Immunobiologie - Furet du Nord · MURPHY - WEAVER Immunobiologie de Janeway 4e édition Traduction de la 9e édition américaine de Pierre L. Masson 00_PGLM_JANEWAY.indd 3 26/02/18

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4e édition

Traduction de la 9e édition américaine de Pierre L. Masson


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Dépôt légal : 4e édition 2018Bibliothèque nationale, Paris : avril 2018 ISBN : 978-2-8073-0612-7Bibliothèque royale de Belgique, Bruxelles : 2018/13647/042


IX

Sommaire

PARTIE I INTRODUCTION À L’IMMUNO BIOLOGIE ET À L’IMMUNITÉ INNÉE

Chapitre 1 Concepts de base en immunologie 1Chapitre 2 Immunité innée : les premières lignes de défense 37Chapitre 3 Les réponses induites de l’immunité innée 77

PARTIE II RECONNAISSANCE DES ANTIGÈNES

Chapitre 4 Reconnaissance des antigènes par les récepteurs des cellules B et des cellules T 139Chapitre 5 Formation des récepteurs lymphocytaires d’antigène 173Chapitre 6 Présentation des antigènes aux lymphocytes T 213

PARTIE III DÉVELOPPEMENT DES RÉPERTOIRES DE RÉCEPTEURS DES LYMPHOCYTES MATURES

Chapitre 7 Signalisation des récepteurs lymphocytaires 257Chapitre 8 Développement des lymphocytes B et T 295

PARTIE IV RÉPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE

Chapitre 9 Immunité dépendant des cellules T 345Chapitre 10 Réponses immunitaires humorales 399Chapitre 11 Dynamique intégrée de l’immunité innée et adaptative 445Chapitre 12 Le système immunitaire des muqueuses 493

PARTIE V FONCTIONNEMENT NORMAL ET PATHOLOGIQUE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Chapitre 13 Échecs des mécanismes de défense 533Chapitre 14 Allergie et maladies allergiques 601Chapitre 15 Auto-immunité et transplantation 643Chapitre 16 Manipulation des réponses immunitaires 701

Annexes 749

Biographies 817

Crédits photographiques 819

Glossaire 821

Index 861



XI

PARTIE I INTRODUCTION À L’IMMUNO-BIOLOGIE ET À L’IMMUNITÉ INNÉE

Chapitre 1 Concepts de base en immunologie 1

Origines des cellules immunitaires des vertébrés 2

Principes de l’immunité innée 3

1-1 Des organismes commensaux causent peu de lésions tandis que les pathogènes endommagent les tissus par divers mécanismes 3

1-2 Des barrières anatomiques et chimiques constituent la première ligne de défense contre les pathogènes 5

1-3 Le système immunitaire est activé par des inducteurs inflammatoires qui indiquent la présence de pathogènes ou de lésions tissulaires 6

1-4 La lignée myéloïde comprend la plupart des cellules du système immunitaire inné 7

1-5 Les cellules servant de capteurs expriment des récepteurs qui reconnaissent des motifs microbiens et qui assurent une première discrimination entre soi et non soi 8

1-6 Les cellules servant de capteurs induisent une réaction inflammatoire en produisant des médiateurs tels que des chimiokines et des cytokines 9

1-7 Les lymphocytes innés et les cellules tueuses naturelles sont des cellules effectrices qui partagent certaines propriétés avec les lignées lymphoïdes du système immunitaire adaptatif 11

Résumé 11

Principes d’immunité adaptative 11

1-8 Lorsque leurs récepteurs interagissent avec un antigène, les lymphocytes acquièrent les capacités d’effecteur et de mémoire 12

1-9 Les anticorps et les récepteurs des cellules T sont composés de régions constantes et variables qui exercent des fonctions distinctes 13

1-10 Les anticorps et les récepteurs des cellules T reconnaissent des antigènes par des mécanismes fondamentalement différents 14

1-11 Les gènes des récepteurs antigéniques sont assemblés par réarrangements somatiques de segments géniques 15

1-12 Les lymphocytes activés par un antigène donnent naissance à des clones de cellules effectrices spécifiques d’antigène qui assurent l’immunité adaptative 15

1-13 Les lymphocytes porteurs de récepteurs auto-réactifs sont normalement éliminés au cours du développement ou sont fonctionnellement inactivés 16

1-14 Les lymphocytes viennent à maturité dans la moelle osseuse ou dans le thymus et se concentrent ensuite dans les tissus lymphoïdes répartis dans tout l’organisme 17

1-15 Les réponses immunitaires adaptatives sont déclenchées par l’antigène et les cellules présentatrices d’antigène dans les tissus lymphoïdes secondaires 18

1-16 Les lymphocytes rencontrent l’antigène et y répondent dans les organes lymphoïdes périphériques 19

1-17 Les surfaces muqueuses disposent de structures immunitaires qui réagissent aux microbes de l’environnement 22

1-18 Activés par un antigène, les lymphocytes prolifèrent dans les organes lymphoïdes périphériques, générant des cellules effectrices et la mémoire immunitaire 23

Résumé 24

Mécanismes effecteurs de l’immunité 25

1-19 Des réponses immunitaires innées peuvent choisir parmi plusieurs modules effecteurs les mieux adaptés à la protection contre différents types de pathogènes 26

1-20 Les anticorps protègent contre les pathogènes extracellulaires et leurs produits toxiques 27

1-21 Des cellules T dirigent l’immunité cellulaire et régulent les réponses des cellules B à la plupart des antigènes 29

1-22 Les déficiences héréditaires et acquises du système immunitaire entraînent une sensibilité accrue aux infections 31

1-23 La compréhension des réponses immunitaires adaptatives est nécessaire pour que les allergies, les maladies auto-immunes et les rejets de greffe puissent être contrôlés 32

1-24 La vaccination est le moyen le plus efficace de contrôler les maladies infectieuses 33

Résumé 34

Résumé du chapitre 1 34

Questions 35

Références générales 36

Table des matières


XII Table des matièresTable des matières

Chapitre 2 Immunité innée : les premières lignes de défense 37

Barrières anatomiques et défenses chimiques initiales 38

2-1 Les maladies infectieuses sont causées par divers agents vivants qui se répliquent dans leur hôte 38

2-2 Les surfaces épithéliales du corps constituent les premières lignes de défense contre l’infection 42

2-3 Des agents infectieux doivent surmonter les défenses innées de l’hôte pour établir un foyer infectieux 44

2-4 Des cellules épithéliales et des phagocytes produisent plusieurs sortes de protéines antimicrobiennes 45

Résumé 48

Le système du complément et l’immunité innée 49

2-5 Le système du complément reconnaît les microbes par leurs caractéristiques de surface ; en vue de leur destruction, il les marque en les couvrant de C3b 50

2-6 Pour activer la cascade du complément, la voie des lectines utilise des récepteurs solubles qui reconnaissent les surfaces microbiennes 53

2-7 La voie classique commence par l’activation du complexe C1 ; elle est homologue à la voie des lectines 56

2-8 L’activation du complément est confinée à la surface sur laquelle elle a été déclenchée 57

2-9 La voie alternative est une boucle d’amplification pour la formation de C3b qui est accélérée par la properdine en présence d’agents pathogènes 58

2-10 Les protéines membranaires et plasmatiques qui régulent la formation et la stabilité des C3 convertases déterminent l’étendue de l’activation du complément 60

2-11 Le complément s’est développé tôt au cours de l’évolution des organismes multicellulaires 61

2-12 La convertase C3 liée à la surface dépose un grand nombre de fragments C3b sur des surfaces de pathogènes et génère une activité de C5 convertase 62

2-13 Les phagocytes ingèrent les pathogènes couverts de protéines du complément qui sont reconnues par des récepteurs spécifiques 63

2-14 Les petits fragments de certaines protéines du complément déclenchent une réaction inflammatoire locale 65

2-15 Les protéines terminales du complément polymérisent pour former des pores dans les membranes ce qui peut tuer certains agents pathogènes 66

2-16 Les protéines de contrôle du complément régulent ses trois voies d’activation et protègent l’hôte de leurs effets destructeurs 67

2-17 Les pathogènes produisent plusieurs types de protéines qui peuvent inhiber l’activation du complément 71

Résumé 72


Questions 74

Références 75

Chapitre 3 Les réponses induites de l’immunité innée 77

Reconnaissance de motifs par des cellules du système immunitaire inné 77

3-1 Après leur entrée dans des tissus, de nombreux microbes sont reconnus, ingérés et tués par les phagocytes 78

3-2 Les récepteurs couplés aux protéines G sur les phagocytes joignent la reconnaissance des microbes à une efficacité accrue de la destruction intracellulaire 81

3-3 La reconnaissance microbienne et des lésions tissulaires déclenchent une réponse inflammatoire 85

3-4 Les récepteurs de type Toll représentent un ancien système de reconnaissance des pathogènes 87

3-5 Chez les mammifères, les récepteurs de type Toll sont activés par un grand nombre et une large variété de motifs moléculaires associés aux pathogènes 88

3-6 TLR-4 reconnaît le lipopolysaccharide bactérien associé aux protéines accessoires de l’hôte, MD-2 et CD14 92

3-7 Les TLR activent les facteurs de transcription NFκB, AP-1 et IRF pour induire l’expression de cytokines inflammatoires et d’interférons de type I 92

3-8 Les récepteurs intracellulaires de type NOD détectent les infections bactériennes et les lésions cellulaires 96

3-9 Les protéines NLRP réagissent à l’infection ou à une lésion cellulaire par activation d’un inflammasome inducteur de mort cellulaire et d’inflammation 98

3-10 Les récepteurs de type RIG-I détectent les ARN viraux cytoplasmiques et activent MAVS pour induire la production d’interféron de type I et des cytokines inflammatoires 101

3-11 Les détecteurs d’ADN cytosolique induisent la production d’interférons de type I par l’inter- médiaire de STING 103

3-12 L’activation des détecteurs innés dans les macrophages et les cellules dendritiques modifie l’expression de gènes qui ont un impact important sur la réponse immunitaire 104

3-13 Chez la drosophile, la signalisation Toll est déclenchée en aval de diverses molécules de reconnaissance des pathogènes 105

3-14 Les gènes TLR et NOD ont subi une diversification étendue chez les invertébrés et certains chordés primitifs 106

Résumé 106

Induction des réactions innées à une infection 107

3-15 Les cytokines et leurs récepteurs se répartissent en familles distinctes comprenant des protéines de structure apparentée 107

3-16 Les récepteurs des cytokines de la famille des hématopoïétines sont associés à la famille des tyrosine kinases JAK, qui activent les facteurs de transcription STAT 109


XIIITable des matièresTable des matières

3-17 Les chimiokines libérées par les macrophages et les cellules dendritiques recrutent des cellules effectrices dans les foyers infectieux 111

3-18 Les molécules d’adhérence cellulaire contrôlent les interactions entre les leucocytes et les cellules endothéliales au cours d’une réponse inflammatoire 113

3-19 Les neutrophiles constituent la première vague de cellules qui traversent la paroi des vaisseaux sanguins pour entrer dans un tissu enflammé 116

3-20 Le TNF-α est une cytokine importante qui limite localement l’infection mais induit un choc lorsqu’il est libéré de manière systémique 118

3-21 Les cytokines produites par les macrophages et les cellules dendritiques induisent une réaction systémique appelée réaction de phase aiguë 118

3-22 Les interférons induits par une infection virale contribuent de plusieurs manières à la défense de l’hôte 121

3-23 Plusieurs types de cellules lymphoïdes innées fournissent une protection à un stade précoce d’une infection 124

3-24 Les cellules NK sont activées par les interférons de type I et des cytokines provenant des macrophages 125

3-25 Les cellules NK expriment des récepteurs activateurs et inhibiteurs qui distinguent les cellules saines des infectées 126

3-26 Les récepteurs des cellules NK appartiennent à plusieurs familles structurelles, les KIR, les KLR et les NCR 128

3-27 Les cellules NK expriment des récepteurs activateurs qui reconnaissent des ligands induits sur les cellules infectées ou des cellules tumorales 130

Résumé 131


Questions 132

Références 133

PARTIE II RECONNAISSANCE DES ANTIGÈNES

Chapitre 4 Reconnaissance des antigènes par les récepteurs des cellules B et des cellules T 139

Structure d’une molécule typique d’anticorps 140

4-1 Les anticorps IgG sont constitués de quatre chaînes polypeptidiques 141

4-2 Les chaînes lourdes et légères d’immunoglobulines sont composées de régions variables et constantes 142

4-3 Les domaines d’une molécule d’immunoglobuline ont des structures similaires 142

4-4 La molécule d’anticorps peut être facilement clivée en fragments fonctionnels distincts 144

4-5 La région charnière de la molécule d’immunoglobuline la rend flexible lors de la liaison à plusieurs antigènes 145

Résumé 145

Interaction de la molécule d’anticorps avec son antigène spécifique 146

4-6 Des régions localisées de séquence hypervariable forme le site de liaison à l’antigène 146

4-7 Les anticorps lient les antigènes par les contacts que les CDR établissent en fonction de la taille et de la forme de l’antigène 147

4-8 Les anticorps se lient par diverses forces non covalentes à des conformations de la surface des antigènes 148

4-9 L’interaction des anticorps avec des antigènes intacts est influencée par des contraintes stériques 150

4-10 Certaines espèces produisent des anticorps avec des structures particulières 151

Résumé 152

Reconnaissance des antigènes par les cellules T 152

4-11 Le TCRα :β hétérodimérique des cellules T est très semblable au fragment Fab d’une immunoglobuline 153

4-12 Le récepteur des cellules T reconnaît l’antigène sous la forme d’un complexe d’un peptide étranger lié à une molécule du CMH 155

4-13 Il existe deux classes de molécules du CMH avec une composition de sous-unités distinctes mais des structures tridimensionnelles similaires 155

4-14 Les peptides sont liés de façon stable aux molécules du CMH et servent aussi à stabiliser la molécule du CMH à la surface cellulaire 158

4-15 Les molécules du CMH de classe I lient de petits peptides de 8-10 acides aminés par leurs extrémités 158

4-16 La longueur des peptides liés par les molécules du CMH de classe II n’est pas imposée 160

4-17 Les structures cristallines de plusieurs complexes peptide :CMH :récepteur de cellule T montrent la même orientation du récepteur T sur le complexe CMH :peptide 161

4-18 Les protéines de surface, CD4 et CD8, des cellules T contactent directement les molécules du CMH et sont requises pour répondre de manière efficace à l’antigène 163

4-19 La distribution des deux classes de molécules du CMH sur les cellules diffère 166

4-20 Une sous-population distincte de cellules T porte un autre récepteur constitué des chaînes γ et δ 166

Résumé 167


Questions 169

Références 170


XIV Table des matièresTable des matières

Chapitre 5 Formation des récepteurs lymphocytaires d’antigène 173

Réarrangement génique primaire d’immunoglobuline 174

5-1 Les gènes d’immunoglobulines sont réarrangés dans les progéniteurs des cellules productrices d’anticorps 174

5-2 Les gènes complets qui codent une région variable sont générés par la recombinaison somatique de segments géniques distincts 175

5-3 Plusieurs segments géniques V contigus sont présents dans chaque locus d’immunoglobuline 176

5-4 Le réarrangement des segments géniques V, D et J est guidé par des séquences d’ADN adjacentes 178

5-5 La réaction qui recombine les segments géniques V, D et J implique des enzymes modificatrices d’ADN qui sont soit spécifiques des lymphocytes ou ubiquitaires 179

5-6 La diversité du répertoire des immunoglobulines est générée par quatre processus principaux 184

5-7 Les multiples segments géniques hérités entrent dans différentes combinaisons 184

5-8 L’addition et la soustraction variables de nucléotides aux jonctions entre segments géniques contribuent à la diversité de la troisième région hypervariable 185

Résumé 186

Réarrangement génique du récepteur de cellule T 187

5-9 Les segments géniques des récepteurs de cellule T sont disposés de la même manière que les segments géniques des immunoglobulines et sont réarrangés par les mêmes enzymes 187

5-10 Les récepteurs de cellule T concentrent leur diversité dans la troisième région hypervariable 189

5-11 Les récepteurs des cellules T γ :δ sont aussi générés par réarrangement génique 190

Résumé 191

Diversité structurale des régions constantes d’immunoglobulines 191

5-12 Les différentes classes d’immunoglobulines se distinguent par la structure de la région constante de leurs chaînes lourdes 192

5-13 Les régions constantes confèrent une spécialisation fonctionnelle aux anticorps 193

5-14 IgM et IgD dérivent du même transcrit de pré-ARNm et sont tous deux exprimés à la surface des cellules B matures 194

5-15 Les formes transmembranaire et sécrétée des immunoglobulines sont générées à partir de transcrits alternatifs des chaînes lourdes 195

5-16 Les IgM et les IgA forment des polymères 197

Résumé 198

Évolution de la réponse immunitaire adaptative 198

5-17 Certains invertébrés génèrent une grande diversité dans un répertoire génique semblable à celui des immunoglobulines 198

5-18 Les agnathes possèdent un système immunitaire adaptatif qui utilise un réarrangement génique somatique pour diversifier des récepteurs construits à partir de domaines LRR 200

