Il trattamento dell’Asma BronchialeProf. Gabriele Di Lorenzo

Professore Associato di Medicina InternaUniversità degli Studi di Palermo

Categorie di prova Categorie di prova sperimentale sperimentale Risultati da meta-analisi o da Risultati da meta-analisi o da più studi randomizzati e più studi randomizzati e controllaticontrollati

Risultati da almeno uno studio Risultati da almeno uno studio controllato e randomizzato controllato e randomizzato

Risultati da almeno uno studio Risultati da almeno uno studio controllato ma non randomizzato controllato ma non randomizzato

Risultati da studi descrittivi, Risultati da studi descrittivi, studi studi di confronto e studi caso-controllo di confronto e studi caso-controllo

Pareri ed opinioni di gruppi di Pareri ed opinioni di gruppi di esperti, esperti, o esperienze cliniche o case o esperienze cliniche o case reportsreports

Ia

Ib

II

III

IV

Shekelle et al, BMJ 1999Shekelle et al, BMJ 1999

Grado di forza della prova Grado di forza della prova sperimentalesperimentale

Basata su dati di categoria IBasata su dati di categoria I

Basata direttamente su dati di Basata direttamente su dati di categoria II o estrapolata da dati categoria II o estrapolata da dati di categoria Idi categoria I

Basata direttamente su dati di Basata direttamente su dati di categoria III o estrapolata da dati categoria III o estrapolata da dati di categoria IIdi categoria II

Basata direttamente su dati Basata direttamente su dati di categoria IVdi categoria IV

A

B

C

D

Shekelle et al, BMJ 1999

Busse WW, Lemanske RF N. Engl. J. Med. 344: 350-362, 2001

Asthma is a complex Asthma is a complex syndrome with manysyndrome with manyclinical phenotypes …clinical phenotypes …

Its major characteristicsIts major characteristicsinclude a variable degree ofinclude a variable degree ofairflow obstruction,airflow obstruction,bronchial bronchial hyperresponsiveness,hyperresponsiveness,airway inflammation and airway inflammation and remodeling remodeling

ALLERGICO NON ALLERGICO

ETA’ DI ESORDIO 5-40 ANNI <5 >40

A. FAMILIARE POSITIVA NEGATIVA

ANDAMENTOSTAGIONALE

PRESENTE ASSENTE

COMPONENTEINFETTIVA

POSSIBILE PRESENTE

EOSINOFILIA PRESENTE PRESENTE

IgE SIERICHE AUMENTATE NORMALIO

AUMENTATECUTIREAZIONI POSITIVE NEGATIVE

IPERREATTIVITA’BRONCHIALE

PRESENTE PRESENTE

Dati P.S.N. 2001-2003Dati P.S.N. 2001-2003

Circa 400.000 personein Sicilia

soffrono di patologie “allergiche”

Prevalenza di asma diagnosticato nel mondoPrevalenza di asma diagnosticato nel mondo

Linee-guida GINA 2002Linee-guida GINA 2002

PaesiPaesi Prevalenza stimata Prevalenza stimata

negli adulti (%)negli adulti (%)

Australia 11.9% Nuova Zelanda 10.5%Germania 2.7%Italia 4.0%Spagna 4.0%Francia 4.0%Inghilterra 12.0%USA 7.1%Svizzera 6.9%

Peat JK, 1994Peat JK, 1994

ECRHS, 1996ECRHS, 1996

Ref.Ref.

