Immunothérapies en (hémato-)oncologie · • Hématotoxicité ≥G3: neutropénie (85 %), anémie (45 %), thrombocytopénie (45 %) • SLC chez 76 %, dont la majorité ≤G2 et

Immunothérapies en (hémato-)oncologie

22e Congrès Suisse des soins en oncologie 16 septembre 2020 – Barbara Jeker

Insel Spital –

Définition des termes

222e Congrès Suisse des soins en oncologie 24.09.2020

Insel Spital –

Chimiothérapie

324.09.202022e Congrès Suisse des soins en oncologie

Insel Spital –

Targeted therapy

424.09.2020

Chong et al, Oncotarget. 2016; 7:46750-46767

22e Congrès Suisse des soins en oncologie

Insel Spital –

Traitement par anticorps

524.09.2020

A. Ochsenbein Schweiz Med Forum 2008;8(8):140–143


Insel Spital –

Overall survival in patients treated with CHOP and R-CHOP.

Bertrand Coiffier et al. Blood 2010;116:2040-2045

Un meilleur pronostic grâce aux anticorps

RITUXIMAB

Coiffier, Blood 2010

Diapo adaptée d’après PD U.Novak

3,5 ans

avec une chimiothérapie (CHOP) seule

8,4 ans

avec une chimiothérapie (CHOP) + anticorps

Durée d’observation : 10 ans


Insel Spital –

Immunothérapie (au sens strict)

724.09.2020

• Vaccins

• Inhibiteurs des checkpoints immunitaires

• Traitement par cytokines (hormones immunitaires)

• Exemple : interleukine-2

• Traitement par cellules immunitaires

• Exemple : Traitement par cellules CAR-T


Insel Spital –

Inhibiteurs des checkpoints immunitaires

824.09.2020

Mellman et al, Immunity 39, Juli 25, 2013


Insel Spital –

Réponse immunitaire spécifique à la tumeur, médiée

par les cellules TLes anticorps interrompent les signaux négatifs

Anti-CTLA4 : ipilimumab (Yervoy®) Anti-PD1 : nivolumab / pembrolizumab

Anti-PD-L1 : durvalumab / atézolizumab

Adapté d’après PD U. Novak22e Congrès Suisse des soins en oncologie

Insel Spital –

Tab. 1 In der Klinik eingesetzte Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Wirkstoff Handelsname Target Klasse

Ipilimumab Yervoy® CTLA4 humaner IgG1 Antikörper

Nivolumab Opdivo® PD1 humaner IgG4 Antikörper

Pembrolizumab Keytruda® PD1 humaner IgG4 Antikörper

Cemiplimab Liptayo PD1 humaner IgG4 Antikörper

Atezolizumab Tecentriq® PD-L1 humaner IgG1 Antikörper

Durvalumab Imfinzi® PD-L1 humaner IgG1 Antikörper

Avelumab Bavencio® PD-L1 humaner IgG1 Antikörper

CTLA4 Cytotoxic T-Lymphocyte associated protein 4, PD1 Programmed cell death protein 1, PD-L1

Programmed cell death protein ligand 1

Inhibiteurs des checkpoints immunitaires


Insel Spital –

Longterm data of 1.861 patients

Schadendorf, JCO 2015

Tout a commencé avec le mélanome

métastatique

Traitement de première ligne par ipilimumab

Ipilimumab


Insel Spital –

Tout a commencé avec le mélanome métastatique

Traitement de première ligne par nivolumab

Robert, NEJM 2015


Insel Spital –

NSCLC St IIIB, IV

PD-L1 expression > 50%PS 0–1

(n=305)

1:1

Platinum-based standard

R

Pembrolizumab 200 mg q

3 wk

… puis cela s’est poursuivi avec le NSCLC

(cancer du poumon non à petites cellules)

Pembrolizumab vs chimiothérapie

Reck, NEJM 2016 (Keynote 024)


Insel Spital –

NSCLC St IIIB, IV

Non-squamous

Independent of PD-L1PS 0–1

(n=616)

2:1

carboplatine +

pémétrexed

x4

R

Carboplatine +

pémétrexed

+ pembrolizumab

x4

pémétrexed

pembrolizumab

pémétrexed

... puis cela s’est poursuivi avec le NSCLC

Pembrolizumab ET chimiothérapie

Gandhi, NEJM 2018 (Keynote 189)


Insel Spital –

Effets secondaires des traitements par

inhibiteurs des checkpoints immunitaires

Postow, NEJM 2018

Autoimmunité

« -ite »


Insel Spital –

Traitements par cellules immunitaires

1624.09.2020

https://www.aiche.org/resources/publications/cep/2017/october/engine

ering-cancer-fighting-t-cells


Insel Spital –

Cellules souches du patient (greffe autologue)

Traitement de maladies chimiosensibles

Dose élevée pour optimiser le traitement

Cellules souches = soutien de la moelle osseuse

Cellules souches étrangères (greffe allogène)

également utilisée en cas de récidives répétées

immunothérapie « non spécifique »

Formes de greffes de cellules souches sanguinesThérapies cellulaires en hémato-oncologie

Adapté d’après PD U.

