IMPLEMENTACIÓN DE UN PROTOTIPO FUNCIONAL PARA EL DI AGNÓSTICO DE CÁNCER NEUROENDOCRINO

MÓNICA LILIANA HERNÁNDEZ RODRÍGUEZ ELIZABETH MIRANDA CAMARGO

LILIANA CAROLINA PINZÓN GONZALEZ

UNIVERSIDAD DE SAN BUENAVENTURA FACULTAD, INGENIERÍA PROGRAMA, SISTEMAS

BOGOTÁ D.C. 2009

IMPLEMENTACIÓN DE UN PROTOTIPO FUNCIONAL PARA EL DI AGNÓSTICO DE CÁNCER NEUROENDOCRINO

MÓNICA LILIANA HERNÁNDEZ RODRÍGUEZ ELIZABETH MIRANDA CAMARGO

LILIANA CAROLINA PINZÓN GONZALEZ

Trabajo de grado realizado para obtener el título e n Ingeniería de Sistemas

Director Ingeniero Carlos Andrés Lozano

UNIVERSIDAD DE SAN BUENAVENTURA FACULTAD, INGENIERÍA PROGRAMA, SISTEMAS

BOGOTÁ D.C. 2009

Nota de aceptación:

Firma del presidente del jurado

Firma del Jurado

Firma del Jurado

Bogotá, D.C., 25 de Enero del 2010

DEDICATORIA

Este proyecto está dedicado en primer lugar a Dios por darme la vida y por permitirme terminar satisfactoriamente mis estudios; porque ha sido mi guía y fortaleza en cada

momento de mi existencia.

A mi madre por darme la vida y por ser un ejemplo a seguir, por estar siempre en mi corazón y ser el ángel que custodia mi vida; a la memoria de ella y a mi hermana porque

no existen palabras que puedan expresar su amor incondicional; porque es una motivación para superarme cada día y luchar por construir un futuro mejor.

A mi abuela y mi tio Pablo por ser como mis padres, por su esfuerzo, amor y apoyo en cada momento de mi vida; por ser quienes siempre me brindan su comprensión,

dedicación y motivación; gracias por darme una carrera para mi futuro y por creer en mí.

A mi familia por acompañarme en este camino, por su constante comprensión, cariño y por el apoyo que siempre me han brindado para el logro de mis metas.

A mi novio, a mis amigos y compañeros a quienes siempre llevaré en mi corazón porque con ellos he compartido momentos inolvidables.

"Sólo el hombre que alberga en su espíritu la fuerza de la nobleza forja el camino de sus mayores logros."

José de Jesús Quintero.

Liliana Carolina Pinzón González.

DEDICATORIA

A Dios y mamá María por guiarme e iluminarme en cada momento de mi vida.

A mi madre a quien AMO y le debo todo su amor, confianza y entrega para hacer de mí una gran persona.

A mi padre, por todo su apoyo incondicional y su dedicación para ayudarme a construir mi futuro.

A mis sobrinos quienes adoro profundamente, a ellos les dedico especialmente todo este trabajo y esfuerzo.

A mis hermanos por estar constantemente conmigo.

A mi abuelito porque desde cielo siempre perduró en mi pensamiento y en mi corazón.

A mis amigos y compañeros en especial a Elizabeth, Jorge, Karen, y Derly por acompañarme y apoyarme en muchos momentos de mi vida.

A mis dos compañeras de trabajo de grado, gracias por todo su esfuerzo para realizar este proyecto.

A mis profesores, especialmente a Carlos Lozano, Patricia Giraldo y Claudia Rodríguez, porque compartieron muchos de sus conocimientos conmigo para ayudarme en mi vida

personal y profesional.

Mónica Liliana Hernández Rodríguez

DEDICATORIA

Le dedico de manera especial y sincera a Dios quien me dio la fortaleza, la esperanza y la sabiduría para culminar mis estudios.

A mi hermosa madre por estar siempre conmigo, por su esfuerzo, por su amor, comprensión y por su confianza.

A mi padre por su apoyo, su amor y su esfuerzo para que mi sueño se cumpliera.

A mi bebe quien me da el valor para luchar con amor, dedicación y esmero.

A mis sobrinos y ahijados quienes son la alegría de mi vida.