5-19 L’immunité adaptative dépendante de RAG basée sur un répertoire diversifié de gènes de type immunoglobuline (Ig) apparaît brusquement chez les poissons cartilagineux 202

5-20 Certaines espèces génèrent la diversité des immuno-globulines (Ig) de différentes manières 203

5-21 Les récepteurs α:β et γ :δ des cellules T sont présents chez les poissons cartilagineux 206

5-22 Des molécules du CMH de classe I et de classe II sont également trouvées d’abord chez les poissons cartilagineux 206

Résumé 207


Questions 208

Références 209

Chapitre 6 Présentation des antigènes aux lymphocytes T 213

Génération des ligands des récepteurs α :β des cellules T 214

6-1 La présentation de l’antigène intervient dans l’armement des cellules T effectrices et dans le déclenchement de leurs fonctions effectrices par lesquelles elles attaquent des cellules infectées par un pathogène 214

6-2 Des peptides sont générés par un protéasome à partir de protéines ubiquitinylées dans le cytosol 216

6-3 Les peptides du cytosol sont transportés par TAP dans le réticulum endoplasmique, puis apprêtés avant leur liaison aux molécules du CMH de classe I 218

6-4 Des molécules nouvellement synthétisées de CMH du classe I sont maintenues dans le réticulum endoplasmique jusqu’à ce qu’elles lient un peptide 219

6-5 Afin de sensibiliser les lymphocytes T CD8, les cellules dendritiques recourent à la présentation croisée pour exposer les peptides de protéines exogènes sur des molécules du CMH de classe I 222

6-6 Des protéines obtenues par endocytose, phagocytose ou autophagie génèrent les complexes peptide :CMH de classe II dans des vésicules endocytaires acidifiées 223

6-7 La chaîne invariante dirige les molécules nouvellement synthétisées du CMH de classe II vers des vésicules intracellulaires acidifiées 225


XVTable des matièresTable des matières

6-8 Les molécules du type CMH de classe II, HLA-DM et HLA-DO, régulent l’échange de CLIP pour d’autres peptides 226

6-9 Après leur activation, les cellules dendritiques cessent l’apprêtement antigénique en diminuant l’expression de la ligase E3, MARCH-1 229

Résumé 230

Le complexe majeur d’histocompatibilité et sa fonction 231

6-10 De nombreuses protéines impliquées dans l’apprêtement et la présentation de l’antigène sont codées par des gènes situés dans le CMH 231

6-11 Les produits des gènes du CMH des classes I et II sont très polymorphes 234

6-12 Le polymorphisme du CMH conditionne la reconnaissance de l’antigène par les cellules T en déterminant la liaison du peptide et les contacts entre le récepteur de cellule T et la molécule du CMH 235

6-13 Les cellules T qui reconnaissent des molécules de CMH étranger sont très nombreuses 239

6-14 De nombreuses cellules T répondent aux super- antigènes 240

6-15 Le polymorphisme du CMH élargit la gamme d’antigènes auxquels le système immunitaire peut répondre 241

Résumé 242

Génération des ligands pour les sous-populations des cellules T non conventionnelles 242

6-16 Divers gènes du CMH sont impliqués dans des fonctions immunitaires spécialisées 243

6-17 Des molécules spécialisées du CMH de classe I agissent comme ligands activateurs ou inhibiteurs des cellules NK et des sous-populations de cellules T non classiques 245

6-18 Des membres de la famille CD1 des molécules de type CMH de classe I présentent des lipides microbiens à des cellules NKT invariantes 246

6-19 La molécule non classique de CMH de classe I, MR1, présente des métabolites des folates microbiens à des cellules MAIT 248

6-20 Des cellules T γ:δ peuvent reconnaître divers ligands 249

Résumé 250


Questions 251

Références 252

PARTIE III DÉVELOPPEMENT DES RÉPERTOIRES DE RÉCEPTEURS DES LYMPHOCYTES MATURES 257

Chapitre 7 Signalisation des récepteurs lymphocytaires 257

Principes généraux de la transduction et de la propagation des signaux 257

7-1 Les récepteurs transmembranaires convertissent des signaux extracellulaires en réactions biochimiques intracellulaires 258

7-2 La propagation du signal intracellulaire est assurée par de grands complexes multiprotéiques de signalisation 260

7-3 De petites protéines G agissent comme des commutateurs moléculaires dans de nombreuses voies de signalisation 262

7-4 Les protéines de signalisation sont recrutées à la membrane par divers mécanismes 262

7-5 Les modifications post-traductionnelles des protéines peuvent à la fois activer et inhiber les voies de signalisation 263

7-6 L’activation de certains récepteurs génère de petites molécules qui servent de seconds messagers 264

Résumé 265

Signalisation des récepteurs antigéniques et activation des lymphocytes 265

7.7 Les récepteurs d’antigène consistent en chaînes variables de liaison antigénique associées à des chaînes invariantes qui exercent la fonction de signalisation 266

7-8 La reconnaissance de l’antigène par le récepteur de lymphocyte T et ses corécepteurs transmet à travers la membrane plasmique le signal qui déclenche la réaction cellulaire 267

7-9 La reconnaissance de l’antigène par le récepteur de cellule T (TCR) et ses corécepteurs entraîne la phosphorylation des ITAM par des kinases de la famille Src, déclenchant la première étape intracellulaire de la cascade de signalisation 268

7-10 Les ITAM phosphorylés recrutent et activent la tyrosine kinase ZAP-70 270

7-11 Les ITAM sont présents également dans d’autres récepteurs leucocytaires qui transmettent des signaux d’activation cellulaire 270

7-12 ZAP-70 activée phosphoryle des protéines échafaudage et favorise l’activation de la PI-3-kinase 271

7-13 La PLC-γ activée génère les seconds messagers, le diacylglycérol et l’inositol trisphosphate, qui conduisent à l’activation du facteur de transcription 272

7-14 L’entrée du Ca2+ active le facteur de transcription NFAT 273


XVI Table des matièresTable des matières

7-15 L’activation de Ras stimule MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase, protéine kinase activée par un mitogène) qui sert de relais menant à l’expression du facteur de transcription AP-1 274

7-16 La protéine kinase C active les facteurs de transcription NFκB et AP-1 276

7-17 L’activation de la PI-3-kinase amplifie les voies méta- boliques cellulaires via la sérine/thréonine kinase Akt 277

7-18 La signalisation du récepteur de cellule T (TCR) amplifie l’adhérence cellulaire dépendant des intégrines 278

7-19 La signalisation des récepteurs de cellule T (TCR) induit une réorganisation cytosquelettique en activant la petite GTPase Cdc42 279

7-20 La signalisation du récepteur de cellule B (BCR) ressemble à celle du récepteur de cellule T (TCR), mais certains composants sont propres aux cellules B 279

Résumé 282

Les récepteurs costimulateurs et inhibiteurs modulent la signalisation des récepteurs antigéniques dans les lymphocytes T et B 282

7-21 La protéine de surface cellulaire CD28 est un récepteur costimulateur requis pour l’activation des lymphocytes T naïfs 283

7-22 L’activation maximale de PLC-γ, qui est importante pour l’activation des facteurs de transcription, nécessite un signal costimulateur induit par CD28 284

7-23 Des membres de la superfamille des récepteurs du TNF amplifient l’activation des cellules T et des cellules B 284

7-24 Les récepteurs inhibiteurs des lymphocytes régulent négativement les réponses immunitaires en interférant avec les voies de signalisation costimulatrice 286

7-25 Les récepteurs inhibiteurs sur les lymphocytes atténuent les réponses immunitaires en recrutant des protéine ou lipide phosphatases 287

Résumé 288


Questions 290

Références 291

Chapitre 8 Développement des lymphocytes B et T 295

Développement des lymphocytes B 296

8-1 Les lymphocytes dérivent de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse 297

8-2 Le développement des cellules B commence par le réarrangement du locus de la chaîne lourde 299

8-3 Le récepteur de cellule pré-B, témoin de la production réussie d’une chaîne lourde complète, émet le signal de transition de cellule pro-B en pré-B 302

8-4 La signalisation par le récepteur de cellule pré-B (pré-BCR) inhibe la poursuite du réarrangement du locus de la chaîne lourde et impose une exclusion allélique 303

8-5 Les cellules pré-B réarrangent le locus des chaînes légères et expriment des immunoglobulines de surface 304

8-6 Avant de quitter la moelle osseuse, les cellules B immatures sont soumises au test d’autoréactivité 305

8-7 Les lymphocytes qui rencontrent des quantités suffisantes d’autoantigènes pour la première fois à la périphérie sont éliminés ou inactivés 308

8-8 Les cellules B immatures arrivant dans la rate se renouvellent rapidement et nécessitent des cytokines et des signaux positifs transmis par le récepteur de cellule B (BCR) pour leur maturation et leur survie à long terme 309

8-9 Les cellules B-1 constituent une sous-population lymphocytaire innée qui apparaît tôt au cours du développement 312

Résumé 313

Développement des lymphocytes T 315

8-10 Les progéniteurs de cellules T proviennent de la moelle osseuse, mais tous les événements importants de leur développement se déroulent dans le thymus 315

8-11 L’engagement dans la lignée des cellules T se produit dans le thymus après la signalisation de Notch 317

8-12 Les précurseurs des cellules T prolifèrent fortement dans le thymus, mais la plupart meurent 317

8-13 Les stades successifs du développement des thymocytes se caractérisent par des changements de molécules à la surface cellulaire 319

8-14 Selon leur stade de développement, les thymocytes sont localisés dans différentes zones du thymus 321

8-15 Les cellules T pourvues de récepteurs α :β ou γ :δ proviennent d’un progéniteur commun 322

8-16 Au cours du développement, les cellules T qui expriment des récepteurs de cellule T γ :δ apparaissent en deux phases distinctes 322

8-17 La synthèse réussie d’une chaîne β réarrangée permet la production d’un récepteur de cellule pré-T qui déclenche la prolifération cellulaire et bloque un réarrangement génique supplémentaire de chaîne β 324

8-18 Les gènes de la chaîne α des cellules T subissent des réarrangements successifs jusqu’à ce qu’une sélection positive ou la mort cellulaire intervienne 326

Résumé 328

Sélection positive et négative des cellules T 328

8-19 Seuls les thymocytes dont les récepteurs interagissent avec les complexes peptide du soi :CMH du soi peuvent survivre et poursuivre leur maturation 329

8.20 La sélection positive agit sur un répertoire de récepteurs de cellules T (TCR) dotées d’une spécificité inhérente pour les molécules du CMH 329


XVIITable des matièresTable des matières

8-21 La sélection positive coordonne l’expression de CD4 ou CD8 avec la spécificité du récepteur de cellule T (TCR) et les fonctions effectrices potentielles de la cellule 330

8-22 Les cellules épithéliales du cortex thymique assurent la sélection positive des thymocytes en développement 331

8-23 Les cellules T qui réagissent fortement avec des antigènes ubiquitaires du soi sont éliminées dans le thymus 332

8-24 La sélection négative est plus efficace en présence de cellules présentatrices d’antigène provenant de la moelle osseuse 334

8-25 La spécificité et/ou la force des signaux pour la sélection négative ou positive doivent être différentes 334

8-26 Des cellules T régulatrices qui reconnaissent le soi et des cellules T innées se développent dans le thymus 335

8-27 La phase finale de la maturation des cellules T se déroule dans la médullaire thymique 336

8-28 Les cellules T qui rencontrent en périphérie pour la première fois un antigène du soi en quantité suffisante sont éliminées ou inactivées 336

Résumé 337


Questions 339

Références 340

PARTIE IV RÉPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE

Chapitre 9 Immunité dépendant des cellules T 345

Développement et fonction des organes lymphoïdes secondaires – sites de déclenchement des réponses immunitaires adaptatives 347

9-1 Les lymphocytes T et B se trouvent dans des sites distincts des tissus lymphoïdes secondaires 347

9-2 Le développement des tissus lymphoïdes secondaires est contrôlé par des cellules inductrices de tissus lymphoïdes et des protéines de la famille des facteurs de nécrose tumorale 349

9-3 Les cellules T et B sont réparties dans des régions distinctes des tissus lymphoïdes secondaires par les actions des chimiokines 350

9-4 Les lymphocytes T naïfs migrent à travers les tissus lymphoïdes secondaires tout en testant les complexes peptide :CMH sur les cellules dendritiques 351

9-5 L’entrée des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes dépend de chimiokines et de molécules d’adhérence 352

9-6 L’activation des intégrines par des chimiokines est responsable de l’entrée des cellules T naïves dans les ganglions lymphatiques 353

9-7 La sortie des cellules T à partir des ganglions lymphatiques est contrôlée par un lipide chimiotactique 355

9-8 Les réponses des cellules T sont amorcées dans les organes lymphoïdes secondaires par des cellules dendritiques activées 356

9-9 Les cellules dendritiques apprêtent les antigènes provenant d’un large éventail de pathogènes 358

9-10 La signalisation TLR induite par un microbe dans les cellules dendritiques tissulaires induit leur migration dans des organes lymphoïdes et amplifie l’apprêtement antigénique 361

9-11 Les cellules dendritiques plasmacytoïdes produisent en abondance des interférons du type I et peuvent agir comme cellules auxiliaires pour la présentation de l’antigène par des cellules dendritiques classiques 363

9-12 Les macrophages sont des cellules de type « éboueur » qui peuvent être induites par des pathogènes pour présenter des antigènes étrangers aux cellules T naïves 363

9-13 Les cellules B sont très efficaces pour présenter des antigènes qui se lient à leur immunoglobuline de surface 364

Résumé 366

Sensibilisation des cellules T naïves par des cellules dendritiques activées par un pathogène 366

9-14 Des molécules d’adhérence cellulaire assurent l’interaction initiale des cellules T naïves avec les cellules présentatrices d’antigène 367

9-15 Les cellules présentatrices d’antigène émettent de multiples signaux qui stimulent l’expansion clonale et la différenciation des cellules T naïves 368

9-16 La costimulation par CD28 des cellules T activées induit l’expression de l’interleukine-2, et son récepteur de forte affinité 368

9-17 Des voies costimulatrices supplémentaires sont impliquées dans l’activation des lymphocytes T 369

9-18 Les lymphocytes T qui prolifèrent se différencient en cellules effectrices qui ne requièrent pas de costimulation pour agir 370

9-19 Les cellules T CD8 peuvent être activées de différentes manières pour devenir des cellules effectrices cytotoxiques 372

9-20 Les cellules T CD4 se différencient en plusieurs sous-populations de cellules effectrices fonctionnellement différentes 372

9-21 Des cytokines induisent la différenciation des cellules T CD4 naïves dans des voies effectrices distinctes 375

9-22 Les sous-populations de cellules T CD4 régulent de manière croisée leur différenciation respective par les cytokines qu’elles produisent 377


XVIII Table des matièresTable des matières

9-23 Les cellules T CD4 régulatrices sont impliquées dans le contrôle des réponses immunitaires adaptatives 379

Résumé 380

Propriétés générales des cellules T effectrices et de leurs cytokines 380

9-24 L’interaction des cellules T effectrices avec leurs cellules cibles commence par l’intervention non spécifique de molécules d’adhérence cellulaire 381

9-25 Une synapse immunologique se forme entre les cellules T effectrices et leurs cibles pour réguler la signalisation et pour diriger la libération des molécules effectrices 381

9-26 Les fonctions effectrices des cellules T dépendent des diverses molécules effectrices qu’elles produisent 383

9-27 Les cytokines peuvent agir localement ou à distance 383

9-28 Les cellules T expriment plusieurs cytokines de la famille du TNF sous forme de protéines trimériques habituellement associées à la surface cellulaire 386

Résumé 386

Cytotoxicité exercée par des cellules T 387

9-29 Les cellules T cytotoxiques induisent la mort programmée des cellules cibles par les voies extrinsèque et intrinsèque de l’apoptose 387

9-30 La voie intrinsèque de l’apoptose dépend de la libération du cytochrome c des mitochondries 389

9-31 Les protéines effectrices cytotoxiques qui déclenchent l’apoptose sont contenues dans les granules des cellules T CD8 cytotoxiques 390

9-32 Les cellules T cytotoxiques, à l’instar de tueurs en série sélectifs, s’attaquent à des cibles exprimant un antigène spécifique 391

9-33 Les cellules T cytotoxiques agissent aussi en libérant des cytokines 392

Résumé 392


Questions 393

Références 395

Chapitre 10 Réponses immunitaires humorales 399

Activation des cellules B par un antigène et des cellules T auxiliaires 400

10-1 L’activation des cellules B par un antigène implique des signaux provenant du récepteur de cellule B et des cellules TFH ou des antigènes microbiens 400

10-2 La reconnaissance combinée de l’antigène par les lymphocytes T et les cellules B favorise les réponses d’anticorps robustes 402

10-3 Les cellules B qui ont rencontré leurs antigènes migrent dans le site qui sépare la zone des cellules B de celle des cellules T dans les tissus lymphoïdes secondaires 403

10-4 Les cellules T expriment des molécules de surface et des cytokines qui activent les cellules B, qui à leur tour favorisent le développement des cellules TFH 406

10-5 Les lymphocytes B activés se différencient en plasmoblastes et plasmocytes sécréteurs d’anticorps 406