Novak


Insel Spital –

Cellules souches du patient (greffe autologue)

Traitement de maladies chimiosensibles

Dose élevée pour optimiser le traitement

Cellules souches = soutien de la moelle osseuse

Cellules souches étrangères (greffe allogène)

également utilisée en cas de récidives répétées

immunothérapie « non spécifique »

Formes de greffes de cellules souches sanguinesThérapies cellulaires en hémato-oncologie

→ lymphocytes du patient manipulés = cellules CAR-T


https://www.google.ch/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&ved=2ahUKEwjiuuuFkMvkAhXQ0KQKHdIxBgoQjRx6BAgBEAQ&url=https://adscam.typepad.com/.a/6a00d8341bfa1853ef022ad372ebd4200c-popup&psig=AOvVaw2abKPrXjwQMNrK2EYxSF1_&ust=1568372222376472

Insel Spital –

Que signifie « CAR-T » ?

… chimeric antigen receptor T-cells


Insel Spital –

Le récepteur des cellules T chimérique, un produit artificiel

2024.09.2020

« Mélange » de cellules B et de cellules Z

Adapté d’après Fesnak AD. Nat

Rev Cancer. 2016

Liaison à une protéine de surface

→ Spécificité de la cellule CAR T

Régulation

→ Activité & survie de la cellule

« Complexe récepteur de cellules T »

→ Destruction cellulaire


Insel Spital –

Les cellules CAR-T sont des médicaments « vivants et

personnels »

Collecte des lymphocytes quelques heures ; en ambulatoire

Reprogrammation env. 3 semaines en laboratoire

Chimiothérapie préparatoire 3 jours

Restitution, suivi 2-3 semaines

Collecte

Labor

atoire

Chimiothérapie

Restitution

Labor

atoire

à l’hôpital


Insel Spital –

Divers récepteurs des cellules T chimériques...

Van der Steegen, Nat Rev Drug Disov 2015

≠

≠

=


Insel Spital –

... donnent divers « produits »

CAR-T ≠ CAR-T

Volumes cibles Novartis CD3 > 1 x 109 ou 2-4 fois le volume sanguin

Gilead 12-15 litres de volume sanguin total

Celgene 7-12 litres de volume sanguin total

Produit d’aphérèse Novartis Produit d’aphérèse & produit congelé

Gilead & Celgene produit d’aphérèse « chaud », produit congelé

Produit Kymriah® 0,6-6 x 108 cellules viables dans 1-3 poches

Yescarta® 0,4-2 x 108 cellules viables, poche unique de 68 ml

Celgene 5 x 107 CD8+ & 5 x 107 cellules CD4+ (quelques ml)


Insel Spital –

... donnent divers « produits »

CAR-T ≠ CAR-T

→ divers processus à l’hôpital


Insel Spital –

Efficacité des cellules CAR-T sur les lymphomes agressifs

Nombre de patient-e-s 100 - 269 (dans les études)

Centres participants 6 (uniquement aux E.-U.) à 27 (dans le monde entier,

logistique !)

Traitements préalables Doses élevées (autologue) 20 - 50 %

Don d’une autre personne (allogène) jusqu’à 5 %

Efficacité Taux de rémission 50 - 80 %

Ambulatoire jusqu’à 25 % des cas

Echec de la production

/ aucun traitement jusqu’à 33 %

JULIET (Novartis) New England J Med 2017

ZUMA-1 (Gilead) New England J Med 2017

TRANSCEND (Celgene) ASH 2018 & ASCO 2019 & ASH 2019


Insel Spital –

La réponse après 3 mois est décisive lors d’un LDGCB...