ECRHS, 1996ECRHS, 1996

ECRHS, 1996ECRHS, 1996

ECRHS, 1996ECRHS, 1996

ECRHS, 1996ECRHS, 1996

ECRHS, 1996ECRHS, 1996

Chinn S, 1997Chinn S, 1997

Leuenberger P, 98Leuenberger P, 98

Almeno 40 dei pazienti di un MdMG potrebbero essere affetti da asma bronchiale

IgE legatealla membrana

Reazioni allergiche acute• Broncospasmo• Orticaria• Starnuti, rinorrea,

congiuntivite• Shock allergico

Istamina, leucotrieni, PAF

Allergene

MHC classe II

T cell receptor

Reazione allergiche croniche

• Peggioramento broncospasmo

• Rinite cronica• EczemaNeurotrofine

Neuropeptidi

Istamina, lipidi,citochibe

Fattore di rilasciodell’istamina, neuropeptidi

PBE, PAF,leucotrieni

IL-5IL-4

IgE

IL-4IL-5

Modificato da: Mackay, NEJM, 2001

Broide et al. J Allergy Clin Immunol 121: 560-70, 2008

TGF-

Continued

Inflammation

and

Asthma

Progression

A Simplified Model of Allergic Inflammation

Disease progression

Conseguenze Funzionali del Conseguenze Funzionali del RemodelingRemodeling

Ostruzione irreversibile delle vie Ostruzione irreversibile delle vie aereeaeree

Grave persistente

31%

Moderatapersistente

16%Lieve Intermittente

25%

28%

Asthma Phys. MDS. 3/99 - 10/99

LievePersistente

Suddivisione di gravità dei pazienti asmatici Suddivisione di gravità dei pazienti asmatici

Tipologia di asma

9%11%

45%

35%Grave p

Moderato p

Lieve p

Intermittente

Di Lorenzo - PalermoDi Lorenzo - Palermo

Tipologia di asma

15%

30%40%

15%

Grave p

Moderato p

Lieve p

Intermittente

Pacor - VeronaPacor - Verona

Progetto mondiale ASMA

Approccio progressivo alla terapiadell’asma nell’adulto

CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio

* nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni

** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml

Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati

Programma di educazione

β2-agonisti a breve azione al bisogno

aggiungere 1 o più:

Anti-leucotrieniAnti-IgE (omalizumab) **Teofilline-LRCS orali

aggiungere 1 o più:

Anti-leucotrieniTeofilline-LR

CSI a bassa dose + anti-leucotrieni *CSI a bassa dose + teofilline-LRCSI a dose medio-alta

Anti-leucotrieni *Cromoni

Altre opzioni(in ordine decrescente di efficacia)

Opzione principale

CSI a alta dose + LABA

CSI a media dose + LABA

CSI a bassa dose + LABA

CSI a bassa doseβ2-agonisti a breve azione al bisogno

STEP 5STEP 4STEP 3STEP 2STEP 1

Asma bronchiale: la strategia tradizionale

Trattamento regolare con i farmaci per il controlloTrattamento regolare con i farmaci per il controllo

• Corticosteroidi inalatoriCorticosteroidi inalatori

• + beta2-agonisti a lunga durata d’azione e/o + beta2-agonisti a lunga durata d’azione e/o antileucotrieniantileucotrieni

Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azioneagonisti a rapida azione

• Insufficiente controllo Insufficiente controllo step-up step-up

Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità gravità

• Associato a miglioramento della qualità della vita e a Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologichemodificazioni delle alterazioni fisiopatologiche

• Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo terminelungo termine

Strategie terapeutiche nell’asma

Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d’azioned’azione

• Cardine della terapia antiasmaticaCardine della terapia antiasmatica

• Controllo dei sintomi e delle alterazioni Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di basefisiopatologiche di base

Ad oggi, gli altri farmaci hanno un ruolo addizionale e Ad oggi, gli altri farmaci hanno un ruolo addizionale e solo in specifici sottogruppisolo in specifici sottogruppi

AIRE: pochi AIRE: pochi ppazienti in trattamento azienti in trattamento raggiungono il controlloraggiungono il controllo

non ben controllato

ben controllato

Solo il 5% dei pazientiSolo il 5% dei pazientiraggiunge il controllo raggiunge il controllo

dell’asmadell’asma

Rabe et al. Eur Respir J 2000

I motivi dello scarso controllo dell’asma sono molteplici:

• diagnosi mancata o tardiva (Ciprandi G. Int. Arch Allergy Immunology 2001;

125:211-215)

• inadeguatezza della terapia prescritta (Cerveri I. Eur Respir J 1997 ;

10:2761-2765.Rabe et al. Eur Respir J, 2000)

• bassa aderenza da parte del paziente alla terapia e

al programma di follow up (Cohchrane GM et al. Resp Med 1999;93:763-769,Di Blasi

P et al Ras. Pat. App Resp. 2002; 17:442-449)