10-6 La deuxième phase d’une réponse immunitaire primaire des cellules B se produit lorsque les cellules B activées migrent dans les follicules et prolifèrent pour former des centres germinatifs 408

10-7 Les cellules B du centre germinatif subissent une hypermutation somatique de la région V, et les cellules avec des mutations qui améliorent l’affinité pour l’antigène sont sélectionnées 410

10-8 La sélection positive des cellules B du centre germinatif implique le contact avec les cellules TFH et la signalisation de CD40 412

10-9 Dans les cellules B, la cytidine désaminase induite par activation (AID) introduit des mutations dans les gènes transcrits 413

10-10 À la suite de l’intervention de l’AID, les voies de réparation des mésappariements et par excision de base contribuent à l’hypermutation somatique 414

10-11 L’AID déclenche la commutation de classe pour permettre à l’exon VH assemblé d’être associé à différents gènes CH au cours d’une réponse immunitaire 415

10-12 Les cytokines produites par des cellules TFH dirigent le choix de l’isotype pour la commutation de classe dans les réponses à anticorps T-dépendantes 418

10-13 Les cellules B qui survivent à la réaction du centre germinatif se différencient finalement en plasmocytes ou cellules mémoire 419

10-14 Des réponses de cellules B à certains antigènes ne nécessitent pas l’aide de cellules T 419

Résumé 421

Distributions et fonctions des classes d’immunoglobulines 422

10-15 Les diverses classes d’anticorps se distinguent par leur distribution dans l’organisme et par leurs fonctions effectrices 423

10-16 Un récepteur des immunoglobulines polymériques lie les régions Fc des IgA et IgM qu’il transporte à travers les barrières épithéliales 425

10-17 Le récepteur de Fc néonatal transporte les IgG à travers le placenta et prévient leur élimination de l’organisme 426

10-18 Les anticorps IgG et IgA de haute affinité peuvent neutraliser des toxines et bloquer l’infectiosité virale et bactériennes 426

10-19 Les complexes antigène-anticorps activent la voie classique du complément en se liant à C1q 429

10-20 Les récepteurs du complément et les récepteurs de Fc contribuent à éliminer les complexes immuns de la circulation 430

Résumé 431


XIXTable des matièresTable des matières

Destruction des pathogènes couverts d’anticorps par l’intermédiaire des récepteurs de Fc 432

10-21 Les récepteurs de Fc des cellules accessoires sont des récepteurs spécifiques d’immunoglobulines de différentes classes 432

10-22 Les récepteurs de Fc des phagocytes sont activés par des anticorps couvrant des pathogènes et permettent leur phagocytose et leur destruction 433

10-23 Des récepteurs de Fc déclenchent la destruction des cibles recouvertes d’anticorps par les cellules NK 435

10-24 Les mastocytes et les basophiles lient les anticorps IgE par l’intermédiaire du récepteur de Fcε de forte affinité 436

10-25 L’activation par les IgE des cellules accessoires joue un rôle important dans la résistance contre les infections parasitaires 437

Résumé 438


Questions 440

Références 441

Chapitre 11 Dynamique intégrée de l’immunité innée et adaptative 445

Intégration de l’immunité innée et adaptative en réponse à des types spécifiques de pathogènes 446

11-1 Le cours d’une infection peut être divisée en plusieurs phases distinctes 446

11-2 Les mécanismes effecteurs recrutés pour éliminer une infection dépendent des caractéristiques de l’agent infectieux 449

Résumé 452

Des lymphocytes T effecteurs renforcent les activités des cellules de l’immunité innée 452

11-3 Les cellules T effectrices sont guidées vers des tissus spécifiques et des foyers infectieux par des changements dans l’expression de leurs molécules d’adhérence et de leurs récepteurs de chimiokines 453

11-4 À mesure que l’immunité adaptative progresse, les foyers infectieux s’enrichissent en lymphocytes T effecteurs spécifiques du pathogène 457

11-5 Des cellules TH1 coordonnent et amplifient la réponse aux pathogènes intracellulaires par activation classique des macrophages 458

11-6 L’activation des macrophages par les cellules TH1 doit être strictement régulée pour éviter les dommages tissulaires 460

11-7 L’activation chronique des macrophages par les cellules TH1 entraîne la formation de granulomes pour contenir les pathogènes intracellulaires qui ne peuvent être éliminés 461

11-8 Les déficiences de l’immunité de type 1 révèlent son rôle important dans l’élimination des pathogènes intracellulaires 461

11-9 Les cellules TH2 coordonnent les réponses de type 2 pour expulser les helminthes intestinaux et réparer les lésions tissulaires 462

11-10 Les cellules TH17 coordonnent les réponses de type 3 pour accélérer l’élimination des bactéries et champignons extracellulaires 465

11-11 Les cellules T effectrices différenciées continuent de répondre aux signaux alors qu’elles exercent leurs fonctions effectrices 466

11-12 Les cellules T effectrices peuvent être activées pour libérer des cytokines indépendamment de la reconnaissance antigénique 467

11-13 Les cellules T effectrices sont capables de plasticité et de coopération qui permettent une adaptation des réactions anti-pathogènes 468

11-14 L’intégration des deux formes d’immunité, cellulaire et humorale, est essentielle pour la protection contre de nombreux types de pathogènes 469

11-15 Des réponses primaires de cellules T CD8 aux pathogènes peuvent se développer en l’absence d’aide des cellules T CD4 470

11-16 La guérison d’une infection s’accompagne de la mort de la plupart des cellules effectrices et de la génération de cellules mémoire 471

Résumé 472

Mémoire immunologique 473

11-17 La mémoire immunologique persiste longtemps après une infection ou une vaccination 473

11-18 En comparaison avec les réponses des cellules B naïves, celles des cellules B mémoire sont plus rapides et l’affinité pour l’antigène est plus forte 475

11-19 Les cellules B mémoire peuvent regagner les centres germinatifs et subir une hypermutation somatique supplémentaire et une maturation d’affinité pendant les réponses immunitaires secondaires 476

11-20 Des tétramères du CMH identifient des cellules T mémoire qui persistent à une fréquence accrue par rapport à celle qu’elles avaient en tant que cellules T naïves 477

11-21 Les cellules T mémoire proviennent de cellules T effectrices qui restent sensibles à l’IL-7 ou à l’IL-15 478

11-22 Les cellules T mémoire sont hétérogènes et comprennent des sous-populations de cellules T mémoire centrales, T mémoire effectrices et T mémoire tissulaires 480

11-23 L’aide de la cellule T CD4 est nécessaire pour la mémoire des cellules T CD8 et implique la signalisation CD40 et IL-2 482

11-24 Chez les personnes immunisées, les réponses secondaires et suivantes sont attribuables surtout aux lymphocytes mémoire 484

Résumé 485


Questions 487

Références 488


XX Table des matièresTable des matières

Chapitre 12 Le système immunitaire des muqueuses 493

Nature et structure du système immunitaire des muqueuses 493

12-1 Le système immunitaire des muqueuses protège les surfaces internes du corps 493

12-2 Les cellules du système immunitaire des muqueuses sont présentes dans des compartiments anatomiquement définis, mais elles sont aussi dispersées dans les muqueuses 496

12-3 L’intestin dispose de voies et de mécanismes distincts de capture d’antigènes 499

12-4 Le système immunitaire des muqueuses contient de nombreux lymphocytes effecteurs même en l’absence de maladie 500

12-5 La circulation des lymphocytes dans le système immunitaire des muqueuses est contrôlée par des molécules d’adhérence et des récepteurs de chimiokines spécifiques des tissus 501

12-6 La sensibilisation des lymphocytes dans une muqueuse peut induire une immunité protectrice dans d’autres muqueuses 502

12-7 Des populations distinctes de cellules dendritiques contrôlent les réponses immunitaires des muqueuses 503

12-8 Les macrophages et les cellules dendritiques jouent des rôles différents dans les réponses immunitaires des muqueuses 505

12-9 Les cellules présentatrices d’antigène dans la muqueuse intestinale captent l’antigène de diverses manières 505

12-10 L’IgA sécrétoire est la classe d’anticorps associée au système immunitaire des muqueuses 506

12-11 Des processus indépendants des T peuvent contribuer à la production d’IgA dans certaines espèces 509

12-12 Une déficience en IgA est relativement fréquente chez l’homme mais peut être compensée par l’IgM sécrétoire 509

12-13 La lamina propria intestinale contient des lymphocytes T effecteurs et des populations de cellules lymphoïdes innées inhabituelles 510

12-14 L’épithélium intestinal est un compartiment unique du système immunitaire 511

Résumé 514

La réponse de la muqueuse à l’infection et la régulation des réponses immunitaires de la muqueuse 514

12-15 Des pathogènes entériques suscitent une réaction inflammatoire locale et le développement d’une immunité protectrice 515

12-16 Des pathogènes induisent des réponses immunitaires adaptatives lorsque les défenses innées sont débordées 518

12-17 Les réponses des cellules T effectrices dans l’intestin protègent la fonction de l’épithélium 518

12-18 Le système immunitaire des muqueuses doit maintenir la tolérance aux antigènes étrangers inoffensifs 519

12-19 L’intestin normal contient en abondance des bactéries nécessaires à la santé 520

12-20 Les systèmes immunitaires inné et adaptatif contrôlent le microbiote tout en empêchant l’inflammation sans compromettre la capacité de réagir aux envahisseurs 521

12-21 Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement des fonctions immunitaires intestinale et systémique 522

12-22 Des réponses immunitaires complètes à des bactéries commensales provoquent une maladie intestinale 524

Résumé 525


Questions 526

Références 527

PARTIE V FONCTIONNEMENT NORMAL ET PATHOLOGIQUE DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Chapitre 13 Échecs des mécanismes de défense 533

Immunodéficiences 533

13-1 Une histoire d’infections répétées suggère un diagnostic d’immunodéficience 534

13-2 Les immunodéficiences primaires sont causées par des anomalies génétiques héréditaires 534

13-3 Des défauts dans le développement des cellules T peuvent entraîner de graves immunodéficiences combinées 535

13-4 Un DICS peut également résulter de défauts dans la voie de récupération des purines 538

13-5 Des défauts dans le réarrangement génique des récepteurs antigéniques peuvent causer un DICS 538

13-6 Les défauts de signalisation des récepteurs antigéniques de cellule T peuvent provoquer une immunodéficience sévère 539

13-7 Des défauts génétiques de la fonction thymique qui bloquent le développement des cellules T entraînent des immunodéficiences sévères 539

13-8 Des défauts dans le développement des cellules B entraînent des déficiences dans la production d’anticorps ce qui cause une incapacité d’éliminer les bactéries extracellulaires et certains virus 541

13-9 Des immunodéficiences peuvent être causées par des défauts dans l’activation et la fonction des cellules B ou T qui conduisent à des réponses à anticorps anormales 543


XXITable des matièresTable des matières

3-10 Des voies normales pour les défenses contre différents agents infectieux sont identifiées par des déficiences génétiques dans des voies de cytokines au cœur des réponses de type 1/TH1 et de type 3/TH17 546

3-11 Des défauts héréditaires dans la voie cytolytique des lymphocytes peuvent provoquer une lympho- prolifération incontrôlée et des réactions inflammatoires aux infections virales 548

13-12 Le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X est associé à une infection fatale par le virus Epstein-Barr et au développement de lymphome 550

13-13 Une immunodéficience est causée par des défauts héréditaires dans le développement des cellules dendritiques 551

13-14 Des déficits en composants du complément et en ses protéines régulatrices rendent la fonction immunitaire humorale défectueuse et provoquent des lésions tissulaires 552

13-15 Des défauts dans les cellules phagocytaires permettent l’extension des infections bactériennes 553

13-16 Des mutations dans les régulateurs moléculaires de l’inflammation peuvent provoquer des réactions inflammatoires incontrôlées qui se traduisent par une « maladie auto-inflammatoire » 556

13-17 La transplantation de cellules souches hématopoïétiques ou la thérapie génique peut être utile pour corriger les défauts génétiques 557

13-18 Des immunodéficiences secondaires non héritées peuvent prédisposer fortement aux infections et à la mort 558

Résumé 559

Évasion et subversion des défenses immunitaires 560

13-19 Des pathogènes bactériens extracellulaires ont développé différentes stratégies pour éviter la détection par des récepteurs de reconnaissance de motifs et la destruction par des anticorps, le complément et des peptides antimicrobiens 560

13-20 Les pathogènes bactériens intracellulaires peuvent échapper au système immunitaire en cherchant refuge à l’intérieur des phagocytes 563

13-21 L’évasion immunitaire est également pratiquée par les parasites protozoaires 565

13-22 Des virus à ARN utilisent différents mécanismes de variation anti génique pour garder de l’avance sur le système immunitaire adaptatif 566

13-23 Les virus à ADN utilisent des mécanismes multiples pour échapper aux réactions des cellules NK et CTL 568

13-24 Certains virus latents persistent in vivo en cessant de se répliquer jusqu’à ce que l’immunité diminue 571

Résumé 573

Syndrome d’immunodéficience acquise 573

13-25 Le VIH est un rétrovirus qui établit une infection chronique évoluant progressivement vers le sida 574

13-26 Le VIH infecte des cellules du système immunitaire et s’y réplique 576

13-27 Les lymphocytes T CD4 activés sont les sites principaux de réplication du VIH 578

13-28 Il existe plusieurs voies par lesquelles le VIH se transmet et établit une infection 579

13-29 Les variants du VIH avec un tropisme pour différents corécepteurs jouent des rôles distincts dans la transmission et la progression de la maladie 580

13-30 Une déficience génétique du corécepteur CCR5 confère une résistance à l’infection par le VIH 582

13-31 Une réponse immunitaire contrôle mais n’élimine pas le VIH 583

13-32 Le tissu lymphoïde est le principal réservoir du VIH 585

13-33 La variation génétique de l’hôte peut accélérer ou ralentir la progression de la maladie 585

13-34 La destruction de la fonction immunitaire par le VIH prédispose aux infections opportunistes et finalement à la mort 587

13-35 Les médicaments qui bloquent la réplication du VIH entraînent une diminution rapide du titre de virus infectieux et une augmentation des cellules T CD4 588

13-36 Au cours de l’infection, le VIH accumule de nombreuses mutations, ce qui peut entraîner la prolifération de variants pharmacorésistants 590

13-37 La vaccination contre le VIH est une solution attrayante mais se heurte à de nombreuses difficultés 591

13-38 La prévention et l’éducation sont essentielles pour le contrôle de la propagation du VIH et du sida 592

Résumé 593


Questions 594

Références 595

Chapitre 14 Allergie et maladies allergiques 601

IgE et maladies allergiques dépendantes de l’IgE 602

14-1 La sensibilisation implique une commutation de classe menant à la production d’IgE lors du premier contact avec un allergène 603

14-2 Bien que de nombreux types d’antigènes puissent provoquer une sensibilisation allergique, les protéases sont des agents sensibilisants communs 605

14-3 Des facteurs génétiques contribuent au développement de la maladie allergique dépendant de l’IgE 607

14-4 Des facteurs environnementaux peuvent interagir avec la susceptibilité génétique pour causer une maladie allergique 609


XXII Table des matièresTable des matières

14-5 Les cellules T régulatrices peuvent contrôler les réponses allergiques 611

Résumé 612

Mécanismes effecteurs dans les réactions allergiques dépendantes de l’IgE 612

14-6 La plupart des IgE sont liées aux cellules et déclenchent des mécanismes effecteurs du système immunitaire par des voies différentes de celles activées par d’autres isotypes d’anticorps 613

14-7 Les mastocytes résident dans les tissus et orchestrent les réactions allergiques 613

14-8 Au cours des réactions allergiques, les éosinophiles et les basophiles contribuent à l’inflammation et aux lésions tissulaires 616

14-9 Les réactions allergiques à IgE ont un début rapide, mais peuvent également conduire à des réponses chroniques 617

14-10 Un allergène introduit dans le sang peut provoquer une réaction anaphylactique 619

14-11 L’inhalation d’un allergène est associée au développement de la rhinite et de l’asthme 621

14-12 L’allergie à des aliments particuliers provoque des réactions systémiques ainsi que des symptômes limités à l’intestin 624

14-13 Les maladies allergiques à IgE peuvent être traitées par inhibition des voies effectrices responsables des symptômes ou par des thérapies de désensibilisation visant à restaurer la tolérance biologique à l’allergène 625

Résumé 627

Maladies allergiques non dépendantes de l’IgE 628

14-14 Chez des individus susceptibles, la liaison d’un médicament à des cellules sanguines circulantes peut induire des réactions d’hypersensibilité n’impliquant pas les IgE 628

14-15 Une maladie systémique causée par la formation de complexes immuns peut survenir après l’administration de grandes quantités d’antigènes faiblement catabolisés 628

14-16 Des réactions d’hypersensibilité peuvent être causées par des cellules TH1 et des lymphocytes T CD8 cytotoxiques 630

14-17 La maladie cœliaque a des caractéristiques à la fois de réaction allergique et d’auto-immunité 634

Résumé 636

Résumé au chapitre 14 636

Questions 637

Références 638

Chapitre 15 Auto-immunité et transplantation 643

Développement et rupture de la tolérance au soi 643

15-1 Une fonction critique du système immunitaire est de distinguer le soi du non soi 643

