IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA INTRODUZIONE ALLE APPLICAZIONI E AI METODI SINTETICI TECNOLOGIE DEL FLUORO E DEI MATERIALI ORGANICI FLUORURATI Corso

IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICAINTRODUZIONE ALLE APPLICAZIONI E AI METODI SINTETICI

TECNOLOGIE DEL FLUORO E DEI MATERIALI ORGANICI FLUORURATICorso di Laurea Specialistica in Ingegneria Chimica

Dip. CMIC “Giulio Natta”, Politecnico di MilanoA.A. 2007-2008

Fabio ParmeggianiMatr. 721707 Prof. Walter NAVARRINI

2

Il fluoro nella chimica farmaceutica Fabio Parmeggiani

Abbondanza terrestre del fluoro = 0.08% (13° in ordine di abbondanza) Presente in larghissima parte come CaF2, ma non esclusivamente!

Composti organici fluorurati naturali

L’antibiotico nucleocidina, isolato dal batterio Streptomyces Calvus, si è dimostrato troppo tossico per usi clinici.

Praticamente tutti i (pochi) composti organici naturali contenenti fluoro sono estremamente tossici.

Primo composto fluoroorganico isolato in natura: acido monofluoroacetico,dall’arbusto Dichapetalum Cymosum.

Veleno letale, usato come rodenticida come sale sodico (LD50 circa 2 mg/kg)

Non esiste un antidoto comprovato.

OF

OHHO

N

N

N

N

OS

NH2

O

O

NH2

3


Composti organici fluorurati naturali

OH

F

O

F

O

COOHHOOC OH

HOOC

F

FCOOH

HOOC COOH

OH

F

OH

COOH

NH2F

FCOOH

HO OHOH

O

F x

OF

OHHO

N

N

N

N

OS

NH2

O

O

NH2

acido fluoroacetico

4-fluorotreonina

ω-fluoroacidi grassi

acido ω-fluorooleico

acido (2R,3R)-2-fluorocitrico

fluoroacetone nucleocidina

acido (2R,3R)-2-fluoro-3-idrossiglutarico

acido (9S,10R)-9,10-diidrossi-ω-fluorostearico

4


Principi attivi farmaceutici fluorurati

Nel 1957 compare sul mercato il primo principio attivo farmaceutico fluorurato: 5-fluorouracile (5-FU) usato come antineoplastico (chemioterapico anticancro).

Nel 1990 già oltre 200 fluorofarmaceutici in commercio, in netto aumento negli anni recenti.

Attualmente circa il 20% del mercato dei principi attivi farmaceutici è coperto da sostanze fluorurate per un business di oltre 100 GUS$.

(percentuale ancora maggioresi è stimata per il mercato degli agrochemicals)

Fonte: IMS Health, IMS Market Prognosis International, Feb 2007

Au

me

nto

%

Me

rca

to m

on

dia

le G

US

$

NH

HN O

O

F

5


Rank 2006

Brand names Generic nameSales 2006

(M$US)Change

from 2005Companies

1 Lipitor ATORVASTATIN 14,385 7% Pfizer, Astellas Pharma2 Advair, Seretide FLUTICASONE 6,129 12% GlaxoSmithKline3 Plavix, Iscover CLOPIDOGREL 6,057 -5% Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis4 Nexium ESOMEPRAZOLE 5,182 12% AstraZeneca5 Norvasc AMLODIPINE 4,866 3% Pfizer6 Remicade INFLIXIMAB 4,428 23% Johnson & Johnson, Schering-Plough7 Enbrel ETANERCEPT 4,379 20% Amgen, Wyeth8 Zyprexa OLANZAPINE 4,364 4% Eli Lilly9 Diovan VALSARTAN 4,223 15% Novartis

10 Risperdal RISPERIDONE 4,183 18% Johnson & Johnson11 Aranesp DARBEPOETIN ALFA 4,121 26% Amgen12 Rituxan, MabThera RITUXIMAB 3,861 16% Roche, Genentech, Biogen Idec, Chugai13 Effexor VENLAFAXINE 3,722 8% Wyeth14 Protonix, Pantozol PANTOPRAZOLE 3,621 4% Wyeth, Altana, Solvay15 Singulair MONTELUKAST 3,579 20% Merck & Co.16 Seroquel QUETIAPINE 3,56 23% AstraZeneca, Astellas Pharma17 Prevacid, Takepron LANSOPRAZOLE 3,425 3% TAP, Takeda18 Procrit, Eprex ERYTHROPOIETIN 3,18 -4% Johnson & Johnson19 Cozaar, Hyzaar LOSARTAN 3,163 4% Merck & Co.20 Fosamax ALENDRONATE 3,134 -2% Merck & Co.

