenylpyruvate

PhenylalanineHydroxylase

Cofactor: BH4

_____________odor

ProteinProtein

2525%%

รบกวนการขนสงรบกวนการขนสงกรดอะกรดอะมโนตาง ๆ เขาสสมองมโนตาง ๆ เขาสสมอง

((หนา หนา 261261))

PKUการวนจฉย

ไมควรทาน _______________ H3N-CH-C-NH-CH-C-O-CH3

O O

CH2 CH2

COOHAspartyl ____________ methylester

ตรวจหา phenylketone Ϣλνϓόόϔωϒ�ϠχϒσϗΣχϖϧλόϔμύλϛηυωΪ πμϣζΖϟσϙϧϏ Ϗ ϔτϚι ϔυΣσϔΣΣωΕϔ�5 วน แตควรจะตรวจภายในอาย 2-3 เดอน

ตรวจหา phenylalanine ในเลอดมคาสงกวา 20 mg/dL(ปกตประมาณ 0.5-1.8 mg/dL)ปรมาณ tyrosine σϓΣηϬϧϔΣωΕϔνΣηϖ�ϠηΕϏ ϔΪ νΣηϖϣζΖ

การรกษาจากด _________________ ϢλϏ ϔύϔυ�ϟπϙϧϏ ϢύΖϣσΕϟΣϖλ�6 mg/dL ในเลอด

เสรม ___________

((หนา หนา 261261 --262262 ))

http://www.nspku.org/dietary_information.htmhttp://www.nspku.org/dietary_information.htm

Ϗ τΕϔΩϣυΣϦηϔσηΖϏ ΩυϒωϓΩ�ϢύΖυΕϔΩΣϔτϣζΖυϓμόϔυϏ ϔύϔυι ϗϧΪ ϬϔϟνϦλ�ϠχϒπχϓΩΩϔλϟπϗτΩπϏ �σϖΫϒλϓϨλΪ ϒσϗΣϔυόχϔτϡνυηϗλΤϏ ΩυΕϔΩΣϔτ�ι ϬϔϢύΖพนลอะลานนถกปลดปลอยออกมามากกวาปกตได

การรกษา

ทานนมแมได เพราะ มโปรตน และ ฟนลอะลานนนอย

ผลไม และผกบางชนดทานได แตตองนาไปคานวณปรมาณของฟนลอะลานนดวย

όϬϔύυϓμϠϏ μϟνϖϨχ�ϠχϒλϬϨϔϠϏ νϟνϖϨχι ϔλϣζΖ�ηϔσόμϔτ�ϟπυϔϒσϗρϗλϖχϏ ϒχϔλϗληϬϧϔ

Ωζι ϔλ Ϗ ϔύϔυϟλϙϨϏ όϓηωΙ�ϣΤΕ�λσ�ϟλτ�λϓι �θϓϧωηΕϔΩ�ϥ

((หนา หนา 262262))

Tyr

Phe + O2

PAH

N

HNN

N

O

H2N

O

HH H H

HO OH

4-O7P3O

GTP

H2N N

HNN

N

OH

HO

CH-CH-CH3

OH

HH

H

H

BH4

H2N N

NN

N

OH

HO

CH-CH-CH3

OH

HH

H

H

HO

4a-hydroxy BH4

H2N N

NN

N

O HO

CH-CH-CH3

OH

HH

H

H

Quinonoid-BH2

1 2

NADH + H+ 4

NAD+

Dihydropteridinereductase

3

H2O

Pterin-4–carbinolaminereductase

((หนา หนา 262262))

: Non-PKU


อาการคลาย classical PKUตรวจพบ phenylalanine ในเลอดมคาสงประมาณ 6-10 mg/dL

แต จะพบวาระดบของL-dopa และ 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP) จะลดลง

การรกษาเหมอนโรค PKU แตเสรม ____, _______ และ ______

ความผดปกตของเมแทบอลซมของสาร BH4

เพราะ BH4 กเปนโคเอนไซมของเอนไซม ________________ι ϗϧϢάΖόυΖϔΩ�L-dopa จากไทโรซน และ ____________________ι ϗϧόυΖϔΩ�5-HTP จากทรปโทแฟน

((หนา หนา 263263))

Tyrosine

HO CH2 C COO-H

NH3+

DOPA

HO CH2 C COO-H

NH3+

HO

Dopamine

HO CH2 CH2 NH2

HO

Norepinephrine

HO CH CH2 NH2

OH

HO

Epinephrine

HO CH CH2 NH CH3

OH

HO

Tetrahydrobiopterin

Dihydrobiopterin

O2

H2O

Tyrosinehydroxylase

DOPA decarboxylase

CO2

O2

H2O

Dopamine -hydroxylase

S-adenosyl methionine

S-adenosyl homocysteinePhenylethanolamineN-methyltransferase

55

Maternal phenylketonuria syndromeMaternal phenylketonuria syndrome

ύί ϖΩι ϗϧϟνϦλ�ύί ϖΩι ϗϧϟνϦλ�PKUPKU ในวยเจรญพนธ ควรในวยเจรญพนธ ควร-- νυϘΣϋϔϠπι τΙξϛΖϟάϗϧτωάϔίνυϘΣϋϔϠπι τΙξϛΖϟάϗϧτωάϔί-- ηΖϏ ΩϏ τϛΕςϔτϢηΖΣϔυΦωμΦϚσυϓΣϋϔ�ΣΕϏ λϠχϒΦχϏ ζυϒτϒϟωχϔηϓϨΩΦυυςΙηΖϏ ΩϏ τϛΕςϔτϢηΖΣϔυΦωμΦϚσυϓΣϋϔ�ΣΕϏ λϠχϒΦχϏ ζυϒτϒϟωχϔηϓϨΩΦυυςΙ

σϖΫϒλϓϨλ�ι ϔυΣϢλΦυυςΙ�σϖΫϒλϓϨλ�ι ϔυΣϢλΦυυςΙ�((ไมวาจะเปน ไมวาจะเปน PKUPKU หรอไมกตามหรอไมกตาม))จะพฒนาการผดปกต เปน จะพฒนาการผดปกต เปน embryopathologyembryopathology

::-- congenital malformation with microcephalycongenital malformation with microcephaly::-- mental retardationmental retardation::-- intrauterine growth retardationintrauterine growth retardation::-- congenital heart disease.congenital heart disease.