15-2 De multiples mécanismes de tolérance préviennent normalement l’auto-immunité 645

15-3 La délétion centrale, ou inactivation des lymphocytes nouvellement formés, est le premier point de contrôle de la tolérance au soi. 646

15-4 Les lymphocytes qui lient des antigènes du soi avec une affinité relativement faible les ignorent habituellement, mais dans certaines circonstances ils sont activés 647

15-5 Des antigènes dans des sites immunologiquement privilégiés n’induisent pas de réponse immunitaire, mais peuvent servir de cibles 648

15-6 Des cellules T auto-réactives qui expriment des cytokines particulières peuvent être non pathogènes ou supprimer des lymphocytes pathogènes 649

15-7 Des réponses auto-immunes peuvent être contrôlées à différents stades par des cellules T régulatrices 650

Résumé 652

Maladies auto-immunes et pathogénie 652

15-8 Des réponses immunitaires adaptives spécifiques d’auto antigènes peuvent causer une maladie auto-immune 652

15-9 L’auto-immunité peut être classée en maladie systémique ou spécifique d’organe 653

15-10 De multiples composants du système immunitaire sont en général recrutés dans une maladie auto- immune 654

15-11 Une maladie auto-immune chronique se développe par des rétroactions inflammatoires positives, l’impossibilité d’éliminer l’autoantigène et une expansion de la réaction auto-immune 657

15-12 Les anticorps et les cellules T effectrices peuvent causer des lésions tissulaires au cours des maladies auto-immunes 659

15-13 Les autoanticorps contre les cellules sanguines entraînent leur destruction 661

15-14 La fixation du complément aux cellules, même si elle ne déclenche pas de lyse, induit une réaction inflammatoire puissante 661

15-15 Des autoanticorps dirigés contre des récepteurs provoquent des maladies en stimulant ou en bloquant la fonction de ces récepteurs 662

15-16 Les autoanticorps dirigés contre des antigènes extracellulaires provoquent des lésions inflammatoires 663

15-17 Des cellules T spécifiques d’antigènes du soi peuvent causer des lésions tissulaires directes et soutenir la production d’autoanticorps 665

Résumé 668


XXIIITable des matièresTable des matières

Bases génétiques et environnementales de l’auto-immunité 669

15-18 Les maladies auto-immunes ont une forte composante génétique 669

15-19 Des approches fondées sur la génomique fournissent un nouvel aperçu de la base immunogénétique de l’auto-immunité 670

15-20 De nombreux gènes qui prédisposent à l’auto-immunité se répartissent dans des catégories qui touchent un ou plusieurs des mécanismes de tolérance 674

15-21 Défauts monogéniques de la tolérance immunitaire 674

15-22 Les gènes du CMH jouent un rôle important dans le contrôle de la prédisposition à une maladie auto-immune 676

15-23 Des variantes génétiques qui altèrent les réponses immunitaires innées peuvent prédisposer à une maladie inflammatoire chronique dépendant des lymphocytes T 678

15-24 Des événements externes peuvent déclencher une auto-immunité 679

15-25 Une infection peut conduire à une maladie auto- immune en fournissant un environnement qui favorise l’activation des lymphocytes 680

15-26 Une réactivité croisée entre des molécules étrangères de pathogènes et des molécules du soi peut conduire à des réponses anti-soi et à une maladie auto-immune 680

15-27 Des médicaments et des toxines peuvent provoquer des syndromes auto-immuns 682

15-28 Des événements aléatoires peuvent être nécessaires pour l’induction de l’auto-immunité 682

Résumé 682

Réactions aux alloantigènes et rejet de greffe 683

15-29 Le rejet de greffe est une réaction immunologique dépendant principalement des lymphocytes T 683

15-30 Le rejet de greffe est causé principalement par la forte réaction immunitaire aux molécules du CMH étranger 684

15-31 Dans les greffes à CMH identiques, le rejet est provoqué par des peptides provenant d’autres alloantigènes et présentés par le CMH du greffon 685

15-32 Les alloantigènes de l’organe transplanté peuvent être présentés de deux manières aux lymphocytes T du receveur 686

15-33 Les anticorps qui réagissent avec l’endothélium provoquent un rejet de greffe suraigu 688

15-34 L’insuffisance tardive des organes transplantés est causée par une lésion chronique du greffon 688

15-35 Divers organes sont transplantés régulièrement en médecine clinique 689

15-36 L’inverse du rejet de greffe est la maladie du greffon contre hôte 691

15-37 Des cellules T régulatrices sont impliquées dans des allo-réactions immunitaires 692

15-38 Le fœtus est une allogreffe tolérée de manière répétée 693

Résumé 694


Questions 695

Références 696

Chapitre 16 Manipulation des réponses immunitaires 701

Traitement des réactions immunitaires indésirables 701

16-1 Les corticostéroïdes sont de puissants agents anti-inflammatoires qui modifient la transcription de nombreux gènes 702

16-2 Des agents cytotoxiques causent une immuno- suppression en tuant des cellules en division et ont de graves effets secondaires 703

16-3 La ciclosporine A, le tacrolimus, la rapamycine et les inhibiteurs des JAK sont des immunosuppresseurs puissants qui interfèrent dans diverses voies de signalisation des cellules T 704

16-4 Des anticorps contre des molécules de surface cellulaire ont été utilisés pour éliminer des sous-populations lymphocytaires ou pour inhiber une fonction cellulaire 706

16-5 L’ingénierie des anticorps vise à réduire leur immuno- génicité chez l’homme 707

16-6 Des anticorps monoclonaux peuvent être utilisés pour prévenir le rejet d’allogreffe 708

16-7 L’épuisement des lymphocytes autoréactifs peut traiter une maladie auto-immune 710

16-8 Les agents biologiques qui bloquent le TNF-α, l’IL-1 ou l’IL-6 peuvent soulager des maladies auto-immunes 711

16-9 Des agents biologiques peuvent bloquer la migration cellulaire vers les foyers inflammatoires et atténuer les réponses immunitaires 712

16-10 Le blocage des voies costimulatrices qui activent les lymphocytes peut être utilisé pour traiter une maladie auto-immune 713

16-11 Certains médicaments couramment utilisés possèdent des propriétés immunomodulatrices 713

16-12 L’administration contrôlée d’antigène peut être utilisée pour manipuler la nature d’une réponse spécifique de cet antigène 714

Résumé 714

Utiliser la réponse immunitaire pour attaquer des tumeurs 716

16-13 Le développement de tumeurs transplantables chez la souris a permis la découverte de réponses immunitaires contre les tumeurs 716


XXIV Table des matièresTable des matières

16-14 Les tumeurs sont « révisées » par le système immunitaire à mesure qu’elles évoluent et peuvent échapper au rejet de plusieurs façons 717

16-15 Les antigènes de rejet de tumeur peuvent être reconnus par des lymphocytes T et forment la base des immuno-thérapies 720

16-16 Des cellules T exprimant des récepteurs antigéniques chimériques constituent un traitement efficace dans certaines leucémies 723

16-17 Des anticorps monoclonaux contre des antigènes tumoraux, seuls ou liés à des toxines, peuvent contrôler la croissance tumorale 724

16-18 L’amplification de la réponse immunitaire aux tumeurs par la vaccination est prometteuse pour la prévention et la thérapie du cancer 726

16-19 Le blocage de point de contrôle peut amplifier les réponses immunitaires aux tumeurs existantes 727

Résumé 728

Lutter contre les maladies infectieuses par des vaccinations 729

16-20 Les vaccins peuvent être constitués de pathogènes atténués ou d’extraits d’organismes tués 730

16-21 La plupart des vaccins efficaces induisent la production d’anticorps qui empêchent les dommages causés par les toxines ou qui neutralisent le pathogène et stoppent l’infection 731

16-22 Les vaccins efficaces doivent induire une protection durable tout en étant sûrs et peu coûteux 732

16-23 Les vaccins viraux atténués sont généralement plus efficaces que les vaccins tués et peuvent être rendus plus sûrs par l’utilisation de la technologie de l’ADN recombinant 732

16-24 On peut développer des vaccins vivants atténués en sélectionnant des bactéries non pathogènes ou inactivées ou encore en créant des parasites génétiquement atténués (PGA) 734

16-25 La voie de vaccination est un déterminant important du succès 735

16-26 La vaccination par Bordetella pertussis illustre l’importance de la sécurité perçue d’un vaccin 736

16-27 Des vaccins conjugués ont été développés sur base de la collaboration des cellules T et B interagissant avec le même antigène 737

16-28 Les vaccins à base de peptides peuvent induire une immunité protectrice, mais ils nécessitent des adjuvants et doivent être dirigés vers les cellules et le compartiment intracellulaire appropriés pour être efficaces 738

16-29 Les adjuvants sont indispensables pour amplifier l’immunogénicité des vaccins, mais peu sont approuvés pour l’usage humain 739

16-30 Une immunité protectrice peut être induite par une vaccination à base d’ADN 740

16-31 Une vaccination et un blocage de point de contrôle peuvent être utiles pour contrôler des infections chroniques 741

Résumé 742


Questions 743

Références 744

Annexe I La boîte à outils de l’immunologiste 749

A-1 Immunisation 749

A-2 Réponses à anticorps 752

A-3 Chromatographie d’affinité 753

A-4 Les RIA (RadioImmunoAssay), les ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) et la technique d’inhibition compétitive 753

A-5 Hémagglutination et groupage sanguin 755

A-6 Test de Coombs et détection d’une incompatibilité dans le système Rhésus 756

A-7 Anticorps monoclonaux 757

A-8 Production des régions V d’anticorps par la technologie phage display 758

A-9 Génération d’anticorps monoclonaux humains chez des individus vaccinés 759

A-10 Immunofluorescence 760

A-11 Microscopie immunoélectronique 761

A-12 Immunohistochimie 762

A-13 Immunoprécipitation et co-immunoprécipitation 762

A-14 Immuno-empreinte (western blot) 764

A-15 Utilisation d’anticorps pour l’isolement et la caractérisation de complexes multiprotéiques par spectrométrie de masse 764

A-16 Isolement des lymphocytes du sang par fractionnement en gradient de densité 766

A-17 Isolement des lymphocytes tissulaires 766

A-18 Cytométrie de flux et analyse par FACS 767

A-19 Isolement des lymphocytes par des billes magnétiques couvertes d’anticorps 770

A-20 Isolement de lignées cellulaires T homogènes 770

A-21 Culture en dilution limite 771

A-22 Le test ELISPOT 773

A-23 Identification des sous-populations fonctionnelles de cellules T sur base de la production de cytokines ou l’expression de facteurs de transcription 773

A-24 Identification de la spécificité du récepteur T au moyen des tétramères de CMH :peptide 776

A-25 Utilisation des biosenseurs pour mesurer les vitesses d’association et de dissociation des récepteurs d’antigène à leurs ligands 777

A-26 Tests de prolifération lymphocytaire 778


XXVTable des matièresTable des matières

A-27 Mesure de l’apoptose 779

A-28 Tests des cellules T cytotoxiques 780

A-29 Tests des cellules T CD4 782

A-30 Transfert de l’immunité protectrice 782

A-31 Transfert adoptif des lymphocytes 783

A-32 Transfert de cellules souches hématopoïétiques 784

A-33 Administration d’anticorps in vivo 785

A-34 Souris transgéniques 786

A-35 Invalidation (knockout) génique par dislocation ciblée 786

A-36 Inactivation génique par ARN interférent (ARNi) 790

Annexes II-IV 791

Biographies 817

Crédits photographiques 819

Glossaire 821

Index 861



L’immunologie est l’étude de la défense de l’organisme contre les infections. Nous vivons entourés par des micro-organismes, dont beaucoup sont pathogènes et, malgré cette exposition constante, nous tombons rarement malades. Comment le corps se défend-il ? Lors d’une infection, comment élimine-t-il l’intrus et parvient-il à guérir ? Par quel mécanisme, restons-nous longtemps immunisés contre des maladies infec-tieuses que nous n’avons contractées qu’une seule fois ? Ce sont les questions aux-quelles tentent de répondre les immunologistes, qui s’efforcent de comprendre comment notre organisme se protège aux niveaux cellulaire et moléculaire contre les infections.

L’origine de l’immunologie est généralement attribuée à Edward Jenner pour son tra-vail de la fin du 18e siècle (Fig. 1.1). La notion d’immunité, c’est-à-dire l’aptitude à résister à une maladie après l’avoir contractée une première fois, est connue depuis la Grèce antique. La variolisation, déjà connue de Jenner, consistait en l’inhalation de la sérosité de pustules de variole ou en son transfert dans des blessures cutanées superfi-cielles. Cette forme de protection contre la maladie était pratiquée depuis les années 1400 au Moyen-Orient et en Chine. Jenner avait observé que la variole de la vache ou vaccine, une maladie relativement bénigne, semblait conférer une protection contre la variole humaine, une maladie souvent mortelle. En 1796, Jenner démontra que l’ino-culation de la vaccine protégeait le receveur contre la variole. Ce test scientifique fut sa contribution originale. Deux mois après avoir été inoculés, les individus ont résisté au contact avec la sérosité de pustules de variole.

Jenner appela ce procédé vaccination, et ce terme est toujours utilisé pour décrire le processus d’inoculation d’individus sains avec des souches affaiblies ou atténuées d’agents vecteurs de maladies afin de conférer une protection contre ces maladies. Bien que l’expérience hardie de Jenner ait été un succès, il a fallu près de deux siècles pour que la vaccination contre la variole se généralise. Ce progrès a permis à l’Organi-sation Mondiale de la Santé d’annoncer en 1979 que la variole avait été éradiquée (Fig. 1.2), sans doute une des grandes victoires de la médecine moderne.

À la fin du 19e siècle, les découvertes faites par de brillants microbiologistes ont permis d’étendre la stratégie de vaccination de Jenner. Robert Koch a démontré que des mala-dies infectieuses étaient causées par des micro-organismes spécifiques. En 1880, Louis Pasteur inventa un vaccin contre le choléra des poules et développa un vaccin antira-bique, qui s’avéra d’une efficacité remarquable lors du premier essai sur un jeune garçon mordu par un chien enragé.

Concepts de base en immunologie 1

PARTIE IINTRODUCTION À L’IMMUNOBIOLOGIE ET À L’IMMUNITÉ INNÉE

1 Concepts de base en immunologie2 Immunité innée : les premières lignes de défense3 La réponse induite de l’immunité innée

DANS CE CHAPITREOrigines des cellules immunitaires des vertébrés

Principes de l’immunité innée

Principes de l’immunité adaptative

Mécanismes effecteurs de l’immunité

Fig. 1.1 Edward Jenner. Portrait par John Raphael Smith. Reproduit avec l’autorisation de Yale University, Harvey Cushing/John Hay Whitney Medical Library.

Immunobiology | chapter 1 | 01_001Murphy et al | Ninth edition© Garland Science design by blink studio limited

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2 Principes de l’immunité innéeChapitre 1 : Concepts de base en immunologie

Ces succès pratiques ont conduit à l’étude des mécanismes de protection et ainsi au développement de l’immunologie. En 1890, Emil von Behring et Shibasaburo Kita-sato découvrirent que le sérum d’animaux immunisés contre la diphtérie ou le tétanos exerçait une « activité antitoxique » qui conférait aux gens une protection transitoire contre les effets de la toxine diphtérique ou tétanique. Cette propriété était due aux anticorps, protéines qui lient spécifiquement les toxines et les neutralisent. L’hypo-thèse que ces anticorps puissent jouer un rôle crucial dans l’immunité fut renforcée par Jules Bordet, qui a découvert en 1889 le complément, un composant sérique qui contribue avec les anticorps à la destruction des bactéries pathogènes.

Une réponse spécifique contre des pathogènes potentiels, par exemple la production d’anticorps contre un pathogène particulier, est connue sous le nom d’immunité adaptative, car elle se développe comme une adaptation à l’infection par ce patho-gène. L’immunité adaptative se distingue de l’immunité innée, déjà connue à l’époque où von Behring développait une thérapie sérique contre la diphtérie, principalement par le travail du grand immunologiste russe Elie Metchnikoff, qui a découvert que de nombreux micro-organismes pouvaient être ingérés et digérés par des cellules phago-cytaires, qui contribuent ainsi aux défenses non spécifiques contre l’infection. Alors que ces cellules – que Metchnikoff appelait « macrophages » – sont toujours présentes et prêtes à agir, l’immunité adaptative nécessite du temps pour se développer, mais elle est très spécifique.

Il est apparu rapidement que des anticorps spécifiques peuvent être induits par de nombreuses substances différentes appelées antigènes puisque, à leur contact, des anticorps sont générés. Paul Ehrlich a lancé le développement d’un antisérum comme traitement de la diphtérie et développé des méthodes de standardisation des sérums à usage thérapeutique. Aujourd’hui, le terme antigène désigne toute substance reconnue par le système immunitaire adaptatif. Les antigènes sont des protéines, des glycopro-téines et des polysaccharides de pathogènes, mais ils peuvent comprendre une gamme beaucoup plus large de structures chimiques, par exemple des métaux tels que le nic-kel, des médicaments tels que la pénicilline et des produits chimiques organiques tels que l’urushiol (un mélange de pentadécyl-catéchols) présent dans les feuilles du lierre vénéneux. Metchnikoff et Ehrlich ont partagé le Prix Nobel de 1908 pour leurs travaux respectifs sur l’immunité.