Rank 2006

Brand names Generic nameSales 2006

(M$US)Change

from 2005Companies

1 Lipitor ATORVASTATIN 14,385 7% Pfizer, Astellas Pharma2 Advair, Seretide FLUTICASONE 6,129 12% GlaxoSmithKline3 Plavix, Iscover CLOPIDOGREL 6,057 -5% Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis4 Nexium ESOMEPRAZOLE 5,182 12% AstraZeneca5 Norvasc AMLODIPINE 4,866 3% Pfizer6 Remicade INFLIXIMAB 4,428 23% Johnson & Johnson, Schering-Plough7 Enbrel ETANERCEPT 4,379 20% Amgen, Wyeth8 Zyprexa OLANZAPINE 4,364 4% Eli Lilly9 Diovan VALSARTAN 4,223 15% Novartis

10 Risperdal RISPERIDONE 4,183 18% Johnson & Johnson11 Aranesp DARBEPOETIN ALFA 4,121 26% Amgen12 Rituxan, MabThera RITUXIMAB 3,861 16% Roche, Genentech, Biogen Idec, Chugai13 Effexor VENLAFAXINE 3,722 8% Wyeth14 Protonix, Pantozol PANTOPRAZOLE 3,621 4% Wyeth, Altana, Solvay15 Singulair MONTELUKAST 3,579 20% Merck & Co.16 Seroquel QUETIAPINE 3,56 23% AstraZeneca, Astellas Pharma17 Prevacid, Takepron LANSOPRAZOLE 3,425 3% TAP, Takeda18 Procrit, Eprex ERYTHROPOIETIN 3,18 -4% Johnson & Johnson19 Cozaar, Hyzaar LOSARTAN 3,163 4% Merck & Co.20 Fosamax ALENDRONATE 3,134 -2% Merck & Co.

Cinque dei venti farmaceutici più venduti sono fluorurati!

Top-20 dei principi attivi farmaceutici

6


Principi attivi farmaceutici fluorurati

N

O

F

N

HN

COOH O

F3C

HN

OH

COOH

F

F

O

HO OH

O OH

F

N

HN

O

OH

HOCOOH

F

O

N

PhOH

F

N

N OO

HO

HO OH

F

N

O

OMe

OMe

OMe

CIPROFLOXACINA(antibatterico ad ampio spettro)

FLUOXETINA(antidepressivo)

ALOPERIDOLO(antipsicotico)

FLUPREDNISOLONE(antinfiammatorio)

DIFLUNISAL(analgesico antipiretico)

ATORVASTATINA(anti-ipercolesterolemia)

GALOCITABINA(antineoplastico)

N

N

O

N

ON

F

RISPERIDONE(anti-schizofrenia)

7


Un efficace principio attivo farmaceutico deve:

1) essere assorbito facilmente nel flusso sanguigno (per esempio attraverso l’epitelio intestinale se somministrato per via orale)

2) ridistribuirsi efficacemente nell’organismo (soprattutto attraversare le pareti fosfolipidiche delle cellule) per raggiungere i siti attivi interessati

3) legarsi facilmente agli opportuni enzimi e recettori per esercitare la sua azione specifica nel meccanismo biologico

4) dopo l’azione decomporsi rapidamente e in metaboliti atossici

Effetti indotti dal fluoro nelle interazioni biologiche

L’introduzione del fluoro in virtù delle sue peculiari proprietàpuò influenzare profondamente ognuno di questi passaggi

→ il fluoro è intrinsecamente bioattivo.

“So why something so rare in nature has become so common in medicines?” [Prof. J. Swinson]

8


Per esempio la fluorurazione di anelli aromatici, di doppi legami C=C o di catene alifatiche corte aumenta sempre la lipofilicità della molecola. Il gruppo trifluorometile è uno dei sostituenti più lipofili noti.

