IL RUOLO DEL

PEDIATRA DI

FAMIGLIA

Marzia GuarnieriPDF ASL 10 Firenze

La sindrome di Prader–

Willi (PWS) è un

complesso disturbo

neuroevolutivo causato

da un’alterazione sul

braccio lungo del

cromosoma 15 (q11–q13)

Colpisce circa 1:20.000

nati senza distinzione di

sesso, razza o stato

sociale

Eugenia Martinez Valevo, “La monstrua”. Opera di Favila, 1684,

Museo del Prado

Codice di

esenzione

RN1310

PERCENTUALE DI

PAZIENTI/MECCANISMI GENETICI

70%Delezione della regione PWS

15(q11-q13)

25%Disomia uniparetale materna

(m-UPD)

< 5%Difetti dell’imprinting

< 1%Traslocazioni cromosomiche

bilanciate o altre anomalie

I soggetti con delezione paterna possono essere distinti in

delezioni tipo 1 (che comprende i punti di frattura BP1 and BP3

ed è relativamente più lunga, circa 5 MB) e delezioni tipo 2 (che

comprende i punti di frattura BP2 and BP3 ed è relativamente più

corta, circa 500 kb)

Soggetti con disomia uniparentale materna

presentano una faccia meno tipica;

hanno un QI più alto e problemi

comportamentali più lievi

Tendono ad presentare forme di psicosi nel

62% dei casi e lo spettro dei disturbi autistici

La Sindrome di Prader Willi è una combinazione di

caratteristiche fisiche e comportamentali:

il quadro clinico completo non è presente alla

nascita ma si modifica con l’età

alcuni dei segni clinici più caratteristici si

manifestano solo più tardi

Zellweger la denominò MALATTIA BIFASICA con

una fase iniziale di ipotonia nella prima infanzia a cui

successivamente fa seguito quella dell’obesità

Donaldson ha poi differenziato la fase fetale e quella

neonatale, mentre Whitman ha aggiunto la fase

dell’adolescenza, caratterizzata

da alterazioni del comportamento

La PWS è un esempio di come un disturbo

genetico può essere TRATTABILE:

ciò è dimostrato dai risultati eccellenti in

soggetti affetti che ricevono

una precoce diagnosi e

un’ appropriata terapia

Holmes nel 1993 ha stilato i CRITERI

DIAGNOSTICI per la PWS e rivalutati nel 2001 da

Gunay-Aygun

La diagnosi certa è possibile

con i test di genetica molecolare

Si distinguono criteri

• MAGGIORI (1 punto per ognuno) e

• MINORI (mezzo punto per ognuno)

Per fare diagnosi :

• bambini <3 anni sono necessari 5 punti (di cui 4 devono

essere criteri maggiori)

• bambini >3 anni sono necessari 8 punti (di cui 5 da criteri

maggiori)

CRITERI MAGGIORI

• IPOTONIA centrale neonatale e infantile

con suzione debole e miglioramento con l’età

• PROBLEMI DI ALIMENTAZIONE e/o

SCARSO ACCRESCIMENTO PONDERALE nell’infanzia con

utilizzo di gavage o altre tecniche di supporto alimentare

•Rapido aumento di peso fra 12 mesi e 6 anni, causato da

OBESITÀ centrale

• IPERFAGIA

• FACIES TIPICA : costrizione

bitemporale, fessure palpebrali

a mandorla, commessure labiali rivolte

verso il basso

• IPOGONADISMO,con ipoplasia genitale,

pubertà ritardata o incompleta o infertilità

• RITARDO DI SVILUPPO, RITARDO MENTALE

da lieve a moderato o difficoltà di apprendimento

CRITERI MINORI

•MOVIMENTI FETALI ridotti e letargia infantile con

caratteristico miglioramento con l’età

•PROBLEMI COMPORTAMENTALI , quali accessi di collera,

comportamenti ossessivo-compulsivi, testardaggine, rigidità,

tendenza a furti e menzogne

•DISTURBI DEL SONNO e apnee notturne

•BASSA STATURA rispetto al target familiare, valutata a 15 anni di età

•IPOPIGMENTAZIONE

•MANI E PIEDI piccoli

•MANI strette con margine ulnare rettilineo

•STRABISMO, miopia

•SALIVA densa e vischiosa

•DIFETTI DI ARTICOLAZIONE DEL LINGUAGGIO

•ESCORIAZIONI CUTANEE e autoprovocate (skin picking)

