(III) e ítrio (III) no estado sólido com exceção d

Glauco Lini Perpétuo

ESTUDO TERMOANALÍTICO E CARACTERIZAÇÃO NO ESTADO SÓLIDO DA

INTERAÇÃO QUÍMICA ENTRE CETOPROFENO E ALGUNS COMPOSTOS

ORGÂNICOS

Tese apresentada ao Instituto de Química de São Carlos

da Universidade de São Paulo, como parte dos requisitos

para obtenção do título de Doutor em Ciências.

Área de concentração: Química Analítica

Orientador: Prof. Dr. Gilberto Orivaldo Chierice

SÃO CARLOS

2015

2

Dedicado aos meus pais e a minha esposa Fernanda,

por terem sempre me apoiado e respeitado as minhas

escolhas, fossem elas boas ou não.

3

AGRADECIMENTOS

A Deus e a todos os meus irmãos da espiritualidade, pela benção da oportunidade de recomeço.

Desta vez, com bases mais sólidas.

Ao Prof. Dr. Gilberto Chierice, pela grandeza de espírito de ter perdoado as minhas faltas

passadas e ter aceitado ser o meu orientador.

Aos amigos, Prof. Dr. Gilbert Bannach, Prof. Dr. Ricardo Castro e Profª Drª Maria Ermelinda

da Silva Eusébio, por todos os auxílios, sem os quais esse trabalho seria impossível.

Ao Prof. Dr. Éder Tadeu Gomes Cavalheiro por ter permitido o uso dos equipamentos de análise

térmica.

Aos docentes e amigos dos departamentos de Química e de Engenharia Civil, pelo apoio e

incentivo.

Ao amigos do laboratório de análise térmica, pela ajuda com os experimentos e análises térmica

realizados.

Ao técnico e amigo Márcio Francisco da Silva, pala realização dos ensaios de Difração de Raios

X.

4

RESUMO

Neste trabalho, foi realizado o estudo termoanalítico e a caracterização no estado sólido

da interação química entre o cetoprofeno (CET) e alguns compostos orgânicos (benzamida

(BA), picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA), pirazinamida (PZA),

ácido salícílico (SA) e ácido benzoico (BA)), visando a obtenção de cocristais. A

mecanoquímica foi utilizada como método de preparação dos compostos sólidos, e os mesmos

foram analisados por calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de

infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR), e difração de raios X de pó (XRPD). A

escolha dos compostostos orgânicos (co-formadores) foi baseada em suas estruturas

moleculares, de modo que aqueles selecionados para esse trabalho possuíssem uma estrutura

molecular capaz de possibilitar a formação de síntons moleculares adequados à formação dos

cocristais desejados.

A análise dos resultados obtidos permitiu verificar que, nas condições experimentais

utilizadas, todas as misturas estudadas formaram apenas compostos eutéticos. Entretanto,

embora os diagramas de fases e os experimentos de DSC, raios X e FTIR tenham confirmado

apenas a obtenção de compostos eutéticos entre o cetoprofeno e os co-formadores estudados, o

método do contato de Kofler indicou a formação de um cocristal entre o cetoprofeno e

nicotinamida.

Assim sendo, o trabalho realizado até agora abre portas para investigações futuras,

nomeadamente, com relação aos estudos de termomicroscopia relativos aos demais sistemas

estudados neste trabalho.

5

ABSTRACT

In this work, we performed the thermoanalytical study and characterization at the solid

state on the chemical interaction between ketoprofen (CET) and some organic compounds

(benzamide (BA), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), isonicotinamide (INA),

pyrazinamide (PZA), salicylic acid (SA) and benzoic acid (BA)), aimed at obtaining cocrystals.

The mechanochemical method was used for the preparation of solid compounds, and they were

analyzed by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy with Fourier

transform (FTIR), and X-ray powder difraction (XRPD). The choice of the organic compounds

(co-formers) was based on their molecular structures, so that those selected for this work

possess a molecular structure able to allow the formation of molecular synthons suitable for

cocrystals formation.

The analysis of the results has shown that under the experimental conditions used, all

systems studied has formed only eutectic compounds. However, although the phase diagrams

and DSC experiments, X-ray and FTIR have confirmed obtaining only eutectic compounds

between ketoprofen and co-formers studied, the method of contact Kofler has indicated the

discovery of a new co-crystal formed between ketoprofen and nicotinamide.

Therefore, the work done so far opens the door to future research in particular with

regard to thermomicroscopy studies related to other systems studied in this work.

6

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Formas de otimização das propriedades físico-químicas de um API __________ 15

Figura 2 - Preparação da zona de mistura por fusão________________________________ 17

Figura 3 - Relação entre o comportamento térmico observado na zona de mistura e os

diagramas de fases obtidos ___________________________________________ 18

Figura 4 - Formação de um cocristal X Y _______________________________________ 20

Figura 5 - Processos que levam à formação de cocristal através da técnica de moagem ____ 22

Figura 6 - Estruturas moleculares do API e co-formadores escolhidos _________________ 23

Figura 7 - Representação esquemática dos síntons supramoleculares que poderão ser

estabelecidos entre o API e os co-formadores ____________________________ 24

Figura 8 - Equipamento utilizado em termomicroscopia, instalado no laboratório de

investigação de termodinâmica, no departamento de Química da Universidade de

Coimbra. _________________________________________________________ 26

Figura 9 - - Representação esquemática de equipamento utilizado em termomicroscopia. __ 27

Figura 10 - Curvas de DSC de amostras de cetoprofeno. Atmosfera de N2, razão de

aquecimento 2 ºC min-1 e massas de 2 mg, aproximadamente. ______________ 30

Figura 11 - Difratogramas de raios X das amostras de cetoprofeno. ___________________ 32

Figura 12 - CET 1º aquecimento (5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X) _____________ 34

Figura 13 - CET 1º resfriamento (-5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X)_____________ 35

Figura 14 - CET 2º aquecimento (5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X ______________ 35

Figura 15 - DSC cíclico do cetoprofeno (2,500 mg, 5 ºC/min (aq. e resf.), atmosfera N2,

cadinho de alumínio selado) ________________________________________ 36

Figura 16 - Diagrama de fases (Energia livre de Gibbs em função da temperatura) hipotético

do cetoprofeno. __________________________________________________ 37

Figura 17 - Curva TG-DTA da benzamida pura: mi = 5,8 mg, atmosfera de ar, razão de

aquecimento 10 ºC.min-1.___________________________________________ 38

Figura 18 - Curva DSC da benzamida pura: m = 2,2 mg, atmosfera de N2, razão de


Figura 19 - Espectros de FTIR: (a) Benzamida pura e (b) composto coletado após a fusão e

evaporação da ___________________________________________________ 40

Figura 20 - Difratogramas de pó da benzamida pura (BA), benzamida pós-moagem (pm), e

das simulações das suas formas polimórficas I e VI. _____________________ 41

7

Figura 21 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, benzamida e da sua mistura

(1:1) obtida por processo de moagem: m ~ 2 mg, atmosfera de N2, razão de


Figura 22 - Difratogramas de pó da mistura CET : BA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno puro e da benzamida pós-moagem (pm). _____________________ 43

Figura 23 - Espectros de FTIR da mistura CET : BA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e da benzamida ________________________________________ 44

Figura 24 - Difratogramas de pó do ácido benzoico pós-moagem (pm), e do ácido benzoico

puro. ___________________________________________________________ 46

Figura 25 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, ácido benzoico e da sua mistura

(1:1) obtida por __________________________________________________ 47

Figura 26 - Difratogramas de pó da mistura CET : BZ (1:1), obtida por moagem, e do

cetoprofeno e do ácido _____________________________________________ 48

Figura 27 - Espectros de FTIR da mistura CET : BZ (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e do ácido benzoico puros e o espectro soma (CET + BZ) dos

compostos puros. _________________________________________________ 49

Figura 28 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, ácido salicílico e da sua mistura


aquecimento 10 ºC.min-1 ___________________________________________ 50

Figura 29 - Difratogramas de pó da mistura CET : SA (1:1), obtida por moagem, e do

cetoprofeno e do ácido salicílico puros. _______________________________ 51

Figura 30 - Espectros de FTIR da mistura CET : SA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e do ácido salicílico puros e o espectro soma (CET + SA) dos

compostos puros _________________________________________________ 52

Figura 31 - Difratogramas de pó da picolinamida pura, picolinamida pós-moagem (pm), e das

simulações das suas formas polimórficas I e II. _________________________ 53

Figura 32 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, picolinamida e da sua mistura



Figura 33 - Difratogramas de pó da mistura CET : PA (1:1), obtida por moagem, e do

cetoprofeno e da picolinamida (pós-moagem) puros. _____________________ 55

8

Figura 34 - Espectros de FTIR da mistura CET : PA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e da picolinamida puros e o espectro soma (CET + PA) dos

compostos puros. _________________________________________________ 56

Figura 35 - Difratogramas de pó da isonicotinamida pós-moagem (pm), e da isonicotinamida

pura. ___________________________________________________________ 57

Figura 36 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, isonicotinamida e da sua

mistura (1:1) obtida por processo de moagem: m ~ 2 mg, atmosfera de N2, razão

de aquecimento 10 ºC.min-1. ________________________________________ 58

Figura 37 - Difratogramas de pó da mistura CET : INA (1:1), obtida por moagem, e do

cetoprofeno e da isonicotinamida puros. _______________________________ 59

Figura 38 - Espectros de FTIR da mistura CET : INA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e da isonicotinamida puros e o espectro soma (CET + INA) dos

compostos puros. _________________________________________________ 60

Figura 39 - Difratogramas de pó da pirazinamida pura, pirazinamida pós-moagem (pm), e da

simulações da forma polimórfica α. __________________________________ 61

Figura 40 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, pirazinamida e da sua mistura



Figura 41 - Difratogramas de pó da mistura CET : PZA (1:1), obtida por moagem, e do

cetoprofeno e da pirazinamida puros. _________________________________ 63

Figura 42 - Espectros de FTIR da mistura CET : PZA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e da pirazinamida puros e o espectro soma (CET + PZA) dos

compostos puros. _________________________________________________ 64

Figura 43 - Difratogramas de pó da nicotinamida pós-moagem (pm), e da nicotinamida pura.

