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Immunoregulation 免免免免 浙浙浙浙浙浙浙浙浙浙 浙浙浙 [email protected]

Immunoregulation 免疫调节 浙江大学免疫学研究所 陈建忠 [email protected] 浙江大学免疫学研究所 陈建忠 [email protected]

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Immunoregulation

免疫调节浙江大学免疫学研究所

陈建忠[email protected]

浙江大学免疫学研究所陈建忠

[email protected]

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Immunoregulation

• Normal anti-infection anti-tumour

• Abnormal Auto-immune disease Tumour Persistent infection Allergy

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Regulation of immunological milecules

Immunoregulation mediated by immune cellsRegulation by by other mechanism

Immunoregulation

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免疫分子的免疫调节作用

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Negative regulation of Ab production by Inhibitory receptor FcRII-BNegative regulation of Ab production by Inhibitory receptor FcRII-B

Interfere B cell signaling

BCR (mIgM)抗 BCR 抗体 Ag-Ab complex

FcRII-B FcRII-B

ITIM ITIM

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Regulation by idiotypes and anti-idiotypic antibodies Antibodies formed against Ag-binding sites of an Ab are called anti-idiotypic antibodies, and are capable of influencing the outcome of an immune response. Id and AId interactions may enhance or suppress Ab responses.

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Network Theory ( 1974 )Jerne explains how the specific immune response is regulated. The immune response is regulated by a complicated network consisting of antibodies and anti-ab. The principles of the network theory are beginning to be exploited in prevention, diagnosis and treatment of disease.

Network Theory ( 1974 )Jerne explains how the specific immune response is regulated. The immune response is regulated by a complicated network consisting of antibodies and anti-ab. The principles of the network theory are beginning to be exploited in prevention, diagnosis and treatment of disease.

Niels K. Jerne1911-1994,UK1984 Nobel Prize

Niels K. Jerne1911-1994,UK1984 Nobel Prize

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Idiotype network and antigen internal image

Ag

Ag Ab1 (Id) Ab2 (AId) Ab3 Ab

epitope

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利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径

Ag

Ab2

Enhance Ab1

Ab1

Ab2

B

AAb3 / Ab1

Ab1

Ab2

Ab2

Impair Ab1

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固有免疫中针对 TLR 信号转导的负向调节TIR: Toll/IL-1 receptor; ASK1: 凋亡信号调节激酶 1; IRAK: IL-1 受体相关激酶 ; MAPK: 丝裂原激活

蛋白激酶 ; MyD88: 髓样分化因子 88; NF-B: 核因子 B; PI 3K: 磷酸肌醇 3 激酶 ; PIP2 : 2 磷酸磷脂 酰肌醇 ; PIP3: 3 磷酸磷脂酰肌醇; PKB: 蛋白激酶 B; Rac: 小 G 蛋白 ; SIGIRR: 单一 Ig IL-1R 相关分子 ;

TIRAP: TIR (Toll/IL-1 受体 ) 相关蛋白 ; TRAF6: TNF 受体相关因子 6 。

炎症细胞因子基因转录

TLR4 CD14ST2SIGIRR

MD2

MyD88

TIRAP

TRAF6

SOCS1 IRAK1IRAK4

NF-B

MAPKPKB

PI 3K

MyD88s

IRAK-M

受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子基因转录 激活 抑制

Rac1

PIP2 PIP3

ASK1

TIR TIR

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C

蛋白质泛素化降解

Jak

Stat

CIS

SOCS1

SOCS3

Jak

A

Jak

Stat

Stat

胞核

DNA

细胞因子受体 细胞因子

SOCS 家族部分成员 D

N 端区 SH2 结构域 SOCS 框

胞核

B

基因 X,Y,Z

SOCS 基因

生物学效应

Yp

Stat

其它信号途径

基因转录

Stat

细胞因子细胞因子受体

磷酸化

胞核

Jak

Y

CISSOCS1SOCS2SOCS3

pY

SOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导

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补体对免疫应答的调节作用

补体对免疫应答的调节作用

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免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点

基因转录

激活 抑制

Zap-70, Syk SHP-1, SHP-2

ITAM ITIM

Src PTK

PTK PTP

磷酸化

激活性受体

抑制性受体

磷酸化 脱磷酸化

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T 细胞激活及相关免疫反应中的共信号分子及其受体 家族 配体 受体 ITAM/ITIM