Eccezioni importanti sono le catene alchiliche sature lunghe e alcuni α-fluorocarbonili.

Effetto lipofilo

Prof. Corwin Hansch

πX = ΔlogP = logPX – logPH

In generale, la fluorurazione aumenta la lipofilicità.

CF3CH2OH 0.68 CF3(CH2)2OH 0.05 CF3(CH2)4OH -0.04

CH3(CH2)4F -1.01

πF

C6H5F 0.14 3-FC6H4OH 0.47 4-FC6H4OH 0.31 3-FC6H4COOH 0.28 4-FC6H4COOH 0.20 3-FC6H4OCH2COOH 0.22 C6H5COCF3 0.53 C6H5OCF3 1.06 CH3COCH2COCF3 0.03 C6F6 0.22Quantificazione

tramite i coefficienti di partizione:

9


L’introduzione di fluoro aumenta l’acidità dei centri acidi adiacentie diminuisce la basicità dei centri basici.

L’effetto è dovuto all’attrazione elettronica ed è di validità molto generale.

Effetto acido

Esempio: serie degli acidi fluoroacetici e delle 1-fluoroetilammine

Inoltre l’acidità influenza anche in modo rilevante gli equilibri di solubilità del composto nei fluidi biologici (coefficiente di distribuzione, logD).

pKa (25°C) ΔpKa

CH3COOH 4.8 - CH2FCOOH 2.6 –2.2 CHF2COOH 1.3 –3.5 CF3COOH 0.2 –4.6

pKa (25°C) ΔpKa

CH3CH2NH2 10.7 - CH2FCH2NH2 9.0 –1.7 CHF2CH2NH2 7.3 –3.4 CF3CH2NH2 5.7 –5.0

10


Aumento della lipofilicitàRiduzione della basicitàStabilizzazione metabolica

Biodisponibilità = Frazione del composto in esame somministrato che raggiunge inalterato la circolazione sistemica (intravenoso = 100%).

Aumento della biodisponibilità

generalmente l’introduzione del fluoroaumenta la biodisponibilità del farmaco

Esempio: aumento della biodisponibilità per effetto lipofilo (RXR antidiabetico)

O

F

F

HOOC

O

F

F

HOOC

F 4 ng/ml0.5 h post 3 mg/kg p.o.

216 ng/ml0.5 h post 3 mg/kg p.o.4.2 μg/ml

0.5 h post 30 mg/kg p.o.35.5 μg/ml

0.5 h post 30 mg/kg p.o.

NH

N

NN

NN

pKa = 9.7

NH

N

NN

NN

F

pKa = 8.0

Esempio: aumento della biodisponibilità per effetto acido (agonista 1D-5HT antiemicrania)

11


I valori “classici” dei raggi di van der Waals (calcolati da Pauling) sono ormai considerati obsoleti per quanto riguarda l’analogia sterica tra idrogeno e fluoro. Misure più accurate hanno mostrato che l’atomo di fluoro è in realtà sensibilmente più voluminoso rispetto all’idrogeno.

Effetto sterico

Dal punto di vista sterico il fluoro è più simile all’ossigeno che all’idrogeno e la sostituzione di C=O con C-F si è rivelata promettente in molti casi.

Il gruppo CF3 invece non trova equivalenti alchilici adeguatamente isosterici. Il più simile come dimensioni è l’isopropile, ma in alcuni casi l’analogia è debole perché è più ingombrante e non assialsimmetrico.

Raggi di van der Waals [Å]

12


Ciononostante, spesso si verifica l’assenza di effetti sterici tra H e F, anche se l’ingombro sterico del fluoro è sempre maggiore.

Bioisosteria = Possibilità di scambiare due atomi o gruppi funzionali con forma e dimensione analoghe ma non necessariamente uguali, senza alterare l’efficacia biologica del composto in esame.

Effetto sterico

Esempio: gruppo peptidomimetico -CF=CH- nello sviluppo di un inibitore stabile della DPP-IV

HN

O

F

H

R

R

HN

NH

O

OR

R

-CO-NH-peptidico

-CF=CH-peptidomimetico

N

OCN

NH2

N

O

CNNH2

FCN

NH2

13


Sono complementari e conseguenti agli aspetti sterici gli aspetti conformazionali. L’introduzione del fluoro altera spesso notevolmente la conformazione molecolare preferita (anche nei casi di isosteria).