____________________________________________________________________ 65

Figura 44 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, nicotinamida e da sua mistura



Figura 45 - Difratogramas de pó da mistura CET : NA (1:1), obtida por moagem, e do

cetoprofeno e da nicotinamida puros. _________________________________ 67

Figura 46 - Espectros de FTIR da mistura CET : NA (1:1), obtida por moagem, do

cetoprofeno e da nicotinamida puros e o espectro soma (CET + NA) dos

compostos puros. _________________________________________________ 68

9

Figura 47 - Curvas DSC dos componentes puros CET, INA, e suas proporções (2 mg, 5

ºC/min, atmosfera N2). _____________________________________________ 69

Figura 48 – Cálculos para a construção das curvas do diagrama de fases experimental ____ 70

Figura 49 - Cálculo das temperaturas de fusão teóricas para cada fração molar x. ________ 71

Figura 50 - Diagrama de fases para o sistema CET-INA ____________________________ 72

Figura 51 - Diagrama de fases para o sistema CET-BA_____________________________ 73

Figura 52 - Diagrama de fases para o sistema CET-BZ. ____________________________ 74

Figura 53 - Diagrama de fases para o sistema CET-NA. ____________________________ 74

Figura 54 - Diagrama de fases para o sistema CET-PA. ____________________________ 75

Figura 55 - Diagrama de fases para o sistema CET-PZA. ___________________________ 75

Figura 56 - Diagrama de fases para o sistema CET-SA. ____________________________ 76

Figura 57 - Aquecimento do sistema CET-NA (2 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X). a =

CET; b = NA; c = cocristal formado. _________________________________ 77

Figura 58 - Aquecimento do cocristal formado (5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 50X) ___ 78

Figura 59 - DSC cíclico do cocristal CET:NA. ___________________________________ 79

Figura 60 - FTIR do composto CET:NA (1:1) e do cocristal formado. _________________ 80

10

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Definições de cocristal _____________________________________________ 19

Tabela 2 - Temperaturas de fusão de amostras de cetoprofeno puro. __________________ 29

Tabela 3 - Condições de moagem de amostras de cetoprofeno puro ___________________ 31

Tabela 4 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, BA

e CET:BA ________________________________________________________ 42

Tabela 5 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, BZ

e CET:BZ ________________________________________________________ 46

Tabela 6 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, SA

e CET:SA ________________________________________________________ 50

Tabela 7 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, PA

e CET:PA ________________________________________________________ 54

Tabela 8 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET,

INA e CET:INA ___________________________________________________ 57


PZA e CET:PZA __________________________________________________ 62


NA e CET:NA ____________________________________________________ 66

Tabela 11 - Composições teórica e experimental dos compostos eutéticos. _____________ 76

11

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

API do Inglês “Active Pharmaceutical Ingredient”

ATR do Inglês “Attenuated Total Reflection”

BA sigla para o composto benzamida

BZ sigla para o composto ácido benzoico

CET sigla para o composto cetoprofeno

DSC do Inglês “Differential Sacnning Calorimetry”

DTA do Inglês “Differential Thermal Analysis”

FTIR do Inglês “Fourier Transform Infra Red”

INA sigla para o composto isonicotinamida

NA sigla para o composto nicotinamida

PA sigla para o composto picolinamida

PLTM do Inglês “Polarized Light Thermal Microscopy”

PZA sigla para o composto pirazinamida

SA sigla para o composto ácido salicílico

TG do Inglês “Thermogravimetry”

XRPD do Inglês “X-ray Powder Diffraction”

12

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO _____________________________________________________ 14

1.1. Polimorfismo _______________________________________________________ 15

1.2. Termomicroscopia com Luz Plano Polarizada (PLTM) _____________________ 16

1.3. Método de Kofler ____________________________________________________ 17

1.4. Cocristais __________________________________________________________ 18

1.5. Técnicas de obtenção de cocristais ______________________________________ 21

1.6. Cetoprofeno e co-formadores __________________________________________ 22

1.7. Objetivos ___________________________________________________________ 24

2. REAGENTES, TÉCNICAS E EQUIPAMENTOS UTILIZADOS _____________ 25

2.1. Reagentes __________________________________________________________ 25

2.2. Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) _____________________________ 25

2.3. Termogravimetria – Análise Térmica Diferencial (TG-DTA) _________________ 25

2.4. Termomicroscopia de luz plano polarizada (PLTM) ________________________ 25

2.5. Espectroscopia de absorção na região infravermelho com transformada de Fourier

(FTIR) ____________________________________________________________ 27

2.6. Difração de raios X pelo método do pó ___________________________________ 27

2.7. Moagem (mecanoquímica) ____________________________________________ 28

2.8. Método do contato de Kofler ___________________________________________ 28

3. RESULTADOS E DISCUSSÕES _______________________________________ 29

3.1. Caracterização do cetoprofeno _________________________________________ 29

3.1.1. Determinação da temperatura de fusão __________________________________ 29

3.1.2. Difratometria de raios X pelo método do pó _______________________________ 31

3.1.3. Estudo do comportamento térmico do cetoprofeno por PLTM. ________________ 33

3.2. Caracterização dos sistemas estudados ___________________________________ 37

3.2.1. Sistema cetoprofeno (CET) : Benzamida (BA) _____________________________ 37

3.2.2. Sistema cetoprofeno (CET) : ácido benzóico (BZ) __________________________ 45

3.2.3. Sistema cetoprofeno (CET) : ácido salicílico (SA) __________________________ 49

3.2.4. Sistema cetoprofeno (CET) : picolinamida (PA) ___________________________ 52

3.2.5. Sistema cetoprofeno (CET) : isonicotinamida (INA) ________________________ 56

3.2.6. Sistema cetoprofeno (CET) : pirazinamida (PZA) __________________________ 60

3.2.7. Sistema cetoprofeno (CET) : nicotinamida (NA) ___________________________ 64

3.3. Diagramas de fases sólido-líquido_______________________________________ 68

3.4. Método do contato de Kofler ___________________________________________ 77

13

4. CONCLUSÕES _____________________________________________________ 80

REFERÊNCIAS __________________________________________________________ 81

14

1. INTRODUÇÃO

O desenvolvimento de uma nova molécula farmacologicamente ativa (API, do Inglês

“Active Pharmaceutical Ingredient”) é dividido em várias etapas que incluem: (1)

descoberta/caracterização de um composto com atividade terapêutica; (2) estudos pré-clínicos

e (3) estudos clínicos. Introduzir um novo fármaco na área terapêutica é um processo longo

(cerca de doze anos, em média) e bastante oneroso, com probabilidade de sucesso pequena. De

cada cem mil novos compostos descobertos, apenas duzentos e cinquenta são submetidos aos

ensaios pré-clínicos e, apenas cinco entram em ensaios clínicos (testes em humanos). Ao final,

estima-se que apenas uma molécula chegue ao mercado e, para isso, deve ser segura, eficaz

e/ou capaz de melhorar a qualidade de vida dos pacientes (FERREIRA et al., 2009)

A maioria dos medicamentos comercializados é formulada em formas farmacêuticas

sólidas e de uso oral. Tais formas farmacêuticas, apesar de serem de administração cômoda ao

paciente, necessitam que o fármaco seja disponibilizado, em tempo razoável, em seu sítio de

absorção no trato gastrintestinal (SHEKUNOV; YORK, 2000). Além disso, as empresas

farmacêuticas pesquisam por APIs cujas formas cristalinas sejam estáveis durante as etapas de

produção e armazenamento de um medicamento. Entretanto, essa estabilidade nem sempre é

conseguida, já que os APIs podem apresentar variações polimórficas metaestáveis ou menos

solúveis, sendo difícil prever o número de formas polimórficas que podem existir para um

determinado API e as condições experimentais para a obtenção de cada uma delas (ARORA;

ZAWOROTKO, 1999).

Mesmo depois da fase de comercialização, um API continua sendo alvo de pesquisas,

cujo objetivo é a melhoria das suas propriedades físico-quimicas, principalmente, a sua

solubilidade em água. Dentre as várias maneiras de se otimizar essas propriedades, destacam-

se a obtenção de sais, através de uma reação ácido-base entre o API e uma outra substância

ácida ou básica. Uma outra forma é através da obtenção de solvatos, quando o solvente é retido

e incorporado na estrutura cristalina durante o processo de cristalização. Pode-se, ainda, tentar

a otimização dessas propriedades através da obtenção de cocristais (SCHULTHEISS;

NEWMAN, 2009; SUN, 2013). Todos esses processos encontram-se ilustrados na Figura 1.

15

Figura 1 - Formas de otimização das propriedades físico-químicas de um API

Fonte: (SCHULTHEISS; NEWMAN, 2009)

Embora possuam grande diversidade e representem cerca de 50% das formas

farmacêuticas comerciáveis, os sais de um API apresentam algumas desvantagens, uma vez que

algumas moléculas de APIs podem não apresentar grupos ionizáveis capazes de proporcionar

a formação de sal, enquanto que outras podem ser quimicamente instáveis em valores extremos

de pH (SHAN et al., 2014).

Diferentemente dos solvatos e polimorfos que apresentam termodinâmica de estado

sólido e solubilidade semelhantes entre si, a formação de um cocristal proporciona aumento de

solubilidade e melhorias no perfil de dissolução de um API (SHAN et al., 2014).

As técnicas termoanalíticas podem contribuir no controle de qualidade durante todo o

processo de produção dos fármacos e das matérias primas utilizadas na sua fabricação. Os

métodos termoanalíticos são utilizados para verificar a estabilidade térmica, indicar possíveis

formas polimórficas/pseudo-polimórficas, reações no estado sólido, possíveis interações entre

os princípios ativos e os excipientes, pureza dos princípios ativos e os excipientes, entre outras

propriedades (GIRON, 2001, 2003; GIRON; MUTZ; GARNIER, 2004; MOHAMAD et al.,

1997).

1.1. Polimorfismo

Polimorfismo é definido como a possibilidade de um sólido poder se cristalizar em

diferentes formas cristalinas. Um polimorfo, portanto, é um material sólido com ao menos dois

diferentes arranjos moleculares que resultam em espécies cristalinas distintas entre si

(NANGIA, 2007).

16

No estado sólido, os polimorfos cristalinos apresentam mesma composição química,

mas possuem diferentes estruturas cristalinas. Por isso, possuem diferentes propriedades físico-

químicas (ponto de fusão, ponto de ebulição, cor, estabilidade, solubilidade, entalpia de fusão,

etc.). Já que as diferentes estruturas cristalinas diferem entre si quanto ao empacotamento,

observam-se diferenças de conformação molecular e entropia na rede cristalina. Estas

diferenças desaparecem no estado líquido ou no vapor. Os outros polimorfos são metaestáveis,

que se convertem na forma estável. Há, potencialmente, grandes diferenças nas suas

propriedades físicas, de modo que se comportam como entidades químicas distintas. A análise

térmica associada a outras técnicas podem contribuir ao entendimento destes quesitos, pois

permitem determinar se há diferenças nos pontos de fusão e, também, permitem determinar as

temperaturas e entalpias envolvidas nas transições cristalinas. Tais informações são

fundamentais na formulação, processamento e armazenamento dos medicamentos em geral

(CAIRA, 2008).

1.2. Termomicroscopia com Luz Plano Polarizada (PLTM)

A termomicroscopia é uma técnica termoanalítica que permite observar as alterações

morfológicas e estruturais produzidas numa amostra em função da temperatura, através da

observação microscópica com luz plano polarizada. Através dessa técnica, é possível obter

grande número de informações relativas aos aspectos estruturais da amostra em estudo, tais

como hábitos cristalinos, transformações de fases, estados físicos da matéria, etc. É considerada

atualmente como uma das mais importantes técnicas de pesquisa na área de termoptometria,

segundo a Confederação Internacional para Análise Térmica e Calorimetria (ICTAC, sigla em

Inglês) (WIEDEMANN; FELDER-CASAGRANDE, 1998).

A técnica de PLTM baseia-se nas propriedades eletromagnéticas da luz. Quando no ar,

as componentes da luz polarizada propagam-se, inicialmente, numa mesma velocidade.