• mancato monitoraggio del controllo (J Cotè Chest 1998; 113:968-972)

• inadeguata comunicazione medico-paziente (Majani

G.2001 McGraw-Hill Companies,srl Publishing Group Italia)

Asma: patologia scarsamente controllataAsma: patologia scarsamente controllata

00

2020

4040

6060

8080

100100

Ogni notte Una volta allasettimana

Meno di una voltaalla settimana

nessun sintomo nelleultime 4 settimane

AIRE TotaleFrancia Germania Italia Olanda Spagna Svezia Inghilterra(n =2803) (n =402) (n =400) (n =400) (n =400) (n =401) (n =400) (n =400)

% p

azie

nti c

on r

isve

gli

nottu

rni p

er

asm

a n

elle

ulti

me

4 s

ettim

ane

Studio AIREStudio AIREPazienti con sintomi notturni che causano frequenti Pazienti con sintomi notturni che causano frequenti risveglirisvegli

Studio AIREStudio AIRE

Association between perception of dyspneaAssociation between perception of dyspneaand clinical level of asthmaand clinical level of asthma

Chetta et al. AJRCCM 1997Chetta et al. AJRCCM 1997

0

2

4

6

8

10

Mild Asthmatics(n=10)

ModerateAsthmatics (n=10)

Moderate/SevereAsthmatics (n=12)

hypoperceivers

normoperceivers

2 for trend=5.376p<0.025

No

. o

f S

ub

ject

s

§ La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni

$ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata

* Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato

1 in qualsiasi settimana $1 o più per anno *NessunaRiacutizzazioni

<80% del predetto o del personal best (se noto)

NormaleFunzione polmonare (PEF o FEV1) §

>2/settimanaNessuna (<2/settimana)Necessità di farmaco al bisogno

QualcheNessunoSintomi notturni / risvegli

QualcheNessunaLimitazione delle attività

3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato

>2/settimanaNessuno (<2/settimana)Sintomi giornalieri

NON CONTROLLATOPARZIALMENTE CONTROLLATO

CONTROLLATOCARATTERISTICHE

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA

GINA ‘06

Il controllo dell’asma

Molte malattie croniche hanno misure precise e semplici per valutare e monitorare il controllo della patologia:

Ipertensione arteriosa BP 140/90 mmHg o meno

Diabete mellito HbA1c 7% o meno

Dislipidemia LDL-colesterolo <100 mg/dl

L’ASMA è un’eccezione !

Misurare il controllo oggi…Misurare il controllo oggi…

Livelli di controllo dell’asma

% dei Medici% dei Medici

Le terapie Le terapie esistenti non esistenti non

sono sono sufficienti?sufficienti?

Media % dei pazienti per I quali I

trattamenti attuali non sono sufficienti

Media % dei pazienti che sono senza

sintomi

AIR Study Italy-2000AIR Study Italy-2000

34%34%16

35

21

25

33

20 40 60 80 100

GPs

Paediatricians

37

0

Strategia terapeutica per Strategia terapeutica per l’asmal’asma

Terapia regolare + beta2 al bisognoTerapia regolare + beta2 al bisognoTerapia ”al bisogno” (symptom-Terapia ”al bisogno” (symptom-driven)driven)Terapia adattabile (”mantenimento Terapia adattabile (”mantenimento e bisogno”)e bisogno”)

Green et al, Lancet 2002; 360:1715-1721

Numero di riacutizzazioniNumero di riacutizzazioniGruppo BTSGruppo BTSGruppo espettoratoGruppo espettorato

Tempo (mesi)Tempo (mesi)

Ria

cuti

zzaz

ion

i gra

viR

iacu

tizz

azio

ni g

ravi

Gruppo con strategia BTSGruppo con strategia BTSGruppo con strategia dell’espettoratoGruppo con strategia dell’espettoratoGruppo con strategia BTSGruppo con strategia BTSGruppo con strategia dell’espettoratoGruppo con strategia dell’espettorato

120120

100100

8080

6060

4040

2020

00

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212

0000

121211

191944

262677

35351212

59591717

75752121

93933030

1091093535

• L’asma può essere controllata con una strategia terapeutica appropriata?