Effetto conformazionale

Esempio: differenti conformazioni a minore energia di anisolo e trifluorometossibenzene

Ciò ha diretta influenza sulle interazioni biologiche del composto. Tanto più la molecola è “predisposta” ad assumere la conformazione ideale per l’interazione con i siti attivi, tanto più favorita sarà tale interazione.

φPhOCH3

ΔE

[kc

al/m

ol]

φ [°]

PhOCF3

ΔE

[kc

al/m

ol]

φ [°]

14


Esempio: sviluppo di inibitori della trombina – simulazione dell’interazione substrato-enzima

Effetto conformazionale

ΔΔG = –1.1 kcal/mol

X Ki [μM]

H 1.60F 0.26

ON

R

NHHOOC

NH2HN

X

15


Approccio tipico alla ricerca farmaceutica: lead optimizationVariazione sistematica delle funzionalità di un “composto guida” e verifica sperimentale dell’attività biologica (in vitro o in vivo).

Strategia di ottimizzazione nella “drug discovery”

Ezetimibe“lead compound”

NO

OMe

OMe

NO

OH

F

OH

F

“Every time you see a biologically active moleculethat has fluorine in it,

it could be there for a different reason.”[Prof. W. Dolbier]

I composti vanno sintetizzati! Una simulazione al computer dell’interazione substrato-enzima (in silico) può fornire solo uno screening preliminare!

Esempio:lead optimization

di un inibitoredell’assorbimento

del colesterolo

16


Reagenti di fluorurazione per applicazioni in chimica fine

Quindi, indipendentemente dal modo di procedere,è indispensabile trovare metodi sintetici adeguati per il composto voluto.

17


Reagenti di fluorurazione “fondamentali”

Reagentifluoruranti

NUCLEOFILIF–

ELETTROFILI“F+”

RADICALICIF·

F2KF, HF CF3OF

I problemi nell’uso dei reagenti tradizionalisono esclusivamente di sicurezza e di selettività.

Per la ricerca farmaceutica sono necessari metodi specifici.

18


Sostituzione di alogeni con ioni fluoruroHF reazione di Swarts Fluoruri metallici (KF, CsF, NaF, AgF/CaF2, …) e processo HalexAmmonio quaternario (TBAF, TMAF, TBABF, …) e fosfonio quaternarioAltre fonti di fluoruro (PS·HF, TAS-F, Cp2CoF, …)

Sostituzione di idrogeno con fluoroF2 elementareReagenti elettrofili O-F (RfOF, RCOOF, FClO3, …)Reagenti elettrofili N-F (R2NF, R3NF+A–, …)XeF2

Fluorurazione di gruppi funzionali ossigenati (deossifluorurazione)Py:(HF)x reattivo di OlahSF4 e derivati modificati (DAST, Deoxofluor, …)FARs fluoroalkylamine reagents (Ishikawa, Yarovenko, …)

Fluorurazione di gruppi funzionali azotati

Fluorurazione di gruppi funzionali solforati

Perfluoroalchilazione (trifluorometilazione)

Reagenti di fluorurazione selettiva

19


Reagenti fluoruranti elettrofili N-F

1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]ottano bis(tetrafluoborato)F-TEDA-BF4 (Selectfluor®)

N+N+

F

Cl

2 BF4-

N

FF

FFF

FFF

FF

F

N+F TfO-

SN

S

F

OO O ON+

F F-

N-fluoroperfluoropiperidina N-fluorobenzensolfonimmide(NFSI)

N-fluoropiridinio triflato(reagente di Umemoto)

N-fluorochinuclidinio fluoruro

Vantaggi:- solido cristallino non igroscopico- notevolmente stabile (oltre 190°C)- praticamente atossico (LD50 640 mg/kg)- utilizzabile nella comune vetreria

20


Sintesi del Selectfluor®

Selectfluor® (F-TEDA-BF4)

NN CH2Cl2

NN+ Cl

NN+ Cl

Cl-40°C

NaBF4

MeCN, RT BF4-

N+N+

F

Cl

2 BF4-

F2/N2 MeCN-35°CNaBF4

La reattività può essere modulata cambiando il gruppo quaternarizzante

(-CH3, -C8H17 < -CH2Cl < -CH2CF3).Il controanione influenza l’igroscopicità.