Entretanto, ao atingir um sólido cristalino, uma das componentes sofre uma diminuição de

velocidade em relação à outra, devido às propriedades intrínsecas do sólido cristalino em

estudo, nomeadamente, o índice de refração. Assim, devido a esse retardamento na velocidade

de propagação, essas componentes sofrem interferência destrutiva ao emergirem do cristal,

causando recombinações que dão origem às diversas cores observadas nas imagens obtidas

(VITEZ; NEWMAN, 2007)

17

1.3. Método de Kofler

O método de Kofler é realizado com o auxílio da PLTM. Inicialmente, adiciona-se o

composto com maior ponto de fusão a uma lâmina e adiciona-se uma lamela, que encontra-se

sustentada sobre a lâmina, através de pedaços de vidro, pequenos e delgados, que atuam como

separadores, permitindo que haja espaço suficiente para que o composto adicionado possa se

solidificar após a sua fusão e, também, permitir a adição de um segundo composto, cujo ponto

de fusão é menor que o do primeiro composto adicionado. Dessa forma, primeiramente, funde-

se o composto com maior temperatuta de fusão e deixa-se resfriar até a sua completa

solidificação (Figura 2-a). Em seguida, adiciona-se o composto com menor ponto de fusão e

aquece-se o sistema até que o mesmo passe do estado sólido para o estado líquido e entre em

contato com a fase cristalizada do composto X (Figura 2-b). O sistema é então armazenado num

dessecador e mantido em tempartura ambiente até cristalizar-se por completo. Nessa etapa,

podem ocorrer duas situações distintas na zona de mistura:

Formação de um composto eutético de X e Y (Figura 2-c)

Formação de um cocristal de X e Y, juntamente com a formação de dois compostos

eutéticos (Figura 2-d)

Figura 2 - Preparação da zona de mistura por fusão

Fonte: (adaptada de STAHLY, 2009).

Quando o sistema é aquecido e observado com luz plano polarizada, as diferentes fases

sólidas tornam-se visíveis, possibilitando, assim, a identificação do tipo de composto formado

na zona de mistura entre os compostos X e Y, bem como a obtenção de um diagrama de fases

binário através das informações qualitativas obtidas durante a realização desse experimento. Se

durante o aquecimento o composto formado na zona de mistura fundir numa temperatura menor

18

que os compostos X e Y, indicará a formação de um composto eutético, com um diagrama de

fases mostrado na Figura 3-a. Por outro lado, a Figura 3-b mostra que se os compostos X e Y

interagirem entre si, haverá a formação de um cocristal entre dois compostos eutéticos, sendo

que a ordem de fusão (em ordem crescente de temperatura) observada através da PLTM deverá

ser a seguinte: eutético 1, composto Y puro, cocristal, eutético 2, composto X puro (STAHLY,

2009).

Figura 3 - Relação entre o comportamento térmico observado na zona de mistura e os diagramas de fases

obtidos

Fonte: (adaptada de STAHLY, 2009).

1.4. Cocristais

As definições de cocristal vêm evoluindo ao longo do tempo. A Tabela 1 apresenta

algumas das definições mais citadas na literatura, desde as mais resumidas até as mais

abrangentes.

19

Tabela 1 – Definições de cocristal

Autor Definição de cocristal Ano Referência

Aakeröy, C. B.

“compounds constructed from discrete

neutral molecular species…all solids

containing ions, including complex

transition-metal ions, are excluded” “made

from reactants that are solids at ambient

conditions” “structurally homogeneous

crystalline material that contains two or

more neutral building blocks that are present

in definite stoichiometric amounts”

2005 (AAKERÖY; SALMON,

2005)

Jones, W.

“a crystalline complex of two or more

neutral molecular constituents bound

together in the crystal lattice through

noncovalent interactions, often including

hydrogen bonding”

2006 (JONES, 2006)

Vishweshwar, P. et al.

“are formed between a molecular or ionic

API and a co-crystal former that is a solid

under ambient conditions”

2006 (VISHWESHWAR, 2006)

Childs, S. L.

“crystalline material made up of two or more

components, usually in stoichiometric ratio,

each component being an atom, ionic

compound, or molecule”

2007 (CHILDS; HARDCASTLE,

2007)

Stahly, G. P.

“a molecular complex that contains two or

more different molecules in the same crystal

lattice”

2007 (STAHLY, 2007)

Bond, A.

“synonym for multi-component molecular

crystal"

2007 (BOND, 2007)

Nangia, A.

“multi-component solid-state assemblies of

two or more compounds held together by

any type or combination of intermolecular

interactions”

2008 (BHOGALA; NANGIA,

2008)

Devido às suas características cristalinas, os cocristais apresentam maior estabilidade

com relação à umidade e ao armazenamento. Além disso, possuem menor tendência de

sofrerem transformações de fases e são estáveis durante os processos de granulação úmida,

formação de comprimidos, compactação, etc. (JANGADEESH BABU; NANGIA, 2011).

O API 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidina-4-carboxamida, pertencente à

classe farmacológica dos bloqueadores dos canais de sódio, é utilizado para tratamento ou

20

prevenção de dores, mas apresenta baixa solubilidade em água. Entretanto, os cocristais desse

API com ácido glutárico (co-formador), melhoraram a biodisponibilidade oral desse API em

estudos com cães (MCNAMARA et al., 2006).

Na literatura, são encontrados outros trabalhos que relatam melhorias das propriedades

físico-químicas de alguns fármacos, quando na forma de cocristais. Para os pacientes, essas

melhorias podem trazer benefícios que vão desde um melhor conforto durante a ingestão,

devido a uma melhor solubilidade do API, até a diminuição de possíveis efeitos colaterais

(ALMARSSON; ZAWOROTKO, 2004; CHIENG et al., 2009; GOOD; NAÍR, 2009; JUNG et

al., 2010; SHIRAKI et al., 2008; YADAV, 2009).

Berry et. al. (BERRY et al., 2008) relatam a obtenção de cocristais de alguns

antiinflamatórios, utilizando-se nicotinamida como co-formador. Apesar dos bons resultados

obtidos, não houve formação de cocristais de cetoprofeno (através de métodos de cristalização

em solução). Entretanto, nesse trabalho, não foram feitos estudos da obtenção de cocristais por

métodos mecanoquímicos. Esses métodos são uma alternativa muito interessante para o estudo

da obtenção de cocristais e serão descritos no item 1.5.

Em outro trabalho, Castro et. al. (CASTRO et al., 2011) relatam a obtenção de cocristais

de naproxeno (API) com diferentes co-formadores, isômeros da piridina-carboxamida. Os

resultados obtidos evidenciaram que os cocristais formados apresentaram menores

temperaturas de fusão com relação ao naproxeno puro, indicando que a formação desses

cocristais pode aumentar a solubilidade desse API em água.

A formação de um cocristal ocorre através da interação representada a seguir, na Figura

4, onde X representa um API e Y um co-formador. Dessa forma, um cocristal farmacêutico é

resultante da interação entre um API e um co-formador, ambos no estado sólido, sem que ocorra

transferência de prótons entre essas duas espécies.

Figura 4 - Formação de um cocristal X Y

As interações moleculares que podem ser estabelecidas para a formação de um cocristal

são do tipo ligações de hidrogênio, interações π-π e interações de Van der Waals (LARA-

OCHOA; ESPINOSA-PÉREZ, 2007) .

21

1.5. Técnicas de obtenção de cocristais

Atualmente, a cristalização em solvente ou em misturas de solventes é o método mais

utilizado para a obtenção de cocristais, principalmente para a obtenção de monocristais para a

determinação de suas estruturas moleculares (CHIARELLA; DAVEY; PETERSON, 2007).

Entretanto, a obtenção desses cristais através de cristalização constitui uma etapa muito

difícil de ser vencida, já que a formação de cocristais depende de uma série de fatores, tais

como: temperatura, tempo de evaporação da solução, solubilidade dos componentes no solvente

(ou na mistura de solventes) e da qualidade dos reagentes. Além disso, muitas vezes, os cristais

obtidos não são puros, mas sim, misturas de cocristal com um dos co-formadores utilizados no

processo de cristalização.

O tamanho dos cristais obtidos também é um fator essencial a ser considerado, pois estes

podem não ter as dimensões adequadas para serem analisados por difração de raios X de

monocristal.

Entretanto, apesar das dificuldades, a obtenção de monocristais e sua análise por

difração de raios X de monocristal são de grande importância, visto que esta técnica propicia o

conhecimento da estrutura do cocristal e a forma de como o API e o co-formador estabelecem

a rede de ligações intermoleculares para formarem o cocristal.

Recentemente, foram reconhecidas diversas técnicas para obtenção de cocristais,

particularmente, os métodos mecanoquímicos de moagem e moagem assistida por líquido,

constituindo, assim, uma alternativa interessante aos métodos tradicionais de cristalização em

solução (FRISCIC, 2009).

A primeira referência à mecanoquímica na literatura científica ocorreu em 1844, quando

Wöhler preparou o cocristal quinona-hidroquinona 1:1 (WEYNA et al., 2009).

A moagem assistida por líquido consiste na adição de uma pequena quantidade de

solvente (gotas) à mistura que será submetida ao processo de moagem. O solvente adicionado

atuará como catalisador, auxiliando a formação dos cocristais (WEYNA et al., 2009).

Essa técnica foi inicialmente utilizada para aumentar as possibilidades de sucesso na

obtenção de cocristais no estado sólido. Com o desenvolvimento dos estudos, verificou-se que

a moagem assistida por líquido proporciona maiores vantagens em comparação com a moagem

convencional, já que proporciona um aumento na produtividade e permite a obtenção de

produto com maior grau de cristalinidade. Essas duas técnicas foram estabelecidas como

métodos altamente eficientes de pesquisa de cocristais, sais e formas polimórficas de compostos

22

farmacêuticos. A mecanoquímica permite o aumento da homogeneidade do tamanho da

partícula e também fornece energia cinética que produz transformações estruturais e químicas,

o que contribui para uma melhor interação molecular entre os reagentes (FRISCIC; JONES,

2009). A Figura 5 apresenta um possível mecanismo de reação quando os reagentes (API e co-

formador) são submetidos à moagem para formar um cocristal.

Figura 5 - Processos que levam à formação de cocristal através da técnica de moagem

Observando a Figura acima, verifica-se que o processo de moagem aumenta a difusão

na superfície dos reagentes, através da mistura dos mesmos, originando novas superfícies de

reação e remoção de cocristais. O processo de moagem ativa a superfície de reação, provocando

tensão e defeitos na superfície dos reagentes.

1.6. Cetoprofeno e co-formadores

O cetoprofeno, API escolhido para este trabalho, é um anti-inflamatório não esteroidal,

derivado do ácido fenilpropiônico, e caracteriza-se farmacologicamente por sua ação anti-

inflamatória, antipirética e analgésica, sendo, por isso, bastante utilizado nas áreas da medicina

humana e veterinária. Seu mecanismo de ação ocorre através da inibição da síntese de

prostaglandina e leucotrieno, sendo que somente o seu enantiômero S apresenta atividade

farmacológica (MILES, 2008). Pertence à classe 2 do Sistema de Classificação

Biofarmacêutica (BCS, em Inglês). Isso significa que esse API apresenta facilidade para

23

atravessar biomembranas, mas é pouco solúvel em água (“Therapeutic Systems Research

Laboratories,” [s.d.]).