อบตการณ 1:120,000

การถายทอดทางพนธกรรม

ตาแหนงบนโครโมโซม

อตรารอด

Tyrosinemia Type I

CH2 C COOH

H

NH2

HO

Tyrosine

ทารกสวนใหญจะเสยชวต หรอθΖϔυϏ ζΪ ϒϟυϙϨϏ υϓΩ�σϗϡϏ ΣϔόϟνϦλσϒϟυϦΩηϓμόϛΩ

AR

15q23-q25

Σχϖϧλνϓόόϔωϒ : boiled cabbage odorfishy odorrancid odor

Tyrosinemia type I(Hepatorenal tyrosinemia)

ลกษณะทางคลนก ซม ไมคอยตอบสนอง มไขความดนสง อาเจยร ตบโตอาการโรคตบ :

jaundicehypoglycemia

coagulopathy

CH2 C COOH

H

NH2

HO

Tyrosine

CH2 COOH

HO

OHHomogentisic acid

O2

CO2

Maleylacetoacetic acid

Fumarylacetoacetic acid

Fumaric acid + acetoacetic acid

Fumarylacetoacetate hydrolase

O2Succinylacetone

Succinyl acetoacetic acid

--Inhibition of _____ synthesis

P-OH phenylpyruvic acid

CH2 C COOH

O

HO

P-OH-phenylpyruvate dioxygenase

pH ของเลอดเปนกลาง

Tyrosinemia Type 1

มอาการคลายโรค _______ เพราะ succinylacetoneΪ ϒτϓμτϓϨΩΣϔυι ϬϔΩϔλΤϏ ΩϟϏ λϣέσΙ_______________________ ι ϗϧϢάΖϢλΣϔυόυΖϔΩ�_____

MAA และ FAA มความเปนพษตอเซลลสง ทาให ตบ ไต และระบบประสาททางานผดปกต

MAA และ FAA ยงรบกวนการสลาย methionineι ϬϔϢύΖόϒόσ��ϠχϒθϛΣϟνχϗϧτλϟνϦλ�a-keto derivative ι ϗϧσϗΣχϖϧλ เหมอน_________

Succinyl CoA + Glycine

Fe2+

d-ALA synthase

d-Aminolevulinic acid (d-ALA)Porphobilinogensynthase

Porphobilinogen

Porphobilinogen deaminase

Uroporphyrinogen III cosynthase

Uroporphyrinogen III

Uroporphyrinogen III decarboxylase

Hydroxymethylbilane

Coproporphyrinogen III

Coproporphyrinogen oxidase

Protoporphyrinogen IX

Protoporphyrinogen oxidase

Protoporphyrin IX

Ferrochelatase

Heme

66


วเคราะหหาระดบ fumarylacetoacetate hydrolaseในเลอด / amniotic fluid cells

วเคราะหหาระดบของไทโรซน และเมตาบอไลทของ

ไทโรซนในปสสาวะ ในบางรายอาจตองสงตรวจ

succinylacetone, d-aminolevulinic acidหา succinylacetone ใน amniotic fluid

การรกษา : แบบประคบประคองΪ ϬϔΣϓζϏ ϔύϔυι ϗϧσϗphenylalanine และ tyrosine

Liver transplantation

ผปวยมาดวยอาการ ซม ไมอยากอาหาร อาเจยน ชก หมดสต

ภาวะ respiratory _________ โดยหาสาเหตไมไดหรอ Glutamine สง

พบ pH ของเลอดเปน กลาง หรอ ______

ใหตรวจหาระดบ________ในเลอด

หาก hyper__________ (10-100 เทาของปกต)

กลมโรค Urea cycle defects

NH4+ + HCO3

-

CPS I

2 ATP

2 ADP + Pi

Mg2+ + NAG

Acetyl Co A + glutamate

ไมโตคอนเดรย

ไซโทซอล

Citrulline

Argininosuccinicacid

Arginine

Ornithine

Urea H2O

Pi

Arginase

OCT

AGSsynthetase

AGSlyase

Aspartic acid

ATP AMP + PPi

Fumaricacid

Amino acids: glutamate

glutamineglycine

Carbamoyl phosphate

วฏจกรยเรยArginine

++

((หนา หนา 265265))

NHNH44++ + HCO+ HCO33

--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG

Acetyl Co A + glutamateAcetyl Co A + glutamate

ไมโตคอนเดรยไมโตคอนเดรย

ไซโทซอล ไซโทซอล

CitrullineCitrulline

ArgininosuccinicArgininosuccinicacidacid

ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT

AGSAGSsynthetasesynthetase

AGSAGSlyaselyase

Aspartic acidAspartic acid

ATP AMP + PPATP AMP + PPii

FumaricFumaricacidacid

Carbamoyl phosphateCarbamoyl phosphate

Amino acidsAmino acids: glutamate: glutamateglutamineglutamineglycineglycine

((หนา หนา 265265))


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase





ACTACT

Pyrimidine pathwayPyrimidine pathway

HYPERAMMONAEMIAHYPERAMMONAEMIAAmino acidsAmino acids: glutamate: glutamate

glutamineglutamineglycineglycine

Carbamoyl phosphateCarbamoyl phosphateGlutamineGlutamine

++HCOHCO33

--

((หนา หนา 266266))


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase






77


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase






Argininosuccinic acidemiaArgininosuccinic acidemia


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase






argininemiaargininemia

:: ______________�É ¼��¹Ê�¤ ��É ¼��¹Ê�¤ �ตอตอ respiratory centerrespiratory center �ÎµÄ®o®µ¥Ä�Â¦ �Â ³�É�¹Ê��ÎµÄ®o®µ¥Ä�Â¦ �Â ³�É�¹Ê��จงเกด จงเกด respiratory _________respiratory _________ ตามมาไดตามมาได

