Immunopathologie

Ivan StamenkovicInstitut Universitaire de Pathologie

Lausanne

Ressources

Robbins: Pathologic basis of Disease 7th edition chapter 6

Janeway & Travers: Immunobiology latest edition

Cyster J. Chemokines and cell migration in secondarylymphoid organs. Science, 286:2098-2102, 1999.

Les acteurs

les cellules lymphocytes macrophages cellules prsentatrices d antigne

cellules dendritiques cellules de Langerhans

mastocytes monocytes eosinophiles

les cytokines

Les lymphocytes

lymphocytes B lymphocytes T

CD4 Th1(IFNg, IL-2) Th2(IL-4, IL-5, IL-10)

raction allergiques

CD8 cellules natural killer

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Les lymphocytes

alpha beta

complexe CD3(gamma, delta, epsilon)

complexe CD3(chaines zeta)

Site de reconnaissance dantigne

Rcepteur dantignes des lymphocytes T

S S

complexe CD3

complexe CD3

TCR

S S

Cellule prsentatrice dantigne

Lymphocyte T

CD4

molcule MHC classe IIchaine a chaine b B7-1

CD28

antigne

complexe CD3

complexe CD3

TCR

S S

Cellule cible

Lymphocyte T

molcule MHC classe I

antigne

Chaine lourde

b2-microglobuline

CD8

cellule NK

cellule NK

FcR

rcepteur inhibiteur

rcepteur activateur

cellule normale

cellule tumorale

pas de lyse

lyse

Rcepteurs des cellules NK

Les cellules prsentatrices dantigne et leur localisation

Janeway and Travers1997

Trajet dun antigne introduit par voie cutane versLe systme lymphatique priphrique

Janeway and Travers, 1997

Cheminement des lymphocytes T vers les organes lymphoidespriphriques et leur rencontre avec lantigne

Janeway and Travers, 1997

La combinaison spcifique des slectines, chimiokines et intgrines/rcepteurs Ig dfinie le trajet leukocytaire

P-selectine CD34 E-selectine ICAM-1 VCAM-1

PSGL-1 L-selectine ESL-1

IL-8 MCP-1 eotaxine RANTES

IL-8R MCP-1R EotaxineR RANTESR LFA-1 VLA-1

Codes postaux neutrophiles: monocytes: eosinophiles: lymphocytes:

Membraneleukocytaire

Membraneendothliale

Mcanismes molculaires de homing des lymphocytes

L

HEV

L-selectine

CD34

LFA-1

ICAM-1

CCR7

SLC, ELC

Activation des lymphocytes T

Janeway and Travers 1997

Les lymphocytes T effecteurs I

Virus-infectedcell

kill

activate

bacteria

macrophageAntigen-specific

B cell

activate

Apoptotic cellDead intracellular bacteria B lymphoblast

Lymphocytes T effecteurs II

Janeway and Travers, 1997

Les effets fonctionnels des lymphocytes Th1

Janeway and Travers 1997

Lymphocytes B

Janeway and Travers, 1997

Lymphocytes B:activation

Janeway and Travers, 1997

Cheminement des lymphocytes B vers le Systme lymphatique priphrique

Janeway and Travers, 1997

Zones des lymphocytes B dans les ganglions lymphatiques

Janeway and Travers, 1997

Les Plasmocytes

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Les macrophages drivs des monocytes activation par les cytokines (IFN-g) librent

protases neutres facteurs chimiotaxiques mtabolites de l acide arachidonique radicaux libres composants de complment facteurs de croissance facteurs de coagulation cytokines (IL-1, TNF)

aggressent parfois les tissus recrutement continu par les cytokines

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Les macrophages

Les autres cellules

mastocytes librent l histamine sur stimulation par l IgE,

li son antigne eosinophiles

recrutement par l otaxine (chmokine) librent l MBP impliqus dans les ractions allergiques

Les cytokines

impliques dans l immunit naturelle IL-1, TNFa, IFN de type 1, IL-6

impliques dans la croissance et la diffrenciation des lymphocytes

IL-2, IL-4, IL-5, TGFb

impliques dans l activation des cellules inflammatoires

IFNg, TNFa

les chmokines les CSF

Ractions dhypersensibilit

Anaphylactique Cytotoxique

A complexesimmuns

A mdiation cellulaire (retarde)