Quimicamente, caracteriza-se como um pó branco, com massa molar igual a 254,3 g

mol-1 e ponto de fusão igual a 95 ºC. É altamente solúvel em etanol, clorofórmio e éter etílico,

benzeno e praticamente insolúvel em água (LIVERSIDGE, 1984; MILES, 2008).

As estruturas moleculares do API e co-formadores escolhidos para este trabalho estão

representadas na Figura 6.

Figura 6 - Estruturas moleculares do API e co-formadores escolhidos

Nos cocristais, as moléculas do API e co-formador permanecem unidos entre si através

de síntons supramoleculares (SHATTOCK et al., 2008; WEYNA et al., 2009), que são unidades

estruturais dentro da supermolécula (cocristal) que podem ser formadas através de operações

de sínteses conhecidas que envolvem interações intermoleculares, mais particularmente as

ligações de hidrogênio (NANGIA, 2007). Os síntons que poderão ser estabelecidos entre o API

e os co-formadores escolhidos para este trabalho estão mostrados na Figura 7.

24

Figura 7 - Representação esquemática dos síntons supramoleculares que poderão ser estabelecidos entre o API

e os co-formadores

.

1.7. Objetivo

Este trabalho tem o seguinte objetivo:

Estudo termoanalítico e caracterização no estado sólido dos compostos obtidos através

da interação química entre o cetoprofeno e alguns compostos orgânicos.

25

2. REAGENTES, TÉCNICAS E EQUIPAMENTOS UTILIZADOS

2.1. Reagentes

Todos os reagentes (incluindo o cetoprofeno) utilizados neste trabalho foram adquiridos

da Sigma-Aldrich®, com grau de pureza mínimo de 98 %.

2.2. Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

As curvas DSC foram obtidas através do equipamento DSC 1 Stare System da Mettler-

Toledo. Utilizou-se como suporte de amostra, cadinho de alumínio com tampa prensada. Como

referência, utilizou-se um cadinho similar, vazio. Em todas as análises foi utilizada atmosfera

de nitrogênio com vazão de 50 mL min-1, com uma massa aproximada de amostra igual a 2 mg.

As curvas DSC realizadas em Portugal foram obtidas através do equipamento Pyris1,

PerkinElmer, com compensação de potência. Um cadinho de alumínio de 30 µL,

hermeticamente selado, foi usado como suporte para a amostra. Um cadinho vazio idêntico foi

usado como referência. Todos os experimentos foram realizados em atmosfera de nitrogênio

(20 mL min-1), com uma massa aproximada de amostra igual a 2 mg.

2.3. Termogravimetria – Análise Térmica Diferencial (TG-DTA)

As curvas TG-DTA foram obtidas pelo equipamento Netzsch modelo STA 449 F3,

utilizando-se a massa de amostras próximas a 5 mg e razão de aquecimento de 20º min-1 em

atmosfera de ar com vazão de 50 ml min-1 e intervalo de temperatura de 30 a 800 ºC.

2.4. Termomicroscopia de luz plano polarizada (PLTM)

Os estudos de PLTM foram realizados num equipamento constituído por uma placa de

aquecimento DSC600 da Linkam systems, por um bloco central constituído por uma unidade

CI94 cuja função é controlar a temperatura nas etapas de aquecimento/resfriamento, uma

unidade LNP94/2 que controla a refrigeração através de uma corrente de nitrogênio líquido que

se encontra num Dewar ou corrente de ar, unidade VTO232 de interface gráfica e um

26

computador que controla todo o sistema. A célula é aquecida com um microforno e a

temperatura é controlada por sensores de Pt100.

Para a observação óptica, foi utilizado um microscópio Leica DMRB, uma câmara de

vídeo Sony CCD-IRIS/RB modelo DXC-151 AP, e um monitor Sony HR Trinitron modelo

PVM-2053MD e um DVDR 520H/00. Na análise das imagens, utilizou-se o software da

Linkam systems com RTVMS. A Figura 8 mostra todo o equipamento a ser utilizado, que se

encontra esquematizado na Figura 9.

Figura 8 - Equipamento utilizado em termomicroscopia, instalado no laboratório de investigação de

termodinâmica, no departamento de Química da Universidade de Coimbra.

27

Figura 9 - - Representação esquemática de equipamento utilizado em termomicroscopia.

A- DSC600, B- microscópio, C- câmara de vídeo, D- computador, E- VTO, F- LNP, G- Unidade CI, H-

DVDR, I- monitor, J- Dewar

Os estudos de PLTM foram desenvolvidos em parceria com o departamento de Química,

na Universidade de Coimbra, Portugal, com a colaboração do Prof. Dr. Ricardo António

Esteves de Castro e da Profª. Drª. Maria Ermelinda da Silva Eusébio.

2.5. Espectroscopia de absorção na região infravermelho com transformada de

Fourier (FTIR)

Os espectros foram obtidos pelo espectrômetro Vertex 70, da Bruker. Os espectros

foram obtidos através do método de refletância atenuada (ATR), com faixa de varredura entre

400 cm-1 e 4000 cm-1 (resolução de 4 cm-1) e um cristal de diamante como suporte.

2.6. Difração de raios X pelo método do pó

Os difratogramas de raios X foram obtidos pelo Difratômetro RIGAKU DMAX

ULTIMA+ utilizando-se tubo de cobre, submetido a 20 kV, corrente de 2 mA, Cu κα, λ =

28

1,5406 Å. As amostras foram colocadas em suporte de vidro, e expostas à radiação (3º ≤ 2θ ≤

50º).

2.7. Moagem (mecanoquímica)

Um moinho de bolas, modelo MM400, Retsch, foi utilizado para a realização desses

experimentos. Uma massa total (cetoprofeno + co-formador) de cerca de 50 mg foi moída

durante 30 minutos a uma frequência de 15 Hz, num jarro de aço inoxidável, (volume total de

10 mL) com duas esferas de aço inoxidável (7 mm de diâmetro cada) por jarro.

2.8. Método do contato de Kofler

Como não há nenhum equipamento para os estudos de PLTM nos laboratórios onde esse

trabalho foi desenvolvido, o método de Kofler foi utilizado para complementar os demais

métodos utilizados para caracterizar e avaliar os sistemas estudados, ao invés de ter sido

utilizado como uma técnica preliminar de investigação.

Esse experimento foi realizado de acordo com Berry et al. e STAHLY (BERRY et al.,

2008; STAHLY, 2009). Para isso, num sistema lâmina/lamela, fundiu-se a NA e deixou-se

solidificar à temperatura ambiente. Em seguida, fundiu-se o CET, de modo que o mesmo, na

fase líquida, entrasse em contato com a NA solidificada. Esse sistema foi mantido dentro de um

dessecador à temperatura ambiente por cerca de 30 dias, tempo suficiente para que o CET

cristalizasse. Após esse período, o comportamento térmico desse sistema foi analisado através

de experimentos de PLTM.

29

3. RESULTADOS E DISCUSSÕES

3.1. Caracterização do cetoprofeno

3.1.1. Determinação da temperatura de fusão

Cinco amostras de cetoprofeno puro foram analisadas pela técnica de DSC. A razão de

aquecimento utilizada foi de 2 ºC min-1, com um intervalo de temperatura de 40-110 ºC.

As temperaturas de fusão (Tonset e Tpico), o valor médio, os desvios-padrão para cada

amostra analisada e as curvas de DSC obtidas estão apresentadas na Tabela 2 e na Figura 10,

respectivamente.

Tabela 2 - Temperaturas de fusão de amostras de cetoprofeno puro.

Amostra Massa / g Tonset / ºC Tpico / ºC

1 0,0020 93,21 94,17

2 0,0019 93,35 94,16

3 0,0022 93,30 94,18

4 0,0020 93,39 94,16

5 0,0020 93,29 94,23

Média 0,0020 93,31 94,18

Desvpad ±0,00 ±0,06 ±0,03

30

Figura 10 - Curvas de DSC de amostras de cetoprofeno. Atmosfera de N2, razão de aquecimento 2 ºC min-1 e

massas de 2 mg, aproximadamente.

O valor do desvio-padrão para as temperaturas de pico (Tpico) mostrados na Tabela 2 foi

de 2,92 %. Dessa forma, pode-se adotar o valor médio de 94,18 ºC como sendo o valor correto

para a temperatura de fusão do cetoprofeno puro. Esse valor está de acordo com o valor

encontrado na literatura (LIVERSIDGE, 1984; MILES, 2008; The Merck Index: an

encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, 2001) e condiz com a posição dos picos de

fusão mostrados na Figura 10.

Entretanto, devido ao fato de a temperatura de pico ser altamente dependente de fatores

como cristalinidade da amostra, tamanho do cristal, razão de aquecimento, etc., faz com que

esse parâmetro tenha uma confiança reduzida para efeito de comparações. Por outro lado, a

temperatura onset (Tonset), definida como uma intersecção entre a tangente do pico de fusão e a

extrapolação da linha de base, permanece inalterada mesmo quando ocorram variações na

temperatura de pico. Por essa razão, esse parâmetro apresenta maior confiabilidade e deve,

portanto, ser utilizado para efeito de comparações (WENDLANDT, 1986).

Como o valor do desvio-padrão para as temperaturas onset (Tonset) mostrados na Tabela

2 foi de 6,80 %. pode-se adotar o valor médio de 93,31 ºC como sendo o valor correto para a

temperatura de fusão do cetoprofeno puro para efeito de comparações.

40 50 60 70 80 90 100 110

amostra 4

amostra 3

amostra 5

amostra 2

amostra 1

Exo

F

luxo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

-2 W.g-1

31

3.1.2. Difratometria de raios X pelo método do pó

A possibilidade de um fármaco ou co-formador apresentar polimorfismo permite um

aumento na capacidade de formação de cocristais, devido a uma maior flexibilidade dos síntons

moleculares presentes nas moléculas do fármaco ou co-formador (CASTRO et al., 2011).

Como o cetoprofeno pode se apresentar sob duas formas polimórficas distintas

(LIVERSIDGE, 1984), torna-se necessário verificar se durante o processo de moagem ocorre

alguma transição entre essas duas formas polimórficas. Essa verificação é importante porque

polimorfos com estruturas cristalinas diferentes podem induzir a formação de cocristais com

estruturas cristalinas distintas entre si (ÉVORA et al., 2011).

Assim sendo, quatro amostras de cetoprofeno puro foram moídas num moinho

vibratório, modelo MM400 da Retsch. As condições de moagem encontram-se apresentadas na

Tabela 3.

Tabela 3 - Condições de moagem de amostras de cetoprofeno puro

Amostra Massa / g Tempo de moagem /

min. Frequência / Hz

Esferas

utilizadas

1 0,0500 30 30 1

2 0,0502 30 15 2

3 0,0506 45 30 2

4 0,0500 60 30 2

Após as moagens, cada amostra foi analisada por difração de raios X pelo método do

pó. Os difratogramas obtidos estão representados na Figura 11.

32

Figura 11 - Difratogramas de raios X das amostras de cetoprofeno.