A mi hermana Jhoanna y mi hermano Robinson quienes participaron en mi crecimiento personal, y me brindaron sus consejos y su orientación.

A mis amigos, en especial a Monica y Jorge por su disponibilidad, paciencia y confianza, por todos los momentos que hemos compartido juntos, en estos largos años, que me han

dejado muchas experiencias.

A la memoria de Pilar Perdomo quien desde cielo siempre ha estado conmigo.

A los profesores en especial a Carlos Lozano y Claudia Rodriguez quienes me apoyaron en mi orientación profesional y personal.

Elizabeth Miranda Camargo

AGRADECIMIENTOS

A Dios por guiarnos e iluminarnos en este camino, por regalarnos diariamente su fortaleza y sabiduría.

A nuestras familias por el amor y el apoyo incondicional que nos brindan en cada momento de nuestras vidas.

A nuestro director de tesis, por ser una persona tan especial, por su colaboración y sus consejos y ante todo porque nos ha brindado su amistad.

A Alejandro Marín Jimenez físico médico del INC; porque su colaboración fue de gran importancia en el desarrollo del proyecto.

Al ingeniero Hernando Leyton por sus consejos, su apoyo y sus enseñanzas.

A Mariana Medina por acompañarnos en este proceso y orientarnos en el estudio de la nanotecnología y la biomedicina.

A nuestros profesores, por compartir con nosotras sus conocimientos y su experiencia para nuestro crecimiento profesional.

Finalmente a todas aquellas personas que de una u otra forma participaron en la realización de este proyecto.

CONTENIDO

Pág.

GLOSARIO ...................................................................................................................... 14

INTRODUCCIÓN ............................................................................................................. 22

1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ....................................................................... 23

1.1 ANTECEDENTES ............................................................................................. 23

1.2 DESCRIPCIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ....................................... 28

1.3 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................... 29

1.4 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN............................................................... 29

1.5 ALCANCES Y LIMITACIONES DEL PROYECTO ............................................. 30

2. MARCO DE REFERENCIA ...................................................................................... 31

2.1 MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL ............................................................ 31

2.1.1 Sistema Endocrino - Neuroendocrino ........................................................ 31

2.1.2 Absorción, distribución y eliminación de los fármacos ................................ 35

2.1.3 Medicina nuclear ........................................................................................ 38

2.1.4 Técnicas Utilizadas en Medicina Nuclear.................................................... 39

2.1.5 Ecuaciones Diferenciales ........................................................................... 40

2.1.6 Transformada De Laplace .......................................................................... 45

2.1.7 Transformada Inversa De Laplace .............................................................. 46

2.2 MARCO LEGAL .......................................................................................... 47

3. METODOLOGÍA ....................................................................................................... 48

3.1 ENFOQUE DE LA INVESTIGACIÓN ................................................................. 48

3.2 LÍNEA DE INVESTIGACIÓN ............................................................................. 48

3.3 TÉCNICAS DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN ........................................... 48

3.4 HIPOTESIS ........................................................................................................... 48

3.5 VARIABLES .......................................................................................................... 48

3.5.1 Variables Independientes ........................................................................... 48

3.5.2 Variables Dependientes .............................................................................. 48

3.5.3 Variables Intervinientes .............................................................................. 49

4. DESARROLLO INGENIERIL .................................................................................... 50

4.1 Definición del sistema ........................................................................................ 50

4.1.1 Aspectos generales de los radiofármacos ...................................................... 51

4.1.2 Clasificación de los radiofármacos ................................................................. 51

4.1.3 Radiofármacos empleados en diagnostico de enfermedades como el cáncer.52

4.1.4 Farmacocinética y/o Farmacocinesis del radiofármaco seleccionado ............ 56

4.1.5 Dosimetría del radiofármaco seleccionado ..................................................... 56

4.1.6 Parámetros .................................................................................................... 56

4.1.7 Factores a tener en cuenta a la hora de practicar un procedimiento con un radiofármaco I-131 ....................................................................................................... 57

4.2 Colección de datos ............................................................................................ 58

4.3 Formulación del Modelo .................................................................................... 59

4.3.1 Modelo Biocinético ......................................................................................... 60

4.3.2 Modelo compartimental .................................................................................. 61

4.3.3 Matriz compartimental .................................................................................... 62

4.3.4 Modelo matemático ........................................................................................ 63

4.4 Implementación del Modelo Matemático En Computadora ................................ 73

4.4.1 Selección de la herramienta ........................................................................... 73

4.4.2 Modelo de interfaces para la aplicación ......................................................... 73

5. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS .................................................. 78

6. CONCLUSIONES ..................................................................................................... 83

7. RECOMENDACIONES ............................................................................................. 84

BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 85

LISTA DE TABLAS

Pág.