Urea cycle defectsUrea cycle defectsอบตการณ อบตการณ 11::100100,,000000

การถายทอดทางพนธกรรม การถายทอดทางพนธกรรม Mostly : ___________________Mostly : ___________________OCT defOCT defiiciency :ciency : ________________________

การวนจฉยการวนจฉย

ภาวะ ภาวะ ______________________________

�¦ �° ³¤ ·Ã��É ¤ ¡ ��r��ª µ¤�·��·�®¦ º°��¦ �° ³¤ ·Ã��É ¤ ¡ ��r��ª µ¤�·��·�®¦ º°�GlnGln สงสง

Orotic aciduriaOrotic aciduria ใน ใน ______________________________

ไมพบ ไมพบ ____________________ หรอ หรอ metabolic _________metabolic _________

BUN __________BUN __________((หนา หนา 266266))

Urea cycle disordersUrea cycle disordersการรกษาการรกษา

จากดอาหารจาพวกจากดอาหารจาพวก________________

Á ¦ ·¤ µ¦ �ª � µ��°�ª ��¦ �É¡ ¦ n°�Å�Á¡ ºÉ° � ��Á ¦ ·¤ µ¦ �ª � µ��°�ª ��¦ �É¡ ¦ n°�Å�Á¡ ºÉ° � ��ใหวฏจกรดาเนนตอไปใหวฏจกรดาเนนตอไป

ให ให _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _จบกบ จบกบ glycineglycine กลายกลายเปน เปน _ _ _ _ _ glycine (_ _ _ _ _ _ _ )_ _ _ _ _ glycine (_ _ _ _ _ _ _ )

_ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __จบกบ จบกบ glutamineglutamine กลายกลายเปน เปน ___________glutamine___________glutamineขบออกทางปสสาวะขบออกทางปสสาวะ

การฟอกเลอดการฟอกเลอด

หรอหรอ

�ÎµÄ®o £ µª ³£ µ¥Ä� ÎµÅ oÁ�È��¦ �¤µ��¹Ê�Á¡ ºÉ° ��Â° ¤Ã¤Á�¥�ÎµÄ®o £ µª ³£ µ¥Ä� ÎµÅ oÁ�È��¦ �¤µ��¹Ê�Á¡ ºÉ° ��Â° ¤Ã¤Á�¥ออกในรปออกในรปแอมโมเนยมแอมโมเนยมไอออนไอออน


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG


ไมโตคอนเดรยไมโตคอนเดรยไซโทซอล ไซโทซอล



ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase





ACTACT

HYPERAMMONAEMIAHYPERAMMONAEMIA

OROTIC ACIDURIAOROTIC ACIDURIA



UreaUrea

((หนา หนา 267267))


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase




Amino acidsAmino acids: glutamine: glutamineglycineglycine


((หนา หนา 267267))

88


--

CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase






______________เสรมเสรม

++

ArginineArginine


CPS ICPS I

22 ATPATP

22 ADP + PADP + Pii

MgMg22++ + NAG+ NAG






ArginineArginine

OrnithineOrnithine

UreaUrea HH22OO

PPii

ArginaseArginase

OCTOCT


AGSAGSlyaselyase






วฏจกรยเรยวฏจกรยเรย

��·Ê�Ä�¦ ¼��·Ê�Ä�¦ ¼�__________________________________หรอหรอ________________________________________

NoNoYesYes

______________________________

ผปวยมาดวยอาการ ซม ไมอยากอาหาร อาเจยน ชก ผปวยมาดวยอาการ ซม ไมอยากอาหาร อาเจยน ชก หมดสตหมดสต

hyperammonemiahyperammonemia สงมากสงมาก

pHpH ในเลอดเปนกลางหรอ เบส ในเลอดเปนกลางหรอ เบส

กลมโรค กลมโรค ____________________defectsdefects

hyperammonemiahyperammonemia

pHpH ในเลอดเปน กรด ในเลอดเปน กรด

Odor ?Odor ?

MSUDMSUDIsovaleric acidaemiaIsovaleric acidaemia

MMAcidemiaMMAcidemiaPPAcidemiaPPAcidemia

Organic acidemiaOrganic acidemiaOrganic acidemiaOrganic acidemia

Propionic acidemiaPropionic acidemia

Methylmalonic acidemiaMethylmalonic acidemia

Abnormal biotin metabolismAbnormal biotin metabolism

O=C- SCoA

CH2

CH3

PropionylCoA

O=C- SCoA

HC- CH3

COOH

(D)-methylmalonylCoA

O=C- SCoA

HC3- CH

COOH

(L)-methylmalonylCoA

SuccinylCoA

O=C- SCoA

CH2

CH2

COO -

Kreb’sCycle

Isoleucine ThreonineValine CholesterolMethionine Odd chain fatty acids

Methylmalonyl CoA B 12

mutase

Propionyl CoACarboxylase

Biotin, HCO3-,

ATP

Racemase

Propionate Methylmalonate

conjugated กบ __________ขนสงออกนอกไมโตคอนเดรยและขบออกทางปสสาวะ ((หนา หนา 268268))

O=C- SCoA

CH2

CH2

PropionylCoA

SuccinylCoA

O=C- SCoA

CH2

CH2

COO -

Kreb’sCycle


mutase


Biotin, HCO3-,

ATP

Racemase


____________acidaemia

O=C- SCoA

HC- CH3

COOH


O=C- SCoA

HC3- CH

COOH



99

O=C- SCoA

CH2

CH2

PropionylCoA

SuccinylCoA

O=C- SCoA

CH2

CH2

COO -

Kreb’sCycle


mutase


Biotin, HCO3-,

ATP

Racemase


__________acidaemia

O=C- SCoA

HC- CH3

COOH


O=C- SCoA

HC3- CH

COOH



((หนา หนา 269269--270270))

การรกษาการรกษา

((หนา หนา 271271))

ถาผปวยมตบโตแตไมเหลองύλΖϔι ϗϧηϓμνΣηϖ

ηυωΪ πμ�λϬϨϔηϔχϢλϟχϙϏ ζηϬϧϔ

ควรคานงถง______________________

1010

nGlucoseHexokinase/Glucokinase

nPyruvateGLYCOLYSIS

ATP ADP

nG-6-P

Phosphorylase

Phosphorylase kinase

activate

Phosphoglucomutase

G-6-phosphatase(only in liver and kidney)