Através da comparação dos difratogramas da Figura 11 com os dados da Tabela 3, pode-

se perceber que as variações de tempo de moagem e do número de esferas utilizadas não

provocam alterações na estrutura cristalina dos compostos moídos em relação ao cetoprofeno

puro (sem moagem), já que não existem deslocamentos nas posições dos picos de difração. Isso

significa que cetoprofeno não sofre transição polimórfica durante o processo de moagem. Dessa

forma, qualquer uma das condições de moagem apresentadas na Tabela 3 poderá ser adotada

para a síntese de cocristais por processo mecanoquímico.

A literatura mostra que as condições de moagem são empíricas (ÉVORA et al., 2011;

REHDER, 2011). Assim sendo, foi adotada a seguinte condição para todos os experimentos

realizados:

Jarro: Aço inox, capacidade máxima 10 mL

Frequência: 30 Hz

Tempo de moagem: 15 min.

Número de esferas: 2

0 10 20 30 40 50

1x104 Cps

amostra 4

amostra 3

amostra 2

amostra 1

In

ten

sid

ad

e / C

ps

Ângulo de difração / 2

sem moagem

33

3.1.3. Estudo do comportamento térmico do cetoprofeno por PLTM.

A Figura 12 mostra o comportamento térmico do cetoprofeno quando submetido ao

aquecimento, através da técnica de PLTM. Nesse experimento, uma amostra de cetoprofeno

puro foi aquecida de 25 a 100 ºC, a uma razão de 5 ºC/min, em atmosfera de nitrogênio. É

possível verificar que a sua fusão começa em 94,2 ºC, e termina entre 95,6 e 96,4 ºC. A

ocorrência desse evento térmico também pode ser constatada através do pico endotérmico,

mostrado no ciclo 1 da Figura 15. Numa segunda etapa, realizou-se o resfriamento dessa

amostra, de 100 a -110 ºC, a uma razão de -5 ºC/min, em atmosfera de nitrogênio (Figura 13).

O segundo ciclo da Figura 15 mostra que o CET está no estado líquido a 25 ºC, e que um pouco

abaixo de 0ºC sofre uma pequena transição vítrea, passando, assim, para o estado vítreo.

Entretanto, não é possível fazer uma distinção clara entre esses dois estados, pois devido à

elevada proximidade entre os valores dos índices de refração do líquido e do vidro, as imagens

da Figura 13 são idênticas entre si para esses dois estados. Contudo, nessa Figura, pode-se

verificar que em -104,8 ºC ocorre o aparecimento de trincas, provando que o CET encontra-se

no estado vítreo. O terceiro ciclo da Figura 15 e as imagens da Figura 14 mostram que o CET

permanece no estado vítreo até 0 ºC. Nessa temperatura, o mesmo sofre uma transição vítrea

(passa novamente para o estado líquido) e, nas condições experimentais adotadas (5 ºC/min,

atmosfera N2), não sofre cristalização durante o processo de aquecimento.

34

Figura 12 - CET 1º aquecimento (5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X)

35

Figura 13 - CET 1º resfriamento (-5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X)

Figura 14 - CET 2º aquecimento (5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X

36

Figura 15 - DSC cíclico do cetoprofeno (2,500 mg, 5 ºC/min (aq. e resf.), atmosfera N2, cadinho de alumínio

selado)

Dessa forma, a análise do comportamento térmico do cetoprofeno possibilita as

seguintes observações: Abaixo de 0 ºC, o CET é um vidro (trinca a -104,8 ºC). À medida que a

temperatura aumenta, o CET absorve energia térmica, passando para o estado líquido a 0 ºC. A

partir desse ponto, com aumento da temperatura, o seu comportamento térmico segue pela linha

do líquido, podendo, eventualmente, descer para a linha do sólido (ocorrência de cristalização

com posterior fusão), ou permanecer no estado líquido até à temperatura de fusão do sólido.

Essas observações estão ilustradas na Figura 16.

37

Figura 16 - Diagrama de fases (Energia livre de Gibbs em função da temperatura) hipotético do cetoprofeno.

3.2. Caracterização dos sistemas estudados

3.2.1. Sistema cetoprofeno (CET) : Benzamida (BA)

A benzamida apresenta-se na forma sólida como um pó branco, possui variações

polimórficas (BLAGDEN et al., 2005; DAVID et al., 2005; ECTORS; ZAHN, 2013) e pode

ser usada para a síntese de cocristais (BRITTAIN, 2009; ELBAGERMA et al., 2010; SEATON;

PARKIN, 2011).

As curvas TG e DTA da benzamida são mostradas na Figura 17. A curva TG mostra

que a benzamida é estável até 100 ºC, aproximadamente, quando se inicia o processo de fusão

seguido de evaporação. Esses processos térmicos podem ser comprovados pelos dois picos

endotérmicos que aparecem na curva DTA. Os picos em 124,19 ºC e 214,94 ºC são atribuídos

à fusão e à evaporação da benzamida, respectivamente. A curva DSC (Figura 18) mostra um

pico endotérmico em 127,3 ºC referente à fusão do composto, com ∆fusH = 24,31 kJmol–1 e

pureza de 99,1% e um outro pico endotérmico em 258,4 ºC referente a evaporação do composto.

Os picos observados na curva DSC estão de acordo com os da curva DTA.

38

Figura 17 - Curva TG-DTA da benzamida pura: mi = 5,8 mg, atmosfera de ar, razão de aquecimento 10

ºC.min-1.

0 50 100 150 200 250 300

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 250 300

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0,0

TG

Ma

ssa

/ %

T / ºC

Exo

DTA

Dife

ren

ça

de

Te

mp

era

tura

/ º

C m

g-1

39

Figura 18 - Curva DSC da benzamida pura: m = 2,2 mg, atmosfera de N2, razão de aquecimento 10 ºC.min-1.

Apesar de a curva TG sugerir que a benzamida se decompõe em uma única etapa,

comprovou-se, através de experimentos de FTIR, que, na verdade, ela evapora sem se

decompor, conforme pode ser verificado através da análise da Figura 19, que mostra a

comparação dos espectros de FTIR da benzamida pura e do sólido coletado após a fusão e

evaporação da benzamida pura.

Esses resultados foram apresentados em congresso e também encontram-se publicados

na forma de artigo (PERPÉTUO et al., 2014).

0 50 100 150 200 250 300 350 400

-2 W.g-1

DSC

Flu

xo

de

Ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

Exo

40

Figura 19 - Espectros de FTIR: (a) Benzamida pura e (b) composto coletado após a fusão e evaporação da benzamida pura

.

Devido ao fato da benzamida apresentar variações polimórficas, foi realizada uma

investigação prévia para saber se o processo de moagem pode ocasionar alguma transição

polimórfica. Para tanto, 0,5 g de benzamida pura foram moídas num moinho de bolas. Após a

moagem, a amostra foi analisada por difração de raios X e o resultado obtido encontra-se

apresentado na Figura 20.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

(b)

20 % Transmitância

(a)

Tra

nsm

itâ

ncia

/ %

Número de onda / cm-1

41

Figura 20 - Difratogramas de pó da benzamida pura (BA), benzamida pós-moagem (pm), e das simulações das

suas formas polimórficas I e VI.

A análise da Figura 20 permite observar que as linhas pretas tracejadas indicam o

surgimento de novos picos na BA (pm) e, também o desaparecimento de alguns picos que

existiam antes da moagem. Entretanto, a comparação dos difratogramas da BA e da BA (pm)

com aqueles simulados para as formas polimórficas I e VI, comprova que os principais picos

dos difratogramas da BA e da BA (pm) pertencem à forma I da BA, conforme pode ser

verificado através das linhas tracejadas azuis.

Portanto, a condição de moagem adotada para a síntese de cocristais por processo

mecanoquímico pode ser utilizada para esse co-formador, com a garantia de que não ocorrerá

transição polimórfica durante o processo.

As curvas DSC do CET, da BA e da mistura CET : BA obtida através de moagem estão

mostradas na Figura 21. Os parâmetros termodinâmicos encontram-se indicados na Tabela 4.

0

80000

160000

0

80000

160000

0

10000

20000

30000

5 10 15 20 25 30 35 40

0

10000

20000

30000

BA VI

BA I

BA (pm)

Inte

nsid

ad

e / C

ps

BA

2 / º

42

Figura 21 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, benzamida e da sua mistura (1:1) obtida por

processo de moagem: m ~ 2 mg, atmosfera de N2, razão de aquecimento 10 ºC.min-1.

Tabela 4 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, BA e CET:BA

Tonset / ºC Tpico / ºC ΔfusH / kJ.mol-1

CET 94,22 95,73 30,54

BA 124,48 126,98 24,31

CET : BA 59,34 61,5 40,51

.

A Figura 21 mostra que a mistura CET : BA funde a uma temperatura diferente daquela

dos dois compostos isolados. Entretanto, o perfil da curva DSC indica que essa mistura pode

ser um cocristal ou um composto eutético (GONSALVES; SERRA; EUSÉBIO, 2011). Dessa

40 60 80 100 120 140 160

-4 W.g-1

CET : BA

BA

CET

Flu

xo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

Exo

43

forma, as análises dos difratogramas de raios X e dos espectros de FTIR auxiliarão na

identificação do tipo de composto que essa mistura constitui.

A Figura 22 mostra que o difratograma da mistura CET : BA corresponde à soma dos

outros dois difratogramas, visto que as posições dos picos da mistura CET : BA coincidem com

as posições dos picos do CET puro ou da BA pós-moagem. Pode-se, então, afirmar que

nenhuma nova Figura de difração é formada e, dessa forma, é possível concluir que o composto

em questão é um eutético.

Figura 22 - Difratogramas de pó da mistura CET : BA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno puro e da

benzamida pós-moagem (pm).

Experimentos de FTIR podem ser usados para identificar mudanças estruturais,

especialmente aquelas que envolvem ligações de hidrogênio. Dessa forma, a técnica de FTIR

torna-se uma ferramenta complementar bastante útil quando se deseja verificar se um sistema

forma um cocristal ou um composto eutético.

Uma ligação de hidrogênio pode ocorrer em qualquer sistema que tenha um grupo

doador de prótons (X__H) e um grupo aceptor de prótons (�̈�), desde que o orbital s do hidrogênio

e orbitais p ou π do grupo aceptor interajam efetivamente entre si. Quando ocorre a formação

de uma ligação hidrogênio, as bandas de deformação axial de X__H deslocam-se para valores

de menor frequência (maiores comprimentos de onda), sendo que esse deslocamento é

0

4000

8000

12000

16000

0

10000

20000

30000

5 10 15 20 25 30 35 40

0

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ad

e / C

ps CET : BA

BA (pm)

2 / º

CET

44

proporcional à intensidade da interação entre os grupos doadores e aceptores de prótons

(SILVERSTEIN; WEBSTER, 2000).

Quando ocorre a formação de um composto eutético, os compostos (API e co-formador)

apenas se misturam fisicamente, sendo o ponto de fusão do eutético menor que o dos seus

componentes isolados, como pode ser visto na Figura 21. Nesse caso, não se estabelecem

ligações de hidrogênio entre os compostos, de modo que não ocorrem deslocamentos de bandas

no espectro do composto obtido. No caso da formação de cocristal, ocorre o estabelecimento

de ligações de hidrogênio entre o API e o co-formador, ocasionando deslocamentos de bandas

no espectro do cocristal em relação aos espectros do API e co-formador (RIBEIRO, 2010).