• Controllo della sintomatologia alla sua presentazione (terapia reattiva)

• Curare e prevenire il sintomo controllando la flogosi sottostante (terapia preventiva)

Strategia: mantenere il livello di controllo COSTANTE, PREVENENDO i sintomi e LIMITANDO la variabilita’Strategia: mantenere il livello di controllo COSTANTE, PREVENENDO i sintomi e LIMITANDO la variabilita’

Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una terapia a dosaggio variabileterapia a dosaggio variabileStrategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una terapia a dosaggio variabileterapia a dosaggio variabile

Due strategie sulla gestione dell’asma

Il controllo dell’asma:Curare il sintomo o curare la malattia?

Curare il sintomo o prevenire il sintomo curando l’infiammazione sottostante?

A. I sintomi dell’asma sono il segno di un processo infiammatorio in atto

B. La percezione dei sintomi è soggettiva

C. L’infiammazione bronchiale è un fenomeno precoce e persistente, presente anche in fase asintomatica

D. L’infiammazione cronica, non contrastata, può nel lungo termine alterare la struttura delle vie aeree (rimodellamento)

E. L’infiammazione aumenta l’iperreattività bronchiale

• La strategia del “mantenimento” del controllo prevede l’impiego di una terapia in dose adeguata e tende ad evitare il più possibile la comparsa di manifestazioni (previene i sintomi e limita la variabilità della malattia)

• La strategia della terapia variabile in funzione dei sintomi nasce dalla volontà di identificare il dosaggio minimo compatibile per trattare l`asma, aumentandolo al bisogno: cura il sintomo quando si presenta

Il controllo dell’asma nel tempo

Tempo per il raggiungimento della prima settimana di Controllo Totale

Pazienti precedentemente in trattamento con basse dose di ICS (Strato 2)

Studio GOAL, Bateman et al . 2004 (data on file)

Probabilità di controllo

Aumento progressivo della percentuale di pazienti controllati

0 4

0.2

0.8

1.0

0

0.6

0.4

8 36 40 44 48 5212 16 20 24 28 32

Settimana 45Settimana 21

Salm/FP

FP

Controllo dell’asma: GOAL

Il livello di controllo raggiunto con la strategia GOAL e CONCEPT (indicatori: uso di farmaco al bisogno, sintomi), sembra essere oggi la migliore

COMPASS SMILE GOAL* CONCEPT

% giorni no sintomi 44.2% 31.2% 72.5% 58.8%% giorni no rescue med. 56% 52.2% 87.3% 90.5%% paz. no rescue med. 79%% risvegli notturni 14.1% 2.2%# 1.1%

*Woodcock et al., Primary Care Respir J 2007, post hoc analisi dello studio GOALSett. 1-52, pooled data# data on file

Spesa per farmaci respiratori in Italia

226 219

112200

124105

9182

5048

3534

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2001 2002Anno

€ m

ilio

ni

Altri

CromoniAnticolin.

TeofilliniciAnti-leuc.

AntiHbeta2

Associaz.ICS

Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia(studio ISAYA)

Ospedalizazione8%

Visite in PS2%

Farmaci21%

Perdita di gg lavoro39%

Esami8%Perdita attività

22%

Fonte: ISAYA

Opinion-basedMedicine

1985-1998

Linee Guida

Evidence-basedMedicine

1998-

Implementazionedelle linee Guidada adeguati trial

1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

severità

mortalità

ApplicazioneApplicazionedelle Linee-Guidadelle Linee-Guida

Maria Stefania Leto-Barone Maria Stefania Leto-Barone Vito DittaVito Ditta

Claudia Lo BiancoClaudia Lo BiancoAlberto D’AlcamoAlberto D’Alcamo

Donatella PolitiDonatella Politi

Gabriele Di LorenzoGabriele Di LorenzoResponsabile U.F. Allergologia ed Immunologia ClinicaResponsabile U.F. Allergologia ed Immunologia Clinica

Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie EmergentiDipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie EmergentiInsegnamento di Patologia Sistematica IIIInsegnamento di Patologia Sistematica III

Università degli Studi di PalermoUniversità degli Studi di Palermodilo601@unipa.itdilo601@unipa.it

Grazie per l’attenzione !Grazie per l’attenzione !