Roitt, 1990

Hypersensibilit type I

Prototype de l affection anaphylaxie asthme bronchique

Mcanisme immunologique immunoglobulines IgE cytophiles (mastocytes,

basophiles) libration de lhistamine lors de lactivation des

cellules par lantigne

Ractions dhypersensibilit type I

locales peau: urticaire nez: rhume des foins poumons: asthme intestins: gastroentrite allergique

systmiques choc anaphylactique odme pharyngolaryng allergique

Rponse anaphylactique la piqre de gupe

Roitt 1990

dme aigu du larynx suite un chocanaphylactique la pnicilline

Raction dhypersensibilit de type I

Roitt, 1990

5 45

188,000

12%

4

146,000

2-3%

2.5d 21d

Comparaison de la structure des IgE celle des IgG

Roitt, 1990

Microscopie lctronique de la dgranulation des mastocytes

Roitt, 1990

Morphologie des mastocytes

Dgranulation dunmastocyte

Mastocytes du tissuconjonctif avec diffrents types de granules

Mastocyte du tissuconjonctif avec desIgE lis aux FceR surla membrane cellulaire

Roitt, 1990

Activation des mastocytes par le FceR

Activation des mastocytes

Hypersensibilit type I

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Les fonctions de lhistamine sont mdies par lesrcepteurs H1 et H2

Roitt, 1990

Tests cutans avec des allergnes de pollen chez un patientsouffrant de rhume des foins

Roitt 1990

Ractions bronchiques immdiates et tardives

Roitt, 1990

Rponse inflammatoire dans le poumon asthmatique

Roitt, 1990

Lasthme bronchique

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Lasthme bronchique

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Rle des IgE dans les infections parasitaires

Roitt, 1990

Hypersensibilit type II Prototype de l affection

anmie hmolytique autoimmune maladie hmolytique du nouveau-n syndrome de Goodpasture

Mcanisme immunologique formation d IgG et IgM fixation des anticorps sur les surfaces (cellules,

membranes) cibles phagocytose, lyse de la cible

Ractions dhypersensibilit type II

cytolyse (hmolyse: incompatibilit ABO, antagonisme Rhsus)

raction posttransfusionelles (anticorps anti-neutrophiles)

anticorps anti-membranes basales activation ou inhibition des rcepteurs (m.de

Graves-Basedow; myasthnie)

Hypersensibilit type II:la raction de

transfusion sanguine

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Hypersensibilit type II:opsonisation des globules rouges

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Ractions au GR induites par les mdicaments

Roitt, 1990

Test de Coombs indirect

Roitt, 1990

Cytotoxicit par les cellules NK

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Mchanismes de cytotoxicit de type II

Roitt, 1990

Mchanismes dinduction des lsions

Roitt, 1990

Le syndrome de Goodpasture

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Syndrome de Goodpasture

Anticorps anti-rcepteurs

Rubin & Farber, Pathology, 1994

Hypersensibilit type III

Prototype de l affection raction d Arthus maladie srique lupus erythmateux dissmin glomrulonphrite aige

Mcanisme immunologique complexes antignes-anticorps activation du complment attraction des neutrophiles

Ractions dhypersensibilit type III

maladies complexes immuns phnomne dArthus pneumonite dhypersensibilit

maladie srique lupus rythmateux systmique/arthrite rhumatoide glomrulonphrite poststreptococque infections virales (hpatite B)

Dpts de complexes immuns dans la paroi vasculaire

Fibrinoid necrosis

modified from Roitt, 1990

Raction dArthus

1-2 hours

Janeway & Travers, 1999

Vasculite de type Arthus

Maladie serique: chronologie

Janeway & Travers, 1999

Mchanismes dlimination des complexes immuns

Roitt, 1990

Facteurs hmodynamiques qui facilitent les dpots de complexes immuns

Roitt, 1990

Un modle de formation et dpt de complexes immuns dans le rein

Roitt, 1990

La localisation des complexes immuns dans le rein dpendde leur taille et leur proprits physico-chimiques

Roitt, 1990

Glomrulenormal

Glomerule normal

Glomrulonphrite

J.Fishback, 2000

Glomrulonphrite aige

Glomerulonephrite aige post-streptococciqueNoter les depots granulaires dIgG

Glomrulonphrite membraneuse

Glomrulonphrite membraneuseDpots dIgG

Glomrulonphrite membraneuse - Jones

Glomrulonphrite membraneuse M.E.