Os espectros de FTIR da mistura CET : BA e dos compostos puros estão mostrados na

Figura 23.

Figura 23 - Espectros de FTIR da mistura CET : BA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e da benzamida puros e o espectro soma (CET + BA) dos compostos puros

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

25% T

CET + BA

CET : BA

BA

Tra

nsm

itâ

ncia

/ %

Número de ondas / cm-1

CET

45

Através da análise da Figura 23 é possível verificar que na mistura CET : BA a banda

C=O do cetoprofeno não está deslocada em relação ao CET, visto que ambas se encontram a

1695,27 cm-1. Isso pode ver verificado pela observação através da linha pontilhada. Além disso,

todas as demais bandas da mistura também não apresentaram deslocamentos com relação às

bandas do CET e da BA, sendo que, nesse caso, o espectro de FTIR da mistura é idêntico à

soma dos espectros do CET e da BA.

Assim sendo, como não ocorreram deslocamentos de bandas, fica evidenciado que

houve apenas a formação do eutético, confirmando, assim, a informação obtida através das

análises de raios X.

3.2.2. Sistema cetoprofeno (CET) : ácido benzóico (BZ)

O ácido benzoico caracteriza-se como um pó branco, com massa molar igual a 122,12

g.mol-1 e ponto de fusão igual a 122,4 ºC. É altamente solúvel em acetona, benzeno,

clorofórmio, etanol, éter etílico e metanol e praticamente insolúvel em água, apresentando

variações polimórficas, de acordo com o solvente utilizado durante a cristalização

(INDRAYANTO, 1999).

Como o ácido benzoico também pode apresentar variações polimórficas, 0,5 g desse

composto puro foram moídas num moinho de bolas, com o objetivo de verificar se o processo

de moagem pode ocasionar alguma transição polimórfica. Após a moagem, a amostra foi

analisada por difração de raios X de pó e o resultado obtido encontra-se apresentado na Figura

24.

46

Figura 24 - Difratogramas de pó do ácido benzoico pós-moagem (pm), e do ácido benzoico puro.

A Figura 24 mostra que o ácido benzoico não sofre transição polimórfica durante o

processo de moagem, já que não existem deslocamentos nas posições dos picos de difração.

Portanto, a condição de moagem adotada para a síntese de cocristais por processo



A Tabela 5 mostra os parâmetros termodinâmicos referentes às curvas DSC do CET, da

BZ e da mistura CET : BZ (1:1), obtida através de moagem (Figura 25).

Tabela 5 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, BZ e CET:BZ


CET 94,22 95,73 30,54

BZ 121,89 123,89 22,21

CET : BZ 69,23 71,13 44,23

.

0

5000

10000

15000

20000

25000

10 20 30 40

0

10000

20000

30000

40000

50000

BZ (pm)

In

ten

sid

ad

e / C

ps

BZ

2 / º

47

Figura 25 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, ácido benzoico e da sua mistura (1:1) obtida por processo de moagem: m ~ 2 mg, atmosfera de N2, razão de aquecimento 10 ºC.min-1.

A Figura 25 mostra que a mistura CET : BA funde a uma temperatura diferente daquela

dos dois compostos isolados. Entretanto, o perfil da curva DSC indica que essa mistura pode

ser um cocristal ou um composto eutético (GONSALVES; SERRA; EUSÉBIO, 2011). Dessa

forma, as análises dos difratogramas de raios X e dos espectros de FTIR auxiliarão na

identificação do tipo de composto que essa mistura constitui.

A Figura 26 mostra que o difratograma da mistura CET : BZ corresponde à soma dos

outros dois difratogramas, visto que as posições dos picos da mistura CET : BZ coincidem com

as posições dos picos do CET ou da BZ puros. Pode-se, então, afirmar que nenhuma nova

Figura de difração é formada e, dessa forma, é possível concluir que o composto em questão é

um eutético.

40 60 80 100 120 140

-4 W.g-1

Exo

CET : BZ

BZ

Flu

xo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

CET

48

Figura 26 - Difratogramas de pó da mistura CET : BZ (1:1), obtida por moagem, e do cetoprofeno e do ácido benzoico puros.

Figura 27 mostra os espectros de FTIR da mistura CET : BZ e dos compostos

puros.

0

4000

8000

12000

0

20000

40000

5 10 15 20 25 30 35 40

0

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ad

e / C

ps CET : BZ

BZ

2 / º

CET

49

Figura 27 - Espectros de FTIR da mistura CET : BZ (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e do ácido

benzoico puros e o espectro soma (CET + BZ) dos compostos puros.

Através da análise da Figura 27 é possível verificar que na mistura CET : BZ a banda

C=O do cetoprofeno não está deslocada em relação ao CET, visto que ambas se encontram a

1691,41 cm-1. Além disso, todas as demais bandas da mistura também não apresentaram

deslocamentos com relação às bandas do CET e BZ, sendo que, nesse caso, o espectro de FTIR

da mistura é idêntico à soma dos espectros do CET e BZ.

Logo, como não ocorreram deslocamentos de bandas, fica evidenciado que houve

somente a formação do eutético, confirmando, assim, a informação obtida através das análises

de raios X.

3.2.3. Sistema cetoprofeno (CET) : ácido salicílico (SA)

O ácido salicílico caracteriza-se como um pó branco, com massa molar igual a 138,12

g.mol-1 e ponto de fusão igual a 157-159 ºC, podendo apresentar-se, também, como cristais em

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

50% T

CET

CET + BZ

CET : BZ

BZ

T

ran

sm

itâ

ncia

/ %


CET

50

forma de agulha, não apresentando indícios de polimorfismo. É altamente solúvel em acetona,

clorofórmio, etanol, éter etílico e metanol e praticamente insolúvel em água (ABOUNASSIF,

1994).

Na Figura 28, encontram-se representados os resultados de DSC obtidos a partir do

cetoprofeno e ácido salicílico puros (CET e SA) e da sua mistura CET : SA. Os parâmetros

termodinâmicos referentes a essas curvas encontram-se apresentados na Tabela 6.

Figura 28 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, ácido salicílico e da sua mistura (1:1) obtida por

processo de moagem: m ~ 2 mg, atmosfera de N2, razão de aquecimento 10 ºC.min-1

Tabela 6 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, SA e CET:SA


CET 94,22 95,73 30,54

SA 158,91 159,49 29,76

CET : SA 77,02 79,26 36,09

.

40 60 80 100 120 140 160 180

-4 W.g-1

CET : SA

SA

CET

Flu

xo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

Exo

51

A Figura 28 mostra que a fusão do SA ocorre 64,69 ºC acima da fusão do CET, indicados

pelos valores de ΔfusH na Tabela 6, sendo que esses resultados estão de acordo com a curva

DSC e com a Tabela 2, apresentados por Abounassif et. al. (ABOUNASSIF, 1994) e Nordström

(NORDSTRÖM; RASMUSON, 2006), respectivamente. A curva DSC da mistura CET : SA,

apresenta um pico de fusão com temperatura mais baixa que o CET e SA, sugerindo a

ocorrência de formação de um cocristal, ou um composto eutético.

Comparando-se os difratogramas de raios X mostrados na Figura 29, verifica-se que o

difratograma da mistura CET : SA corresponde à soma dos outros dois difratogramas, visto que

as posições dos picos da mistura CET : SA coincidem com as posições dos picos do CET ou do

SA puros. Essas informações sugerem a formação de um composto eutético, sem formação de

cocristal.

Figura 29 - Difratogramas de pó da mistura CET : SA (1:1), obtida por moagem, e do cetoprofeno e do ácido

salicílico puros.

Na Figura 30 estão representados os espectros de FTIR do cetoprofeno, ácido salicílico,

da mistura 1:1 destes compostos e o espectro soma simulado (CET + SA), resultante da soma

dos espectros experimentais do CET e SA. Analisando a Figura, pode-se verificar que os

0

4000

8000

12000

0

100000

200000

10 20 30 40 50

0

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ad

e / C

ps CET : SA

SA

2 / º

CET

52

espectros CET + SA e CET : SA são praticamente idênticos, como esperado para um composto

eutético.

Dessa forma, fica evidenciado que houve apenas a formação do eutético, confirmando,

assim, a informação obtida através das análises de raios x.

Figura 30 - Espectros de FTIR da mistura CET : SA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e do ácido

salicílico puros e o espectro soma (CET + SA) dos compostos puros

3.2.4. Sistema cetoprofeno (CET) : picolinamida (PA)

A picolinamida pode apresentar duas formas polimórficas distintas entre si, sendo que

as estruturas cristalinas referentes a essas formas foram resolvidas e amplamente estudadas por

Évora et. al. (ÉVORA, 2012).

Para verificar a ocorrência de possíveis transições polimórficas, 0,5 g desse composto

puro foram moídas num moinho de bolas. Após a moagem, a amostra foi analisada por difração

de raios X de pó e o resultado obtido encontra-se apresentado na Figura 31.

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

50% T

CET + SA

CET : SA

SA

Tra

nsm

itâ

ncia

/ %


CET

53

Figura 31 - Difratogramas de pó da picolinamida pura, picolinamida pós-moagem (pm), e das simulações das

suas formas polimórficas I e II.

A Figura 31 mostra que na condição de moagem adotada neste trabalho, a picolinamida

sofre uma transição polimórfica igual àquela relatada por Évora et.al., resultando numa mistura

das formas I e II. As linhas tracejadas da Figura 31 mostram claramente que ocorre uma

mudança na estrutura cristalina da picolinamida durante o processo de moagem, visto que, após

a moagem, aparecem picos no difratograma que antes não apareciam. Além disso, esses dois

difratogramas são idênticos aos apresentados por Évora et. al., confirmando, dessa forma, a

ocorrência da transição polimórfica mencionada.

Nesse caso, a síntese de cocristais por processo mecanoquímico pode ser realizada na

condição de moagem adotada neste trabalho. Entretanto, devido ao fato de após uma hora de

moagem a picolinamida formar uma mistura de formas cristalinas, será preciso comparar os

difratogramas das suas formas I e II com o difratograma do composto obtido para definir qual

dessas duas formas estará presente, caso ocorra a formação do cocristal. Por outro lado, de

acordo com Évora et. al., após um período de moagem de duas horas, a picolinamida passa

completamente da forma II para a forma I, facilitando a comparação desses difratogramas.

0

40

80

0

40

80

0

10000

20000

30000

10 20 30 40 50

0

10000

20000

30000

PA II

PA I

PA (pm)

Inte

nsid

ad

e / C

ps

PA

2 / º

54

Na Figura 32, estão apresentados os resultados de DSC obtidos a partir do cetoprofeno

e da picolinamida puros (CET e PA) e da sua mistura CET : PA. Os parâmetros termodinâmicos

referentes a essas curvas encontram-se apresentados na Tabela 7.

