İMMUNİTE DE KORUNMUŞ BÖLGE: DOKUYA ÖZGÜ İMMUN YANIT GELİŞİMİ

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ ÖRNEĞİ

Güher Saruhan-Direskeneli

İTF Fizyoloji AD

İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE

• İmmün yanıtın gelişimi

• Yapısal farklılık gösteren dokular

– Beyin

– Göz

– Testis

– Plasenta

• Özelleşmiş dokularda immun yanıt

• Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları

LENFOSİT AKTİVASYONU

Lenf yoluyla dokudan antijenlerin toplanması

Kan yoluyla antijenlerin toplanması

Lenfositlerin aktivasyonu ve edinsel

yanıtın başlangıcı

Efektör hücrelerin göçü ve kan yoluyla

antikorların dokuya iletilmesi

Deri Gastrointestinal Solunum

Lenf düğümü epitel ve bağ dokusundan

antijen toplar

Kan kaynaklı antijenleri dalağın antijen sunucu

hücreleri yakalar

LENFOİD DOKUDA DOLAŞIM

Yüksek endotelli

venül: Lenfosit

Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes Andrew L. Mellor & David H. Munn 2008

Baskılayıcı doku

ortamı

Diğer periferik dokular

Sistemik tolerans Timus

Doku hasarı İnfeksiyon yaralanma, tümor vb.

Transplantasyon immunobiolojisi Peter Medawar (1960 Nobel)

• Tümör hücreleri tavşan gözünde yavaşça büyürken, derinin altına yerleştirildiğinde büyümüyor

• Deriye graft konulduğunda immun yanıtla reddedilirken, graft yerleştirildikten hemen sonra lokal lenf ganglionu çıkarılırsa reddi gecikiyor

• Graft antijenlerinin özgül yanıtı lenf ganglionunda oluşturuyor

• Göz ve beynin efferent lenfatik drenaj sistemi yok

– Graft kökenli antijenlerin bu organlar dışına kaçamıyor

İmmünolojik ihmal (ignorans)

Korunmuş Bölge?: 1970 lerde

1. Bazı immun korunmuş alanlarda lenfatik drenaj yolları gösterilebilmiş!

Beyinden boyunda derin lenf ganglionlarına

Korunmuş alanlara yerleştirilen antijenik materiyal

2. kanda ve diğer organlarda da bulunmuş!

2. farklı özelliklerde bir sistemik immun yanıta neden olmuş!

KAN-DOKU BARİYERLERİNİN ÖZELLİKLERİ

• Vasküler endotel veya epitel dokulara geçişi düzenler

• Lenfatik akım tek yönlü (afferent)!

“İmmun korunmuş” organlarda bir hücredışı dolaşım sistemi:

– BOS Araknoid membranının villus yapıları ile venlere

– Aqueous humor Trabeküler ağ yapısından venöz dolaşıma

Afferent lenfatik yerine venöz!

Yanıt farklı olur: TOLERANS?

• MHC sınıf I ve sınıf II ekspresyonu birçok immun korunmuş bölgede azalmış ya da yoktur

• İmmun yanıtın haraplayıcı özelliğinden koruyucu etki!!

İmmun Yanıtta Dokuya Geçiş

Kan-Beyin Bariyeri MSS de : •Mikrodamar •Kapiler •Post-kapiler venül

Düşük pinositoz

Nöro-Vasküler Birim (NVU)

Neuwelt E, Lancet Neurology 2008

KAN BEYİN BARİYERİ

• Endotelde fenestrasyon olmayıp “Tight junction” bağlantılarının

görülmesi (Membran füzyonu)

• Endotel yüzeyinin glikokaliks ile (“-” yüklü) kaplı olması

• Kollajen tip IV ve laminin içeren bazal lamina bulunması

• Bazal lamina ile ilişkili kontraktil “perisit” hücrelerinin bulunması

• Glia limitans:

Astrositlerin ayaksı uzantıları ile bazal laminayı kaplaması

• Perivasküler makrofaj ve mikroglia hücrelerinin katılması

• Endotel hücrelerinin enerji harcayarak bariyer özelliğini sağlaması

MSS de Bariyer Yapıları

Neuwelt E, Lancet Neurology 2008

Beyin endoteli: Kan Beyin Bariyeri

Choriod plexus epiteli: BOS üretir

Araknoid membran epiteli

Circumventricular organ

MSS de Afferent Drenaj

MSS nin interstisyel sıvısı BOS’a akar ya da araknoid villiden kana döner

MSS çözünür antijenleri BOS ile olfaktoriyel sinir

afferentleri etrafından cribriform plak üzerinden nazal mukozaya taşınır

BOS choroid plexus da üretilir

Nazal mukozaya gelen MSS kökenli antijenler afferent lenfatiklerle boyun derin lenf düğümlerine akar

NRI-2012-Richard M. Ransohoff and B. Engelhardt

İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE

• İmmün yanıtın afferent gelişimi

• Yapısal farklılık gösteren dokular

– Beyin

– Göz

– Testis

– Plasenta

• Özelleşmiş dokularda immun yanıt

• Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları

GÖZ YAPISI

Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879-889

Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879

Göz kaynaklı antijen sunucu hücre: İmmunomodülatör çevre yapar (TGF-b, İL-10, CXCL2, CCL5 vb..)