PROBLEMI AGGIUNTIVI

1. Elevata soglia del dolore

2. Diminuito senso del vomito

3. Alterazioni della termoregolazione

4. Scoliosi

5. Cifosi

6. Adrenarca precoce

7. Osteoporosi

8. Abilità nei giochi di pazienza (puzzle)

9. Normali indagini neuromuscolari

(biopsia muscolare, EMG, ENG)

PERIODO PRE E NEONATALE

Alla nascita parametri

auxologici nella norma

Movimenti fetali ridotti e

posizione anomala

prima del parto che

porta spesso a

necessità di parto

cesareo

Alla nascita IPOTONIA, che migliora tra l’8° e l’11°

settimana di vita, di origine centrale inizialmente,

pianto debole, riflessi ridotti , suzione debole con

difficoltà alimentari e ridotto incremento ponderale

Nel 90-100% è presente ritardo motorio con una media

del raggiungimento delle tappe di sviluppo doppia

rispetto al normale (seduti a 12 mesi, deambulazione

autonoma a 24 mesi) legato a ipotonia

DALLA NASCITA AI 2 ANNI

In presenza di un neonato o

di un lattante ipotonico

con suzione debole,

con dismorfismi facciali ed

con ipogonadismo,

il PDF deve inviarlo ad un centro di

riferimento (Gunay-Aygun et al., Pediatrics 2001; 108: e92)

E DOPO LA DIAGNOSI …

•problemi auxologici

•problemi dietetici

•problemi neurologici

•problemi comportamentali

•problemi endocrinologici

•problemi muscolo-scheletrici

•problemi oculistici

•problemi odontoiatrici

•problemi dermatologici

L’importanza della DIAGNOSI PRECOCE in un

neonato con sindrome di PraderWilli è utile per:

•Evitare nei piccoli pazienti inutili ed

invasive indagini diagnostiche

•Fornire ai genitori informazioni sulla

prognosi e sul rischio di ricorrenza

•Possibilità di diagnosi prenatale

• Fornire loro delle opzioni terapeutiche per

la prevenzione ed il trattamento

dell’obesità

PRESA IN CARICO DEL BIMBO PSW

Medici

specialisti

Fisioterapisti

FAMIGLIAPediatra

di

famiglia

Presidio

Ospedaliero:

Genetista

clinico

Servizi

territoriali Scuola

Al momento della PRESA IN CARICO di un

neonato con PWS il PDF:

• genitori informati ma comunque da sostenere

• collaborazione-informazione sulla malattia da

parte dei colleghi

• certificato di esenzione di malattia rara

• programmazione del follow-up

INDIVIDUAZIONE DI UN COORDINATORE DELLE

ATTIVITÀ ASSISTENZIALI

•NEONATOLOGO

•PEDIATRA DI FAMIGLIA

•PEDIATRA DI COMUNITA’