Dans ce chapitre, nous décrirons successivement les principes de l’immunité innée et adaptative, les cellules du système immunitaire et les tissus dans lesquels elles se déve-loppent et circulent. Nous expliquerons ensuite les fonctions spécialisées des différents types cellulaires et les mécanismes par lesquels elles éliminent l’infection.

Origines des cellules immunitaires des vertébrés

Le corps est protégé des agents infectieux, de leurs toxines et des dommages qu’ils occasionnent par diverses cellules effectrices et molécules qui, ensemble, constituent le système immunitaire. Les réponses immunitaires innées et adaptatives dépendent des activités de globules blancs ou leucocytes. Toutes ces cellules proviennent de la moelle osseuse, où plusieurs d’entre elles se développent et arrivent à maturité. Mais certaines, en particulier certaines populations de macrophages résidant dans les tissus (par exemple, la microglie du système nerveux central), proviennent du sac vitellin ou du foie fœtal au cours du développement embryonnaire. Ils infiltrent les tissus avant la naissance et persistent tout au long de la vie en tant que populations indépendantes et auto-renouvelables. Arrivées à maturité, les cellules immunitaires résident dans des tissus périphériques, circulent dans le sang ou dans un réseau vasculaire spécialisé appelé système lymphatique. Celui-ci draine le liquide extracellulaire et les cellules immunitaires à partir des tissus et les transporte à travers le corps pour les ramener finalement dans le sang. On appelle ce liquide la lymphe.

Tous les éléments cellulaires du sang, les globules rouges qui transportent l’oxygène, les plaquettes qui déclenchent la coagulation du sang dans les tissus endommagés et les globules blancs du système immunitaire, dérivent des cellules souches hémato-poïétiques (CSH) de la moelle osseuse. Puisqu’elles peuvent donner naissance à tous

Fig. 1.2 L’éradication de la variole par la vaccination. Après une période de 3 ans durant laquelle aucun cas de variole n’a été enregistré, l’Organisation Mondiale de la Santé fut en mesure d’annoncer en 1979 que la variole avait été éradiquée et que la vaccination était arrêtée. Des réserves de virus ont cependant été constituées dans quelques laboratoires, mais d’aucuns craignent qu’elles ne soient le point de départ de nouvelles épidémies. Ali Maow Maalin (panneau du bas) qui a contracté la variole et y a survécu fut le dernier cas en Somalie en 1977. Cliché du Dr. Jason Weisfeld.


éradicationof�cielle

de la variole

Nombre depays avecun cas ou

plus parmois

1965 1970 1975 1980

30

15

0

Année


3Principes de l’immunité innéeChapitre 1 : Concepts de base en immunologie

les différents types de cellules sanguines, elles sont également qualifiées de pluripo-tentes. Les cellules souches hématopoïétiques donnent naissance à des cellules dont le potentiel de développement est plus limité. Il s’agit des progéniteurs immédiats des globules rouges, des plaquettes et des deux principales catégories de globules blancs, les lignées lymphoïdes et myéloïdes. La Fig. 1.3 reprend les différents types de cellules sanguines et les relations entre lignées.

Principes de l’immunité innée

Dans cette partie du chapitre, nous décrirons les principes de l’immunité innée ainsi que les molécules et cellules qui assurent une protection continue contre une invasion par des pathogènes. Bien que les globules blancs appelés lymphocytes soient les mieux outillés pour reconnaître et viser des micro-organismes patho-gènes, ils ont besoin de la participation du système immunitaire inné pour préparer leurs attaques. Afin d’éliminer les germes agressifs, une réaction immunitaire adap-tative et l’immunité innée utilisent, dans la plupart des cas, les mêmes mécanismes destructeurs.

1-1 Des organismes commensaux causent peu de lésions tandis que les pathogènes endommagent les tissus par divers mécanismes

Nous distinguons quatre grandes catégories de micro-organismes responsables de maladies, ou pathogènes : des virus, des bactéries et des archées, des champignons et les organismes eucaryotes unicellulaires et multicellulaires appelés collectivement parasites (Fig. 1.4). Ces microorganismes varient énormément en taille et dans la façon dont ils endommagent les tissus de l’hôte. Les plus petits sont des virus, dont la taille varie de cinq à quelques centaines de nanomètres et sont des pathogènes intra-cellulaires obligatoires. Les virus pendant leur réplication peuvent lyser directement les cellules. Les bactéries intracellulaires et les mycobactéries sont un peu plus grandes. Celles-ci peuvent tuer les cellules directement ou les endommager en produisant des toxines. De nombreux parasites intracellulaires unicellulaires, comme ceux du genre Plasmodium qui causent le paludisme, tuent aussi directement les cellules infectées. Les bactéries pathogènes et les champignons qui poussent dans les espaces extracellu-laires peuvent induire un choc et un sepsis en libérant des toxines dans le sang ou les tissus. Les plus grands pathogènes, les vers parasites ou les helminthes, sont trop grands pour infecter les cellules, mais peuvent endommager les tissus en formant des kystes qui induisent des réactions cellulaires nuisibles dans les tissus dans lesquels les vers ont migré.

Tous les microbes ne sont pas pathogènes. De nombreux tissus, en particulier la peau, la muqueuse buccale, les conjonctives et le tractus gastro-intestinal, sont constamment colonisés par des communautés microbiennes, appelées microbiomes. Elles sont consti-tuées d’archées, de bactéries et de champignons, mais ne causent aucun dommage à l’hôte. On les appelle également micro-organismes commensaux, car ils peuvent avoir une relation symbiotique avec l’hôte. En effet, certains organismes commensaux exercent des fonctions importantes, comme dans le cas des bactéries qui aident à digé-rer la cellulose dans l’estomac des ruminants. La différence entre les organismes com-mensaux et les agents pathogènes réside dans le fait que ces derniers causent des dommages. Même le microbiome intestinal, qui compte un nombre énorme de microbes, ne cause normalement aucun dommage ; il reste confiné dans la lumière intestinale par une couche protectrice de mucus, alors que les bactéries pathogènes peuvent traverser cette barrière, agresser les cellules épithéliales intestinales et se pro-pager dans les tissus sous-jacents.



Fig. 1.3 Tous les éléments cellulaires du sang, y compris les lymphocytes du système immunitaire adaptatif, proviennent de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Ces cellules pluripotentes se divisent d’abord pour donner deux types de cellules souches. Un progéniteur lymphoïde commun donne naissance à la lignée lymphoïde (fond bleu) des globules blancs ou leucocytes, les cellules lymphoïdes innées (ILC), les cellules tueuses naturelles ou cellules NK (natural killer) et les lymphocytes T et B. Un progéniteur myéloïde commun est à l’origine de la lignée myéloïde (fond rose ou jaune), qui comprend le reste des leucocytes, les érythrocytes (globules rouges) et les mégacaryocytes qui produisent les plaquettes indispensables à la coagulation sanguine. Les lymphocytes T et B sont dotés de récepteurs d’antigène, ce que les autres leucocytes n’ont pas, et ces deux lignées se distinguent l’une de l’autre par leur site de différenciation, respectivement le thymus et la moelle osseuse. Après leur rencontre avec un antigène, les cellules B se différencient en plasmocytes sécréteurs d’anticorps, tandis que

les cellules T se différencient en cellules effectrices aux fonctions variées. Contrairement aux lymphocytes B et T, les ILC et les cellules NK n’ont pas de spécificité antigénique. Les leucocytes restants sont les monocytes, les cellules dendritiques ainsi que les neutrophiles, éosinophiles, basophiles. Ces trois derniers circulent dans le sang et sont communément appelés granulocytes parce qu’ils renferment des granules cytoplasmiques, reconnaissables par leur coloration spécifique sur les frottis sanguins. On les appelle aussi leucocytes polymorphonucléaires à cause de la forme irrégulière de leur noyau. Les cellules dendritiques immatures (fond jaune) sont des cellules phagocytaires qui colonisent les tissus ; elles viennent à maturité après leur rencontre avec un pathogène potentiel. La majorité des cellules dendritiques dérivent des cellules progénitrices communes, mais certaines peuvent aussi provenir du progéniteur lymphoïde commun. Les monocytes entrent dans les tissus, où ils se différencient en macrophages phagocytaires ou en cellules dendritiques. Les mastocytes colonisent également les tissus, où ils complètent leur maturation.


cellule Tactivée

cellule NKactivée

Cellules effectrices

plasmocyte

TissusGanglions lymphatiques

mastocyte macrophage

mégacaryocyte érythroblaste

progéniteurlymphoïdecommun

progéniteurdes granulocyteset macrophages

progéniteurmyéloïdecommun

progéniteurdes mégacaryocytes

et érythrocytes

cellule souche hématopoïétique pluripotente

Sang

Moelle osseuse

Moelle osseuse

érythrocytemonocyte plaquettes

Granulocytes(ou leucocytes polymorphonucléaires)

cellule B cellule NKcellule T

cellule dendritiqueimmature

éosinophileneutrophile basophileprécurseur

inconnudes mastocytes

celluledendritiqueimmature

cellule dendri-tique maturecellule B cellule NK

ILC activée

ILC

ILCcellule T



1-2 Des barrières anatomiques et chimiques constituent la première ligne de défense contre les pathogènes

L’hôte peut adopter trois stratégies pour faire face à la menace posée par des microbes : évitement, résistance et tolérance. Les mécanismes d’évitement préviennent l’expo-sition aux microbes et comprennent à la fois des barrières anatomiques et des modi-fications de comportement. Si une infection est établie, la résistance a pour but d’éliminer les pathogènes ou de réduire leur nombre. Pour se défendre contre la grande variété de microbes, le système immunitaire dispose de nombreuses cellules et molécules, qui assurent des fonctions de médiateurs ou de mécanismes effecteurs, adaptés à résister aux différentes catégories de pathogènes. Leur description est l’ob-jectif principal de ce livre. Enfin, la tolérance implique des réactions qui renforcent la capacité d’un tissu à résister aux dommages induits par les microbes. Cette significa-tion du terme « tolérance » a été largement utilisée dans le contexte de la susceptibilité des plantes aux maladies plutôt que dans l’immunité des animaux. Par exemple, l’aug-mentation de la croissance par activation de méristèmes dormants, les cellules indiffé-renciées qui génèrent de nouvelles parties de la plante, est un mécanisme commun de tolérance en réaction à des dommages. Le terme tolérance immunologique a une autre signification ; il désigne des mécanismes qui empêchent les réactions immuni-taires contre les tissus de l’hôte lui-même.

Les barrières anatomiques et chimiques constituent le premier système de défense contre l’infection (Fig. 1.5). La peau et les surfaces des muqueuses appliquent la stratégie d’évitement qui empêche l’exposition des tissus internes aux microbes. À la plupart des barrières anatomiques, des mécanismes de résistance supplémentaires renforcent encore les défenses. Par exemple, les surfaces muqueuses produisent diverses protéines antimicrobiennes qui agissent comme des antibiotiques naturels qui barrent l’entrée aux microbes.

Si ces barrières sont franchies ou évitées, d’autres composantes du système immuni-taire peuvent immédiatement entrer en jeu. Nous avons mentionné plus tôt la décou-verte par Jules Bordet du complément, qui activé par des anticorps lyse les bactéries. Le complément est un ensemble d’environ 30 protéines plasmatiques différentes qui agissent de manière séquentielle. Ce mécanisme effecteur est un des plus importants dans le sérum et les tissus interstitiels. Le complément agit non seulement en associa-tion avec des anticorps, mais peut également s’attaquer à des organismes étrangers en absence d’anticorps spécifiques ; il contribue ainsi à des réactions innées et adapta-tives. Nous décrirons plus en détail les barrières anatomiques, les protéines antimicro-biennes et le complément au chapitre 2.

Figue. 1.4 Les pathogènes varient grandement en taille et en mode de vie. Les agents pathogènes intracellulaires comprennent des virus, tels que l’herpès simplex (1er panneau) et diverses bactéries, telles que Listeria monocytogenes (2e panneau). De nombreuses bactéries, telles que Staphylococcus aureus (3e panneau), ou des champignons, comme les Aspergillus fumigates (4e panneau), peuvent pousser dans les espaces

extracellulaires et envahir directement les tissus, tout comme certains archées et protozoaires. De nombreux parasites, tels que le nématode Strongyloides stercoralis (5e panneau), sont de grands organismes multicellulaires qui peuvent se déplacer dans tout le corps au cours d’un cycle de vie complexe. Le 2e panneau est de Dan Portnoy et le 5e de James Lok.

Fig. 1.5 La protection contre les pathogènes dépend de plusieurs lignes de défense. La première est la barrière anatomique formée par les surfaces épithéliales du corps. La deuxième est une barrière antimicrobienne immédiate située près de ces épithéliums et constituée de divers systèmes chimiques et enzymatiques, notamment le complément. Si les épithéliums sont franchis, diverses cellules lymphoïdes innées situées à proximité peuvent assurer une défense cellulaire rapide. Si l’agent pathogène surmonte ces barrières, les défenses à action plus lente du système immunitaire adaptatif sont mises à contribution.


Échelle logarithmique en mètres

Virus Bactéries intracellulaires Bactéries extracellulaires,archées, protozoaires Champignons Parasites

10–7 10–6 10–5 10–4 10–3 10–2

(1 cm)


Immunité adaptative

Cellules B et anticorps, cellules T

Cellules immunitaires innées

Macrophages, granulocytes,cellules tueuses naturelles

Protéines antimicrobiennes et du complément

C3, défensines, RegIIIγ

Barrières anatomiques

Peau, muqueuse orale, épithéliumrespiratoire, intestin



1-3 Le système immunitaire est activé par des inducteurs inflammatoires qui indiquent la présence de pathogènes ou de lésions tissulaires

Un pathogène qui franchit les barrières anatomiques et chimiques sera confronté aux défenses cellulaires de l’immunité innée. Les réactions immunitaires cellulaires sont déclenchées lorsque des cellules servant de capteurs détectent des inducteurs inflam-matoires (Fig. 1.6). De nombreux types de cellules jouent le rôle de capteurs qui détectent des médiateurs inflammatoires au moyen de nombreux récepteurs de reconnaissance innée. Ceux-ci sont codés par un nombre relativement petit de gènes qui restent constants au cours de la vie d’un individu. Les inducteurs inflammatoires reconnus par ces récepteurs comprennent des composants moléculaires propres aux bactéries ou aux virus, tels que les lipopolysaccharides bactériens, ou des molécules telles que l’ATP, normalement absent de l’espace extracellulaire. La liaison à ces récep-teurs peut stimuler la production par des cellules immunitaires innées de divers médiateurs qui soit détruisent directement les envahisseurs, soit entraînent d’autres cellules dans la réaction immunitaire. Par exemple, les macrophages peuvent ingérer des microbes et produire des médiateurs chimiques toxiques, tels que des enzymes dégradantes ou des dérivés réactifs de l’oxygène. Les cellules dendritiques peuvent produire des médiateurs, notamment de nombreuses cytokines qui activent des tissus cibles, tels que des cellules épithéliales ou diverses cellules immunitaires, afin de résis-ter plus efficacement ou tuer les agresseurs. Nous décrirons ces récepteurs et ces médiateurs brièvement ci-dessous et en détail au chapitre 3.

Au contact d’un organisme infectieux, le système immunitaire inné réagit rapidement (Fig. 1.7), alors que les réactions du système immunitaire adaptatif prennent des jours plutôt que des heures à se développer. Cependant, celui-ci est plus efficace dans l’éli-

Fig. 1.6 L’immunité cellulaire se développe en plusieurs étapes. Les inducteurs inflammatoires sont des structures chimiques qui indiquent la présence de microbes envahissants ou leurs dommages cellulaires. Les cellules servant de capteurs détectent ces inducteurs au moyen de divers récepteurs innés et, en réponse, produisent une variété de médiateurs qui assurent une défense directe ou qui propagent davantage la réaction immunitaire. Les médiateurs comprennent de nombreuses cytokines, et agissent sur divers tissus cibles, tels que des cellules épithéliales, qui produisent alors des protéines antimicrobiennes et résistent à la croissance virale intracellulaire ; ou sur d’autres cellules immunitaires, comme les ILC. Celles-ci produisent d’autres cytokines qui amplifient la réaction immunitaire.

Fig. 1.7 Phases de la réponse immunitaire.


Tissus cibles

Production de protéines antimicrobiennes.Induction de protéines antivirales intracellulaires.

