Querschnittsbereich 4Immundefektdiagnostik

Ulrich Sack

Immundefekte

SubklassenmangelB-Zellen

Störungen von Regulator- und Effektorfunktionen

T-ZellenAgammaglobulinämieB-VorläuferT-Zell-DefekteT-VorläuferKombinierte ImmundefekteStammzelleBetroffenes Systemdurch (virale) Infekte• infektiöstherapiebedingt• iatrogenbei anderen Grunderkrankungen• sekundär

erworbenprimäre Immundefekteangeboren

kindliche transiente Hypogammaglobulinämie

physiologischeBedingungen des Auftretens

BeispieleKriterium

� Polytope Infektionen� Ungewöhnlich lange Infekte� Ungewöhnlich schwere Verläufe� Ungewöhnlich therapieresistente Infekte� Rezidivierende Infekte mit demselben Erreger� Ungewöhnliche Erreger� Impfinfekte� Familiäre Häufung

Hinweise auf Immundefekte -Infektionen

Infektionen unter Immunsuppression

• Viren• CMV, HSV, HPV, EBV• Hepatitiden B, C, D• Mykoplasmen• Bakterien• Pilze

� (Bekapselte) Bakterien� Staph aureus, Haemophilus influenzae,

Pneumokokken– Immunglobuline???– Komplement???

� (Fakultativ) intrazelluläre Erreger� Mycobacterien, Pneumocystis carinii� viele Pilze: Candida, Aspergillus� Viren

– Granulozyten???– T-Lymphozyten???

Verdachtsdiagnose Immundefekt

Klinische Hinweise auf ID

Chediak-Higashi.-SyndromAlbinismusX-linked AgammaglobulinämieDermatomyositis-ähnliche RötungTCandidiasisLouis-Bar-SyndromAtaxie, TeleangiektasenWiskott-Aldrich-SyndromEkzem, ThrombozytopenieLeukozytenadhäsionsdefektVerspäteter Abfall NabelschnurB, kombinierte ImmundefektePolymyelitis nach LebendimpfungT, kombinierte ImmundefekteGeneralisierte BCGitis nach ImpfungHyper-IgE-SyndromKalte StaphylokokkenabszesseG, C, T, kombinierte ImmundefekteOpportunistische InfekteB, T, kombinierte ImmundefektePneumocystis-carinii-PneumonieAlle ImmundefekteUngewöhnlich häufige und schwere InfektionenAlle ImmundefekteTherapieresistente InfektionenAlle ImmundefektePolytope InfektionenAlle ImmundefekteRezidivierende InfektionenDefektBefund

Hinweise auf Immundefekte -Laborparameter• Leukopenie• Neutropenie• Lymphopenie• Thrombozytopenie• Eosinophilie• erhöhte BSG• Infektionen

� Klinik: gehäufte Virus- und Pilzinfektionen– Viren: Herpesgruppe– Pilze: Candidiasis, Pilzsepsis

� Verdacht: T-Zell-Defekt� FACS-Befund:

– T-Zellen oder Subsets erniedrigt�Di George-Syndrom, Thymusaplasie�Wiskott-Aldrich-Syndrom (Thrombopenie, erniedrigtes IgM)

– T-Zellen oder Subsets normal (Lymphozytenfunktionen gestört)

– Mucocutane Candidiasis� ggf. funktionelle Folgediagnostik

Verdacht: T-Zell-Defekt

� Klinik: gehäufte bakterielle Infektionen– Pneumokokken, Haemophilus, Staphylokokken,

Streptokokken� Verdacht: B-Zell-Defekt � Immunglobulin im Serum

– IgM erhöht, IgA erniedrigt, IgG= Hyper-IgM-Syndrom– IgM=, IgA erniedrigt, IgG erhöht: sel. IgA-Mangel– alle Ig erniedrigt?

�FACS: keine B-Zellen: Mb.Bruton�FACS: verschiedene Defekte: CVID

� alle Ig normal– Neisserien: Komplementdefekte?– zusätzliche Pilzinfektionen: FACS: gestörte

Phagozytenfunktion?