•PEDIATRA GENETISTA

•GENETISTA MEDICO

•NEUROPSICHIATRA INFANTILE

•PSICOLOGO

•DIETISTA

•FISIATRA

•ASSISTENTE SOCIALE

SUPPORTO PSICOLOGICO

• aiutare i genitori a comprendere in modo

realistico i problemi che il loro bambino presenta

• aiutare i genitori a mantenere e facilitare il

confronto all’interno della coppia

• aiutare i genitori a recuperare gradualmente le

loro competenze di adattamento per utilizzare le

risorse in loro possesso e riorganizzarle

SERVIZI PUBBLICI TERRITORIALI

• costituiscono la risposta alla presa in carico

riabilitativa

• diminuiscono il disagio degli spostamenti

• accompagnano nel tempo il bambino

• rispondono ai diversi bisogni nell’arco della sua

vita

• mantengono memoria dei suoi progressi e della

sua storia

Il 90 % della bassa statura non trattata con

Gh porta a soggetti di sesso maschile con

altezza media di 155 cm e a donne di 148

Una DIAGNOSI PRECOCE ed un APPROCCIO

MULTIDISCIPLINARE consentono in pazienti

Prader Willi di prevenire l’instaurarsi di una obesità

severa e delle sue conseguenti gravi complicanze

Il trattamento comporta interventi medici,

educativi e comportamentali

E’necessario

•un counseling di sostegno per i genitori,

•una dieta ipocalorica

•un programma di attività fisica regolare e

• il trattamento con Gh

Ipotonia con storia di suzione debole

Ritardo globale di sviluppo

Inizia IPERFAGIA da alterazione ipotalamica con

assenza di sazietà: i bambini adottano un

comportamento compulsivo incontrollato nei confronti

del cibo derivante da un mancato senso di sazietà con

ricerca di cibo, introduzione di cibo non commestibile,

furti di cibo o di soldi per comprare il cibo

Riempimento gastrico illimitato

2-6 ANNI

Alcuni di questi pazienti, in assenza di

adeguato trattamento, possono superare i

150-160 Kg

Per questi soggetti l’obesità è pericolosa

perché è causa diretta o fattore

aggravante di numerosi problemi come

scoliosi, diabete, disturbi del sonno,

problemi vascolari e stress cardiaci

L’OBESITÀ è prodotta dalla quantità di cibo ingerito

associato ad un basso livello calorico richiesto dal

corpo, dovuto a bassi livelli di dispendio energetico

conseguente alla ridotta attività fisica.

Si nota un progressivo aumento della massa

adiposa a discapito di quella muscolare

DAI 6 ANNI AI 12 ANNI

La disabilità intellettiva è evidente al momento in cui

inizia la scuola

Molti soggetti con PWS hanno difficoltà di

apprendimento moderato o borderline: alcuni hanno QI

>/= 90 , solo una minoranza ha severe difficoltà di

apprendimento

Il QI medio è circa 70 o poco più basso con scarso

sviluppo della parte emozionale e sociale

Riescono meglio nella scrittura e nella lettura rispetto

alla matematica e ai concetti astratti.

Preferiscono attività sedentarie

E’ presente ritardo del linguaggio.

Inizia ossessività per il cibo con iperfagia e conseguente

obesità da tenere sotto controllo

Aumento dei disturbi del comportamento con scatti d’ira

In entrambi i sessi è presente IPOGONADISMO

e si manifesta con ipoplasia genitale,

incompleto sviluppo puberale e infertilità

L’ipoplasia genitale è evidente alla nascita e

per tutta la vita

Nei maschi il pene è piccolo ma la

caratteristica è lo scroto piccolo scarsamente

rugoso e poco pigmentato.

Nell’80-90% dei casi è presente

criptorchidismo unilaterale o bilaterale.

Nelle femmine spesso l’ipoplasia genitale non è

segnalata, le piccole labbra e il clitoride sono

generalmente piccoli dalla nascita

la temperatura corporea può essere instabile e

sono frequenti un’elevata soglia del dolore, lo

strabismo e una lipodistrofia agli arti inferiori

Si rilevano 40-80% SCOLIOSI e CIFOSI

probabilmente legate all’ipotonia

muscolare

E’ frequente anche OSTEOPOROSI

dovuta alla relativa carenza di GH,

ipogonadismo, ipotonia, inattività, diete

ipocaloriche

Si rilevano PROBLEMI RESPIRATORI (50%

dei casi) per l’ipotonia dei muscoli respiratori

del faringe e delle vie aeree superiori, per

l’obesità e la scoliosi

I soggetti affetti da PWS sono a rischio di

PROBLEMI DERMATOLOGICI grattamenti di

zone cutanee e mucose (naso, retto, vagina)

e variazioni di pigmentazione (40%)