Lyse des cellules infectées

Médiateurs

Cytokines, cytotoxicité

Cellules servant de capteurs

Macrophages, neutrophiles, cellules dendritiques

Inducteurs in�ammatoires

Lipopolysaccharides bactériens, ATP,cristaux d’urate


Réponseimmunitaireinnée

Phases de la réponse immunitaire

Réponses Durée dela réaction

Intervalle entre infection et début

de réaction

In�ammation, activation du complément, phagocytose et destruction du pathogène

Émigration des lymphocytes effecteursdes organes lymphoïdes périphériques

Interaction des cellules T avec descellules B, formation de centres germinatifs. Formation de cellules B effectrices (plasmocytes) et de cellules B mémoire. Production d’anticorps

Interaction entre cellules dendritiques présentatrices d’antigène et cellules T spéci�ques d’antigène : reconnaissance de l’antigène, adhérence, costimulation, pro-lifération et différenciation des cellules T

Réponseimmunitaireadaptative

Activation des cellules B spéci�ques d’antigène

Formation de cellules T effectrices et mémoire

Mémoireimmunologique

Élimination du pathogène par des cellules effectrices et des anticorps

Maintien des cellules mémoire B et T et taux élevé d’anticorps dans le sérumet les muqueuses. Protection contreune réinfection

Minutes Jours

Heures Jours

Heures Jours

SemainesJours

SemainesJours

Quelques jours Semaines

Quelques jours Semaines

Jours et semaines Toute une vie



mination des pathogènes en raison de la reconnaissance très spécifique des antigènes par ses lymphocytes. Contrairement au répertoire limité de récepteurs exprimés par les cellules immunitaires innées, les lymphocytes sont porteurs de récepteurs antigé-niques hautement spécialisés dont l’ensemble forme un vaste répertoire de spécifici-tés. Ce qui permet au système immunitaire adaptatif de répondre à pratiquement n’importe quel pathogène et de concentrer efficacement ses ressources à l’élimination des pathogènes qui ont échappé à l’immunité innée. Toutefois, plusieurs fonctions du système immunitaire adaptatif nécessitent l’intervention de cellules du système immu-nitaire inné. Dans les prochaines sections, nous introduirons les principaux acteurs du système immunitaire inné tout en nous préparant à aborder l’immunité adaptative plus loin dans le chapitre.

1-4 La lignée myéloïde comprend la plupart des cellules du système immunitaire inné

Le progéniteur myéloïde commun (PMC) est le précurseur des cellules du système immunitaire inné : les macrophages, les granulocytes (terme qui désigne les globules blancs appelés neutrophiles, éosinophiles et basophiles), les mastocytes et les cellules dendritiques. Les macrophages, les granulocytes et les cellules dendritiques repré-sentent les trois types de phagocytes du système immunitaire. Le PMC peut également se différencier en mégacaryocytes et en globules rouges, mais ceux-ci ne retiendront pas notre attention. La Fig. 1.8 reprend les cellules de la lignée myéloïde.

Des macrophages résident dans la plupart des tissus. Beaucoup d’entre eux se déve-loppent durant l’embryogenèse, mais certains proviennent de la moelle osseuse chez l’animal adulte. Ils constituent la forme mature des monocytes, qui circulent dans le sang et migrent continuellement dans les tissus où ils se différencient. Les macro-phages ont une longue durée de vie et exercent diverses fonctions au cours de la réponse immunitaire innée et ensuite au cours de la réponse immunitaire adaptative. L’une est d’ingérer et de tuer les micro-organismes envahisseurs. Par cette activité phagocytaire, ils constituent une première ligne de défense de l’immunité innée, mais ils éliminent également les pathogènes et les cellules infectées qui ont servi de cibles à la réponse immunitaire adaptative. Tant les monocytes que les macrophages phago-cytent, mais la plupart des infections touchent les tissus. Aussi, ce sont principalement les macrophages qui exercent cette importante fonction protectrice. Un rôle supplé-mentaire et crucial des macrophages est d’orchestrer les réponses immunitaires : ils contribuent à l’inflammation, indispensable comme nous le verrons, au succès de la réponse immunitaire, et sécrètent des protéines de signalisation qui activent et recrutent d’autres cellules pour contrer l’envahisseur.

L’inflammation locale et la phagocytose des bactéries peuvent aussi être induites par l’activation du complément. Des surfaces bactériennes peuvent activer le complément en déclenchant une cascade de réactions protéolytiques. C’est ainsi que les microbes se couvrent de fragments de certaines protéines du complément qui sont reconnus spécifiquement par des récepteurs du complément présents sur les macrophages et les neutrophiles. Les microbes sont alors ingérés par phagocytose et détruits. Outre leur

Fig. 1.8 Cellules myéloïdes dans l’immunité innée et adaptative. Dans la colonne de gauche, les cellules sont représentées schématiquement comme elles le seront dans le reste du livre. La colonne de droite montre une microphotographie de chaque type cellulaire. Les macrophages et les neutrophiles sont essentiellement des cellules phagocytaires qui ingèrent les pathogènes et les détruisent dans leurs vésicules intracellulaires, une fonction qu’ils assurent à la fois lors des réponses immunes innées et adaptatives. Les cellules dendritiques sont phagocytaires lorsqu’elles sont immatures et peuvent ingérer les pathogènes ; après maturation, elles fonctionnent comme cellules spécialisées qui présentent les antigènes du pathogène aux lymphocytes T sous une forme reconnaissable par ceux-ci. Elles activent ces cellules et déclenchent ainsi la réponse immunitaire adaptative. Les macrophages peuvent aussi présenter les antigènes aux cellules T et les activer. Les autres cellules myéloïdes sont essentiellement sécrétrices et libèrent le contenu de leurs granules caractéristiques sous l’activation par un anticorps au cours d’une réponse immunitaire adaptative. Les éosinophiles seraient impliqués dans l’attaque de parasites de grande taille comme les vers, lorsqu’ils sont recouverts d’anticorps ; on pense que les basophiles seraient aussi impliqués dans l’immunité antiparasitaire. Les mastocytes sont des cellules tissulaires qui déclenchent une inflammation locale en réponse à un antigène en libérant des médiateurs qui agissent sur les vaisseaux sanguins locaux. Les mastocytes, les éosinophiles et les basophiles jouent aussi un rôle important dans les réactions allergiques. Clichés de N. Rooney, R. Steinman et D. Friend.


Phagocytose et activation des mécanismes bactéricides Présentation d’antigène

Capture de l’antigène dans les sites périphériques Présentation d’antigène

Phagocytose et activation de mécanismes bactéricides

Macrophage

Cellule dendritique

Neutrophile

Destruction des parasites recouverts d’anticorps

Eosinophile

Favorise les réactions allergiques et ampli�el’immunité antiparasitaire

Libère des granules contenant de l’histamineet d’autres médiateurs

Basophile

Mastocyte



rôle spécialisé dans le système immunitaire, les macrophages exercent la fonction d’éboueur chargé d’éliminer les cellules mortes et leurs débris.

Les granulocytes tirent leur nom de leurs granules cytoplasmiques fortement colorés ; ils sont aussi appelés leucocytes polymorphonucléaires à cause de la forme particu-lière de leur noyau. On distingue trois types de granulocytes, les neutrophiles, les éosi-nophiles et les basophiles, sur base des différentes propriétés tinctoriales de leurs granules. Comparés aux macrophages, ils ont une durée de vie relativement courte, survivant durant quelques jours. Ils sont produits en nombre croissant lors d’une réponse immunitaire et migrent du sang dans les foyers infectieux ou inflammatoires. Les phagocytes neutrophiles sont les plus nombreux et les plus importants acteurs de la réponse immunitaire innée : ils ingèrent divers micro-organismes par phagocytose et les détruisent dans des vésicules intracellulaires au moyen d’enzymes lytiques et d’au-tres substances antimicrobiennes concentrées dans leurs granules cytoplasmiques. Des déficiences héréditaires dans la fonction des neutrophiles se compliquent de graves infections bactériennes, fatales si elles ne sont pas traitées. Le rôle des neutro-philes est décrit en détail au chapitre 3.

Les éosinophiles et les basophiles sont moins nombreux que les neutrophiles, mais comme ceux-ci ils contiennent des granules pourvus de diverses enzymes et protéines toxiques qui sont libérées lorsque la cellule est activée. On pense que les éosinophiles et les basophiles interviennent surtout dans la défense contre les parasites trop volumi-neux pour être ingérés par les macrophages ou les neutrophiles. Ils peuvent aussi contribuer à des réactions inflammatoires allergiques, au cours desquelles leur activité est plus délétère que protectrice.

Les mastocytes se développent dans la moelle osseuse, puis migrent comme précur-seurs qui viennent à maturité dans les tissus périphériques, en particulier la peau, les intestins et la muqueuse des voies respiratoires. Leurs granules contiennent de nom-breux médiateurs inflammatoires, comme l’histamine et diverses protéases, qui contri-buent à la protection des surfaces internes contre des pathogènes, particulièrement contre les vers. Nous décrirons les éosinophiles, les basophiles et les mastocytes et leur rôle dans l’inflammation allergique aux chapitres 10 et 14.

Les cellules dendritiques ont été décrites dans les années 70 par Ralf Steinman, décou-verte qui lui a valu la moitié du Prix Nobel 2011. Elles constituent la troisième classe de cellules phagocytaires du système immunitaire et comprennent plusieurs lignées apparentées dont les fonctions distinctes doivent encore être caractérisées. Elles sont pourvues de longs prolongements digités semblables aux dendrites des cellules ner-veuses, d’où leur appellation. Les cellules dendritiques immatures migrent de la moelle osseuse dans les tissus par le courant sanguin. Elles ingèrent les particules par phago-cytose ainsi que de grandes quantités de liquide extracellulaire et leur contenu par le processus dit de macropinocytose. Elles lysent les pathogènes qu’elles ont captés, mais leur rôle principal dans le système immunitaire n’est pas l’élimination des micro-organismes. Les cellules dendritiques constituent la classe principale de cellules servant de capteurs. Lorsqu’elles rencontrent des pathogènes, elles produisent des médiateurs qui activent d’autres cellules immunitaires. Les cellules dendritiques ont été décou-vertes par leur rôle dans l’activation d’une classe particulière de lymphocytes, les lym-phocytes T, du système immunitaire adaptatif. Nous reviendrons sur cette activité lorsque nous décrirons l’activation des lymphocytes T à la section 1-15. Les cellules dendritiques et les médiateurs qu’elles produisent jouent également un rôle critique dans le contrôle des réactions cellulaires du système immunitaire inné.

1-5 Les cellules servant de capteurs expriment des récepteurs qui reconnaissent des motifs microbiens et qui assurent une première discrimination entre soi et non soi

Bien avant la découverte des mécanismes de la reconnaissance innée, on avait réalisé lors d’expériences d’immunisation que souvent des antigènes purifiés comme des pro-téines n’induisaient pas de réponse immunitaire ; ils n’étaient pas immunogènes. Pour induire de puissantes réponses immunitaires contre des protéines purifiées, il fallait ajouter à l’antigène des constituants microbiens tels que des bactéries tuées ou des extraits bactériens, ce que Charles Janeway appelait la « recette secrète » des immuno-



logistes (voir l’annexe I, les sections A-1-A- 4). Les produits ajoutés ont été appelés adjuvants (adjuvare en latin signifie « aider »), car ils contribuent à l’amplification de la réaction à l’antigène immunisant. Nous savons maintenant que des adjuvants sont nécessaires, au moins en partie, pour activer des récepteurs innés sur différents types de cellules servant de capteurs et contribuer ainsi à l’activation des lymphocytes T en l’absence d’infection.

Des cellules servant de capteurs comme les macrophages, les neutrophiles et les cel-lules dendritiques peuvent détecter une infection et déclencher des réponses immuni-taires en produisant des médiateurs inflammatoires. Cependant, d’autres cellules, voire des cellules du système immunitaire adaptatif, peuvent également remplir cette fonction. Comme mentionné dans la section 1-3, ces cellules expriment un nombre limité de récepteurs de reconnaissance, innés et invariants, comme détecteurs de pathogènes ou de dommages induits par ceux-ci. Aussi appelés récepteurs de recon-naissance de motifs microbiens (PRR, Pattern Recognition Receptors), ils reconnais-sent des molécules simples et des structures moléculaires appelées motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP, Pathogen-Associated Molecular Patterns) présents sur de nombreux micro-organismes, mais absents des cellules de l’hôte. De telles struc-tures comprennent des oligosaccharides riches en mannose, des peptidoglycanes et des lipopolysaccharides de la paroi cellulaire bactérienne, ainsi que des séquences d’ADN, CpG non méthylées, communes à de nombreux agents pathogènes. Tous ces éléments microbiens ont été conservés au cours de l’évolution, ce qui en fait d’excel-lentes cibles de reconnaissance car elles ne changent pas (Fig. 1.9). Certains PRR sont des protéines transmembranaires, telles que les récepteurs de type Toll (TLR, Toll-Like Receptor) qui détectent des PAMP de bactéries extracellulaires ou de bactéries captées dans des vésicules par phagocytose. Le rôle des récepteurs de type Toll dans l’immunité a été découvert d’abord chez Drosophila melanogaster par Jules Hoffman, puis étendu aux TLR homologues de la souris par Janeway et Bruce Beutler. Hoffman et Beutler ont partagé l’autre moitié du prix Nobel 2011 (voir section 1-4) pour leur travail sur l’activation de l’immunité innée. D’autres PRR sont des protéines cytoplas-miques, telles que les récepteurs de type NOD (NLR, NOD-Like Receptors) sensibles à l’invasion bactérienne intracellulaire. En outre, d’autres récepteurs cytoplasmiques détectent les infections virales sur base des différences de structure et de localisation entre l’ARNm de l’hôte et les ARN viraux, et entre les ADN de l’hôte et des microbes. Certains récepteurs exprimés par des cellules servant de capteurs détectent des lésions cellulaires induites par des agents pathogènes plutôt que les pathogènes eux-mêmes. Une grande partie de notre connaissance de la reconnaissance innée n’a émergé qu’au cours des 15 dernières années et est encore un domaine actif de découvertes. Nous décrivons ces systèmes de reconnaissance innés au chapitre 3 et comment les adju-vants sont utilisés comme composants des vaccins au chapitre 16.

1-6 Les cellules servant de capteurs induisent une réaction inflammatoire en produisant des médiateurs tels que des chimiokines et des cytokines

L’activation de PRR sur des cellules servant de capteurs telles que des macrophages et des neutrophiles peut induire directement des fonctions effectrices dans ces cellules, telles que la phagocytose et la dégradation des bactéries ingérées. Mais ces cellules servent aussi à amplifier la réponse immunitaire par la production de médiateurs inflammatoires, qui se répartissent en deux catégories importantes de protéines sécré-tées appelées cytokines et chimiokines. Celles-ci agissent comme des hormones en transmettant des signaux indispensables à d’autres cellules immunitaires.

« Cytokine » est un terme qui désigne toute protéine sécrétée par les cellules immuni-taires et capable de modifier le comportement des cellules voisines porteuses des récepteurs appropriés. Il existe plus de 60 cytokines différentes. Certaines sont pro-duites par de nombreux types cellulaires différents ; d’autres, par seulement quelques types de cellules spécifiques. Certaines cytokines influencent de nombreux types de cellules, tandis que d’autres n’en influencent que quelques-unes, en fonction du mode d’expression du récepteur spécifique de chaque cytokine. Comme nous le verrons dans la prochaine section, la réponse qu’une cytokine induit dans une cellule cible est typi-quement liée à l’amplification d’un mécanisme effecteur de la cellule cible.

Fig. 1.9 Les macrophages expriment plusieurs récepteurs qui leur permettent de reconnaître différents pathogènes. Les macrophages expriment divers récepteurs, chacun étant à même de reconnaître des composants microbiens spécifiques. Certains, comme les récepteurs du mannose et des glucanes ainsi que le récepteur éboueur, lient les glucides de la paroi des bactéries, des levures et des champignons. Les récepteurs de type Toll (TLR, Toll-Like Receptor) constituent une famille importante de récepteurs reconnaissant des motifs microbiens. Les TLR sont présents sur les macrophages, les cellules dendritiques et d’autres cellules immunitaires et lient différents composants microbiens ; par exemple, un hétérodimère de TLR-1 et TLR-2 lie certains lipopeptides de pathogènes comme des bactéries à Gram positif, alors que TLR-4 lie aussi bien des lipopoly-saccharides des bactéries à Gram négatif que des acides lipoteichoïques de bactéries à Gram positif.


Les macrophages expriment des récepteurspour de nombreux composants microbiens

récepteurdu mannose

récepteurdes

glucanes

récepteuréboueur

TLR-4

dimère TLR-1:TLR-2

NOD


10 Principes d’immunité adaptativeChapitre 1 : Concepts de base en immunologie

Au lieu de présenter toutes les cytokines en même temps, nous introduirons chaque cytokine à l’occasion de la description de réactions fonctionnelles cellulaires aux-quelles la cytokine participe. L’annexe III énumère les cytokines, leurs cellules produc-trices, leurs cibles et leurs fonctions générales. Les chimiokines constituent un sous-groupe spécialisé de protéines sécrétées qui attirent hors de la circulation san-guine et dans le tissu infecté des cellules porteuses des récepteurs de chimiokines, notamment les neutrophiles et les monocytes (Fig. 1.10). En outre, les chimiokines contribuent à la localisation des différentes cellules dans des régions distinctes des tissus lymphoïdes où des réactions spécialisées peuvent se dérouler. On compte envi-ron 50 chimiokines différentes ; elles sont toutes liées structurellement, mais se répar-tissent en deux grandes classes. L’annexe IV répertorie les chimiokines, leurs cellules cibles et leurs fonctions générales. Nous décrirons les chimiokines lors de la descrip-tion de processus immunitaires cellulaires particuliers.

