I.MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS...alatt, a 3napos, 125mg/80mg-os adagolási sémának megfelelően adagolt aprepitant mérsékelten gátolja a CYP3A4-et.Az aprepitant úgy tűnik,

1

I. MELLÉKLET

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

2

1. A GYÓGYSZER NEVE

EMEND 40 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg aprepitant kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag40 mg szacharóz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kapszula átlátszatlan, a kapszulatest fehér színű, a sapka mustársárga színű. A kapszulatest fekete színű és sugárirányban nyomtatott „464” és „40 mg” jelöléssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az EMEND 40 mg a posztoperatív hányinger és hányás (postoperative nausea and vomiting, PONV) megelőzésére javallott felnőttek esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

AdagolásA posztoperatív hányinger és hányás (PONV) elleni profilaktikus kezelés szükségességét illetően figyelembe kell venni a klinikai terápiás irányelveket.

Az EMEND ajánlott per os dózisa egyszeri 40 mg az anesztézia kezdetét megelőző 3 órán belül.

Különleges betegcsoportokIdősek ( 65 év)Idősek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

NemAz EMEND adagjának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

VesekárosodásAz adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség (lásd 5.2 pont).

MájkárosodásEnyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitant alkalmazása az ilyen betegeknél fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont).

3

Gyermekek és serdülőkAz EMEND 40 mg biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, denincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módjaA kemény kapszulát egészben kell lenyelni.Az EMEND bevehető étellel vagy anélkül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Középsúlyos-súlyos májkárosodásban szenvedő betegekKözépsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az EMEND-et ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni(lásd 5.2 pont).

CYP3A4 interakciókAz EMEND (40 mg) elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegekben, akiket egyidejűleg pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal vagy ergot alkaloidokkal kezelnek. Az aprepitant gátolja a citokróm-P450 3A4 izoenzimet (CYP3A4), ami az említett hatóanyagokplazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, esetleg súlyos mellékhatásokat eredményezve(lásd 4.5 pont).

Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazásEMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásosságacsökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont).

A nagyobb és ismételt dózisokban alkalmazott aprepitant lehetséges kölcsönhatásaival kapcsolatostovábbi információkat lásd az EMEND 80 mg kemény kapszula és EMEND 125 mg kemény kapszula alkalmazási előírásában.

SegédanyagokAz EMEND kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az aprepitant szubsztrátja, és dózisfüggő inhibitora, és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. A kezelés alatt az aprepitantnak a posztoperatív hányinger és hányás kezelésére javasolt egyszeri 40 mg-os dózisa gyengén gátolja a CYP3A4-et. A kezelés után az EMEND a CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció enyhe és átmeneti indukcióját okozza. Az aprepitant nagyobb dózisait is tanulmányozták. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás kezelése alatt, a 3 napos, 125 mg/80 mg-os adagolási sémának megfelelően adagolt aprepitant mérsékelten gátolja a CYP3A4-et. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba lép a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincsen kölcsönhatás.

4

Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájáraCYP3A4-gátlásA CYP3A4 gyenge inhibitoraként az aprepitant (40 mg) megemelheti azon egyidejűleg, per osalkalmazott hatóanyag plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. A CYP3A4 szubsztrátok per os alkalmazásakor a teljes expozíció értéke akár kb. 1,5-szeresére is nőhet az aprepitant egyszeri 40 mg-os dózisának alkalmazása után; az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű.

Az EMEND 40 mg elővigyázatossággal alkalmazandó pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal,ciszapriddal vagy ergot alkaloid származékokkal egyidejűleg kezelt betegekben. Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, ami az említett hatóanyagok plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos reakciókhoz is vezethet.

KortikoszteroidokDexametazon: Az aprepitant egyszeri 40 mg-os dózisa 20 mg dexametazon egyszeri per os dózisával együttadva 1,45-szeresére növelte a dexametazon AUC-értékét. Dózismódosítás nem ajánlott.

Metilprednizolon: Bár a metilprednizolonnak az aprepitant egyszeri 40 mg-os dózisával való együttadását nem tanulmányozták, az aprepitant egyszeri 40 mg-os dózisa a CYP3A4 gyenge gátlását okozza, és várhatóan nem változtatja meg klinikailag szignifikáns mértékben a metilprednizolon plazmakoncentrációját. Ezért dózismódosítás nem ajánlott.

MidazolámAz aprepitant 40 mg-os egyszeri dózisának és 2 mg midazolám egyszeri per os dózisának együttes alkalmazása esetén a per os alkalmazott midazolám AUC-értéke 1,2-szeresére emelkedett; ezen hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek.

IndukcióA CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció enyhe induktoraként, a kezelés megkezdését követő 2 héten belül az aprepitant csökkenteni tudja azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ily módon eliminálódnak a szervezetből. Az indukció a CYP2C9 és CYP3A4 szubsztrátjaira nézve átmeneti jellegű, a maximális hatás a 3-5 . napra alakul ki. A hatás egy pár napig fennmaradhat, de az EMEND alkalmazását követő második hétre várhatóan klinikailag nem lesz szignifikáns. A CYP2C8-re és CYP2C19-re gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Az EMEND olyan szerekkel történő együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy a CYP2C9 enzim által metabolizálódnak (pl. fenitoin, warfarin), ezen hatóanyagok alacsonyabb plazmakoncentrációjáteredményezheti. Tolbutamiddal és oralis fogamzásgátlókkal végzett interakciós vizsgálatok alapján a CYP2C9 vagy a CYP3A4 által metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok teljes expozíciója akár 15-30%-kal is csökkenhet.

Hormonális fogamzásgátlókAz EMEND alkalmazása során és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kellalkalmazni EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül.

5-HT3-antagonistákKlinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban az aprepitant az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást.

Más gyógyszerek hatása az aprepitant farmakokinetikájáraEMEND és a CYP3A4 aktivitást gátló hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz inhibitorok) együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont).

5

Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagok (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az EMEND hatékonyságának csökkenéséhez vezethet. Az EMEND és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott.

KetokonazolAmikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) végzett kezelés 5. napján egyszeri dózisban 125 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett.