E’ frequente 60-70% STRABISMO,

causato da ipotonia muscolare, miopia

La saliva è densa e vischiosa, associata a carie

Tendono a grattarsi di continuo ogni minima

escoriazione della pelle, determinando cosi la

formazione di lesioni cutanee croniche che

vanno facilmente incontro ad infezione

(skin picking)

ANOMALIE DENTARIE sono frequentemente

segnalate nei soggetti con PWS:

• alterazioni dello smalto dentario

• bruxismo

• ruminazione

• diminuito (cica del 20%) flusso salivare: saliva

densa e vischiosa

DAI 13 ANNI ALL’ETÀ ADULTA

Disturbi cognitivi con

DISABILITÀ INTELLETTIVA di medio grado

Iperfagia con obesità centrale se c’è un

ipogonadismo ipotalamico e/o tipici problemi

comportamentali

Nel 90-100% è presente ritardo motorio legato

al ridotto tono muscolare.

E’ presente ritardo del linguaggio.

Inizia ossessività per il cibo con iperfagia e

conseguente obesità da tenere sotto controllo.

Per valutare la gravità di malattia di un soggetto

affetto da PWS è necessario:

- Valutare neonati e infanti riguardo ai problemi di

suzione e la scarsa crescita

- Valutare peso e altezza in base all’età e BMI

- Valutare lo sviluppo del bambino e lo sviluppo

educazionale

- Visita oculistica se è presente lo strabismo

-Valutare il criptorchidismo

-Valutare un eventuale ipotiroidismo nei soggetti con

ritardo di crescita prolungato

-Valutare la scoliosi ed eventuale radiografia

- Valutare la presenza di disturbi ossessivo-

compulsivi dopo i due anni di età e la psicosi negli

adolescenti e negli adulti

- Valutare lo stato respiratorio e il sonno (tonsille e

adenoidi)

I fattori di rischio di MORTALITÀ includono

•obesità severa.