Debranchingenzyme

nUDP-glucoses

nUTP

nPPinG-1-P

nPi

n Limited dextrin

Glycogen

Branching enzymes

Glycogen synthase+

glycogenin

n UDP

(III)

(VIII)

(V, VI)

(IV)

Lysosomalacid maltase

Lysosomal degradation

(II)

(I)

(VII)

Lactate, alanine

nGlucose + nPi

Phosphofructokinase-I

((หนา หนา 271271))

GlycogenGlycogen

GlucoseGlucoseGlucoseGlucose--66--PP

ATPATP

ADPADP

ϟσϙϧϏ υΕϔΩΣϔτηΖϏ ΩΣϔυπχϓΩΩϔλ

glucoseglucose--66 phosphatasephosphatase

Von GierkeVon Gierke’’s Diseases Disease

deficiencydeficiency

TrioseTriose--PP

PyruvatePyruvate

aa--ketoglutarateketoglutarate

KREBKREB’’S CYCLES CYCLElimitedlimited

PYRUVATEPYRUVATE

Lactic acidLactic acid

AlanineAlanine

MuscleMuscle

AcetylAcetyl--CoA Fatty acidCoA Fatty acid

GlycerolGlycerol--PP

TGTG

CholesterolCholesterol

AdiposeAdiposeTissueTissuebb--00xidationxidation

AMPAMP

GMPGMP ++IMPIMP

Uric acidUric acid

PRPPPRPP RR55PP

____________________Disease (glycogenosis I)Disease (glycogenosis I)

ระดบเอนไซม ระดบเอนไซม ________________________________________ϢλϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ ηϓμϢλϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ ηϓμ

ทา ทา Glucagon testGlucagon test

ทา ทา Glucose loading testGlucose loading test

การรกษาการรกษาηΖϏ ΩυϓΣϋϔυϒζϓμΣχϛϡΦόϢύΖΦΩι ϗϧ��υϓμι ϔλϏ ϔύϔυι ϗϧσϗηΖϏ ΩυϓΣϋϔυϒζϓμΣχϛϡΦόϢύΖΦΩι ϗϧ��υϓμι ϔλϏ ϔύϔυι ϗϧσϗ..............................หรอหรอ

โพลเมอรของโพลเมอรของ....................................บอย ๆ บอย ๆ

ไมควรใหไมควรให……………….………………......... หรอหรอ…………..……………..…....ϟπυϔϒΪ ϒϟνχϗϧτλϟνϦλ�ϟπυϔϒΪ ϒϟνχϗϧτλϟνϦλ�glycolyticglycolytic

intermediatesintermediatesϢληϓμϟπϖϧσΤϘϨλ��ΣχϔτϟνϦλ�ϢληϓμϟπϖϧσΤϘϨλ��ΣχϔτϟνϦλ�______________________ ϟπϖϧσΤϘϨλϟπϖϧσΤϘϨλ

การวนจฉยการวนจฉย

ตบโต ตบโต nonnon--ketotic hypoglycemiaketotic hypoglycemialactic acidosis, dyslipidemialactic acidosis, dyslipidemia

lactic acidosis_____lactic acidosis_____

lactic acidosis_____lactic acidosis_____

glucose-6 phosphatase deficiency

Glycogen

Glucose-6-P Glucose

ATP

ADP

Triose-P

Pyruvate

a-ketoglutarate

KREBKREB’’S CYCLES CYCLElimited

PYRUVATE

Lactic acid

___________________

GlucagonGlucagon

: accumulation

((หนา หนา 274274))

GlucoseGlucose

Lactic acid

LACTIC ACIDOSIS

glucose-6 phosphatase deficiency

Glycogen

Glucose-6-P Glucose

ATP

ADP

Triose-P

Pyruvate

a-ketoglutarate

KREBKREB’’S CYCLES CYCLE

PYRUVATE

____________

((หนา หนา 274274))

OtherOther glycogenoseisglycogenoseis (III, VI, VIII)(III, VI, VIII)อาจพบ อาจพบ hypoglycemiahypoglycemia และ และ ketosisketosis

____________ lactic acidosislactic acidosis และ และ hyperuricemiahyperuricemia

ΣχΖϔσϟλϙϨϏ ϟνϦληϒΦυϖωΩΕϔτΣχΖϔσϟλϙϨϏ ϟνϦληϒΦυϖωΩΕϔτ ไมสามารถออกกาลงกายไดนานไมสามารถออกกาลงกายไดนาน

________ςϔωϒλϬϨϔηϔχηϬϧϔ�ύυϙϏ �ηϓμϡη��ϣσΕσϗ�ςϔωϒλϬϨϔηϔχηϬϧϔ�ύυϙϏ �ηϓμϡη��ϣσΕσϗ�_____uricemia_____uricemia

Glycogenoses : muscle typeGlycogenoses : muscle typeType V (McArdle), VII (Tarui)Type V (McArdle), VII (Tarui)

1111


nPyruvateGLYCOLYSIS

ATP ADP

nG-6-P

Glycogen

Phosphorylase


activate

nPi

nG-1-P

Branching enzymes

Glycogen synthase

nUDP-glucoses

+

n Limited dextrin

nUTP

nPPi

Phosphoglucomutase

Debranchingenzyme

G-6-phosphatase(only in liver and kidney)

glycogenin

n UDP

(III)

(VIII)

(VI)

(IV)

Lactate, alanine

nGlucose + nPi


GSD III, VI. VIII

IEMIEM--6262 ((หนา หนา 274274))

Glycogenoses (III, VI, VIII)อาจพบ hypoglycemia และ ketosis

ไมพบ lactic acidosis และ hyperuricemia

ΣχΖϔσϟλϙϨϏ ϟνϦληϒΦυϖωΩΕϔτ ไมสามารถออกกาลงกายไดนาน

ϣσΕσϗςϔωϒλϬϨϔηϔχηϬϧϔ�ύυϙϏ �ηϓμϡη��ϣσΕσϗ�hyperuricemia

Glycogenoses : muscle typeType V (McArdle), VII (Tarui)