RifampicinAmikor egy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) végzett kezelés 9. napján egyszeri dózisban 375 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke 91%-kal, az átlagos terminális felezési idő 68%-kal csökkent.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknélAz EMEND alkalmazása alatt és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni az EMEND-kezelés alatt és az utolsó EMEND-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

TerhességAz aprepitant terhességre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az EMEND-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

SzoptatásAz aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért EMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.

TermékenységA fertilitási vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a párzási teljesítményre, a fertilitásra, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára, illetve motilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EMEND csak kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az EMEND használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalásaAz aprepitant biztonságossági profilját körülbelül 6500 felnőtt bevonásával határozták meg.

Mellékhatást a 40 mg aprepitanttal kezelt felnőttek kb. 4%-ánál és a 4 mg ondánszetront intravénásankapó betegek kb. 6%-ánál jelentettek. Kontrollált klinikai vizsgálatok során az általános anesztéziában részesülő felnőttek közül 564-en kaptak per os 40 mg aprepitantot és 538-an 4 mg ondánszetrontintravénásan. Ezen vizsgálatok során jelentett mellékhatások legtöbbjét enyhe-közepes intenzitásúként írták le.

6

A leggyakoribb mellékhatás, amit nagyobb előfordulási gyakorisággal jelentettek a 40 mg aprepitanttal kezelt felnőtteknél (1,1%), mint az ondánszetront kapók körében (1,0%), az emelkedett ALT-érték volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolásaAz alábbi mellékhatásokat figyelték meg posztoperatív hányinger és hányás kezelés vizsgálatokban az aprepitant-kezelésben részesülő felnőttek között gyakrabban, mint az ondánszetront kapó betegek között vagy a forgalomba hozatalt követő használat során:

A gyakoriság meghatározása szerint: nagyon gyakori ( ≥1/10), gyakori ( ≥1/100 -

7

Feltételezett mellékhatások bejelentéseA gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén az EMEND alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, ezért nem biztos, hogy egy gyógyszer indukált hányás eredményre vezet.

Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04AD12

Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája.

Két multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív komparátor-kontrollos, párhuzamos csoportokat alkalmazó, III. fázisú klinikai vizsgálatban az aprepitantot és az ondánszetront hasonlították össze a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében kifejtett hatásuk tekintetében 1658, nyitott hasi műtéten átesett felnőttnél. A felnőttek többsége (> 90%) nő volt, akik elsősorban nőgyógyászati műtéten estek át. A betegek a randomizációt követően 40 mg aprepitantot, 125 mg aprepitantot, vagy 4 mg ondánszetront kaptak. A betegek az aprepitantot 50 ml vízzel, szájon át kapták az anesztézia előtt 1-3 órával. Az ondánszetront intravénásan adagolták közvetlenül az anesztézia előtt. Az aprepitant antiemetogén hatását a műtét befejezését követő 0-48 órás időszakban értékelték.

Az eredmények azt mutatják, hogy a 40 mg aprepitanttal kezelt, műtéten átesett felnőttek magasabb százalékánál alakult ki teljes válasz (nem fordul elő hányás, és nem kerül sor kiegészítő kezelésre), mint a 4 mg ondánszetronnal kezelteknél (a C.I. alsó határa 0,0, ami a szignifikancia-határon lévő eredményre utal), mint ahogy az az 1. táblázatban látható.

1. táblázatMűtéten átesett, kezelésre válaszoló felnőttek kezelési csoportonként

A két III. fázisú vizsgálat összesített eredményei

Aprepitant40 mg szájon át

(N = 541)

Ondánszetron4 mg intravénásan

(N = 526)

Százalékoskülönbség (%) §

és 95% C.I. #

n/m (%) n/m (%) % 95% C.I.Teljes válasz (0-24 óra) † 298/541 (55,1) 258/526 (49,0) 5,9 (0,0; 11,8)†

Teljes válasz: hányás nem fordult elő és nem került sor kiegészítő kezelésre§ Különbség (%), mely a 40 mg aprepitant és a 4 mg ondánszetron százalékos adatának a különbsége# Különbség (%) és 95% C.I., melynek kiszámítása Cochran-Mantel-Haenszel súlyokat alkalmazó,

stratifikált Miettinen-Nurminen módszerrel történt

A 0-24 órás időszakban bekövetkező hányás kockázatának csökkenése a 40 mg aprepitant alkalmazása esetén 53,3% volt a 4 mg ondánszetronhoz viszonyítva (95% C.I.: 35,3 – 66,3) egy olyan vizsgálatban, amely kiegészítő kezelés alkalmazásakor kizárja az adott beteget.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

8

GyermekekAz aprepitant biztonságosságát és exploratív hatásosságát egy I. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték (n = 50) 40 mg por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazásával. Azoknak a vizsgálati alanyoknak a százalékos aránya, akik a műtétet követő első 24 órában nem számoltak be hányásról, hasonló volt, mint az aprepitantot kapó vizsgálati alanyok és az ondánszteront kapók összehasonlításakor. Nem azonosítottak új biztonságossági kockázatokat. Az ebből a kis csoportból származó adatok azonban nem támasztanak alá egy, az optimális adagolási rendre vonatkozó következtetést. Az aprepitant gyermekgyógyászati betegeknél történő használatát illető további vizsgálatok folyamatban vannak (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Az adag növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken.

FelszívódásAz aprepitant átlagos, abszolút, orális biohasznosulása a 80 mg-os kapszula esetében 67%, a 125 mg-os kapszula esetében 59%. Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax).

Az EMEND egyszeri 40 mg-os dózisának éhgyomorra történő bevételét követően az AUC0--érték (átlag ± SD) 8,0 ± 2,1 µg x óra/ml, a Cmax pedig 0,7 ± 0,24 µg/ml volt. A tmax 3,0 óra (középérték) volt.

Egy 40 mg-os dózisnak egy átlagos reggeli közben történő bevétele csak az aprepitant Cmax értékét csökkentette 18%-kal, az AUC-értékre azonban nem volt hatással. Ez nem tekintendő klinikailag lényegesnek.

EloszlásAz aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben a látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 l.

BiotranszformációAz aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot intravénásan adva, 72 óra elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.

EliminációAz aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.

Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő – növekvő adagok mellett csökkenő mértékű – és a terápiás dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 óra az egyszeri 40 mg dózis alkalmazását követően.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokbanIdősek: Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2 - 5. napon napi egyszer 80 mg aprepitantot orális úton alkalmazva, az aprepitant AUC0-24óra-értéke az 1. napon 21%-kal, az 5. napon 36%-kal volt magasabb idősekben ( 65 év), mint fiatalabb felnőttekben. Időseknél a Cmax értéke az 1. napon 10%-kal, az

9

5. napon 24%-kal volt magasabb, mint fiatalabb felnőttekben. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Időseknél az EMEND dózisának módosítására nincs szükség.

Nem: Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os adagjának orális alkalmazását követően az aprepitant Cmaxértéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség.

Májkárosodás: Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy középsúlyos májkárosodás (Child-Pugh –B stádium) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh C stádium).

Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg aprepitantot adtak.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0--értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest. Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant AUC0--értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad gyógyszer AUC-értéke a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt kimutatható a dializátumban.

Az EMEND adagjának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.

Gyermekek: Egy por belsőleges szuszpenzióhoz készítményt alkalmazó vizsgálatban 40 mg aprepitantot egyszeri dózisban adtak serdülőkorú (12-17 éves) betegeknek, ami 6 µg/ml-es átlag AUC0-48ó-t eredményezett körülbelül 4 óra elteltével jelentkező, 0,5 µg/ml-es átlagos plazma-csúcskoncentrációval (Cmax). A testfelszínhez viszonyított adagok alkalmazása 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekeknek 4 µg/m feletti átlag AUC0-48ó-t ért el körülbelül 3 óra elteltével jelentkező 0,5 µg/ml feletti átlagos Cmax-szal.

A koncentráció és hatás közötti kapcsolatErősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatalembereken végzett pozitron emissziós tomográfiás (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A 3 napos EMEND-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi NK1-receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.Meg kell jegyezni, hogy a felnőtt hím patkányokban kialakuló szisztémás expozíció alacsonyabb volt, mint az emberben a 40 mg--os adag mellett kialakuló terápiás expozíció. Következésképpen, a hím patkányok termékenységét érintő potenciális hatásokat nem lehet megfelelő módon értékelni. Egy kutyákon végzett, 9 hónapos vizsgálat során azonban a hím nemiszervek vonatkozásában sem a szervek tömege nem változott sem pedig makroszkópos vagy hisztomorfológiai elváltozás nem volt

10

tapasztalható az emberben 40 mg-os adag esetén elért terápiás expozíció 35-szörösét meghaladó szisztémás expozíciók mellett. Bár a reprodukciós vizsgálatok során, amikor a felnőtt nőstény állatok a 40 mg alkalmazása esetén elért humán terápiás expozíció 3,5-4-szeresének voltak kitéve, nem tapasztaltak mellékhatásokat, a neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 10 napostól 63 napos korig tartó aprepitant-kezelés a naponta kétszer adott 250 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél korai vagina megnyílást, valamint a naponta kétszer adott 10 mg/ttkg-os vagy annál nagyobb adag a hímeknél késleltetett praeputium separatiót okozott. A klinikailag jelentősexpozíció irányában nem voltak határértékek. Nem észleltek a párzási szokásokra, a termékenységre, az embrionális/foetális túlélésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat, és nem voltak kóros elváltozások a nemiszervekben sem. Egy juvenilis kutyákon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 14 napostól 42 napos korig tartó kezelésnél a naponta adott 6 mg/ttkg-os adag esetében a hímeknél a here tömegének és a Leydig-sejtek számának csökkenését, valamint a naponta adott 4 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az uterus és a cervix hypertrphiáját, és a vaginalis szövetek oedemáját figyelték meg. A klinikailag releváns aprepitant-expozíciók irányában nem voltak határértékek. A rövidtávú, javasolt adagolásirend szerinti kezelésnél nem valószínű, hogy ezeknek az eltéréseknek klinikai jelentősége van.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalmaSzacharózMikrokristályos cellulóz (E 460)Hidroxipropilcellulóz (E 463)Nátrium-lauril-szulfát

KapszulatokZselatinTitán-dioxid (E 171)Sárga vas-oxid (E 172)

JelölőfestékSellakKálium-hidroxidFekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

11

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Különböző nagyságú csomagolások elérhetőek:

Egy db 40 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás.Öt, egyenként egy db 40 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemHollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/262/007EU/1/03/262/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. november 11.A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

12


EMEND 165 mg kemény kapszula


165 mg aprepitant kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag165 mg szacharóz kapszulánként.


3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kapszula átlátszatlan, a kapszulatest fehér színű, világoskék sapkával. A kapszulatest sugárirányban nyomtatott, fekete színű tintával „466” és „165 mg” jelöléssel van ellátva az egyik oldalon és a Merck logóval másik oldalon.



Az erősen emetogén hatású, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiával járó heveny és késői hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél.

A közepesen emetogén hatású daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél.

Az EMEND 165 mg kombinációs terápia részeként adandó (lásd 4.2 pont).


AdagolásAz EMEND 165 mg csak az első napon adandó, a kemoterápia kezdete előtt hozzávetőleg egy órával, olyan adagolási séma részeként, amely kortikoszteroidot és 5-HT3-antagonistát is tartalmaz.

Az alábbi adagolási sémák felnőtteknek ajánlottak az emetogén hatású daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére:

Erősen emetogén hatású kemoterápiában alkalmazott adagolási séma1. nap 2. nap 3. nap 4. nap

EMEND 165 mg szájon át semmi semmi semmiDexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át,

naponta kétszer

8 mg szájon át, naponta kétszer

13

1. nap 2. nap 3. nap 4. nap5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-

antagonisták szokásos adagja.

A megfelelő adagolásra vonatkozó

információkat lásd a

kiválasztott 5-HT3-

antagonista kísérőirataiban.

semmi semmi semmi

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel kell alkalmazni. A dexametazont a harmadik és negyedik nap este is alkalmazni kell. A dexametazon adagja biztosítja a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokat.

Közepesen emetogén hatású kemoterápiában alkalmazott adagolási séma1. nap

EMEND 165 mg szájon átDexametazon 12 mg szájon át

5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták szokásos adagja. A

megfelelő adagolásra vonatkozó

információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-


A dexametazont az első napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell alkalmazni. A dexametazon adagja biztosítja a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokat.

Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatékonyságára vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal való együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott 5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását!

A foszaprepitant 150 mg, az aprepitant iv. beadásra szánt, liofilizált prodrugja szintén elérhető egyszeri adagban és helyettesítheti a szájon át adott, 165 mg-os EMEND-et.

Különleges betegcsoportokIdősek (≥65 év)Idősek esetében az adag módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

NemNemek alapján történő adagmódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).


MájkárosodásEnyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitant ilyen betegek esetében körültekintéssel alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).

14

Gyermekek és serdülőkAz EMEND 165 mg biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ebben a populációban megfelelőbb lehet egyébgyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása.

Az alkalmazás módjaA kemény kapszulát egészben kell lenyelni.Az EMEND étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).


Középsúlyos-súlyos májkárosodásban szenvedő betegekKözépsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az EMEND ilyen betegek esetében körültekintéssel alkalmazandó (lásd 5.2 pont).

CYP3A4 interakciókAz EMEND-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és szűk terápiás szélességgel rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergot alkaloid származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekannal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet.

Együttes alkalmazás warfarinnal (egy CYP2C9 szubsztráttal)Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az EMEND-kezelés alatt és minden EMEND-kezelést követően14 napig szigorúan ellenőrizni kell (lásd .5 pont).

Együttes alkalmazás hormonális fogamzásgátlókkalEMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd4.5 pont).



Az aprepitant szubsztrátja, mérsékelt inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az EMEND-kezelés alatt a CYP3A4 legfeljebb 4 napig gátolt. Az EMEND a kezelést követően hozzávetőleg egy hétig átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a glükuronidációra. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás.

15

Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájáraCYP3A4-gátlásA CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. A CYP3A4 szubsztrátok orális alkalmazásakor a teljes expozíció-értéke 2 napig akár háromszorosára is nőhet 165 mg egyszeri EMEND adagot követően és 165 mg EMEND beadását követően hozzávetőleg 4 nappal a kiindulási értékre csökken. Az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Az EMEND-et tilos együtt alkalmazni pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal (lásd 4.3 pont). Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, amely ezen hatóanyagok plazmakoncentráció-növekedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Óvatosság tanácsolt az EMEND és az olyan szűk terápiás szélességű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).

KortikoszteroidokDexametazon: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek 165 mg aprepitanttal és dexametazonnal, azonban a következő, a 200 mg aprepitanttal végzett vizsgálatot kell figyelembe venni a 165 mg EMEND per os adott dexametazonnal történő együttes alkalmazásakor. Az első napon, étkezést (standard könnyű reggelit) követően adott, 200 mg egyszeri adag aprepitant dexametazon 12 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól a negyedik napig dexametazon 8 mg-os, orális adagjával együttesen alkalmazva 2,1-szeresére emelte a dexametazon AUC0-24hr-értékét az első napon, 2,3-szeresére emelte a második napon, kisebb mértékben (1,4-szeres emelkedés) emelte a harmadik napon és nem mutatott hatást a negyedik napon (1,1-szeres emelkedés). A 165 mg EMEND nélkül adott dexametazon okozta expozícióhoz hasonló értékek eléréséhez az első napon 165 mg EMEND-del együttesen alkalmazott dexametazon napi adagját az első és a második napon hozzávetőleg 50%-kal kell csökkenteni.

Metilprednizolon: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a 165 mg aprepitanttal és metilprednizolonnal, azonban a következő, a 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott aprepitanttal végzett vizsgálatot kell figyelembe venni a 165 mg EMEND metilprednizolonnal történő együttes alkalmazásakor. Az EMEND, amikor az első kezelési napon 125 mg-os adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a második és harmadik napon 80 mg-os napi adagját 40 mg per os metilprednizolonnal adták együtt, az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelte a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét.

Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben csökkenhet – az EMEND-kezelés megkezdését követő 14 napon belül – az aprepitantnak a CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet.

Kemoterápiás szerekInterakciós vizsgálatokat nem végeztek a 165 mg aprepitanttal és kemoterápiás szerekkel, azonban a 3 napos adagolási séma szerint alkalmazott oralis aprepitanttal, docetaxellel és vinorelbinnel végzett vizsgálatok alapján az EMEND 165 mg várhatóan nem lép klinikailag jelentős interakcióba az intravénásan alkalmazott docetaxellel és vinorelbinnel. Farmakokinetikai vizsgálatokban az EMEND (1. napon 125 mg-ot, majd a 2. és 3. napon napi 80 mg-ot alkalmazva) nem befolyásolta a docetaxel (az 1. napon intravénásan alkalmazva), illetve a vinorelbin (az 1. vagy a 8. napon intravénásan alkalmazva) farmakokinetikáját. Mivel az EMEND nagyobb hatást fejt ki a per os alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, mint az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, orálisan alkalmazott kemoterápiás szerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azon betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid együttes alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek, – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.

16

ImmunszuppresszánsokEgyszeri 165 mg aprepitant adagot követően egy kétnapos, átmeneti közepes mértékű emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizálódó immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A megnövekedett expozíció rövid időtartamára való tekintettel, a terápiás dózismonitorozás alapján nem javasolt az immunszuppresszánsok dóziscsökkentése az EMEND 165 mg alkalmazásának napján és a rákövetkező napon.

MidazolámInterakciós vizsgálatokat nem végeztek 165 mg aprepitanttal és midazolámmal, azonban az alábbi, 200 mg aprepitanttal végzett vizsgálatot kell figyelembe venni az EMEND 165 mg és a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek együttes alkalmazásakor. Amikor étkezést (standard könnyű reggelit) követően midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) 2 mg-os, orális adagját 200 mg aprepitanttal együtt alkalmazták, a midazolám AUC0-∞-értéke az első napon 3,2-szeresére emelkedett. A negyedik nap nem eredményezett klinikailag jelentős hatást (midazolám AUC0-∞ 1,2-szeres emelkedés) és a nyolcadik napon a midazolám AUC0-∞ értékének enyhe változását figyelték meg (35%-os csökkenés).

Midazolám és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek (alprazolám, triazolám)165 mg EMEND-del együtt történő alkalmazása esetén az emelkedett plazmakoncentráció lehetséges hatásait tekintetbe kell venni.