80-97%

TEDA(DABCO)

21


Meccanismi di azione del Selectfluor®


“A fully developed substrate-dependent mechanistic continuum SN2(F) to SET.”[Prof. R. E. Banks]

N N+

Cl

HF

SETN+ N+F

ClN N+

ClF

SN2(F)

N+ N+FCl

N N+

ClF

δ+

δ+

F

22


“Radical clock”(esempio di esperimento per l’indagine sul meccanismo)


…però questo dimostra solo che la reazione è più veloce della ciclizzazione.

OBn

O

OBn

O

+

F

OBn

OK

OBn

O

OBn

O

F X

Con i reattivi N-Fnon si osservala formazione

di prodotti ciclici, (mentre con XeF2 sì).

OBn

O

F X

F–X

SET

OBn

O

F

OBn

O

F F+

F–X SN2(F)

23


Applicazioni del Selectfluor®

F-TEDA-BF4

MeCN, 16 hF

F-TEDA-BF4

MeCN, 16 h

F+

F

F

HN F-TEDA-BF4

MeCN, 5 min

HN

F

O O

OF-TEDA-BF4

MeCN, 3 h

O

F

82%o/p = 6:2

80%o/p = 62:38

96%o/p = 1:1

65% 32%

Fluorurazione di composti aromatici

24


Applicazione commerciale: 4-fluororesorcinolo


La sintesi precedentemente impiegata prevedeva una sequenza di quattro stadi, basata sulla chimica tradizionale (“textbook chemistry”):

OH

OH

F-TEDA-BF4

MeCN, -5°C

OH

OH

F

OH

OH

F

F

+

60% 6%

~12%

NO2

Cl

NO2

NO2

NO2

F

NH2

NH2

F

OH

OH

F

KF

DMSO

Fe

HCl

H2SO4

NaNO2

25



O O

N

F-TEDA-BF4 (1 equiv.)

MeCN, RT

F-TEDA-BF4 (3 equiv.)

MeCN, RT

O O

N

O O

N

F

F F

O O

O

O O

O

1) NaH 2) F-TEDA-BF4

DMF, -50°C to RT F

91%

87%

96%

Fluorurazione di carbanioni stabilizzati

26



90%

95%

N

Ts

HO

si può arrivarecon ottime rese

(85-90%)anche al difluoruro

N

Ts

O FF

Fluorurazione di enoli

27


Applicazione commerciale: steroidi fluorurati 16- e 6-


Androsterone acetato R = AcR = TMS

90% (2h) da enolacetato

92% (15 min) da sililenoletere

O

AcO

AcO

AcO OAc

O OAc

O

AcO OAc

O OAc

F

F-TEDA-BF4

MeCN, RT

Idrocortisone enolacetato 95% (15 min)

OR

AcO

O

AcO

FF-TEDA-BF4

MeCN, RT

28


O

AcO

Applicazione industriale: sviluppo di processoper la fluorurazione-6α di uno steroide-tipo (androstadiendione)


Epimerizzazione in ambiente acido (HCl(g))porta a α/β = 83:17 all’equilibrio

Cristallizzazione frazionatasepara α puro 97% (EtOAc, 18 h)

Temperatura di reazione –25°C1.1 eq Selectfluor

Tempo di reazione circa 2 h

Resa 88%Rapporto α/β = 57:43

O

O

O

HO

X

FO

O

Fα/β

M [kg], X

[-]

T [

°C],

Q

R [

W/k

g su

bst]

Tempo di reazione [h]

QR

M

TX

29


Fluorurazione-addizione di alcheni e alchini attivati


F-TEDA-BF4 H2O

MeCN, RT

O

F F

96%

98%

51%

OMe

FF-TEDA-BF4 MeOH

MeCN, RT

2) H2O

NH

F

O1) F-TEDA-BF4 MeCN, RT

30


Altre applicazioni: zuccheri fluorurati


O

AcO

AcO O

AcO

AcO F

OHF-TEDA-BF4

MeCN / H2O RT

OBnOBnO

OBn

OBn

OHOBnO

BnO

OBn

OBn

FDMF, RT

F-TEDA-BF4 Me2S

70%

97%

2-fluoro-2-deossiglicosidi

Glicosil fluoruri

in questo caso è unadeossifluorurazione:

richiede dimetilsolfuro e avviene con

meccanismo diverso

31


Transfer fluorination


N+N+

F

Cl

2 BF4- N

N+ Cl

N N+

FBF4

- BF4-

+ +MeCN

RT

Sfruttata per la preparazione di reagenti fluoruranti analoghi chirali:

N

N

HO

HMeO

N+

N

HO

H FMeO

F-TEDA-BF4

MeCN, RT

Chinina (QN) F-QN-BF4Cinchonaofficinalis

32


Applicazione: sintesi enantioselettiva del Maxipost®


N+

N

OH F

MeO

O

1) s-BuLi THF, -78°C

2) (COOEt)2

F3C NH2HN

O

O

F3C

80°C

Boc2O

reflux

HCl 3 M

HN

O

F3C

OMe

Cl

F-2NphQN-BF4

DABCOMeCN-THF-DCM (3:1:4)

HN

O

F3C

OMe

Cl

F

(S)-(+)-BSM-204352Maxipost®

F-2NphQN-BF4

chiral fluorinating agent resa = 98%ee% = 88%

ee% ricrist. = 99%

HN

O

Cl MgBr

OMe

F3C

OMe

Cl

HN

O

O

F3C

THF-20°C to RT

TFAEt3SiH

110°C

33


Sostituzione di alogeni con ioni fluoruroHF reazione di Swarts Fluoruri metallici (KF, CsF, NaF, AgF/CaF2, …) e processo HalexAmmonio quaternario (TBAF, TMAF, TBABF, …) e fosfonio quaternarioAltre fonti di fluoruro (PS·HF, TAS-F, Cp2CoF, …)

Sostituzione di idrogeno con fluoroF2 elementareReagenti elettrofili O-F (RfOF, RCOOF, FClO3, …)Reagenti elettrofili N-F (R2NF, R3NF+A–, …)XeF2

Fluorurazione di gruppi funzionali ossigenati (deossifluorurazione)Py:(HF)x reattivo di OlahSF4 e derivati modificati (DAST, Deoxofluor, …)FARs fluoroalkylamine reagents (Ishikawa, Yarovenko, …)

Fluorurazione di gruppi funzionali azotati

Fluorurazione di gruppi funzionali solforati

Perfluoroalchilazione (trifluorometilazione)

Reagenti di fluorurazione selettiva

34


Una delle possibilità per aumentare la nucleofilicità dello ione fluoruro (base di Lewis hard) è accoppiarlo a un acido di Lewis soft, per esempio lo zolfo.

Il reagente di deossifluorurazione “classico” è infatti SF4.

Problemi connessi:- poco selettivo in alcuni casi, per disidratazioni, riarrangiamenti, etc. - gas liquefatto (bp = –40°C a pressione atmosferica)- estremamente tossico (TLV-C = 0.1 ppm) - corrosivo quasi come HF sia per i tessuti biologici che per i materiali

Reagenti deossifluoruranti nucleofili analoghi del SF4

N

SF F

F

dietilamminozolfo trifluoruro(DAST)

Uno dei primi sostituti proposti è il DAST.

Vantaggi:- liquido a temperatura e pressione ambiente- stabile in assenza di umidità- assai meno tossico- utilizzabile nella comune vetreria

35


Ma l’uso su larga scala del DAST è fortemente limitato da problemi di instabilità termica. Già a 80-90°C si osserva l’inizio della decomposizione con sviluppo di gas e pochi gradi sopra si ha l’innesco del runaway.

In quest’ottica sono stati sviluppati composti analoghi del DAST dotati di maggiore stabilità termica, di cui il più efficace scoperto nel 1999 e attualmente commercializzato con il nome di Deoxofluor®.


N

SF F

F

O

N

SF F

F

OO

pirrolidinozolfo trifluoruro morfolinozolfo trifluoruro(morpho-DAST)

bis(metossietil)amminozolfo trifluoruro(Deoxofluor®)

N

SF F

F

36


Meccanismo di decomposizione del DAST

La lenta (e insidiosa) decomposizione che si verifica oltre gli 80-90°C forma il difluoruro, molto meno stabile del trifluoruro di partenza.