•apnea ostruttiva,

•infezioni respiratorie delle vie aeree superiori,

aspirazioni,

•ipertrofia adenotonsillare

I soggetti con PWS hanno un rischio 6 volte

maggiore di morte che gli altri individui obesi

Conoscere il più possibile la sindrome e

le sue caratteristiche cliniche allo scopo

di ottenere,

con una DIAGNOSI IL PIÙ PRECOCE

POSSIBILE, una adeguata prevenzione

dell’obesità, una minore incidenza dei

problemi psicologici e comportamentali e

una migliore integrazione nell’ambiente

extrafamiliare

I soggetti affetti da sindrome di

Prader Willi sono destinati, in

assenza di trattamento, a vivere

una vita di emarginazione e

disagio psicosociale

La malattia è invalidante ed ha un

percorso cronico per cui i pazienti devono

essere assiduamente sorvegliati e sono

necessari frequenti controlli medici

E’ possibile intervenire favorevolmente

con adeguate misure di prevenzione, di

educazione alimentare e di riabilitazione

Collaborazione di vari specialisti, quali

l’endocrinologo, lo psicologo, il dietologo,

il genetista, l’ortopedico, l’oculista

Le loro famiglie devono, quindi, affrontare

serie difficoltà per far fronte alle

necessità assistenziali

Un programma ben definito di

interventi è un elemento

fondamentale per far sì che il

bambino con PWS sviluppi

completamente le proprie

potenzialità e raggiunga la più ampia

autonomia

SINDROME DI PRADER-WILLI

Percorso

diagnostico-

terapeutico

PWS. Monitoraggio clinico

0-3 anniValutazione auxologica Ogni 3-4 mesi

Glicemia e insulinemia a digiuno Prima di iniziare la tp con GH e ogni 6 mesi

Funzionalità tiroidea Alla nascita, prima di iniziare la tp con GH e ogni 6 mesi

Valutazione pneumologica Ogni 6-12 mesi

RX colonna vertebrale Entro i primi 3 anni di vita

Ecografia dell’anca Entro i primi 3 mesi di vita

Valutazione dietista/dietologo Ogni 6-12 mesi o più frequentemente

Visita oculistica/ortottistica/NPI/fisiatrica

Nei primi mesi di vita e successivo follow-up

Visita ortopedica/odontoiatrica Almeno ogni anno

Valutazione pneumologica Alla nascita e ogni 6 mesi

PWS. Monitoraggio clinico

3-10 anniValutazione auxologica Almeno ogni 6 mesi

Valutazione metabolismo glico-lipidico e calcio-fosforo

Ogni 6-12 mesi

Funzionalità tiroidea, IGF-1 Ogni 6-12 mesi

Polisonnografia/Fibroscopia prime vie aeree

Su indicazione pneumologica

Età ossea Ogni anno se terapia con GH

Valutazione dietista/dietologo Ogni 6-12 mesi o più frequentemente

Valutazione oculistica Se strabismo o altri problemi

Valutazione NPI Annuale o più frequente

Valutazione dermatologica Se “skin picking” o altre lesioni

Visita ortopedica/odontoiatrica Ogni 6 mesi

Valutazione pneumologica/ORL Annuale o più frequente

PWS. Monitoraggio clinico

10-18 anniValutazione auxologica e puberale Ogni 5-6 mesi

Valutazione metabolismo glico-lipidico e calcio-fosforo

Ogni 6-12 mesi

Funzionalità tiroidea, IGF-1 Ogni 6-12 mesi

GnRH-test, ormoni sessuali Su indicazione endocrinologica

Età ossea Su indicazione endocrinologica

RX colonna Su indicazione ortopedica

Polisonnografia/spirometria Su indicazione pneumologica

DEXA/eco addome Ogni 2 anni

Altre consulenze specialistiche (endocrinologo-diabetologo, dietista-dietologo, cardiologo, oculista, ortopedico, psicologo, logopedista, odontoiatra, NPI, ORL, pneumologo)

Ogni 6-12 mesi

Asse gonadico

Apparato muscolo-scheletrico

Apparato respiratorio e cardio-vascolare

Metabolismo e composizione corporea

Sfera psico-comportamentale

PWS. Aspetti clinici

Sistema nervoso centrale

Apparato gastro-intestinale

Asse crescita GH/IGF-1

PWS. Esami pre-trattamento

Principali esami ematochimici

• Funzionalità tiroidea (TSH, FT4)

• Metabolismo glucidico (HbA1c, glicemia e

insulinemia pre- e post-prandiale <24 mesi,

curva da carico di glucosio >24 mesi)

• IGF-1

• Esami generali

Visite specialistiche ed esami strumentali

• Visita ortopedica

• Visita otorinolaringoiatrica e Polisonnografia

• Altri esami (visita cardiologica, ecocardio,

ecoaddome)

Dopo i primi 3 mesi dall’inizio della terapia:

- IGF-1 (cut-off: + 2 DS),

funzionalità tiroidea, metabolismo glucidico

- Esami generali

- Visita ORL con fibroscopia

Ogni 3 mesi:

Follow-up clinico (aumento peso per ritenzione idrica, russamento,

respiro rumoroso)

Ogni 1-2 anni:

- Eco-addome completo

- Visita ortopedica

- RX mano-polso sinistro per la valutazione dell’età ossea

- ECG, Eco-cardio

L’esame polisonnografico deve essere effettuato dopo 6 settimane, 6

mesi e 12 mesi dall’inizio della terapia.

Dopo 2 anni

dall’inizio della

terapia, i controlli

possono essere

dilazionati.

PWS. Follow-up clinico, strumentale e di

laboratorio durante la terapia con GH