IndukcióA CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció mérsékelt induktoraként az aprepitant csökkentheti azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ezeken az útvonalakon választódnak ki. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak 165 mg egyszeri adag EMEND alkalmazását követő hozzávetőleg 7 nap után válik nyilvánvalóvá. A hatás néhány napig fennmarad, ezután lassan gyengülni kezd, majd az EMEND-kezelés után 14 nappal klinikailag inszignifikánssá válik. Az első napon adott 200 mg egyszeri adag aprepitant és az első, negyedik és nyolcadik napon együtt adott midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) a midazolám AUC0-∞ értékének 35%-os csökkenését eredményezte a nyolcadik napon. Az EMEND 165 mg várhatóan hasonló CYP2C9, CYP3A4 indukciót és glükuronidációt okoz majd, mint a 3 napos per os aprepitant-kezelés, melynek során átmeneti indukciót figyeltek meg, mely maximális hatását az első aprepitant adagot követő 6-8 nap után érte el. A 3 napon át alkalmazott per os aprepitant-kezelés a CYP2C9 szubsztrátok AUC-értékének 30-35%-os csökkenését és az etinil-ösztradiol platókoncentrációinak legfeljebb 64%-os csökkenését eredményezte. A CYP2C8-ra és a CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlatos a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok EMEND 165 mg-mal történő együttes alkalmazása esetén, amelyek ismerten a CYP2C9-en keresztül metabolizálódnak.

WarfarinKrónikus warfarin terápiában részesülő betegek esetén a kezelés alatt és minden 3 napos, a kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott 165 mg EMEND-del történő kezelést követő 14 nap során a protrombinidőt (INR-t) szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Amikor egyébként egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon EMEND 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az EMEND az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9 szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34%-kal, míg az INR értéke 5 nappal az EMEND-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent.

TolbutamidAmikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, az EMEND a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23%-kal, a 8. napon 28%-kal, a 15. napon 15%-kal csökkentette.

17

Hormonális fogamzásgátlókEMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniEMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül.

Egy klinikai vizsgálatban az 1.-21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg EMEND-et adtak, a 8. napon intravénásan adott 32 mg ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9-21. napja között az etinil-ösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os csökkenés volt megfigyelhető.

5-HT3-antagonistákKlinikai gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokban az első napon adott 125 mg, valamint a második és harmadik napon adott 80 mg aprepitant-kezelés az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást.

Más szerek hatása az aprepitant farmakokinetikájáraEMEND és a CYP3A4 aktivitást gátló hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz-inhibitorok) együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont).

Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagok (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az EMEND hatásosságának csökkenéséhez vezethet. EMEND és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott.

KetokonazolAmikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) végzett kezelés 5. napján egyszeri dózisban 125 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett.

RifampicinAmikor egy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) végzett kezelés 9. napján egyszeri dózisban 375 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke 91%-kal, az átlagos terminális felezési idő 68%-kal csökkent.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknélEMEND-kezelés alatt és az azt követő 28 nap során a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniEMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adagot követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

TerhességAz aprepitanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az aprepitant reproduktív toxicitási képességét teljes mértékben nem határozták meg, mivel a 125 mg/80 mg-os és 165 mg-os dózisok alkalmazásakor emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek állatkísérletek során nem voltak elérhetőek. Ezek a vizsgálatok nem utaltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az EMEND-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

18

SzoptatásAz aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért EMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.

TermékenységAz aprepitant termékenységre gyakorolt hatásait teljes mértékben nem határozták meg, mivel az emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek állatkísérletek során nem voltak elérhetőek. Ezek a fertilitási vizsgálatok nem igazoltak a párzási teljesítményre, a fertilitásra, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára, illetve motilitására gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EMEND kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az EMEND alkalmazását követően felléphet szédülés és fáradtság (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzéseAz aprepitant biztonságossági profilját körülbelül 6500 felnőtt bevonásával határozták meg.

Az összehasonlítható farmakokinetikai/farmakodinámiás profil alapján, kemoterápiát kapó betegeknélaz egynapos per osEMEND 165 mg kezelés biztonságossági és tolerálhatósági profilja várhatóan hasonló az egy napig adott 150 mg foszaprepitant és a háromnapos per os aprepitant kezeléséhez (lásd 5.2 pont).

Azok a leggyakoribb mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetogén hatású kemoterápia során háromnapos per os aprepitant-kezelésben részesülő felnőtteknél, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT/GPT)-szint (2,8% szemben az 1,1%-kal), dyspepsia (2,6% szemben a 2,0%-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal) és csökkent étvágy (2,0% szemben a 0,5%-kal). A leggyakoribb mellékhatás, amely a közepesen emetogén hatású kemoterápia során háromnapos per os aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a fáradtság (1,4% szemben a 0,9%-kal) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolásaAz alábbi mellékhatásokat felnőtteknél az aprepitanttal összefüggésben nagyobb gyakorisággal figyelték meg, mint a standard terápiával összefüggésben az erősen emetogén hatású kemoterápiás és a közepesen emetogén hatású kemoterápiás vizsgálatok összesített elemzésében, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során:

A gyakoriság meghatározása szerint: nagyon gyakori ( ≥1/10), gyakori ( ≥1/100 -

19

Szervrendszer Mellékhatás GyakoriságPszichiátriai kórképek szorongás nem gyakori

tájékozódási zavar, eufóriás hangulat ritkaIdegrendszeri betegségek és tünetek

fejfájás gyakoriszédülés, somnolentia nem gyakori

kognitív zavar, letargia, dysgeusia ritkaSzembetegségek és szemészeti tünetek

conjunctivitis ritka

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

tinnitus ritka

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

palpitatio nem gyakoribradycardia, cardiovascularis zavarok ritka

Érbetegségek és tünetek hőhullámok nem gyakoriLégzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

csuklás gyakori

oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, váladékcsorgás a hátsó garatfalon, torokirritáció

ritka

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

székrekedés, emésztési zavar gyakori

eructatio, hányinger*, hányás*, gastrooesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, flatulentia

nem gyakori

perforáló duodenalis fekély, stomatitis, haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis

ritka

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

bőrkiütés, akne nem gyakori

fényérzékenységi reakció, hyperhidrosis, seborrhoea, bőrlaesio, viszkető kiütés, Stevens-Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis

ritka

pruritus, urticaria nem ismertA csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

izomgyengeség, izomgörcs ritka

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

dysuria nem gyakoripollakiuria ritka

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

fáradtság gyakoriaszténia, rossz közérzet nem gyakoriödéma, mellkasi diszkomfort, járászavarok ritka

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

emelkedett GPT-szint gyakoriemelkedett GOT-szint, emelkedett vér alkalikus foszfatáz-érték

nem gyakori

vörösvértestek a vizeletben, a vér nátriumszintjének csökkenése, testsúlycsökkenés, csökkent neutrofil szám, glükóz megjelenése a vizeletben, megnövekedett vizeletürítés

ritka

*A hányinger és a hányás hatásossági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként.