Glomerulonephrite membranoproliferative(souvent associe au lupus)

Glomrulonphrite membrano-prolifrativeNoter les anses en double contour

Microscopie en immunofluorescence duneglomrulonephrite membranoproliferative: marquage aux IgG

Immunofluorescence dune glomerulonephriteMembranoproliferative: marquage aux anticorps anti-C1q

Glomrulonphrite membranoprolifrative M.E.

Glomrulonphrite rapidement progressive

Immunoassay pour la dtection de complexes immuns

Roitt, 1990

Hypersensibilit type IV

Prototype d affectation tuberculose (granulomes) dermite de contact maladie d Hashimoto rejet du greffon

Mcanisme immunologique macrophages prsentent les antignes aux cellules T les cellules T librent des cytokines qui stimulent le

recrutement et la prolifration des cellules inflammatoires

Dermite de contact

J.Fishback, 2000

Hypersensibilit de contact

Roitt, 1990

Hypersensibilit provoque par un test la tuberculine

Roitt, 1990

La raction dhypersensibilit de type IV est dirige par les cytokines des lymphocytes Th1 stimuls par lantigne

Janeway and Travers, 1997

Hypersensibilit type IV via CTL

les cellules cytotoxiques T (CD8) lysent les cellules cibles aprs reconnaissance leur surface des antignes trangrs complexs aux MHC classe 1

la lyse est effectue par les perforines, granzyme qui dclanche l apoptose

Hypersensibilit type IV: cytotoxicit cellules T

Rejet du greffon

Mcanismes hypersensibilit mdiation cellulaire (T)

directe: reconnaissance des antignes MHC classe I sur les cellules dendritiques donneur (passagers) par les cellules CD8 de l hte

indirecte: antignes donneur sont prsentes par les cellules dendritiques de l hte

par les anticorps: rejet hyperaigu

CD4 CD8

B7CD28

B7 CD28APC du greffon

antigneclasse II antigne

classe I

Lymphocyte Thelper de lhte

Lymphocyte Tcytotoxique de lhte

CD8CD4

CD4B

Lymphocyte B

IL-4, IL-5 IL-2

Th2 Th1

plasmocyte

anticorps lsions vasculaires

CD8

CD8

CD8

IFN.g

macrophageactiv

Lsions tubulaires rnales

Le rejet du greffon rnal

Suraigu

Aigu Chronique

Rein - rejet aigu

Rejet de greffe aigu

Infiltratlymphocytaire

Rejet aigu du cur: infiltrat de lymphocytes T (marquage aux anticorps anti-CD3)

Rein: rejet vasculaire

Graft versus host disease

donneurs allogniques cellules immunocomptentes du donneur

identifient les antignes HLA de receveur comme trangers et ragissent contre eux

aigu: systme immunitaire, pithlium cutan et intestinale, foie

chronique: destruction des annexes cutanes, hpatite chronique cholstatique, stnose oesophagienne, involution thymique

Peau: GVHD

Auto-immunit: mcanismes

dfaillance de la tolrance de soi deux types de tolrance

centrale limination de clones des cellules-B/T de haute

affinit aux antignes de soi pendant le dveloppement du systme immunitaire

priphrique dltion clonale par induction de l apoptose anergie clonale suppression en priphrie par des cellules-T

Moelle

Thymus

basse affinit

haute affinit

anergieclonale

stimulationrpte

TCRMHC

peptide self

affinit intermdiaire

survie:clones auto-ractifs

Inductiondimmunit

CD28

B7peptidenon-self

Dfaillance de la tolrance

cessation de lanergie T-cellulaire defaillance du mcanisme dapoptose dfaillance du mcanisme de suppression mdi

par les cellules-T mimtisme molculaire activation lymphocytaire polyclonale libration d antignes normalement squestres dmasquage des antignes du soi et dissmination

depitopes

Autimmunit: mcanisme de l agression des tissus

principalement des ractions d hypersensibilit de type III

moins frquemment des ractions de type II rarement des ractions de type IV les ractions de type III (complexes

immuns) sont systmiques, les ractions de type II sont limites un organe

Maladies auto-immunes systmiques

lupus erythmateux dissmine arthrite rhumatoide sclrose systmique (sclrodermie) polymyosite priartrite noueuse et autres vascularites syndrome de Sjgren