Ig-SF B7-1 CD28 ITAM B7-2 CTLA-4 ITIM B7-H1 PD-1 ITIM B7-DC ? B7-H2 ICOS B7-H3 ? HVEM BTLA ITIM

TNF CD40L CD40 OX40L OX40 4-1BBL 4-1BB

T

T

APC

APC

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24 h

B7

CD28

Ag

TCR

B7

CTLA-4

Activation

I T I MI TAM

inhibitionT cells

Negative regulation of T cell activation by CTLA-4

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18Receptors of human NK cells

Inhibitory receptorInhibitory receptor

Activation receptor

Activation receptor

Ig super family

Ig super family

C-Lectin SF

C-Lectin SF

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allo-cell

tumorcell

normalcell

virus-Infected

cell

NK

NK

NK

NK

+ +

+ +

kill

kill kill

no kill

NK’s cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligand

activation receptor

inhibitory receptor

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T Cell

B cell

T cell

Mast cell

NK cell

TCR-CD3

BCR-Ig/Ig

V9V2 TCR

FcRI

KIR-S + DAP12CD94/NKG2C + DAP12

NKG2D + DAP10NCR + /FcR1CD16 + /FcR1

CTLA-4, PDL-1, BTLA

FcRII-B, CD22

CD94/NKG2A

FcRII-B

KIR-LCD94/NKG2A

ILT2

Cell Activating receptor Inhibitory receptor

Activating receptor and Inhibitory receptor of Immune cells

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免疫细胞的免疫调节作用

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Regulatory T Cells(Treg)

• Suppressor T cells (Ts) (1970s)

• Regulatory T lymphocytes (Treg) are a subset of CD4+ T cells whose function is to suppress immune responses and maintain self-tolerance

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Treg : Marker

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Treg

• Humans IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy,enteropathy, X-linked syndrome) is also associated with deficiency of Treg and is now known to be caused by mutations in the FOXP3 gene.

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Treg : Generation and Maintenance

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Treg:subsets

characteristic Nature Treg adaptive Treg

Induction location Thymus (periphery), periphery

Foxp3 +++ +

IL-2 dependence + +

CD25 +++ -/+

Antigen specificity Auto-antigen Tissue-specific Ag and exogenous Ag

mechanism Cell-contact, CK independence

Cell-contact, CK dependence

Function Inhibit ART mediated Response

Inhibit pathological response

Example CD4+CD25+T CD4+ Tr1,Th3

Naturally Treg and adaptive TregNaturally Treg and adaptive Treg

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Th1,Th2,Th17

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共刺激

IFN-TNF-

CCR5CXCR3

IL-4IL-5IL-13

CCR3,4,8

Th1

Th2

IL-4

pMHC

Th 0初始 T

IL-4RStat6

IL4

Gata3

IFNG

IFN-R

IL-12IL-12R

pMHC

TCRStat4 Stat1

IFNG

T-bet

IL4

IL-23IL-23R

Stat3

IL17

IFNG, IL4

IL-17IL-17F

Th17

IL-23

IL-12

IL-4

IFN

细胞免疫

体液免疫

炎症反应

IL-17RORt

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Th1,Th2,Th17

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Counter action of Th1 and Th2 subsetsCounter action of Th1 and Th2 subsets

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IFN- induced Th1 to activate intracellular killing

MacrophagesMacrophages TB in Lysosomes TB in Lysosomes

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Th2

Mast cell

Eosinophils

IgE

developing

Developed

Helminthinfection

Allergic

Th2 reaction:bad or good

Natural Selection

Population 1/3

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其他形式的免疫调节

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Regulation by apoptosis1. Activation-induced cell death (AICD)

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Regulation by neuroendocrine system

Lymphocytes express receptors for

many hormones, neurotransmitters and

neuropeptides.

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Genetic control of immune response 1.Control of immune response by MHC• Immune response genes (Ir) control all

immune responses• Most of the polymorphic residues in

MHC molecules reside in the peptide-binding groove

• MHC restriction APC-Th, Th-B MHC II CTL-Target MHC I 2. Non-MHC-linked genes affect immune

response :TCR , BCR , C

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Question

• The inhibitory receptors of immune system and its biological significance

• Difference between nature Treg and inducible Treg