((หนา หนา 274274))


nPyruvateGLYCOLYSIS

ATP ADP

nG-6-P

Glycogen

Muscle phosphorylase


activate

nPi

nG-1-P

Branching enzymes

Glycogen synthase

nUDP-glucoses

+

n Limited dextrin

nUTP

nPPi

Phosphoglucomutase

Debranchingenzyme

glycogenin

n UDP

(V)

(IV)

Lactate, alanine


GSD V, VIIMuscle type

(VII)

((หนา หนา 274274))

Lack of ______________Lack of ______________

Less _______Less _______ less _______less _______

______________________________________________________

______________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________________

LacticLactic acidemiaacidemia

NonNon--ketoticketotic hypoglycemiahypoglycemia

Lactic acidosis (>Lactic acidosis (> 44--55 mM)mM)

-- Inborn errors of metabolismInborn errors of metabolism ของกระบวนการออกของกระบวนการออกέϖϟζάϓϧλΤϏ Ωϣπυϛϟωη�ϡζτηυΩ�ΦϙϏ �ι ϗϧέϖϟζάϓϧλΤϏ Ωϣπυϛϟωη�ϡζτηυΩ�ΦϙϏ �ι ϗϧ

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

-- สวนใหญ จะเกดในระดบทตยภมสวนใหญ จะเกดในระดบทตยภม จากภาวะจากภาวะ หรอความหรอความξϖζνΣηϖι ϗϧι ϬϔϢύΖ�ΣϔυύϔτϢΪ ϢλυϒζϓμϟέχχΙμΣπυΕϏ Ω�ύυϙϏξϖζνΣηϖι ϗϧι ϬϔϢύΖ�ΣϔυύϔτϢΪ ϢλυϒζϓμϟέχχΙμΣπυΕϏ Ω�ύυϙϏϏ Ϗ ΣέϖϟΪ λσϔύχΕϏ ϟχϗϨτΩϣσΕι ϓλ�ύυϙϏ ϣσΕϟπϗτΩπϏϏ Ϗ ΣέϖϟΪ λσϔύχΕϏ ϟχϗϨτΩϣσΕι ϓλ�ύυϙϏ ϣσΕϟπϗτΩπϏ หรอ ในหรอ ในϡυΦι ϔΩπϓλκϚΣυυσμϔΩϡυΦι ϗϧόΕΩξχϢύΖϣπυϛϟωηόϛΩηϔσσϔϡυΦι ϔΩπϓλκϚΣυυσμϔΩϡυΦι ϗϧόΕΩξχϢύΖϣπυϛϟωηόϛΩηϔσσϔ

Pyruvate + NADH + HPyruvate + NADH + H++ Lactate + NADLactate + NAD++

ปฏกรยา ปฏกรยา lactate dehydrogenaselactate dehydrogenase

L/PL/P ratio = k x Hratio = k x H++ xx [NADH]/[NAD[NADH]/[NAD++]]

ϟσϙϧϏ �ϟσϙϧϏ �pyruvatepyruvate όϛΩΤϘϨλόϛΩΤϘϨλ lactatelactate Ϊ ϒόϛΩΤϘϨλΪ ϒόϛΩΤϘϨλ

L/P ratioL/P ratio ΤϘϨλϏ τϛΕΣϓμ�ΤϘϨλϏ τϛΕΣϓμ�[ ]/[ ] ratio[ ]/[ ] ratio ในไซโทในไซโทซอลซอล

ζϓΩλϓϨλ�ζϓΩλϓϨλ�L/P ratioL/P ratio จะปกต ถา จะปกต ถา [ ]/[ ] ratio[ ]/[ ] ratio ในไซโทซอลปกตในไซโทซอลปกตύσϔτΦωϔσωΕϔ�ι ϓϨΩ�ύσϔτΦωϔσωΕϔ�ι ϓϨΩ�PP และ และ LL Ϊ ϒϟπϖϧσΤϘϨλϟνϦλϏ ϓηυϔόΕωλπϏ �ϥ�ΣϓλΪ ϒϟπϖϧσΤϘϨλϟνϦλϏ ϓηυϔόΕωλπϏ �ϥ�Σϓλ

ϠηΕ�θΖϔσϗόςϔωϒι ϗϧι ϬϔϢύΖ�ϠηΕ�θΖϔσϗόςϔωϒι ϗϧι ϬϔϢύΖ�[NADH][NADH] όϛΩ�ύυϙϏ ΦϓϧΩϢλϣέϡιόϛΩ�ύυϙϏ ΦϓϧΩϢλϣέϡι ซอลซอล[ ]/[ ] ratio[ ]/[ ] ratio ΣϦΪ ϒόϛΩΤϘϨλ�ναϖΣϖυϖτϔΪ ϘΩϟυΕΩϣνϢλ ι ϔΩόυΖϔΩΣϦΪ ϒόϛΩΤϘϨλ�ναϖΣϖυϖτϔΪ ϘΩϟυΕΩϣνϢλ ι ϔΩόυΖϔΩLactateLactate σϔΣΤϘϨλΣωΕϔ�σϔΣΤϘϨλΣωΕϔ�PP จะทาให จะทาให L/P ratioL/P ratio ΣϦΪ ϒόϛΩΤϘϨλΣϦΪ ϒόϛΩΤϘϨλ

((หนา หนา 274274))

1212

กระบวนการขนสง กระบวนการขนสง NADHNADH จากไซโทจากไซโทซอลซอลเขาสไมโทคอนเดเขาสไมโทคอนเดรยรย

Pyruvate จะเขาส TCA cycle ηΖϏ ΩϟνχϗϧτλϟνϦλ acetyl CoA กอนโดยเอนไซม pyruvate dehydrogenase (PDH) complex

Pyruvate dehydrogenase

E1-subunit: x-chromosome

หนวยยอย 2 ύλΕωτλϗϨϟύσϙϏ λΣϓμϢλ��--ketoglutarate dehydrogenaseketoglutarate dehydrogenase และและbranched chain keto acid dehydrogenasebranched chain keto acid dehydrogenase ตางกนตรง ตางกนตรง EE11 ϟι ΕϔλϓϨλϟι ΕϔλϓϨλ