Attorno ai 130°C (quando si è accumulata una quantità sufficiente di difluoruro) avviene la decomposizione molto esotermica di quest’ultimo che fa da innesco per la detonazione dell’intera massa di DAST. Si ottengono prodotti gassosi e residui carboniosi solidi.


N S F

F F

S F

F

NF

N S F

F F

S F

F

NF

N SF

FF

S F

F

N

F

37


Analisi del comportamento termico di decomposizione


Temperatura [°C] Tempo [h]

Temperatura [°C] (plot -1/T [K])Temperatura [°C]

Flu

ss

o t

erm

ico

[W

/g]

Pre

ss

ion

e [

ps

ia]

Flu

ss

o t

erm

ico

[m

W]

Se

lf h

ea

t ra

te [

°C/m

in]

DAST1720 J/g

Deoxofluor1120 J/g D

AST

Deoxoflu

or

DAST

morpho-DAST

Deoxofluor

DAST90°C

DAST 80°C

Deoxofluor 90°C

Deoxofluor 80°C

38


Sintesi del Deoxofluor®

Meccanismo di deossifluorurazione degli alcoli

Deoxofluor®

N

SF F

F

OH N

SO F

F

F- N

S-O F

F

F

-HF

N

SO F

FF-

N

Si

O O

HN

O O N

SF F

F

O O

SF4

Et2O

39


Fluorurazioni di gruppi funzionali con Deoxofluor®

Applicazioni del Deoxofluor®

OH FDeoxofluor

DCM, RT

OF

FDeoxofluor

DCM, RT

C11H23COOH C11H23COF C11H23CF3

Deoxofluor

DCM, 0°C

Deoxofluor

neat, 85°C

S

Cl

S

Cl

FDeoxofluor

SbCl3 (cat)

O

S

O

F FDeoxofluor

SbCl3 (cat)

O

H H

OHF2C CF2H

Deoxofluor

DCM, RT

ALCOLI

ALDEIDI

CHETONI

SOLFURI (E SOLFOSSIDI)

TIOESTERI

ACIDI CARBOSSILICI(E CLORURI ACILICI)

63%

95%

85%

96%

94%

96%

40


Applicazione industriale: sviluppo di processoper la deossifluorurazione di uno steroide-tipo (andranone)


O F F

Deoxofluor

DEOXOFLUOR

SOLVENTE MICROMIXER

IRSOLUZIONE DI STEROIDE

T1

T2

T3T4

T5

CAMPIONE

LAVAGGIOGAS

QUENCHREATTORE PFR

P1

P2R1

M1

Bayer Schering Pharma, 2008

41



Raccolta dati cinetici batch


Conversione (X) e selettività (S) in funzione del tempoSolventi: toluene (bp 110°C), mesitilene (bp 165°C), tetralina (bp 207°C)

42



Cinetica di reazione


S1 S D 2 S D

2D1 S D 2 S D 3 D 4 D

F1 S D

V2 S D

2

dCk C C k C C

dtdC

k C C k C C k C k Cdt

dCk C C

dtdC

k C Cdt

Parametri del modello calcolati da fitting dei dati batch

(Berkeley Madonna 8.0.1)

steroide (S) + deoxofluor (D) → difluoruro (F) + byprod.

steroide (S) + deoxofluor (D) → vinilfluoruro (V) + byprod.

2 deoxofluor (D) → byprod.

deoxofluor (D) → byprod.

k1

k2

k3

k4

43



Verifica del modello e ottimizzazione delle condizioni


Conversione (X) e selettività (S) in funzione del tempo di residenza(i punti sono dati sperimentali, le curve sono simulazioni dal modello)

Condizioni ottimizzate per PFR: T = 120°C, τ = 30 min

44


La previsione sistematica degli effetti dell’introduzione del fluoro nelle molecole biologiche è ancora molto spesso difficile.

Grazie all’introduzione di nuovi reattivi di fluorurazione sempre più specifici, sicuri e versatili, i ricercatori hanno potuto e potranno sperimentare l’introduzione sistematica del fluoro in sempre nuove molecole bioattive al fine di ottimizzare assorbimento, distribuzione, azione e metabolismo della sostanza, cioè l’intero viaggio del principio attivo attraverso l’organismo vivente e ottenere i farmaci del futuro.