Kiválasztott mellékhatások leírásaA mellékhatás-profilok felnőtteknél az erősen emetogén hatású kemoterápiás, és a közepesen emetogén hatású kemoterápiás vizsgálatok ún. „Multiple-Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.

20

Egy további aktív kontrollos klinikai vizsgálatban 1169, háromnapos per os aprepitant-kezelést és erősen emetogén hatású kemoterápiás kezelést kapó felnőtt betegnél megfigyelt mellékhatás-profil általánosságban hasonló volt a többi, per os aprepitant-kezelést és erősen emetogén hatású kemoterápiát alkalmazó vizsgálatban megfigyelthez.

További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitanttal kezelt betegeknél az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, constipatio*, dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, miosis, hányinger, érzészavarok, hasi diszkomfort, sub-ileus*, látásélesség csökkenése, sípoló légzés.*Nagyobb aprepitant dózisban részesülő betegeknél jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentéseA gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén az EMEND alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, ezért nem biztos, hogy egy gyógyszer indukált hányás eredményre vezet.

Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04AD12

Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. A foszaprepitant, az aprepitant prodrugja intravénás alkalmazás esetén gyorsan aprepitanttá alakul át.

Az összehasonlítható farmakokinetikai/farmakodinámiás profil alapján, az egynapos EMEND 165 mg per os kezelés hatásossági profilja várhatóan hasonló az egy napig adott 150 mg foszaprepitant és a háromnapos per os aprepitant kezeléséhez (lásd 5.2 pont).

3 napos aprepitant-kezelés felnőtteknélKét randomizált, kettős-vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint ( 70 mg/m2) tartalmazó kemoterápiában részesülő felnőtt beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, plusz dexametazon, melyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és 4. napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. Habár klinikai vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban.

A hatásosságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve is.

Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

21

1. táblázatAz erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos

aránya kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus

ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS

Aprepitant kezelési séma

(N = 521) †

%

Standard terápia

(N = 524) †

%

Különbségek*

% (95% CI)

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)Teljes időtartam (0 - 120 óra)0 - 24 óra25 - 120 óra

67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0; 25,8)(7,9; 17,6)(14,5; 26,1)

EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉSHányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)Teljes időtartam (0 - 120 óra)0 – 24 óra25 – 120 óra

71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4; 28,0)(8,0; 17,5)(17,0; 28,2)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán)Teljes időtartam (0 – 120 óra)25 – 120 óra

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6; 12,8)(1,5; 12,6)

*A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe, ezeket azonban a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették.† Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből; egy, a standard terápiát kapó betegről csak a késői fázisból származnak adatok és kizárták az általános és az akut fázis analíziséből.

Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja.

1. ábraAzon erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél

hányás nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus

Időtartam (óra)0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Be

teg

ek

szá

zalé

kos

ará

nya

Aprepitant kezelés (N=520)Standard kezelés (N=523)

Hatásosság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős különbségeket figyeltek meg.

22

A két fenti klinikai vizsgálatból 851 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat „Multiple-Cycle” kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatásossága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.

Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban összesen 866 felnőtt beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot vagy 500-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot és doxorubicint ( 60 mg/m2) vagy epirubicint ( 100 mg/m2) tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondánszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden 12. órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon) hasonlították össze.

A hatásosságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban.

A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található.

2. táblázatA kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként –

1. ciklusKözepesen emetogén hatású kemoterápia esetén

ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS

Aprepitant kezelési séma

(N = 433) †

%

Standard terápia

(N = 424)%

Különbségek*

% (95% CI)

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)Teljes időtartam (0-120 óra)0-24 óra25-120 óra

50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6, 15,0)(0,7, 12,7)(-0,4, 13,0)

EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉSHányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)Teljes időtartam (0-120 óra)0–24 óra25–120 óra

75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8, 23,2)(5,1, 15,3)(5,9, 17,5)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán)Teljes időtartam (0–120 óra)0–24 óra 25-120 óra

60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3, 11,9)(-4,2, 6,8)(-2,6, 10,3)

*A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (

23

gastrointestinalis daganatokra, beleértve a colorectalis carcinomát, 13%-uk tüdőrákra és 6%-uk nőgyógyászati jellegű daganatokra. Az aprepitant-kezelés ondánszetronnal/dexametazonnal kombinációban (lásd 4.2 pont) a standard kezeléssel (placebo 8 mg oralisan adott ondanszetronnal kombinálva [kétszer az 1. nap, illetve 12 óránként a 2. és 3. napon] valamint még 20 mg oralisan adott dexametazon az 1. napon) került összehasonlításra.

A hatásosság a következő elsődleges, illetve meghatározó fontosságú másodlagos végpontok kiértékelése alapján került meghatározásra: nincs hányás az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában), az aprepitant-kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) tekintetében, és a teljes válasz (melynek definíciója, hogy nincs hányás, és nincs szükség kiegészítő terápiára) az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában). Továbbá, az erős hányinger teljes periódus alatti hiánya (a kemoterápiát követő 0-120 óra során) előzetes végpontként, míg az akut és késői fázisokban pedig post hoc analízisként került értékelésre.

A vizsgálat döntő fontosságú eredményei a 3. táblázatban találhatók.