Tabla 1 Clasificación de los radiofármacos utilizados en diagnóstico para la detección de enfermedades. ................................................................................................................. 53

Tabla 2 Características físicas de los radiofármacos tiroideos ......................................... 55

LISTA DE FIGURAS

Pág.

Figura 1 Tomografía por SPECT de un tumor carcinoide de pulmón ............................... 23

Figura 2 Modelos Compartiméntales. .............................................................................. 26

Figura 3 . Modelos de dos compartimientos. .................................................................. 26

Figura 4 Modelo Biocinético propuesto del radiofármaco I-131 ....................................... 60

Figura 5 Modelo compartimental propuesto del radiofármaco I-131 se centra en la representación del recorrido del radiofármaco suministrado a un adulto en condiciones normales administrado por vía intravenosa...................................................................... 61

Figura 6 Imágenes anteriores y posteriores adquiridas con la gamma cámara durante intervalos establecidos (0, 2, 4, 24, 48 y 72h), después de la ingesta de 5mCi de yodo 131. Se notan algunas regiones de interés en colores con su respectivo fondo radioactivo adyacentes a los órganos. ............................................................................................... 64

Figura 7 Pantalla principal del sistema ............................................................................. 74

Figura 8 Pantalla que representa al compartimiento a la sangre ...................................... 74

Figura 9 Pantalla que representa al compartimiento de tiroides ....................................... 75

Figura 10 Pantalla que representa el compartimiento del resto del cuerpo ...................... 76

Figura 11 Pantalla que representa al compartimiento del sistema excretor..................... 77

Figura 12 Compartimiento de la sangre con una dosis de 2.5 Bq .................................... 79

Figura 13 Compartimiento de tiroides con una dosis de 2.5 Bq ....................................... 80

Figura 14 Compartimiento al resto del cuerpo con una dosis de 2.5 Bq ........................... 81

Figura 15 Compartimiento al sistema excretor con una dosis de 2.5 Bq ......................... 82

LISTA DE ECUACIONES

Pág.

Ecuación 2. Valor de lambda físico .................................................................................. 65

Ecuación 1. Ecuaciones iniciales del modelo matemático para el I131 ............................ 65

Ecuación 3. Transformada de Laplace de las ecuaciones iniciales del modelo ................ 66

Ecuación 4. Modelo para I131 después de aplicar las condiciones iniciales .................... 67

Ecuación 5. Despeje de x ............................................................................................... 67

Ecuación 6. Reemplazo en el modelo de las constantes de transferencia ....................... 68

Ecuación 7. Despeje de las ecuaciones por el método de sustitución .............................. 68

Ecuación 8. Reestructuración del Modelo tras utilizar fracciones parciales ...................... 69

Ecuación 9. Desarrollo de las fracciones parciales .......................................................... 69

Ecuación 10. Ecuación base para el modelamiento de X1 ............................................... 71

Ecuación 11. Ecuación base para el modelamiento de X2 ............................................... 71

Ecuación 12. Ecuación base para el modelamiento de X3 ............................................... 71

Ecuación 13. Ecuación base para el modelamiento de X4 ............................................... 72

Ecuación 14. Transformada de Laplace inversa para X1 ................................................. 72

Ecuación 15. Transformada de Laplace inversa para X2 ................................................. 72

Ecuación 16. Transformada de Laplace inversa para X3 ................................................. 72

Ecuación 17. Transformada de Laplace inversa para X4 ................................................. 73

GLOSARIO

ABSORCIÓN: 1(FARMACOCINÈTICA) Se refiere a la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

AMINOÁCIDO: Compuesto químico orgánico formado por uno o más grupos amino básicos y uno o más grupos carboxilo ácidos.

ANION: Ión con carga negativa.

ANOMALÍAS: Desviación de lo que se considera normal. Malformación congénita, como la falta de un miembro o la presencia de algo supernumerario.