Conclusione

“Fluorine leaves nobody indifferent; it enflames emotions, be that affections or aversions.

As a substituent it is rarely boring, always good for a surprise, and often completely unpredictable.”

[Prof. M. Schlosser]

45


“In realtà, un lavoro simile non termina mai.Lo si deve dichiarare concluso

quando, a seconda del tempo e delle circostanze, si è fatto il possibile.”

J. W. Goethe (Il viaggio in Italia, 1817)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

46


B. E. Smart, J. Fluor. Chem. 2001, 109, 3-11K. L. Kirk, Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 305-321A. M. Thayer, Chem & Eng News 2006, 84, 23, 15-24K. Müller et al., Science 2007, 317, 1881-1886H. J. Böhm et al., ChemBioChem 2004, 5, 637-643J. Swinson, PharmaChem, 2005, 6, 26-30F. M. D. Ismail, J. Fluor. Chem. 2002, 118, 27-33C. Isanbor et al., J. Fluor. Chem. 2006, 127, 303-319 K. L. Kirk, J. Fluor. Chem. 2006, 127, 1013-1029D. B. Harper et al., Nat. Prod. Rep. 1994, 11, 123-133W. R. Dolbier, J. Fluor. Chem. 2005, 126, 157-163M. Schlosser, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 110, 1496-1513

Esempi specifici citati:

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Bibliografia sulla chimica farmaceutica dei fluorurati

47


R. D. Chambers, Fluorine in organic chemistry, CRC press R. E. Banks, J. C. Tatlow, Organofluorine chemistry: principles and commercial applications, PlenumL. German, S. Zemskov, New fluorinating agents in organic synthesis, Springer-Verlag

Reviews generali su gruppi specifici di reattivi:

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Documentazione tecnica SIGMA-ALDRICHDocumentazione tecnica AIR PRODUCTSDocumentazione tecnica ALFA AESAR

Bibliografia sui reagenti di fluorurazione selettiva

48


Generalità sulle caratteristiche e potenzialità del reattivo:

P. T. Nyffeler et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 192-212G. S. Lal, J. Org. Chem. 1993, 58, 2791-2796R. E. Banks, J. Fluor. Chem. 1998, 87, 1-17R. P. Singh et al., Acc. Chem. Res. 2004, 37, 31-44L. Manral, Synlett 2006, 5, 807-808J. J. Hart et al., J. Fluor. Chem. 1999, 100, 157-161E. W. Oliver et al., J. Electroanal. Chem. 1999, 474, 1-8 Documentazione tecnica AIR PRODUCTS

Esempi di applicazioni specifiche citati:

R. E. Banks et al., J. Fluor. Chem. 1999, 96, 129-133M. D. Burkhart et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11743-11746 J. Yang et al., Heteroatom Chem. 1998, 9, 2, 229-239B. Greedy et al., Chem. Commun. 2001, 233-234L. Zoute et al., Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 1833-1834M. Zupan et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 259-260A. K. Forrest et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2117-2118

Bibliografia sulle applicazioni del Selectfluor®

49


Generalità sulle caratteristiche e potenzialità dei reattivi:

M. Hudlickŷ, Org. React. 1988, 35, 513-637C. J. Wang, Org. React. 1985, 34, 319-354J. Mann, Chem. Soc. Rev. 1987, 16, 381-436 W. J. Middleton, J. Org. Chem. 1975, 40, 5, 574-578R. P. Singh et al., Synthesis 2002, 17, 2561-2578P. A. Messina et al., J. Fluor. Chem. 1989, 42, 137-143G. S. Lal et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 7048-7054 W. J. Middleton et al., Org. Synth. Coll. 1988, 6, 440-444Documentazione tecnica AIR PRODUCTS

Esempi di applicazioni specifiche citati:

D. S. Negi et al., Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 345-348

Bibliografia sulle applicazioni di DAST e Deoxofluor®

50


Procedura generale per la fluorurazione con Selectfluor®

51


Procedura generale per la fluorurazione con Deoxofluor®

Documents

IL FLUORO NELLA CHIMICA FARMACEUTICA INTRODUZIONE ALLE APPLICAZIONI E AI METODI SINTETICI TECNOLOGIE DEL FLUORO E DEI MATERIALI ORGANICI FLUORURATI Corso