3. táblázatA kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként a

2. vizsgálatban – 1. ciklusKözepesen emetogén hatású kemoterápia esetén

Aprepitant-kezelési séma

(N = 425) %

Standard terápia

(N = 406)%

Különbségek*

% (95 % CI)

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő terápiára nem volt szükség)Teljes időtartam (0-120 óra)0-24 óra25-120 óra

68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9, 18,9)(4,0, 13,8)(3,5, 16,3)

Hányás nem fordult elő (a kiegészítő kezelés alkalmazásától függetlenül nincsenek emetogén epizódok)Teljes időtartam (0-120 óra)0-24 óra25--120 óra

76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,311,1

(7,9, 20,3)(3,9, 12,7)(5,1, 17,1)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximális VAS-érték

24

(N = 1175). A foszaprepitant kezelési séma az 1. napon adott 150 mg foszaprepitant, az 1. napon intravénásan adott 32 mg ondanszetron, valamint az 1. napon adott 12 mg, a 2. napon adott 8 mg és a 3. és 4. napon adott, naponta kétszer 8 mg dexametazon kombinációját tartalmazta. Az aprepitant kezelési séma az 1. napon adott 125 mg és a 2. és 3. napon adott napi 80 mg aprepitant, az 1. napon intravénásan adott 32 mg ondanszetron, valamint az 1. napon adott 12 mg, majd a 2.-tól a 4. napig naponta adott 8 mg dexametazon kombinációját tartalmazta. A vak elrendezés biztosítása érdekében foszaprepitant-placebót, aprepitant-placebót valamint dexametazon-placebót (a 3. és a 4 nap este) alkalmaztak (lásd 4.2 pont). Habár klinikai vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban.

A hatásosságot az alábbi, összetett értékelési szempontok alapján határozták meg: teljes válasz mind a teljes, mind a késői fázisokban, valamint nem fordult elő hányás a teljes fázis alatt. Kimutatták, hogy a foszaprepitant 150 mg nem volt rosszabb („non-inferior”), mint a 3 napos aprepitant kezelési séma. Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalását a 4. táblázat mutatja.

4. táblázatAz erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló felnőtt betegek

százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus

VÉGPONTOK* Foszaprepitant kezelési séma(N = 1106) **

%

Aprepitant kezelési séma(N = 1134) **

%

Különbségek†

(95% CI)

Teljes válasz‡

Összes§ 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3)Késői fázis§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7)

Nem volt hányásÖsszes§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)

*Az elsődleges végpont vastagon van szedve.**N: A teljes válasz elsődleges analízisébe bevont betegek száma.†A különbséget és a konfidencia intervallumot (CI) a Miettinen és Nurminen által javasolt módszer felhasználásával számították ki, és a nemre korrigálták.‡Teljes válasz = nem volt hányás és nem volt szükség kiegészítő kezelésre.§Összes = 0 - 120 órával a ciszplatin kemoterápia megkezdése után.§§Késői fázis = 25 - 120 órával a ciszplatin kemoterápia megkezdése után.

GyermekekFolyamatban vannak az aprepitant alkalmazását gyermekgyógyászati betegeknél értékelő vizsgálatok (a gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Az adag növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken.

Felszívódás165 mg oralis alkalmazást követően az aprepitant AUC0-∞ értéke egyenértékű volt 150 mg intravénásan alkalmazott foszaprepitant AUC0-∞ értékével, míg a Cmax értéke 2,4-szer alacsonyabb volt.

Egyszeri 165 mg-os aprepitant adag egészséges önkénteseknél történő oralis alkalmazását követően az aprepitant átlagos AUC0-∞ értéke 32,5 µgh/ml, az aprepitant-koncentráció átlagos maximuma pedig 1,67 µg/ml volt.

25

Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax). A kapszula orális alkalmazása standard, könnyű reggeli és magas zsírtartalmú reggeli során az aprepitant AUC0-∞-értékének legfeljebb 8%-os, illetve 47%-os növekedését eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek.

EloszlásAz aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben a látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 l.

BiotranszformációAz aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, 72 óra elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.

EliminációAz aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.

Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő – növekvő adagok mellett csökkenő mértékű – és a terápiás dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 és 13 óra között volt.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokbanIdősek: Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2 - 5. napon napi egyszer 80 mg aprepitantot orális úton alkalmazva, az aprepitant AUC0-24óra-értéke az 1. napon 21%-kal, az 5. napon 36%-kal volt magasabb idősekben ( 65 év), mint fiatalabb felnőttekben. Időseknél a Cmax értéke az 1. napon 10%-kal, az 5. napon 24%-kal volt magasabb, mint fiatalabb felnőttekben. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Időseknél az EMEND adagjának módosítására nincs szükség.

Nem: Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os adagjának orális alkalmazását követően az aprepitant Cmaxértéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Az EMEND adagjának nemek alapján történő módosítására nincs szükség.

Májkárosodás: Enyhe májkárosodás (Child-Pugh –A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy középsúlyos májkárosodás (Child-Pugh –B stádium) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh C stádium).

Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg aprepitantot adtak.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0- -értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest. Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant

26

AUC0--értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitantfehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt kimutatható a dializátumban.

Az EMEND adagjának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.

A koncentráció és hatás közötti kapcsolatErősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatal férfiakon végzett pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A 3 napos EMEND-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi NK1-receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi.

Egészséges fiatal férfiakon végzett pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálat során egyszer 165 mg-os aprepitant adag oralis alkalmazása vagy egyszeri 150 mg-os foszaprepitant adag intravénás alkalmazása az agyi NK1-receptorok hasonló lekötöttségét mutatta ki a tmax mellett (≥ 99%) az adagolást követő 24 óra (≥ 99%), 48 óra (≥ 97%) és 120 óra (37-76%) után. Az agyi NK1-receptorok aprepitant által történő elfoglalása jól korrelál az aprepitant plazma-koncentrációival.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.Azonban meg kell jegyezni, hogy a rágcsálók esetén a szisztémás expozíció hasonló vagy inkább alacsonyabb volt, mint a humán terápiában a 125 mg/80 mg és a 165 mg dózisok alkalmazásakor. Annak ellenére, hogy a humán expozíciós szintek alkalmazásakor a reprodukciós vizsgálatok mellékhatásokat nem jeleztek, az állatok esetén alkalmazott adagok nem elégségesek a megfelelő humán kockázatbecslés elvégzéséhez.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 10 napostól 63 napos korig tartó aprepitant-kezelés a naponta kétszer adott 250 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél korai vagina megnyílást, valamint a naponta kétszer adott 10 mg/ttkg-os vagy annál nagyobb adag a hímeknél késleltetett praeputisum separatiót okozott. A klinikailag jelentős expozíció irányában nem voltak határértékek. Nem észleltek a párzási szokásokra, a termékenységre, az embrionális/foetális túlélésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat, és nem voltak kóros elváltozások a nemiszervekben sem. Egy juvenilis kutyákon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 14 napostól 42 napos korig tartó kezelésnél a naponta adott 6 mg/ttkg-os adag esetében a hímeknél a here tömegének és a Leydig-sejtek számának csökkenését, valamint a naponta adott 4 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az uterus és a cervix hypertrophiáját, és a vaginalis szövetek oedemáját figyelték meg. A klinikailag releváns aprepitant-expozíciók irányában nem voltak határértékek. A rövidtávú, javasolt adagolási rend szerinti kezelésnél nem valószínű, hogy ezeknek az eltéréseknek klinikai jelentősége van.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalmaSzacharózMikrokristályos cellulóz (E 460)Hidroxipropilcellulóz (E 463)