Figura 32 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, picolinamida e da sua mistura (1:1) obtida por


40 50 60 70 80 90 100 110 120

EXO-4 W.g

-1

CET : PA

PA

Flu

xo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

CET65 70 75 80 85 90 95 100

-1,55

-1,50

-1,45

-1,40

-1,35

Tabela 7 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, PA e CET:PA


CET 94,22 95,73 30,54

PA 106,03 106,9 22,78

CET : PA 50,34 52,24 39,54

A parte da curva destacada pelo tracejado vermelho na curva DSC da Figura 32 sugere

que a PA sofre a mesma transição sólido-sólido da forma II para a forma I, sendo que o valor

55

da temperatura de fusão (Tonset) da forma I da PA, mostrado na Tabela 7, está de acordo com

o valor encontrado para o DSC da Figura 2, mostrada no trabalho de Évora et. al. (ÉVORA,

2012).

A Figura 33 mostra os difratogramas de raios X de pó da mistura CET : PA e da PA

(pós-moagem, pm) e do CET puros. Comparando-se esses difratogramas, é possível verificar

que ao longo das linhas tracejadas vermelhas, aparecem picos referentes à PA, que não estão

presentes no composto CET : PA. Essas informações sugerem a formação de um cocristal.

Entretanto, as linhas tracejadas azuis mostram claramente que o difratograma CET : PA é uma

soma dos outros dois difratogramas, já que os picos que aparecem no difratograma CET : PA

são referentes à PA ou ao CET. Essas informações sugerem a formação de um composto

eutético, sem formação de cocristal.

Figura 33 - Difratogramas de pó da mistura CET : PA (1:1), obtida por moagem, e do cetoprofeno e da

picolinamida (pós-moagem) puros.

A Figura 34 mostra os espectros de FTIR do cetoprofeno, da picolinamida, da mistura

1:1 destes compostos e o espectro soma simulado (CET + PA), resultante da soma dos espectros

experimentais do CET e da PA. A análise da figura permite verificar que os espectros CET +

PA e CET : PA são praticamente idênticos, como esperado para um composto eutético.

0

4000

8000

12000

0

10000

20000

30000

5 10 15 20 25 30 35 40

0

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ad

e / C

ps

CET : PA

PA (pm)

2 / º

CET

56

Figura 34 - Espectros de FTIR da mistura CET : PA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e da

picolinamida puros e o espectro soma (CET + PA) dos compostos puros.


assim, a informação obtida através das análises de raios X.

3.2.5. Sistema cetoprofeno (CET) : isonicotinamida (INA)

A ocorrência de polimorfismo em isonicotinamida foi discutida pela primeira vez em

2001. Entretanto, somente em 2003 as estruturas cristalinas de duas formas polimórficas foram

relatadas, sendo as únicas estruturas conhecidas até 2010, quando Jinjing Li e Caira

descobriram e determinaram a estrutura de uma terceira forma cristalina (JINJING LI; CAIRA,

2011).

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

50% T

CET + PA

CET : PA

PA

Tra

nsm

itâ

ncia

/ %


CET

57

Para verificar a ocorrência de possíveis transições polimórficas, 0,5 g desse composto

puro foram moídas num moinho de bolas. Após a moagem, a amostra foi analisada por difração

de raios X de pó e o resultado obtido encontra-se apresentado na Figura 35.

Figura 35 - Difratogramas de pó da isonicotinamida pós-moagem (pm), e da isonicotinamida pura.

De acordo com a Figura 35, a isonicotinamida não sofre transição polimórfica durante

o processo de moagem, já que não existem deslocamentos nas posições dos picos de difração.

Dessa forma, a condição de moagem adotada para a síntese de cocristais por processo



A Tabela 8 mostra os parâmetros termodinâmicos referentes às curvas DSC do CET, da

INA e da mistura CET : INA (1:1), obtida através de moagem (Figura 36).

Tabela 8 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, INA e CET:INA


CET 94,22 95,73 30,54

INA 155,70 156,66 28,22

CET : INA 58,26 61,68 30,25

0

10000

20000

30000

15 20 25 30 35 40

0

10000

20000

30000

Inte

nsid

ad

e / C

ps

INA (pm)

2 / º

INA

58

Figura 36 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, isonicotinamida e da sua mistura (1:1) obtida

por processo de moagem: m ~ 2 mg, atmosfera de N2, razão de aquecimento 10 ºC.min-1.

O destaque pontilhado na Figura 36 mostra que a INA sofre uma transição polimórfica

a 127,29 ºC, aproximadamente, com um ΔtrsH = 1,63 kJ.mol-1, fundindo 61,48 ºC acima do

CET, com um intervalo estreito de temperatura, característico de fenômenos endotérmicos de

baixa energia antes da fusão, indicados pelos valores de ΔfusH na Tabela 8. Entretanto, embora

os valores de temperatura para a transição de fase e fusão estejam próximos aos valores

encontrados por Jinjing Li e Caira (JINJING LI; CAIRA, 2011), não é possível, através da

técnica de DSC, definir entre quais formas polimórficas essa transição ocorre.

Já a curva DSC da mistura CET : INA, apresenta um pico de fusão com temperatura

mais baixa que o CET e a INA, sugerindo a ocorrência de formação de um cocristal, ou um

composto eutético.

A comparação dos difratogramas de raio X de pó mostrados na Figura 37, mostra que o

difratograma da mistura CET : INA corresponde à soma dos outros dois difratogramas,

sugerindo a formação de um composto eutético, ao invés de um cocristal.

40 60 80 100 120 140 160

-4 W.g-1

EXO

CET : INA

INA

F

luxo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

CET

59

Figura 37 - Difratogramas de pó da mistura CET : INA (1:1), obtida por moagem, e do cetoprofeno e da

isonicotinamida puros.

A Figura 38 mostra os espectros de FTIR do cetoprofeno, da isonicotinamida, da mistura

1:1 destes compostos e o espectro soma simulado (CET + INA), resultante da soma dos

espectros experimentais do CET e da INA. A análise da Figura permite verificar que os

espectros CET + INA e CET : INA são praticamente idênticos, como esperado para um

composto eutético.

Dessa forma, fica comprovado que houve somente a formação do eutético, confirmando,

assim, a informação obtida através das análises de raios X.

0

4000

8000

12000

0

10000

20000

30000

10 20 30 40 50

0

2000

4000

6000

8000

Inte

nsid

ade / C

ps CET : INA

INA

2 / º

CET

60

Figura 38 - Espectros de FTIR da mistura CET : INA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e da

isonicotinamida puros e o espectro soma (CET + INA) dos compostos puros.

3.2.6. Sistema cetoprofeno (CET) : pirazinamida (PZA)

A pirazinamida pode apresentar quatro formas polimórficas (α, β, γ e δ) que foram

amplamente estudadas por Castro et. al. e Cherukuvada et. al. (CASTRO et al., 2010;

CHERUKUVADA, 2010). A Figura 39 mostra o difratograma de raios X de pó da pirazinamida

pura obtida após ter sido moída num moinho de bolas.

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

25% T

CET + INA

CET : INA

INA

Tra

nsm

itâ

ncia

/ %


CET

61

Figura 39 - Difratogramas de pó da pirazinamida pura, pirazinamida pós-moagem (pm), e da simulações da

forma polimórfica α.

A comparação dos difratogramas da Figura 39 permite verificar que a PZA permanece

na forma α após a moagem. Dessa forma, a condição de moagem adotada para a síntese de

cocristais pode ser utilizada, com a confirmação de que durante o processo a PZA não sofrerá

nenhuma transição polimórfica.

A Figura 40 mostra os resultados de DSC obtidos a partir do cetoprofeno e da

pirazinamida puros (CET e PZA) e da sua mistura CET : PZA. Os parâmetros termodinâmicos

referentes a essas curvas encontram-se apresentados na Tabela 9.

0

40

80

0

10000

20000

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

0

20000

40000

PZA -

PZA (pm)

PZA

Inte

nsid

ad

e / C

ps

2 / º

62

Figura 40 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, pirazinamida e da sua mistura (1:1) obtida por


Tabela 9 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, PZA e CET:PZA


CET 94,22 95,73 30,54

PZA 188,39 189,88 32,14

CET : PZA 79,75 81,72 30,78

.

O destaque pontilhado na Figura 40 mostra que em 156,75 ºC, a PZA sofre uma

transição polimórfica, com um ΔtrsH = 1,54 kJ.mol-1, fundindo em 188,39 ºC, com ΔfusH = 32,14

kJ.mol-1, conforme mostrado na Tabela 9.

Como os valores de ΔtrsH e Tonset estão de acordo com aqueles apresentados por

Cherukuvada et. al. (CHERUKUVADA, 2010), pode-se concluir que a parte destacada pelo

40 60 80 100 120 140 160 180 200

-4 W.g-1

EXO

CET : PZA

PZA

Flu

xo

de

ca

lor

/ W

.g-1

T / ºC

CET

63

pontilhado refere-se à mesma transição da forma α para forma γ apresentada por Cherukuvada

et. al.

Já a curva DSC da mistura CET : PZA, apresenta um pico de fusão com temperatura

mais baixa que o CET e a PZA, sugerindo a ocorrência de formação de um cocristal, ou um

composto eutético.

A comparação dos difratogramas de raios X de pó mostrados na Figura 41, mostra que

o difratograma da mistura CET : PZA corresponde à soma dos outros dois difratogramas,

sugerindo a formação de um composto eutético.

Figura 41 - Difratogramas de pó da mistura CET : PZA (1:1), obtida por moagem, e do cetoprofeno e da

pirazinamida puros.

Os espectros de FTIR do cetoprofeno, da isonicotinamida, da mistura 1:1 destes

compostos e o espectro soma simulado (CET + INA), resultante da soma dos espectros

experimentais do CET e da INA estão mostrados na Figura 42, onde é possível verificar que os

espectros CET + INA e CET : INA são praticamente idênticos, o que permite comprovar a

formação do eutético e confirmar a informação obtida através das análises de raios X.

0

2000

4000

6000

8000

0

20000

40000

10 20 30 40 50

0

4000

8000

CET : PZA

PZA

CET

Inte

nsid

ad

e / C

ps

2 / º

64

Figura 42 - Espectros de FTIR da mistura CET : PZA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e da

pirazinamida puros e o espectro soma (CET + PZA) dos compostos puros.

3.2.7. Sistema cetoprofeno (CET) : nicotinamida (NA)

A nicotinamida caracteriza-se como um pó branco, com massa molar igual a 122,13

g.mol-1 e ponto de fusão igual a 128-131 ºC, podendo, também, apresentar-se sob quatro formas

cristalinas distintas entre si. É altamente solúvel em água, etanol, metanol e pouco solúvel em

éter etílico e clorofórmio (MOETY, 1991).

Visando a ocorrência de possíveis transições polimórficas, 0,5 g desse composto puro

foram moídas num moinho de bolas e o difratograma de raios X obtido após a etapa de moagem

encontra-se apresentado na Figura 43.

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

25% T

CET + PZA

CET : PZA

PZA

T

ran

sm

itâ

ncia

/ %

Número de ondas /cm-1

CET

65

Figura 43 - Difratogramas de pó da nicotinamida pós-moagem (pm), e da nicotinamida pura.

A Figura 43 mostra que a nicotinamida não sofre transição polimórfica durante o

processo de moagem, indicando que a condição de moagem adotada para a síntese de cocristais

por processo mecanoquímico pode ser utilizada para esse co-formador, sem que ocorra


Na Figura 44, estão apresentados os resultados de DSC obtidos a partir do cetoprofeno

e da nicotinamida puros (CET e NA) e da sua mistura CET : NA. Os parâmetros

termodinâmicos referentes a essas curvas encontram-se apresentados na Tabela 10.