Les cytokines et les chimiokines libérées par les macrophages activés attirent des cel-lules sanguines dans les tissus infectés. Ce processus, qui n’est autre que l’inflam-mation, contribue à la destruction du pathogène. L’inflammation accélère le flux lymphatique, qui entraîne les microbes ou les cellules porteuses de leurs antigènes du tissu infecté vers les tissus lymphoïdes voisins, où la réponse immunitaire adaptative débute. Dès que celle-ci est lancée, l’inflammation recrute également ces cellules effec-trices dans le site d’infection.

L’inflammation est décrite cliniquement par les mots latins calor, dolor, rubor et tumor, ou chaleur, douleur, rougeur et gonflement. Chacune de ces caractéristiques reflète un effet des cytokines ou d’autres médiateurs inflammatoires sur les vaisseaux sanguins locaux. La chaleur, la rougeur et le gonflement résultent de la dilatation et de la per-méabilité accrue des vaisseaux sanguins pendant l’inflammation, aboutissant à une augmentation du flux sanguin local et à une fuite de liquide et de protéines du sang dans les tissus. Les cytokines et les fragments du complément exercent de puissants effets sur l’endothélium qui borde les vaisseaux sanguins ; en réaction à une infection, les cellules endothéliales elles-mêmes produisent des cytokines, qui modifient leurs propriétés adhésives. Ce qui permet aux leucocytes circulants d’adhérer aux cellules endothéliales et de s’infiltrer entre elles pour gagner le tissu infecté, où ils sont attirés par des chimiokines. La migration des cellules dans le tissu et leurs actions locales sont responsables de la douleur.

Les principaux types cellulaires présents à la phase initiale d’une réaction inflamma-toire sont les macrophages et les neutrophiles, ces derniers s’accumulant en grand nombre dans le tissu infecté et enflammé. Les macrophages et les neutrophiles méri-tent ainsi d’être qualifiés de cellules inflammatoires. L’afflux de neutrophiles est suivi de près par l’arrivée de monocytes, qui se différencient rapidement en macrophages, soutenant et renforçant ainsi la réponse immunitaire innée. Plus tard, si l’inflammation se prolonge, les éosinophiles migrent également dans les tissus enflammés et contri-buent à la destruction des micro-organismes envahisseurs.

Fig. 1.10 Une infection déclenche une réaction inflammatoire. Dans les tissus, les macrophages, au contact de bactéries ou d’autres types de micro-organismes, sécrètent des cytokines (panneau de gauche) qui augmentent la perméabilité des vaisseaux sanguins, permettant aux fluides et aux protéines d’infiltrer les tissus (panneau du milieu). Les macrophages produisent aussi des chimiokines, qui attirent les neutrophiles dans le site d’infection. L’adhésivité des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins est augmentée, ce qui permet aux cellules circulantes du système immunitaire d’adhérer à la paroi et de la traverser. Les neutrophiles sont les premiers à sortir du vaisseau sanguin. Ils sont suivis des monocytes (panneau de droite). L’accumulation de fluide et de cellules dans le foyer infectieux cause rougeur, gonflement, chaleur et douleur, manifestations caractéristiques de l’inflammation. Les neutrophiles et les macrophages sont les principales cellules inflammatoires. Plus tard, lors de la réponse immunitaire, les lymphocytes activés contribueront aussi à l’inflammation.


Des cellules in�ammatoiresmigrent dans les tissus

et libèrent des médiateursqui provoquent la douleur

La vasodilatation et l’augmen-tation de la perméabilité

vasculaire provoquentrougeur, chaleur et gon�ement

Des bactéries déclenchentla sécrétion de cytokines

et de chimiokines parles macrophages

�uide

protéinescytokines

chimiokines

neutrophile

monocyte


11Principes d’immunité adaptativeChapitre 1 : Concepts de base en immunologie

1-7 Les lymphocytes innés et les cellules tueuses naturelles sont des cellules effectrices qui partagent certaines propriétés avec les lignées lymphoïdes du système immunitaire adaptatif

Le progéniteur lymphoïde commun (PLC) dans la moelle osseuse se différencie en lymphocytes spécifiques d’antigène du système immunitaire adaptatif mais aussi en plusieurs lignées innées dépourvues de récepteurs spécifiques d’antigène. Les lympho-cytes B et T du système immunitaire adaptatif ont été identifiés dans les années 60, alors que les cellules tueuses naturelles (NK, Natural Killer) du système immunitaire inné ne l’ont été que dans les années 70. Les cellules NK sont de grandes cellules de type lymphocyte avec des granules cytoplasmiques distinctifs. Elles ont été identifiées par de leur capacité à reconnaître et tuer certaines cellules tumorales et des cellules infectées par des virus herpès. Au début la distinction entre ces cellules et les lympho-cytes T n’était pas évidente, mais nous savons maintenant que les cellules NK consti-tuent une lignée cellulaire distincte, dérivée du PLC dans la moelle osseuse. Elles ne possèdent pas les récepteurs spécifiques d’antigène des lymphocytes du système immunitaire adaptatif, mais elles expriment des membres de diverses familles de récepteurs innés qui peuvent réagir au stress cellulaire et aux infections par des virus très spécifiques. Les cellules NK jouent un rôle important dans la réponse innée pré-coce aux infections virales, avant que la réponse immunitaire adaptative ne se déve-loppe.

Plus récemment, des lignées supplémentaires de cellules apparentées aux cellules NK ont été identifiées. Collectivement, ces cellules sont appelées cellules lymphoïdes innées (CLI). Provenant du PLC, les CLI infiltrent des tissus périphériques, comme l’intestin, où elles sécrètent des médiateurs inflammatoires. Les fonctions des cellules NK et des CLI sont décrites au chapitre 3.

Résumé

Les stratégies d’évitement, de résistance et de tolérance représentent différentes façons de réagir aux agents pathogènes. Les barrières anatomiques et les diverses barrières chimiques telles que le complément et les protéines antimicrobiennes peuvent être considérées comme une forme primitive d’évitement ; elles constituent la première ligne de défense contre l’entrée des organismes commensaux et des agents pathogènes dans les tissus de l’hôte. Si ces barrières sont franchies, la réponse immunitaire des vertébrés s’appuie surtout sur la résistance. Les inducteurs inflammatoires, qui peuvent être soit des structures chimiques propres aux microbes (PAMP), soit des signaux chimiques provenant d’une lésion tissulaire, se lient à des récepteurs exprimés par les cellules servant de capteurs et informent ainsi le système immunitaire de l’infection. Les cellules servant de capteurs sont typiquement des cellules immunitaires innées telles que des macrophages ou des cellules dendritiques. Les cellules capteurs peuvent soit réagir directement par une activité effectrice ou produire des médiateurs inflam-matoires, typiquement des cytokines et des chimiokines qui agissent sur d’autres cel-lules immunitaires, telles que les cellules NK innées et les CLI. Ces cellules sont ensuite recrutées dans les tissus cibles où elles exercent certaines activités immunitaires effec-trices, par exemple la destruction de cellules ou la production de cytokines capables d’activité antivirale directe, toutes visant à éliminer les agents pathogènes. Dans les tissus cibles, les médiateurs peuvent recruter divers types de cellules inflammatoires spécialisées dans l’élimination soit de virus, de bactéries intracellulaires, de patho-gènes extracellulaires ou de parasites.

Principes d’immunité adaptative

Nous en venons maintenant aux acteurs principaux de l’immunité adaptative, les lym-phocytes spécifiques d’antigène. Sauf indication contraire, nous utiliserons le terme lymphocyte pour désigner uniquement les lymphocytes spécifiques d’antigène. Les lymphocytes permettent des réponses à une vaste gamme d’antigènes appartenant à divers pathogènes rencontrés au cours de la vie d’une personne et confèrent la carac-

Fig. 1.11 Cellules tueuses naturelles NK. Ces cellules granuleuses, qui ressemblent à de grands lymphocytes, exercent des fonctions importantes dans l’immunité innée, spécialement contre les infections intracellulaires, puisqu’elles sont capables de tuer d’autres cellules. Contrairement aux autres lymphocytes, elles sont dépourvues de récepteurs d’antigène spécifiques, elles peuvent détecter et attaquer certaines cellules infectées par un virus. Cliché de B. Smith.


Libère des granules lytiques qui tuent certainescellules infectées par un virus

Cellule NK



téristique importante de la mémoire immunologique. Les lymphocytes rendent cela possible grâce à la grande diversité des récepteurs antigéniques à leur surface, par les-quels ils reconnaissent et lient les antigènes. Chaque lymphocyte en voie de maturation devient porteur d’un variant unique de récepteur antigénique prototype, en sorte que l’ensemble des lymphocytes exprime un vaste répertoire de récepteurs dont les sites de liaison à l’antigène sont extrêmement diversifiés. Parmi le milliard de lymphocytes circulant dans le corps, à un moment donné, certains pourront toujours reconnaître un antigène étranger donné.

Une caractéristique unique du système immunitaire adaptatif est qu’il est capable de mémoire immunologique. Après avoir été exposée à un agent infectieux, une per-sonne réagira plus rapidement et plus fortement lors d’une exposition ultérieure ; c’est-à-dire que l’individu bénéficiera d’une immunité protectrice spécifique de l’agent infectieux. Trouver les moyens de générer une immunité durable contre les agents pathogènes qui ne le provoquent pas naturellement est l’un des plus grands défis aux-quels sont confrontés les immunologistes aujourd’hui.

1-8 Lorsque leurs récepteurs interagissent avec un antigène, les lymphocytes acquièrent les capacités d’effecteur et de mémoire

Il existe deux principaux types de lymphocytes dans le système immunitaire des verté-brés, les lymphocytes B (cellules B) et les lymphocytes T (cellules T). Comme on l’a découvert dans les années 60, les deux types expriment des récepteurs antigéniques distincts et exercent des fonctions tout à fait différentes dans le système immunitaire. La plupart des lymphocytes circulant dans le corps ont l’aspect de petites cellules peu impressionnantes, pauvres en organites cytoplasmiques et pourvues d’une chromatine nucléaire condensée, apparemment inactive (Fig. 1.12). Les lymphocytes paraissent peu actifs jusqu’à ce que leurs récepteurs antigéniques de surface rencontrent un anti-gène spécifique. Ceux qui n’ont pas encore été activés par l’antigène sont appelés lym-phocytes naïfs ; ceux qui ont rencontré leur antigène sont activés et se différencient en lymphocytes entièrement fonctionnels dits lymphocytes effecteurs.

Les cellules B et les cellules T se distinguent par la structure du récepteur antigénique qu’ils expriment. Le récepteur d’antigène des cellules B, ou récepteur de cellules B (BCR, B-Cell Receptor), est codé par les mêmes gènes que ceux qui codent les anticorps, une classe de protéines également appelées immunoglobulines (Ig) (Fig. 1.13). Ainsi, le récepteur antigénique des lymphocytes B est également connu sous le nom d’immu-noglobuline de membrane (mIg, membrane Immunoglobulin) ou immunoglobuline de surface (sIg, surface Immunoglobulin). Le récepteur d’antigène des cellules T, ou récepteur des cellules T (TCR, T-Cell Receptor), est apparenté aux immunoglobulines, mais s’en distingue par sa structure et ses propriétés de reconnaissance.

Après liaison d’un antigène à un récepteur de cellule B (BCR), celle-ci se met à prolifé-rer ère et à se différencier en plasmocytes. Il s’agit de la forme effectrice des lympho-cytes B, et ils sécrètent des anticorps qui ont la même spécificité antigénique que le récepteur des cellules B des plasmocytes. Ainsi, l’antigène qui active une cellule B donnée devient la cible des anticorps produits par la descendance de cette cellule B.

Fig. 1.12 La plupart des lymphocytes sont de petites cellules inactives. Le panneau de gauche montre une microphotographie d’un petit lymphocyte dont le noyau est coloré en pourpre par l’hématoxyline et l’éosine. Il est entouré de globules rouges (dépourvus de noyau). Notez le caractère condensé de la chromatine nucléaire, ce qui traduit une faible activité de transcription et l’absence relative de cytoplasme. À droite, la photo au microscope électronique montre un petit lymphocyte avec sa chromatine condensée, un cytoplasme réduit ainsi que l’absence de réticulum endoplasmique rugueux et de tout autre signe d’activité. Clichés de N. Rooney.




Lorsqu’une cellule T a rencontré pour la première fois un antigène que son récepteur peut lier, elle prolifère et se différencie en un des divers types fonctionnels de lympho-cytes T effecteurs. Après une détection antigénique ultérieure, les cellules T effectrices peuvent exercer trois grands types d’activité. Les cellules T cytotoxiques tuent d’autres cellules qui sont infectées par des virus ou d’autres pathogènes intracellulaires por-teurs de l’antigène. Les cellules T auxiliaires fournissent des signaux essentiels, sou-vent sous forme de cytokines spécifiques qui activent les fonctions d’autres cellules, comme la production d’anticorps par les cellules B et la destruction par les macro-phages des pathogènes qu’ils ont ingérés. Des cellules T régulatrices suppriment l’activité d’autres lymphocytes et contribuent à limiter les dommages que les réactions immunitaires pourraient causer. Nous décrivons en détail les fonctions des cellules T cytotoxiques, auxiliaires et régulatrices aux chapitres 9, 11, 12 et 15.

Au cours d’une réponse immunitaire, certaines cellules B et cellules T activées par l’antigène se différencient en cellules mémoire, qui sont responsables de l’immunité de longue durée qui se développe après une infection ou une vaccination. Les cellules mémoire se différencieront facilement en cellules effectrices lors d’une seconde ren-contre avec l’antigène spécifique. La mémoire immunologique est décrite au cha-pitre 11.

1-9 Les anticorps et les récepteurs des cellules T sont composés de régions constantes et variables qui exercent des fonctions distinctes

Les anticorps ont été étudiés par des techniques biochimiques traditionnelles bien avant que la technologie de l’ADN recombinant ne permette l’étude des formes liées à la membrane des récepteurs d’antigène sur les cellules B et T. Ces premières études ont révélé que les molécules d’anticorps sont composées de deux régions distinctes. L’une d’entre elles est une région constante, également appelée région du fragment cris-tallisable, ou région Fc, qui prend l’une de quatre ou cinq formes biochimiquement distinctes (voir Fig. 1.13). En revanche, la région variable est composée d’un grand nombre de séquences d’acides aminés différentes qui permettent aux anticorps de reconnaître une variété tout aussi vaste d’antigènes. C’est l’uniformité de la région Fc par rapport à la région variable qui a permis son analyse par cristallographie aux rayons X. Ce travail sur la structure des anticorps a valu le prix Nobel 1972 à Gerald Edelman et Rodney Porter.

La molécule d’anticorps est composée de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques. Elles ont chacune des régions variables et constantes. Les régions variables d’une chaîne lourde et d’une chaîne légère se combinent pour former un site de liaison à l’antigène qui détermine la spécificité de l’anticorps envers son antigène. Ainsi, tant les chaînes lourdes que légères contribuent à la spécificité de liai-son de l’antigène par la molécule d’anticorps. En outre, chaque anticorps a deux régions variables identiques, et donc deux sites identiques de liaison à l’antigène. La région constante détermine la fonction effectrice de l’anticorps, c’est-à-dire comment l’anticorps interagira avec diverses cellules immunitaires pour disposer de l’antigène une fois qu’il est lié.

Fig. 1.13 Structure schématique des récepteurs d’antigène. Panneau du haut : une molécule d’anticorps, qui est sécrétée par des cellules B activées en tant que molécule effectrice liant l’antigène. Une version de cette molécule ancrée à la membrane agit comme récepteur d’antigène des cellules B (non montré). Un anticorps est composé de deux chaînes lourdes identiques (en vert) et de deux chaînes légères identiques (en jaune). Chaque chaîne contient une région constante (en bleu) et une région variable (en rouge). Chaque bras de l’anticorps est formé d’une chaîne légère et d’une chaîne lourde de telle manière que les parties variables des deux chaînes se rassemblent pour créer une région variable qui contient le site de liaison à l’antigène. La tige est formée des parties constantes des chaînes lourdes et prend un nombre limité de formes. Cette région constante est impliquée dans l’élimination de l’antigène. Panneau du bas : un récepteur d’antigène de cellule T. Il est aussi composé de deux chaînes, une chaîne α (en jaune) et une chaîne β (en vert), qui chacune contient une partie variable et une partie constante. Comme pour la molécule d’anticorps, les parties variables créent une région variable, qui constitue le site de liaison à l’antigène. Le récepteur des cellules T n’est pas produit sous forme sécrétée.


région constante(fonction effectrice)

régionvariable(site deliaison àl’antigène)

Structure schématiqued’une molécule d’anticorps

Structure schématiquedu récepteur de cellule T

région constante

région variable(site de liaisonà l’antigène)

α β



Le récepteur d’antigène des cellules T montre de nombreuses similitudes avec le récepteur des cellules B et les anticorps (voir Fig. 1-13). Il est composé de deux chaînes, les chaînes α et β du TCR, qui sont presque de même taille et qui traversent la mem-brane des cellules T. Comme les anticorps, chaque chaîne de TCR a une région variable et une région constante, et la combinaison des régions variables des chaînes α et β crée un site unique de liaison à l’antigène. Les structures des anticorps et des récepteurs des cellules T sont décrites en détail au chapitre 4, alors que les propriétés fonctionnelles des régions constantes d’anticorps le sont aux chapitres 5 et 10.