27

Nátrium-lauril-szulfát

KapszulatokZselatinTitán-dioxid (E 171)Indigókármin (E 132)

JelölőfestékSellakKálium-hidroxidFekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy 165 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás.6 alumínium buborékcsomagolás, melyek egyenként egy 165 mg-os kapszulát tartalmaznak.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemHollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/262/009EU/1/03/262/010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. november 11.A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 22.

28

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

29


EMEND 125 mg kemény kapszulaEMEND 80 mg kemény kapszula


125 mg aprepitant 125 mg-os kapszulánként. 80 mg aprepitant 80 mg-os kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag125 mg szacharóz kapszulánként (a 125 mg-os kapszulában).Ismert hatású segédanyag80 mg szacharóz kapszulánként (a 80 mg-os kapszulában).


3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A 125 mg-os kapszula átlátszatlan, a kapszulatest fehér színű, rózsaszínű sapkával. A kapszulatest fekete színű és sugárirányban nyomtatott „462” és „125 mg” jelöléssel van ellátva. A 80 mg-os kapszula átlátszatlan, a kapszulatest és a sapka egyaránt fehér színű. A kapszulatest fekete színű és sugárirányban nyomtatott „461” és „80 mg” jelöléssel van ellátva.



Az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél és 12 évesnél idősebb serdülőknél.

Az EMEND 125 mg/80 mg kombinációs terápia részeként adható (lásd 4.2 pont).


AdagolásFelnőttekAz EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely kortikoszteroidot és 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az ajánlott adag 125 mg naponta egyszer szájon át, a kemoterápia kezdete előtt egy órával az első napon, és 80 mg szájon át a második és harmadik napon reggel.

Az alábbi adagolási sémák felnőtteknek ajánlottak az emetogén, daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére:

30

Erősen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma1. nap 2. nap 3. nap 4. nap

EMEND 125 mg szájon át 80 mg szájon át

80 mg szájon át semmi

Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-

antagonisták szokásos adagja.

A megfelelő adagolásra vonatkozó

információkat lásd a

kiválasztott 5-HT3-


semmi semmi semmi

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel kell alkalmazni. A dexametazon adagja biztosítja a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokat.

Közepesen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma1. nap 2. nap 3. nap

EMEND 125 mg szájon át 80 mg szájon át 80 mg szájon átDexametazon 12 mg szájon át semmi semmi

5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták szokásos adagja. A

megfelelő adagolásra vonatkozó

információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-


semmi semmi

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell alkalmazni. A dexametazon adagja biztosítja a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokat.

Gyermekek és serdülőkSerdülők (12-17 évesek)Az EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. A EMEND kapszula ajánlott adagja naponta egyszer 125 mg szájon át az első napon, és 80 mg szájon át a második és harmadik napon. Az EMEND--et szájon át kell alkalmazni a kemoterápia előtt 1 órával az első, a második és a harmadik napon. Ha a második és a harmadik napon a beteg nem kap kemoterápiás kezelést, az EMEND-et reggel kell adni. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista alkalmazási előírásában. Ha az EMEND-del egy kortikoszteroid, például dexametazon kerül együttalkalmazásra, a kortikoszteroid szokásos adagjának 50%-át kell adni (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A 80 mg-os és a 125 mg-os kapszula biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél a megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában.

Általános információkMás kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatékonyságára vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal való együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott 5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását!

31

Különleges betegcsoportokIdősek (≥65 év)Idősek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

NemAz EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).


MájkárosodásEnyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitantalkalmazása az ilyen betegeknél fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módjaA kemény kapszulát egészben kell lenyelni.Az EMEND étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazást lásd a 4.5 pontban.


Középsúlyos-súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekKözépsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az EMEND-et ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd5.2 pont).

CYP3A4 interakciókAz EMEND-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan per osalkalmazott hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és szűk terápiás szélességgel rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergot alkaloid származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekannal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet.

Warfarinnal való együttes alkalmazása (CYP2C9 szubsztrát)Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az EMEND-kezelés alatt és minden 3 napos EMEND-kezeléstkövetően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell az INR-t (lásd 4.5 pont).

Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazásEMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd4.5 pont).

32



Az aprepitant (125 mg/80 mg) szubsztrátja, mérsékelt inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az EMEND-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. A kezelést követően az EMEND átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a glükuronidációra. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás.

Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájáraCYP3A4-gátlásA CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant (125 mg/80 mg) megemelheti azon egyidejűlegalkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. A CYP3A4 szubsztrátok orális alkalmazásakor a teljes expozíció-értéke akár háromszorosára is nőhet a 3 napos EMEND-kezelés alatt; az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Az EMEND-et tilos együtt alkalmazni pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal (lásd 4.3 pont). Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, amely ezen hatóanyagok plazmakoncentráció-növekedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Óvatosság tanácsolt az EMEND és az olyan szűk terápiás szélességű, orálisan alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).

KortikoszteroidokDexametazon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott EMEND-del együtt adva a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok

Documents

I.MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS...alatt, a 3napos, 125mg/80mg-os adagolási sémának megfelelően adagolt aprepitant mérsékelten gátolja a CYP3A4-et.Az aprepitant úgy tűnik,