0

10000

20000

10 15 20 25 30 35 40

0

10000

20000

NA (pm)

Inte

nsid

ad

e / C

ps

NA

2 / º

66

Figura 44 - Curvas DSC dos componentes puros cetoprofeno, nicotinamida e da sua mistura (1:1) obtida por


Tabela 10 - Parâmetros termodinâmicos das curvas DSC do primeiro aquecimento de CET, NA e CET:NA


CET 94,22 95,73 30,54

NA 128,01 128,83 24,55

CET : NA 54,55 58,08 33,17

A Figura 44 mostra que a fusão da NA ocorre 33,79 ºC acima da fusão do CET, com

um intervalo estreito de temperatura, com valores de ΔfusH indicados na Tabela 10. A curva

DSC da mistura CET : NA, apresenta um pico de fusão com temperatura mais baixa que o CET

e a NA, sugerindo a ocorrência de formação de um cocristal, ou um composto eutético.

40 60 80 100 120 140

EXO-4 W.g

-1

CET : NA (1:1)

NA

Flu

xo

de

calo

r / W

.g-1

T / ºC

CET

67

A comparação dos difratogramas de raio X de pó mostrados na Figura 45, mostra que o

difratograma da mistura CET : NA corresponde à soma dos outros dois difratogramas, visto

que as posições dos picos da mistura CET : NA coincidem com as posições dos picos do CET

ou da NA puros. Essas informações sugerem a formação de um composto eutético, sem

formação de cocristal.

Figura 45 - Difratogramas de pó da mistura CET : NA (1:1), obtida por moagem, e do cetoprofeno e da

nicotinamida puros.

A Figura 46 mostra os espectros de FTIR do cetoprofeno, da nicotinamida, da mistura

1:1 destes compostos e o espectro soma simulado (CET + NA), resultante da soma dos espectros

experimentais do CET e da NA. A análise da Figura permite verificar que os espectros CET +

NA e CET : NA são praticamente idênticos, como esperado para um composto eutético.


assim, a informação obtida através das análises de raios x.

0

4000

8000

12000

0

10000

20000

5 10 15 20 25 30 35 40

0

2000

4000

6000

8000

CET : NA (1:1)

NA

Inte

nsid

ade / C

ps

CET

2 / º

68

Figura 46 - Espectros de FTIR da mistura CET : NA (1:1), obtida por moagem, do cetoprofeno e da

nicotinamida puros e o espectro soma (CET + NA) dos compostos puros.

3.3. Diagramas de fases sólido-líquido

Uma das formas de provar se estamos na presença de um cocristal ou composto eutéctico

é a construção do diagrama de fases. Assim, foram feitas moagens em diversas proporções para

cada sistema estudado para a construção dos diagramas de fases teóricos e experimentais.

Para a construção do diagrama de fases experimental, as amostras obtidas através das

moagens foram aquecidas, no equipamento de DSC, a uma razão de aquecimento baixa, 5

ºC/min, mais próximas do equilíbrio. Na Figura 47, pode-se observar as curvas DSC obtidas

para cada proporção do sistema CET-INA, sendo que a curva destacada em vermelho refere-se

ao composto cujas proporções molares representa um eutético ou um cocristal. O valores de

temperatura de fusão Tonset e Tpeak foram determinados para o pico correspondente ao eutético e

ao excesso (de CET ou INA), respectivamente, para a proporção CET:INA 4:1, conforme

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

25% T

CET + NA

CET : NA (1:1)

NA

Tra

nsm

itâ

ncia

/ %


CET

69

mostrado na figura 48. Essas estimativas foram feitas para todas as demais proporções, e, com

base nos valores obtidos, foram construídas as três curvas de temperatura de fusão em função

das frações molares de cetoprofeno (XCET) (curva dos líquidus, sólidus INA e sólidus CET),

que juntas, compõem o diagrama de fases experimental, mostrado na Figura 50.

Figura 47 - Curvas DSC dos componentes puros CET, INA, e suas proporções (2 mg, 5 ºC/min, atmosfera N2).

70

Figura 48 – Cálculos para a construção das curvas do diagrama de fases experimental

O Diagrama de fases teórico foi construído com o auxílio da equação de Schröder-Van

Laar (GIRON, 2007):

𝑇𝑥 = (1

𝑇𝑓𝑢𝑠−

𝑅 ln 𝑥

∆𝑓𝑢𝑠𝐻)

−1

onde: Tx = temperatura de fusão da x-ésima fração molar.

Tfus = temperatura de fusão dos compostos puros (CET ou INA).

ΔfusH = entalpia de fusão dos compostos puros (CET ou INA).

A análise da Figura 47, permite verificar que a provável proporção molar do composto

eutético ou cocristal é a 2:1, ou 0,66 CET para 0,33 INA, em termos de frações molares. A

partir daí, foram atribuídos diversos valores arbitrários para x, tanto para cima como para baixo

de 0,66 para o caso do CET e 0,33 para o caso da INA. Em seguida, com o auxílio da equação

de de Schröder-Van Laar, foram calculadas as temperaturas de fusão teóricas para cada uma

dessas proporções arbitrárias, conforme mostrado na Figura 49.

71

Figura 49 - Cálculo das temperaturas de fusão teóricas para cada fração molar x.

Em seguida, usando esses valores teóricos obtidos, foram construídas as duas curvas

teóricas de temperatura de fusão em função das frações molares de cetoprofeno (XCET) (sólidus

INA e sólidus CET), que juntas, compõem o diagrama de fases teórico, mostrado na Figura 50.

72

Figura 50 - Diagrama de fases para o sistema CET-INA

A Figura 49 mostra um diagrama típico da formação de um composto eutético, com uma

composição bastante próxima daquela prevista pela equação de Schröder-Van Laar, já que a

composição teórica do eutético é 0,71 mol CET, e a composição determinada

experimentalmente é 0,67 mol CET. Dessa forma, a Figura 49 mostra claramente que não é

possível a obtenção de um cocristal entre CET e INA através de método mecanoquímico.

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

liquidus

solidus INA

solidus CET

Teórico

Experimental

T / º

C

T / º

C

xCET

73

Os diagramas de fases dos demais sistemas estudados foram construídos da mesma

forma descrita para o sistema CET-INA. As Figuras 51 a 56 mostram que os diagramas obtidos

são típicos da formação de um composto eutético, com uma composição bastante próxima

daquela prevista pela equação de Schröder-van Laar (Tabela 11). Isso significa que, de acordo

com esses diagramas, a obtenção de um cocristal entre o cetoprofeno e esses co-formadores não

é possível através de métodos mecanoquímicos.

Figura 51 - Diagrama de fases para o sistema CET-BA

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

liquidus

solidus BA

solidus CET

Teórico

Experimental

T / º

C

T / º

C

xCET

74

Figura 52 - Diagrama de fases para o sistema CET-BZ.

Figura 53 - Diagrama de fases para o sistema CET-NA.

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

T / º

C

liquidus

solidus BZ

solidus CET

Teórico

Experimental

T / º

C

xCET

75

Figura 54 - Diagrama de fases para o sistema CET-PA.

Figura 55 - Diagrama de fases para o sistema CET-PZA.

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

liquidus

solidus PA

solidus CET

Teórico

Experimental

T / º

C

T / º

C

xCET

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

liquidus

solidus PZA

solidus CET

Teórico

Experimental

T

/ º

C

T / º

C

xCET

76

Figura 56 - Diagrama de fases para o sistema CET-SA.

Tabela 11 - Composições teórica e experimental dos compostos eutéticos.

Composição teórica / XCET Composição experimental /

XCET

CET-BA 0,59 0,58

CET-BZ 0,54 0,53

CET-INA 0,71 0,67

CET-NA 0,64 0,61

CET-PA 0,47 0,50

CET-PZA 0,80 0,80

CET-SA 0,72 0,75

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

liquidus

solidus SA

solidus CET

Teórico

Experimental

T / º

C

T / º

C

xCET

77

3.4. Método do contato de Kofler

A Figura 57 mostra as imagens obtidas durante o aquecimento do sistema CET-NA de

25 a 140 ºC, a uma razão de 2 ºC/min, em atmosfera de nitrogênio. Nota-se que a fusão do

cetoprofeno inicia-se em 80 ºC e termina entre 88 e 90 ºC. Por volta de 120 ºC deveria ser

observado o início da fusão da nicotinamida. Entretanto, ao invés disso, o que se observou foi

a formação de um cocristal entre CET e NA, a partir de 120 ºC. Deixou-se arrefecer a amostra

e num segundo aquecimento, agora até 160 ºC, verificou-se a fusão completa do cocristal por

volta de 153 ºC (Figura 58). Raspou-se um pouco desta amostra para uma cápsula de DSC e

verificou-se que a mesma apresenta comportamento térmico completamente cíclico, conforme

mostrado na Figura 59.

Figura 57 - Aquecimento do sistema CET-NA (2 ºC/min, atmosfera N2, aumento 200X). a = CET; b = NA; c =

cocristal formado.

Os espectros de FTIR são mostrados na Figura 60, onde se nota claramente a diferença

entre o composto 1:1 apresentado no item 3.2.7 e o cocristal formado. Entre estas diferenças

podemos destacar a banda de elongação assimétrica do NH2 da NA que surge em 3358 cm-1 no

composto 1:1 e em 3230 cm-1 no cocristal, indicando que o grupo amida se encontra envolvida

numa ligação de hidrogênio mais forte no cocristal do que na rede cristalina da nicotinamida.

78

Figura 58 - Aquecimento do cocristal formado (5 ºC/min, atmosfera N2, aumento 50X)

79

Figura 59 - DSC cíclico do cocristal CET:NA.

20 40 60 80 100 120 140 160 180

Flu

xo d

e c

alo

r /

mW

T / ºC

endo up

__ ciclo 1

__ ciclo 2

__ ciclo 3

4 mW

80

Figura 60 - FTIR do composto CET:NA (1:1) e do cocristal formado.

4. CONCLUSÕES

Devido às características físico-químicas peculiares do cetoprofeno (cristalização

durante o aquecimento), não foi possível obter cocristais a partir de cristalização em solução,

já que quando em contato com alguns solventes nos quais é solúvel (tais como álcool etílico e

clorofórmio), ocorre dimerização do cetoprofeno, a medida que o solvente se evapora. Por essa

razão, a obtenção de cocristais através da técnica de moagem com o auxílio de solventes

também não foi bem-sucedida.

Embora os diagramas de fases e os experimentos de DSC, raios X e FTIR tenham

confirmado apenas a obtenção de compostos eutéticos entre o cetoprofeno e os co-formadores

estudados, não se pode afirmar que a obtenção de cocristais de cetoprofeno e esses co-

formadores não seja possível, uma vez que o método do contato de Kofler indicou a descoberta

de um novo cocristal formado entre o cetoprofeno e nicotinamida.

A cristalização do CET (com a formação de cocristal) pode ocorrer durante o processo

de aquecimento. No entanto, embora seja termodinamicamente favorável, verificou-se que a

cinética desse processo é lenta, uma vez que a cristalização do CET levou cerca de 30 dias.

81

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(III) e ítrio (III) no estado sólido com exceção d