การควบคม PDH

PyruvateDehydrogenase

complex

Pyruvate dehydrogenasekinase

Pyruvate dehydrogenasephosphatase

ATP ADP

PyruvateDehydrogenase

complex

P

H2OPiACTIVE INACTIVE

การทางานของเอนไซม PDH complex ถกควบคมโดยเอนไซมPDH kinase และ PDH phosphatase

Pyruvate dehydrogenase deficiencyÁ�·�Å�o�µ�° ��r�¦ ³�° �Ä�° ��r�¦ ³�° �®�¹É��¡ ¦ n° ��¹�¤�µ¦ �nµ¥�° ��Ê�Â��¥��o° ¥�Â¨ ³�x-linked

ความบกพรองทาใหเกด ____________, _____________.

Lactate/pyruvate ratio is _______ (10-25).

เพราะ วฏจกรเครบส ETC และ PC ___ปกต ทาใหการขนสง NADH จากไซโทซอลเขาสไมโทคอนเดรยผาน วถ malate-aspartate shuttle ______ปกต ทาให NADH/NAD+

ratio ไซโทซอล_______((หนา หนา 275275))

Pyruvate carboxylase deficiencyPyruvate carboxylase deficiency

Pyruvate carboxylase catalyzes the carboxylation ofPyruvate carboxylase catalyzes the carboxylation ofpyruvate to oxaloaxetate and contains biotin as apyruvate to oxaloaxetate and contains biotin as acoenzymes.coenzymes.

The deficiency leads toThe deficiency leads to ___________, _____________.___________, _____________.

Lactate/pyruvate ratio isLactate/pyruvate ratio is ________(________(<< 2525)) oror_______________________._______________________.

Pyruvate carboxylase involves in gluconeogenesisPyruvate carboxylase involves in gluconeogenesisand is the main regulating step.and is the main regulating step.

The deficiency also leads toThe deficiency also leads to ______________ and______________ and_______________._______________.

((หนา หนา 275275))

Carbamoyl-P NH3

Citrulline

Aspartate

Oxaloacetate

Malate

PYRUVATE

CO2

NADH + H+

NAD+

Aspartate

Oxaloacetate

Malate

NADH + H+

NAD+

Urea cycle

Ornithine

Urea

Citrulline

Fumarate

Lactate

ไซโทซอล ไมโตคอนเดรย

Alanine

Pyruvatecarboxylase

NADH + H+NAD+

Glutamate

1313

OAA Citrate

Acetyl CoA

Pyruvate

PEP

G6P

Glucose

Glycogen

Alanine Lactate

Acetyl CoA Malonyl CoA Fatty acid

ETC

NADH,FADH2

ATP

Acetyl CoA Fatty acidb-oxidation CPT

Amino acids

KREBS’

cycle

w-oxidation

Dicarboxylic acids

Ketone bodies

High glucose

Low glucose

((หนา หนา 277277))

Mitochondrial Disorders

พยาธสภาพพบไดในหลาย ๆ อวยวะพรอม ๆ กน

Leigh syndrome

Myopathy, encephalopathy, lactic acidosis

and stroke syndrome (MELAS)

Myoclonus, epilepsy, ragged red fiber (MERRF)

_________________, _______________________________, ___________, ____________

มกพบ

Energy depletionEnergy depletion

OAA

Acetyl CoA

Pyruvate

PEP

G6P Glycogen

Glucose

Citrate

ETC

NADH,FADH2

ATP

KREBS’cycle

Alanine

Lactate

Amino acids + metabolites

Tissue

Fatty acidCPT

Ketone bodies

Acetyl CoA

b-oxidation

Adipose tissue

w-oxidation

Dicarboxylic acids

((หนา หนา 277277--278278))

((หนาหนา 281281))

1414

� µª ³ �É¤�PBG �Ê��·Ê�Åªo�³ ¤ � ÎÊµ�µ��PBG �É�¼�° ° ��·Å� r

((หนาหนา 282282)) ((หนาหนา 282282))

((หนาหนา 282282))

Metabolic acidosis with increased anion gap

Normal lactate Increased lactate

Abnormalorganic acids

Normalorganic acids


ORGANICACIDEMIA

METHYMALONIC ACIDEMIA;PROPIONIC ACIDEMIA;

MULTIPLE CARBOXYLASE DEFICIENCY;OTHER ORGANIC ACIDEMIAS

Dicarboxylic aciduriaUrinary acyl carnitines

FATTY ACIDOXIDATIONDEFECTS

Increased pyruvatenormal L/P ratio

Normal or decreased pyruvateincreased L/P ratio

MITOCHONDRIADYSFUNCTION;

PC DEFICIENCY TYPE B Hypoglycemia± ketosis

Nomoglycemia

GSD TYPE I;F-1,6-BPase

DEFICIENCY;PEPCK

DEFICIENCY

PDH DEFICIENCY;PC DEFICIENCY

TYPE A

NEONATAL HYPERAMMONEMIA

Acidosis No acidosis


ORGANICACIDEMIA PLASMA AMINO ACIDS

UREA CYCLEDEFECTS

Citrulline moderately increased,Argininosuccinate present

Citrulline markedly increased,no Argininosuccinate

Absent Citrulline

Low High

Urine orotic acidARGININOSUCCINIC

ACIDURIACITRULLINEMIA

CPSDEFICIENCY

OTCDEFICIENCY http://www.neonatology.org/syllabus/iem.html

1515

LysosomalStorageDiseases


ΣϔυΦϓϧΩΤϏ ΩϡσϟχΣϚχเชงซอนขนาดใหญ

สะสมอยภายในเซลล

เกดเปนแวคโอลภายในเซลล

พยาธสภาพของเซลลϟλϙϨϏ ϟτϙϧϏ ϠχϒϏ ωϓτωϒ

ยอยสลายไมด Defects in lysosomal hydrolytic enzymes

Accumulation of substances in various tissues,including liver, spleen, bone, skin, and

nervous system

Pathology and abnormal functionDepend on type of macromolecules and organs

Sphingolipidoses MucolipidosesMucopolysaccharidoses Glycoproteinoses

GM2 gangliosidoses : Sphingolipidoses

: 3 polypeptidesa-subunit ________b-subunit ________activator

เกดจากความบกพรองของเอนไซม Hexosaminidase

พรองเอนไซม hexosaminidase A

cytosol ของ neuronal cells, ganglion cells,retina ม vacuoles ι ϗϧϟηϦσϣνζΖωτ�GM2 gangliosides