Verdacht: B-Zell-Defekt

� normales IgG/IgA schließt Subklassenmangel nicht aus

� sekretorisches IgA im Speichel� Altersabhängigkeit der Werte� Hyper-IgM-Syndrom� Hyper IgE-Syndrom (DD Parasitosen, Allergien)

� Mangel, wenn: – IgG < 1g/l– IgA < 0,05 g/l– IgM < 0,5 g/l

Immunglobulinmangel

� Klinik: gehäuft Infektionen, gemischtes Erregerspektrum� Verdacht: Kombinierter B- und T-Zell-Defekt � FACS-Befund:

– reife T-Zellen erniedrigt– reife B-Zellen erniedrigt oder unverändert

� Immunglobulin im Serum– stark erniedrigt:

�SCID, Adenosin-Desaminase-Mangel, Retikuläre Dysgenesie– leicht erniedrigt

�Nezelof-Sy. (Thymusdysplasie)�Ataxia teleangiektatika�Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Mangel

Verdacht: Kombinierter ID

+++-CD3γ-Defizienzwenig IgM, IgE↑++wenigeWiscott-Aldrich-Syndrom

reduziert-+CD8Ataxia teleangiectaticameist reduziert-+-PNP-Defizienz

IgE↑+/-+/-+Maternale GvHD +++CD8MHC-II-Defizienz

reduziert+++Bare Lymphocyte-Syndromreduziert+++IL-2-Defizienz

nur IgM, IgA++CD4CD8- (ZAP-70-) Defizienzwenig IgM, IgE↑+-wenigeOmenn-Syndromnur wenig IgM++-IL-7Rα-Defizienznur wenig IgM-+-XL-SCID

+-+-JAK3-Defizienz----Retikuläre Dysgenesie-+--RAG-Defizienz----ADA-Defizienz

Serum-IgNKBT

Neutropenie

• < 1500/µl, schwer < 500/µl• Ursache:

– Ausreifungsstörung? - Knochenmark!– Peripherer Verbrauch? - anti-GrZ-Antikörper! – Funktionelle Tests– Adhärenz (CD18, Faktor X)– Chemotaxis (Assays mit FMLP, C5a)– Aktivierung (Oxidative burst, Chemilumineszenz, NBT)

Spaltprodukte erhöht Aktivierungsmarker

Spaltprodukte erhöht, Faktoren verbraucht

erworbene Defekte

C3, H, I erniedrigt pyogene Infekte

C1 Inhibitor erniedrigt hereditäres angio-neurotisches Ödem

Komplementsystem -Laborbefunde

Beispiel: sekundärer Imundefekt nach operativem Trauma

• Gewebeschädigung mit Nekrosen und Hämatomen• Lokale und systemische Ischämie mit Freisetzung von O2-

Radikalen• Massive Bluttransfusionen• Bakterielle Translokation• Kontamination durch zerstörte Hautbarrieren• + Streß +Narkose +ggf. Extrakorporale Zirkulation

Folgen:– Primäre posttraumatische Aktivierungsphase– Sekundäre Immundysfunktion

Veränderungen des unspezifischen Immunsystems nach Trauma

• Monozytose• TNF-α und IL-6-Plasmaspiegel erhöht• Sekretion von TNF-α und IL-6 aus Monozyten beschleunigt• IL-1-Sekretion aus Monozyten ⇓

• PGE2-Plasmaspiegel erhöht• Chemotaxis und Phagozytose ⇓• Freisetzung von O2-Radikalen• Freisetzung von Elastase• Synthese von Akut-Phase-Proteinen erhöht• C3a in Plasma erhöht• ATIII ⇓

Veränderungen des spezifischen Immunsystems nach Trauma

• Knochenmarksdepression• Lymphopenie• CD 4/CD 8 Ratio < 1• T- und B-Lymphozytenproliferation ⇓• Lymphokinfreisetzung ( IL-2, IL-3, IFNγ ) ⇓• IL-2-Rezeptorexpression ⇓

• Expression des MHC-class-II-Antigens ⇓• Veränderte Monozyten-T-Helfer-Lymphozyten-Interaktion• B-Lymphozytendifferenzierung ⇓

CMV-Infektion bei sekundärem ID nach Transplantation

• Häufigste infektiöse Komplikation im Verlauf nach Transplantationen

• Frühdiagnose entscheidend: – Serologie oft erst sehr spät (Immunsuppression!)– PCR und Antigennachweis gut etabliert– FACS-Hinweise bis zu zwei Wochen vor positiven

Befunden in Virologie• Hohe Rezidivrate (ca. 31%)• Frühtherapie oder Prophylaxe verbessern

Transplantatüberleben

CMV-Infektion bei sekundärem ID nach Transplantation

CMV-Infektion bei sekundärem ID nach Transplantation

Immundefekte -Differentialdiagnosen

• (Maligne) hämatologische Erkrankungen• Organdefekte (z.B. Zystische Fibrose)• HIV-Infektion• Allergie