Antijenik yapılar özelleşmiş dendritik hücrelerle kan yoluyla dalağa taşınır

Ön Kamara ile İlişkili Özellikli

Bölge

YÖNLENDİRİCİ ORTAM/YAPILAR

Streilein W, Nature Rev Immunol 3, 879

İNHİBİSYON •Transforme edici büyüme faktörü (TGF-b2) •Melanosit stimule eden hormon (MSH) •VIP •CGRP •Trombospondin •MIF •Kompleman inhibisyonu: CD46, CD55, CD59 •Apoptoz uyarısı: CD95L

Baskılayıcı T hücresine DÖNÜŞTÜRME

İMMUN KORUNMUŞ BÖLGE

• İmmün yanıtın afferent gelişimi

• Yapısal farklılık gösteren dokular

– Beyin

– Göz

– Testis

– Plasenta

• Özelleşmiş dokulara özgü immun yanıt

• Sinir sisteminde immun yanıt ve hastalıkları

Multipl skleroz hayvan modelinde (EAE) CD4+ T hücre girişi

Multipl Skleroz Patogenezinde Kemokinler

T hücre ve monosit infiltrasyonu

Demiyelinasyon

Akson kaybı

Lawrence Steinman 2009

VLA4

İnflamatuar sitokinler

Dolaşıma geri dönüş

Yapışma ve KBB geçişi

Multipl Skleroz Patogenezinde Rol Alan Hücreler

Autoimmune T cell responses in the central nervous system Joan Goverman 2009

AKTİF T HÜCRELERİNİN BEYİNE GİRİŞ YOLLARI

Joan Goverman Nature Rev Immunol 2009

Hangi T hücreleri? CD4 Yardımcı T

Demiyelinizasyon

T hücrenin yeniden

uyarılması

Dolaşımla göç

Periferde uyarılma

Mikroglia aktivasyonu

Nature Rev Immunol 9, 429-439, 2009 Serge Rivest

Mikroglia Yanıtı: KORUYUCU

Artık uzaklaştırılmaması Artık uzaklaştırılması

İnflamasyonun dağılması: nöral koruma

İnflamasyonun uzaması: nöral dejenerasyon

Alzheimer Gelişimi

Microglia Activation and Anti-inflammatory Regulation in Alzheimer's Disease Lih-Fen Lue, Mol Neurobiol 2010

MHC sınıf II Siyah Amiloid birikimi Kahve

ALZHEİMER Amiloid birikimi ile mikroglia aktivasyonu

Nature Reviews Immunology 9, 429-439, 2009 Serge Rivest

ALZHEİMER HASTALIĞINDA ‘SEKRETAZ’ ETKİNLİĞİ

Amiloid öncül proteini

Normal yıkım

Bozuk yıkım

Amiloid plak oluşumu!

Lökosit-Endotel Etkileşimi ile Nöronal Hiper-Uyarılabilme

Epileptik atak endotel-lökosit etkileşimi ile K+ girişinin kolaylaştırır. Astrositlerin tamponlayabileceğinden fazla K+ ve glutamat!

Nöromiyelitis Optika

Astrosit yüzey moleküllerine (Akuaporin) karşı antikor gelişimi ile astrosit harabiyeti

Otoantikorların Hedefleri

Targets of the humoral autoimmune response in multiple sclerosis Judith Fraussen 1, Nele Claes 1, Laura de Bock 1, Veerle Somers ⁎ 2014 JNI

Koruyucu Olmayan İmmun Yanıt Koruyucu İmmun Yanıt

Doku inflamasyonu

Antijenik uyarı

•Patojenik mikrobun yok edilmesi

İmmun tedavi girişimi

•Otoimmunite •Allerji ve astma •Fetal doku reddi •Transplant reddi

•Patojenik olmayan mikrobun devamlılığı •Oto antijenler •Zararsız antijenler •Normal hamilelik •Transplant kabulü

•Patojen temizliği •Tumor temizliği

•Patojen devamlılığı •Tumor gelişimi

Yararlı Patolojik

Nature Rev Immunol Creating immune privilege: active local suppression that benefits friends, but protects foes Andrew L. Mellor & David H. Munn 2008