อาการทางระบบประสาท

วนจฉย

ทา brain biopsy ยอมตดส Sudan black หรอ Oil red O

ระดบเอนไซมใน WBC / fibroblasts

_____________ι ϗϧcenter of the macula of the fundus

Gaucher’s DiseaseμΣπυΕϏ Ωι ϗϧ�Glucocerebrosidase (-glucosidase)

Glucocerebrosidase ยอย กลโคส ออกจากโมเลกลของglucocerobroside ι ϗϧϣζΖΪ ϔΣΣϔυόχϔτ�ganglioside ของสมองหรอจาก lipid Ϊ ϔΣϟτϙϧϏ ύϚΖσϟέχχΙι ϗϧθϛΣι Ϭϔχϔτι ϗϧ�RE cells

เซลลโดยเฉพาะ phagocytic cells จะม cytoplasmเสยรปรางไป เปน fibrillary typeเรยกวา Gaucher’s cells

ηϓμσΖϔσϡη��σϗπτϔκϖόςϔπι ϗϧΣυϒζϛΣอาจมอาการ mental retardation

Gaucher’s Disease

วนจฉย

ไขกระดกม foam cells ยอมตดส Oil Red Oและ Periodic acid schiff

หาระดบเอนไซมใน WBC หรอ fibroblasts

1616

MUCOPOLYSACCHARIDOSES

ถาผปวยมตบโต

ηυωΪ πμ�λϬϨϔηϔχϢλϟχϙϏ ζνΣηϖ

รปราง ผดปกต???

ตาหางตาหาง จมกชมพ ปากหอยจมกชมพ ปากหอย

Mucopolysaccharidoses

ΣχϚΕσϡυΦι ϗϧσϗΣϔυπυΕϏ ΩϟϏ λϣέσΙηΕϔΩ�ϥ�Ϣλ

ϣχϡέϡέσι ϗϧι ϬϔύλΖϔι ϗϧτΕϏ τόχϔτόϔυ�mucopoly-

saccharide หรอ glycosaminoglycan (GAG)

έϘϧΩόΕωλϢύί ΕϟνϦλϡΦυΩόυΖϔΩΤϏ ΩΣυϒζϛΣϏ ΕϏ λ�

ξϛΖνΕωτϡυΦϢλΣχϚΕσλϗϨΪ ϘΩσϓΣσϗϡΦυΩΣυϒζϛΣξϖζνΣηϖϣν

Ϗ ϚμϓηϖΣϔυε ΙϡζτϟΫχϗϧτ�1: 100,000-1:300,000

Hurler’s syndrome: a-L-iduronidase AR

Hunter’s syndrome: iduronate sulfatase X-linked

Morquio syndrome: galactose-6 sulfatase AR

GAGsandlysosomal enzymes

Hurler’s syndrome

Hunter’s syndrome

Morquio syndrome

อาการ: Multisystem involvement

- hepatosplenomegaly

- dysosteosis multiplex congenita

- dysmorphic or abnormal face

- hearing and vision problem

- cardiovascular complications

- mental retardation

วนจฉย

หาระดบเอนไซมใน WBC หรอ fibroblasts,amniocytes, chorionic villi

วเคราะห GAGS pattern ในปสสาวะ/amniotic fluids

Defectsin

membranereceptors

andtransport systems

Familial Hypercholesterolemia (FH)(Hyperlipoproteinemia type IIa)

ถายทอดแบบ autosomal dominant

ความบกพรองของโปรตนหนวยรบของ LDL

(Low density lipoprotein receptor)

Cholesterol เขาสเซลลลดลง

สงเคราะห cholesterol ϟπϖϧσΤϘϨλχζΣϔυϟνχϗϧτλ free cholesterol ไปเปน cholesterol ester

HYPERCHOLESTEROLEMIA

1717

การขนสง LDL เขาเซลลตบ และการควบคมการสรางโคเลสเตอรอลและหนวยรบ LDL

Synthesis ofcholesterol

HMG CoAreductase

Freecholesterol

ACAT

Cholesterolester

storage

Excesscholesterol

Synthesisof

LDL receptor

Lysosome

Coated Coatedpit vesicle Amino acids

Recycling ofLDL receptor

LDL binding internalization Lysosomal hydrolysis Regulatory actions

Synthesis ofcell membrane

ApoB 100

LDL

Cholesterol

Livercells

+

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818

55’’ 33’’

LDL receptor gene on chromosomeLDL receptor gene on chromosome 1919

signalsignalsequencesequence

LDL bindingLDL bindingdomaindomain

region of homology withregion of homology withepidermal growth factorepidermal growth factor

receptor precursorreceptor precursor--requiredrequiredfor dissociation of receptorfor dissociation of receptor

from LDL in endosomefrom LDL in endosome

region ofregion ofOO--linkedlinkedsugarssugars

membranemembranespanningspanning

cytoplasmiccytoplasmicsitesite

decreaseddecreasedtranscriptiontranscription

reduced LDLreduced LDLbindingbinding

Trapped in ERTrapped in ER No effectNo effect poorpoorinternalizationinternalization

Poor retentionPoor retentionof receptor inof receptor in

membranemembrane

Class IClass I Class IIClass II Class IIIClass III Class IVClass IV Class VClass V

deletiondeletion insertioninsertion missense mutationmissense mutation nonsense mutationnonsense mutation