Exemple d’Axi-Cel (étude ZUMA-1)

Suivi médian : 27,1 mois

Locke, Lancet Onc 201922e Congrès Suisse des soins en oncologie

Insel Spital –

Résumé des « données en conditions de vie

réelles » Basé sur les bases de données du CIBMTR*

Yescarta ® 764 pat. (19-86 ans), durée d’observation médiane de 6 mois

Kymriah ® 70 pat. (15-89 ans), durée d’observation médiane de 5,8 mois

Même si davantage de patient-e-s âgé-e-s au risque↑ d’échec thérapeutique et

d’ES ont été traités :

– Efficacité des thérapies dans la pratique ≙ études cliniques d’homologation

– Généralement moins de cas de toxicité grave que dans les études

→ emploi plus précoce du tocilizumab & de stéroïdes

– Plus efficace sur une charge tumorale moins élevée, emploi pas seulement en « dernier

recours »* ASH 2019 Axi-Cel (Yescarta®) Pasquini et al.; Abstract 764

Tisa-Cel (Kymriah®) Jaglowski et al; Abstract 766

Riedell et al.; Abstract 1599


Insel Spital –

Outre l’aplasie et le lymphome, les effets secondaires

2824.09.2020

Syndrome de libération de cytokines (SLC)

Symptômes cliniques les plus fréquents

• Fièvre

• Hypotension (pression syst. <90 mmHg)

• Dyspnée et hypoxémie

2-14 jours après le traitement par CAR ; lymphohistiocytose fulminante à

hémophagocytaire

Classification (selon 2018 ASBMT Consensus Grading, Lee et al.)

• Stade I : Fièvre

• Stade II : Fièvre et hypotension sans besoin de vasopresseurs ou hypoxémie avec oxygène à

faible débit (canule nasale)

• Stade III : Fièvre et hypotension avec besoin d’un vasopresseur (avec ou sans vasopressine) ou

hypoxémie avec oxygène à haut débit (≥ 6 L/min)

• Stade IV : Fièvre et hypotension avec besoin de > 1 vasopresseur ou hypoxémie avec besoin de

ventilation à pression positive (p. ex. PPC, BiPAP, intubation)

• Grad V : décès


Insel Spital –

Outre l’aplasie et le lymphome, les effets secondaires

2924.09.2020

Syndrome de libération de cytokines (SLC)

Traitement

• Abaisser la fièvre

• Soutien (O2, hydrogénation)

• Tocilizumab (Actemra®) (+/- stéroïdes)

• Hypotonie de stade 2 & et aucune réponse à l’hydrogénation

→Vasopresseurs & assistance respiratoire


Insel Spital – 3024.09.2020

Neurotoxicité (syndrome d’encéphalopathie lié aux CAR-T (CRES))

Grading CRES (d’après Neelapu SS et al: Nat Rev Clin Oncol 1-16, 2017)

Symptom Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

CARTOX-10-Score*7-9 (mild

impairement)

3-6

(moderate

impairment)

0-2

(severe impairment)

Patient in critical condition, and/or

obtunded and cannot perform

assessment

of tasks

Raised intracranial

pressureNA NA

Stage 1–2 papilloedema,

or CSF opening pressure

<20 mmHg

Stage 3–5 papilloedema, or CSF

opening pressure ≥20 mmHg, or

cerebral oedema

Epileptische Anfälle

oder motorische

Ausfälle

NA NA

Partial seizure, or

non-convulsive seizures

on EEG with response to

benzodiazepine

Generalized seizures, or convulsive

or non-convulsive status

epilepticus, or new motor weakness

Outre l’aplasie et le lymphome, les effets

secondaires


Insel Spital –

7

9

Jour après la perfusion

10

10

18

Adapté d’après PD U.

Novak


Insel Spital –Wang et al ASH 2019 Abstract 754

Données sur le lymphome du manteau (ZUMA-2)• Taux de réponse (chez 74 patient-e-s plusieurs fois traité-e-s au préalable) : 93 %,

réponse complète dans 67 % des cas

• SSP médiane et OS après un suivi de 12,3 mois non atteintes

• Toxicité attendue (infection à G3 chez 32 %, SLC chez 15 %, CRES chez 31 %,

2 décès)

Ces données visent à obtenir l’autorisation

de mise sur le marché

Ces données visent à obtenir l’autorisation

de mise sur le marché

Wang et al.

N Engl J Med 2020


Insel Spital –

Etude de phase 1, 33 pat., médiane de 7 (3-14) traitements préalables, y compris

par anticorps anti-CD38

Résultats

Effets secondaires

• Hématotoxicité ≥G3 : neutropénie (85 %), anémie (45 %), thrombocytopénie (45 %)

• SLC chez 76 %, dont la majorité ≤ G2 et après 2 jours seulement,

durée médiane de 5 jours

• Neurotoxicité dans 42 % des cas, dont la majorité ≤ G2

Efficacité

• Taux de réponse de 85 %, SSP médiane 11,8 mois

KarMMa-3 ab Q3 2020:

3rd line triplet vs. bb2121

CH = Inselspital


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Immunothérapies en (hémato-)oncologie · • Hématotoxicité ≥G3: neutropénie (85 %), anémie (45 %), thrombocytopénie (45 %) • SLC chez 76 %, dont la majorité ≤G2 et