Lupus erythmateux dissmin

la maladie immunologique la plus frquente chez les femmes, age 20-40

symptomes: fivre, perte pondrale, malaise, arthralgie, ruption sur exposition au soleil

arthrite est le problme le plus frquent (80%) survie 10 ans 80%

Pathognie de LED

tiologie inconnue mdicaments irradiation UV facteurs gntiques oestrognes (?)

phnomne caractristique: anticorps anti-nuclaires

complexes immuns circulants (hypersensibilit type III)

Lupus erythmateux discoide

LED: anticorps antinuclaires

LED anticorps anti-nuclaires

Anticorps antinuclaires (distribution nuclolaire)

Anticorps anti-DNA natif

Maladies auto-immunes monoviscrales

thyroidite d Hashimoto anmie hmolytique auto-immune gastrite auto-immune (anmie de Biermer) orchite auto-immune diabte insulino-dpendant myasthnie grave maladie de Basedow

Maladie de Hashimoto

Femme:homme 10:1 prsentation clinique: hypothyroidie, parfois

aprs hyperthyroidie cause la plus frquente d un goitre

hypothyroidique (a part du carence de iode)

Thyroidite de Hashimoto. Noter la prsencedun follicule lymphoide dans le tissu. Les anti-

corps anti- microsomaux et anti-thyroglobuline sont souvent dtects

Syndrome de Goodpasture

fluorescence linaire des membranes basales glomrulaires (biopsie)

immunoractivit du srum avec les membranes basales

dans les expectorations des hmosidrophages

Syndrome de Goodpasture

80% hommes hmoptysie insuffisance rnale Hmorragie

pulmonaire Cible: Mb basale

glomerulaire et pulmonaire

Goodpasture:immunofluorescence linaire

Glomerulonephrite post-streptococciqueNoter les depots granulaires dIgG

Dficiences de la rponse inflammatoire

anomalies de la fonction des neutrophiles quantitatives (dficiences de la moelle osseuse ) qualitatives (syndrome de Chdiak-Higashi)

anomalies de la phagocytose (dficience dopsonisation, dficience de complment)

anomalies de la destruction des bactries granulomatose chronique dficience de myloperoxydase leucmie granulocytaire

Dficits de la rponse immunitaire

primitifs agammaglobulinmie de Bruton li lX dficit immunitaire commun variable dficit isol en IgA syndrome hyper IgM hypoplasie thymique (DiGeorge) dficit immunitaire combin svre (SCID) dficit immunitaire avec thrombopnie et eczma

(Wiskott-Aldrich)

scondaires

Dficits combins svres

de type suisse (autosomique rcessif) dficit en adnosine daminase

(autosomique rcessif) rcessif li a lX

pro-B pro-T

pre-B T

CD4CD8

B CD4

IgM IgG IgA IgE

Cellule souche pluripotente

Cellule souche myloide

Dficience ADAX-linked SCID-cytokine chaine g

TCR

lympho Timmature

Syndrome de DiGeorge

lymphocytes T matures

DficienceMHC II

IgM heavy chainX-linked aggamma-globulinemia (btk)

IgM

IgD

CD40L

B immature

lymphocytes Bmatures

CVID

Dficience CD40L-syndrome hyper-IgM

Cellule souche lymphoide

Dficience en IgA

Immunodficiences scondaires

SIDA mdicamenteuses (chimiothrapie,

immunosuppression) age diabte sucre dfaillence rnale lymphome/leucmie mylome multiple infection virale malnutrition

Pathologies infectieuses chez les immunodficits

candidiase (orale et dissmine) cytomgalovirus (pneumonie) histoplasmose (dissemine) pneumocystis carinii (pneumonie) mycobacterium tuberculosis toxoplasmosis mycobacterium avium intracellulaire sarcome de Kaposi (HHV8)

Pneumocystis carinii

Sarcome de Kaposi

Sarcome de Kaposi

Sarcome de Kaposi

Mycobacterium avium intracellulaire

Retrouvez ce cours sur notre site web:

www.hospvd.ch/public/chuv/ipa/home_etu.htm

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