Synthesis ofcholesterol

HMG CoAreductase

Freecholesterol

ACAT

Cholesterolester

storage

Excesscholesterol

Synthesisof

LDL receptor

Lysosome

Coated Coatedpit vesicle Amino acids

Recycling ofLDL receptor

Synthesis ofcell membrane

ApoB 100

LDL

Cholesterol

Livercells

+

I

Ϡμμι ϗϧ�1: ความผดปกตของการสราง receptor ลดลง

III,IV

Ϡμμι ϗϧ�3,4 : Receptor ϣνι ϗϧϟτϙϧϏ ύϚΖσϟέχχΙχζχΩ

II

Ϡμμι ϗϧ�2 : Receptor จบกบ LDLไมด

V

Ϡμμι ϗϧ�5 : Receptor ไมสามารถหวาเขาในเซลลความผดปกตทาใหระดบ free cholesterol ลดลงΤϔζηϓωτϓμτϓϨΩ�HMG CoA reductase ขาดตวกระตน ACATผลทาใหเกดการสราง cholesterol ϟπϖϧσΤϘϨλϟυϖϧϏ τ�ϥ�

Familial Hypercholesterolemia (FH)(Hyperlipoproteinemia type IIa)

การวนจฉยσϗνϙϨλ�___________ :cholesterol สะสมใตผวหนง

ทา standard plasma test :Serum_________แต ตรวจพบ cholesterol สง

IEMIEM--100100

Familial Hypercholesterolemia (FH)

การรกษาχζϏ ϔύϔυι ϗϧσϗ�___________

ยาลดการดดซม _________กลบ เชน cholestyramine

τϔϏ Ϗ Σφι κϖϫτϓμτϓϨΩΣϔυι ϬϔΩϔλΤϏ ΩϟϏ λϣέσΙ�_______________เชน pravastatin

IEMIEM--101101

Ehlers-Danlos syndrome

Thalassemia

G6PD deficiency

Alteration in structure, function or quantityof non-enzyme proteins

Defects resulting in unusual interactionsto stimuli or chemical agents

Classifications of IEMClassifications of IEM

1818

GLY

CO

LY

SIS

Glucose 6-P

Glucose 6-phosphatedehydrogenase

Sedoheptulose 7-P

(7C)

Fructose 6-P

(6C)

Glyceraldehyde 3-P

(3C)

Erythrose 4-P(4C)

Fructose 6-P

(6C)

Glyceraldehyde 3-P

(3C)

NADPH + H+

6-Phosphogluconolactone

NADP+

(5C)

Ribose 5-P

(5C)

Xylulose 5-P

Transketolase (TPP)

Transaldolase

Transketolase (TPP)

6-Phosphogluconate

H+H2O

NADP+

NADPH + H+

Ribulose 5-P

CO2

Irreversible oxidative part

Reversible non-oxidative part

(TPP = thiamine pyrophosphate coenzyme)

XqXq2828

GLUCOSE

G 6-P

GLUCOSE

6-PHOSPHOGLUCONATE

PENTOSE PHOSPHATE PATHWAY

Metabolism in eryhtrocyte

(Fe2+) oxyHb metHb (Fe3+)

O2

.

H2O + O2

H2O2

Catalase

2 NAD+

2 NADH + H+

2 PYRUVATE

GLYCOLYSIS

2 ATP

NADH NAD+

+ H+

Cytb5ox Cytb5red

Methemoglobinreductase

2 LACTATE

NADP+

NADPH+ H+

2 GSH

G-S-S-G 2 H2O

SODH2O2

O2

.O2

+2 H+

Cyt b5reductase

((หนา หนา 258258))

OCl-

MPO

H2O2

.OH

OCl-

H2O2

Fe3+-complex

LF-Fe3+

LF

O2

LF

Fe2+

Fe3+-complex

O2

LF-Fe3+

O2

HOCl-

PMN CELL

O2. O2

.

.

Nitrobluetetrazolium Test

SODFe2+

((หนา หนา 259259))

ภาวะพรอง Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase

อบตการณ ชายไทย ~12%

การถายทอดทางพนธกรรม ____________

ตาแหนงบนโครโมโซม Xq28

พบ ___________ι ϗϧϟτϙϧϏ ϟέχχΙζΖϔλϢλϟσϦζϟχϙϏ ζϠζΩยอมดวยสครซลไวโอเลต (cresyl violet; brilliant cresyl blue)

ตรวจการเรองแสงของ _______ ภายใตแสง UV __________fluorescent spot test

NBT test _________________

เมดเลอดแดงแตกงาย fava bean (_________________) disease

ยา และสารออกซแดนท

((หนา หนา 259259--260260))

ชนดรนแรง ______-like disease

การบกพรองของ

Glucose 6-phosphate dehydrogenase

Myeloperoxidase

NADPH-oxidase

ηϖζϟάϙϨϏ μΕϏ τ�ϥ�έϬϨϔ�ϥ�ϟπυϔϒι ϬϔχϔτϟάϙϨϏ ϡυΦϣζΖϣσΕζϗ

_____________(CGD: chronic granulomatous disease)

______________

(severeCGD-like)

BibliographyBibliography

Scriver CR, Beaudet, AI, Sly WS and Valle D. The Metabolic and MolecularBases of Inherited Diseases, 8th Ed. McGraw-Hill, New York (2001).

Applegarth DA, Besley GTN, and Clarke LA. Biochemical and MolecularGenetics. In “Reed, GB, Claireaux, AE and Cockburn F, Eds. Diseasesof the Fetus and Newborn: Pathology, Imaging, Genetics andManagement, Vol 2, 2nd Ed. Chapman & Hall, London. 1995: 1131-1163.

Cotran, RS, Kumar, V and Collins, T. Genetic Disorders. In “RobbinsPathologic Basis of Diseases, 6th ed. WB Saunders Company.Philadelphia, 1999:139-189.

Fernandes, J, Saudubray, JM, van den Berge, G and Walter, JH. InbornMetabolic Diseases: Diagnostic and Treatment, 4th Edition. SpringerMedizin Verlag. 2006.

http://www.neonatology.org/syllabus/iem.html

Documents

IEM2554ForTeachMDforHandout [Compatibility Mbiochem.md.chula.ac.th/Data/s/Handout IEM2554-6 slides col… · 1. discuss the general basis of biochemical disorder. 2. discuss the general