1-10 Les anticorps et les récepteurs des cellules T reconnaissent des antigènes par des mécanismes fondamentalement différents

En principe, presque toute structure chimique peut être reconnue comme un antigène par le système immunitaire adaptatif, mais les antigènes habituels rencontrés lors d’une infection sont des protéines, des glycoprotéines et des polysaccharides des pathogènes. Un récepteur antigénique individuel ou un anticorps reconnaît une petite partie de la structure moléculaire de l’antigène et la partie reconnue est appelée déterminant anti-génique ou épitope (Fig 1.14). Typiquement, les protéines et les glycoprotéines ont de nombreux épitopes différents qui peuvent être reconnus par différents récepteurs d’antigène.

Les anticorps et les récepteurs des cellules B reconnaissent directement les épitopes de l’antigène natif dans le sérum ou dans les espaces extracellulaires. Il est possible que différents anticorps reconnaissent simultanément un antigène par ses différents épi-topes ; une telle reconnaissance simultanée augmente l’efficacité de l’élimination ou de la neutralisation de l’antigène.

Tandis que les anticorps peuvent reconnaître pratiquement n’importe quel type de structure chimique, les récepteurs de cellules T reconnaissent habituellement des anti-gènes de protéine et le font très différemment des anticorps. Le récepteur des cellules T reconnaît un épitope peptidique dérivé d’une protéine partiellement dégradée, mais seulement si le peptide est lié à des glycoprotéines de surface cellulaire spécialisées appelées molécules du CMH (Fig. 1.15). Les membres de cette vaste famille de glyco-protéines de surface cellulaire sont codés par des gènes regroupés dans ce que l’on appelle le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Les antigènes reconnus par les cellules T peuvent être dérivés de protéines provenant de pathogènes intracellu-laires, tels qu’un virus, ou de pathogènes extracellulaires. Une autre différence par rapport à la molécule d’anticorps est qu’il n’y a pas de forme sécrétée du récepteur des cellules T ; le récepteur des cellules T sert uniquement à signaler à la cellule T qu’elle a lié son antigène, et les effets immunologiques subséquents dépendent des actions des cellules T elles-mêmes. Nous décrirons en outre comment les épitopes des antigènes sont placés sur les protéines du CMH au chapitre 6 et comment les lymphocytes T exercent leurs fonctions ultérieures au chapitre 9.

Fig. 1.14 Les antigènes sont les molécules reconnues par le système immunitaire, tandis que les épitopes sont des sites au sein des antigènes auxquels les récepteurs antigéniques se lient. Les antigènes peuvent être des macromolécules complexes comme des protéines (en jaune). La plupart des antigènes sont plus grands que les sites auxquels ils se fixent dans les anticorps ou les récepteurs d’antigène ; la portion de l’antigène qui est liée est appelée déterminant antigénique, ou épitope, pour ce récepteur. De grands antigènes comme les protéines peuvent contenir plusieurs épitopes (en rouge et en bleu) et peuvent donc se lier à des anticorps différents (de la même couleur que les épitopes auxquels ils se lient). Les anticorps reconnaissent en général des épitopes à la surface d’un antigène.

Fig. 1.15 Les récepteurs des cellules T lient un complexe formé par un fragment d’antigène et une molécule du soi. Contrairement à la plupart des anticorps, les récepteurs des cellules T peuvent reconnaître des épitopes présents à l’intérieur d’un antigène (1er panneau). Ces antigènes doivent d’abord être dégradés par des protéases (2e panneau), et le peptide épitope transféré sur une molécule du soi appelée molécule du CMH (3e panneau). C’est sous cette forme, un complexe de peptide et de molécule CMH, que les antigènes sont reconnus par les récepteurs des cellules T (TCR ; 4e panneau).


épitope

antigène

anticorps

anticorps


TCR

moléculedu CMH

moléculedu CMH

peptideépitope

Les épitopes reconnus par les récepteurs des cellules T sont souvent

à l’intérieur des antigènes

L’antigène doitd’abord être fragmenté

en peptides

Le peptide épitopese lie à une molécule du soi, une molécule

du CMH

Le récepteur des cel-lules T lie un complexe fait d’une molécule du CMH et d’un peptide

épitope



1-11 Les gènes des récepteurs antigéniques sont assemblés par réarrangements somatiques de segments géniques

Le système immunitaire inné détecte les stimulus inflammatoires par un nombre rela-tivement limité de capteurs, tels que les protéines TLR et NOD, qui comptent moins de 100 types différents de protéines. Les récepteurs spécifiques d’antigène de l’immunité adaptative fournissent une gamme apparemment infinie de spécificités, et sont cepen-dant codés par un nombre fini de gènes. La base de cette extraordinaire spécificité a été découverte en 1976 par Susumu Tonegawa, ce pourquoi il a reçu le Prix Nobel 1987. Les régions variables d’immunoglobuline sont héritées comme un ensemble de seg-ments géniques, codant chacun une partie de la région variable d’une des chaînes polypeptidiques d’immunoglobuline. Lors du développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse, ces segments géniques sont irréversiblement joints par un processus de recombinaison d’ADN pour former une séquence d’ADN codant une région variable complète. Un processus similaire de réarrangement génique du récepteur d’antigène a lieu pour les gènes de récepteur de cellules T au cours du développement des cel-lules T dans le thymus.

Juste quelques centaines de segments géniques différents peuvent se combiner de diverses façons pour générer des milliers de chaînes de récepteurs différents. Cette diversité combinatoire permet à une petite quantité de matériel génétique de coder une diversité véritablement surprenante de récepteurs. Au cours de ce processus de recombinaison, l’addition ou la soustraction aléatoire de nucléotides aux jonctions des segments géniques crée une diversité supplémentaire connue sous le nom de diversité de jonction. La diversité est amplifiée en outre par le fait que chaque récepteur d’anti-gène a deux chaînes variables différentes, chacune codée par des ensembles distincts de segments géniques. Nous décrirons le processus de réarrangement qui assemble les récepteurs antigéniques à partir de segments géniques au chapitre 5.

1-12 Les lymphocytes activés par un antigène donnent naissance à des clones de cellules effectrices spécifiques d’antigène qui assurent l’immunité adaptative

Deux caractéristiques essentielles du développement des lymphocytes distinguent l’immunité adaptative de l’immunité innée. Premièrement, l’assemblage des récepteurs d’antigène à partir de segments géniques comme décrit ci-dessus, est réalisé de manière à garantir que chaque lymphocyte en développement n’exprime qu’une spécificité de récepteur. Alors que les cellules du système immunitaire inné expriment de nombreux récepteurs de reconnaissance de motifs différents, par ailleurs communs à de nom-breux pathogènes, l’expression de récepteurs d’antigène par des lymphocytes est « clo-nale », de sorte que chaque lymphocyte mature diffère des autres par la spécificité de son récepteur antigénique. Deuxièmement, étant donné que le processus de réarran-gement génique modifie irréversiblement l’ADN des lymphocytes, toute sa descen-dance hérite de la même spécificité de récepteur. Puisque cette spécificité se transmet à la descendance d’une cellule, la prolifération d’un lymphocyte individuel génère un clone de cellules porteuses de récepteurs antigéniques identiques.

Chez un individu humain, à tout moment, il existe des lymphocytes d’au moins 108

spécificités différentes constituant le répertoire des récepteurs lymphocytaires d’un individu. Ces lymphocytes subissent continuellement un processus similaire à la sélec-tion naturelle : seuls les lymphocytes qui rencontrent un antigène auquel leur récep-teur se lie seront amenés à proliférer et à se différencier en cellules effectrices. Ce mécanisme sélectif fut proposé pour la première fois dans les années 50 par Macfar-lane Burnet, qui a postulé la préexistence dans le corps de nombreuses et différentes cellules potentiellement productrices d’anticorps, présentant chacune à sa surface une version membranaire de l’anticorps qui servait de récepteur d’antigène. Lors de sa liaison à un antigène, la cellule activée se divise et produit une descendance identique à elle-même, un processus appelé expansion clonale. Ce clone de cellules identiques peut maintenant sécréter des anticorps clonotypiques de spécificité identique à celle du récepteur de surface qui déclenche d’abord l’activation et l’expansion clonale (Fig. 1.16). Burnet appelait cela la théorie de la sélection clonale de la production

Fig. 1.16 Sélection clonale. Chaque progéniteur lymphoïde donne naissance à de nombreux lymphocytes, chacun portant des récepteurs antigéniques distincts. Les lymphocytes avec des récepteurs qui lient des antigènes ubiquitaires du soi sont éliminés avant d’atteindre la maturité, ce qui crée la tolérance à ces autoantigènes. Quand un antigène étranger (point rouge) se lie à un récepteur d’un lymphocyte naïf mature, celui-ci est activé et commence à se diviser, donnant ainsi naissance à un clone de cellules filles porteuses de récepteurs de même spécificité. La spécificité antigénique est donc maintenue tant que les cellules filles prolifèrent et se différencient en cellules effectrices. Une fois que l’antigène a été éliminé par ces cellules effectrices, la réponse immune cesse, mais certains lymphocytes sont retenus pour assurer la mémoire immunologique.


Prolifération et différenciation des lymphocytesspéci�ques activés pour constituer un clone

de cellules effectrices

Pool de lymphocytes naïfs matures

Élimination des lymphocytes immatures poten-tiellement autoréactifs par délétion clonale

Un seul progéniteur cellulaire donne nais-sance à un grand nombre de lymphocytes

chacun avec une spéci�cité différente

antigène étranger

antigènes du soi antigènes du soi

Des cellules effectrices éliminent l’antigène



d’anticorps. Ses quatre postulats de base sont énumérés à la Fig. 1.17. La sélection clonale des lymphocytes est le principe le plus important de l’immunité adaptative.

1-13 Les lymphocytes porteurs de récepteurs auto-réactifs sont normalement éliminés au cours du développement ou sont fonctionnellement inactivés

Quand Burnet a formulé sa théorie, on ne savait rien des récepteurs d’antigène ni même de la fonction des lymphocytes eux-mêmes. Au début des années 60, James Gowans a montré que l’élimination des petits lymphocytes des rats supprimait toute réponse immunitaire adaptative. Elle était restaurée par transfert de petits lymphocytes. C’est ainsi que l’on a réalisé que les lymphocytes étaient les acteurs de la sélection clo-nale, et leur étude devint le centre d’intérêt d’un nouveau domaine, l’immunologie cellulaire.

La sélection clonale des lymphocytes avec des récepteurs divers fournit une explication élégante à l’immunité adaptative, mais soulève un sérieux problème conceptuel. Si les récepteurs antigéniques des lymphocytes sont générés au hasard au cours de la vie d’un individu, comment les lymphocytes ne reconnaissent-ils pas et n’attaquent-ils pas les antigènes des tissus de l’organisme lui-même ? Ray Owen avait montré, à la fin des années 40, que des veaux jumeaux génétiquement différents mais avec un placenta commun et donc une circulation sanguine commune étaient immunologiquement tolérants aux tissus de l’autre, c’est-à-dire qu’ils ne développaient pas de réponse immu-nitaire l’un contre l’autre. Peter Medawar montra en 1953 que si des souris étaient exposées à des tissus étrangers pendant leur développement embryonnaire, elles deve-naient immunologiquement tolérantes à ces tissus. Burnet proposa alors que les lym-phocytes en division potentiellement réactifs au soi étaient éliminés avant qu’ils ne deviennent matures, selon un processus appelé délétion clonale. Medawar et Burnet ont partagé le Prix Nobel 1960 pour leur travail sur la tolérance. Ce processus a été démontré expérimentalement à la fin des années 80. Certains lymphocytes qui reçoivent trop ou trop peu de signal par leur récepteur antigénique au cours du développement sont éliminés par une forme de suicide cellulaire appelée apoptose – terme dérivé d’un mot grec signifiant la chute des feuilles des arbres – ou mort cellulaire programmée. D’autres types de mécanismes de tolérance immunologique ont été identifiés depuis lors qui reposent sur l’induction d’un état inactif, appelé anergie, ainsi que des méca-nismes de suppression active des lymphocytes auto-réactifs. Le chapitre 8 décrira le développement et les mécanismes de tolérance des lymphocytes qui façonnent le répertoire des récepteurs lymphocytaires. Aux chapitres 14 et 15, nous examinerons comment les mécanismes de tolérance immunitaire peuvent parfois échouer.

Fig. 1.17 Les quatre principes de base de la sélection clonale.Immunobiology | chapter 1 | 01_013Murphy et al | Ninth edition© Garland Science design by blink studio limited

Postulats de l’hypothèse de la sélection clonale

Chaque lymphocyte porte un seul type de récepteur avec une spéci�cité unique

L’interaction entre une molécule étrangère et un récepteur d’un lymphocyte capablede lier cette molécule avec une haute af�nité active le lymphocyte

Les cellules effectrices différenciées à partir d’un lymphocyte activéporteront des récepteurs de spéci�cité identique à cellede la cellule parentale dont ces lymphocytes dérivent

Les lymphocytes porteurs de récepteurs spéci�ques de molécules ubiquitaires du soi sontéliminés à un stade précoce de développement des cellules lymphoïdes

et sont donc absents du répertoire des lymphocytes matures



1-14 Les lymphocytes viennent à maturité dans la moelle osseuse ou dans le thymus et se concentrent ensuite dans les tissus lymphoïdes répartis dans tout l’organisme

Les lymphocytes circulent dans le sang et la lymphe et on les trouve également en grand nombre dans les tissus lymphoïdes ou organes lymphoïdes, qui sont des agré-gats lymphocytaires organisés distribués dans un réseau de cellules non lymphoïdes. On distingue les organes lymphoïdes centraux, ou primaires, où les lymphocytes sont générés, et les organes lymphoïdes périphériques, ou secondaires, où les lym-phocytes matures mais naïfs sont maintenus et où la réponse immunitaire acquise débute. Les organes lymphoïdes centraux sont la moelle osseuse et le thymus, un organe situé dans le haut du thorax. Les organes lymphoïdes périphériques comprennent les ganglions lymphatiques, la rate et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses de l’intestin, du tractus respiratoire et nasal, du tractus urogénital et d’autres muqueuses. Le schéma de la Fig. 1.18 montre la localisation des principaux tissus lymphoïdes. Nous décrirons chacun des organes lymphoïdes périphériques en détail plus loin dans ce chapitre. Les ganglions lymphatiques sont reliés entre eux par un système de vais-seaux lymphatiques qui drainent le liquide extracellulaire des tissus à travers les gan-glions et le ramènent ensuite dans le sang.

Les progéniteurs qui donnent naissance aux lymphocytes B et T proviennent de la moelle osseuse. Les cellules B complètent leur développement dans la moelle osseuse. Le « B » des lymphocytes B était l’initiale de la bourse de Fabricius, un organe dans lequel les lymphocytes se différencient chez le jeune oiseau, mais le « B » est aussi la première lettre de Bone marrow ou moelle osseuse. Les précurseurs immatures des lymphocytes T migrent dans le thymus, d’où ils tirent leur initiale, et y complètent leur développement. Une fois leur maturation terminée, les deux types de lymphocytes gagnent la circulation sanguine en tant que lymphocytes naïfs matures et circulent en continu à travers les tissus lymphoïdes périphériques.

Fig. 1.18 Distribution des tissus lymphoïdes dans l’organisme. Les lymphocytes dérivent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et se différencient dans les organes lymphoïdes centraux (en jaune) : moelle osseuse pour les B et thymus pour les T. Ils migrent ensuite par voie sanguine vers les organes lymphoïdes périphériques (en bleu) : ganglions lymphatiques, rate et tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, comme les amygdales, les plaques de Peyer et l’appendice. Les organes lymphoïdes périphériques sont les sites d’activation des lymphocytes par l’antigène, et les lymphocytes circulent entre le sang et ces organes jusqu’à la rencontre avec leur antigène spécifique. Des vaisseaux lymphatiques drainent le liquide extra-cellulaire, que l’on appelle lymphe, à partir des tissus périphériques, ensuite à travers les ganglions lymphatiques pour aboutir au canal thoracique, qui se déverse dans la veine sous-clavière gauche. La lymphe transporte donc, dans les ganglions lymphatiques, l’antigène capté par les cellules dendritiques et les macrophages, et permet aux lymphocytes circulants de passer des ganglions lymphatiques dans le sang. Le tissu lymphoïde est aussi associé aux muqueuses comme celle des bronches (non montré).


tissu adénoïde

amygdale

veine sous-clavièredroite

ganglion lymphatique

rein

appendice

lymphatiques

veine sous-clavièregauchethymus

cœur

canal thoracique

rateplaques de Peyerdans l’intestin grêlecôlon

moelle osseuse


Documents

Immunobiologie - Furet du Nord · MURPHY - WEAVER Immunobiologie de Janeway 4e édition Traduction de la 9e édition américaine de Pierre L. Masson 00_PGLM_JANEWAY.indd 3 26/02/18