APATITA: Familia de cristales

APARATO RESPIRATORIO: Conjunto de órganos que participan en la respiración; incluye la nariz, la garganta, la laringe, la tráquea, los bronquios y los pulmones. También se llama vías respiratorias.

BIODISTRIBUCIÓN: Determina la fracción del radiofármaco que se distribuye en los diferentes tejidos (órganos diana y no diana), el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio y la vía de eliminación, la dosis mínima a administrar, etc., La relación de actividad órgano diana/no diana debe ser lo más alta posible [ara lograr una buena definición del órgano o función q se quiere estudiar

CÁNCER DE TIROIDES: Cáncer que se forma en la glándula tiroidea (un órgano ubicado en la base de la garganta que produce hormonas que ayudan a controlar la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la temperatura del cuerpo y el peso).

CARCINOMA: Es una forma de cáncer con origen en células de tipo epitelial o glandular, de tipo maligno.

CÉLULAS FOLICULARES TIROIDEAS: Tipo de célula tiroidea. Produce la hormona tiroidea.

CARGA ELECTRÓNICA: Es una propiedad intrínseca de algunas partículas subatómicas (perdida o ganancia de electrones) que se manifiesta mediante atracciones y repulsiones que determinan las interacciones electromagnéticas entre ellas. La materia cargada eléctricamente es influida por los campos electromagnéticos siendo, a su vez, generadora de ellos. La interacción entre carga y campo eléctrico origina una de las cuatro.

CENTELLOGRAMA TIROIDEO: Sirve para estudiar el funcionamiento de la glándula tiroides, en especial si existen nódulos cuya naturaleza se desea determinar.

CINÉTICA: Parte de la física que estudia el movimiento.

CIRCULACIÓN: En el cuerpo, flujo de la sangre a través del corazón y los vasos sanguíneos y, flujo de la linfa a través de los vasos linfáticos.

COLIMADOR: Anteojo suplementario de un telescopio, para ajustar su dirección.

COLOIDAL: Perteneciente o relativo a los coloides.

COLOIDES: Estado de la materia disuelta o dispersa en un medio caracterizado, El medio puede ser sólido, líquido o gas.

CLORURO: Combinación del cloro con un metal, con un metaloide o con un radical orgánico.

CRESTA NEURONAL: Banda de células ectodérmicas que discurre a cada lado de la superficie externa del tubo neuronal en las fases tempranas del desarrollo embrionario. Experimenta una desviación lateral dando lugar a ciertos ganglios espinales, craneales y simpáticos.

CUBOIDEAS: Hueso cuboides del tarso en el lado externo del pie.

DIAGNOSTICO: 1 Identificación de una enfermedad o trastorno mediante la evaluación científica de sus signos físicos, sus síntomas, su historia clínica, resultados de las pruebas analíticas.

DIAGNOSTICO GAMMAGRÁFICO PARAMÉTRICO: En medicina nuclear, procedimiento de diagnóstico en el que una imagen de un trazador radiactivo administrado es derivada según una regla matemática, como la división de una imagen por otra.

DIANA: 1(RADIOTERAPIA) Órgano que va a recibir una dosis terapéutica de irradiación. 2(MEDICINA NUCLEAR) Órgano que va a recibir la máxima concentración de un marcador radiactivos con fin diagnósticos. 3(ENDOCRINOLOGÍA) Órgano más afectado por una determinada hormona como la glándula tiroides, que es el órgano Diana de la hormona estimulante del tiroides secretada por la hipófisis anterior.

DISTRIBUCIÒN: 1(FARMACOCINÈTICA) Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción a su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso de estructuras intracelulares.

DOSIS: Cantidad de un fármaco u otra sustancia que se administra en una sola vez.

DOSIS ABSORBIDA: Energía impartida por la radiación ionizante por unidad de masa de material irradiado de la zona tratada.

DOSIMETRÍA: Medición de la exposición a la radiación de los rayos X, los rayos gamma u otros tipos de radiación que se usan en el tratamiento o la detección de las enfermedades, como el cáncer.

DESINTEGRACION: Es un proceso mediante el cual un nucleído inestable emite una partícula beta para optimizar la relación N/Z (neutrones/protones) del núcleo. La partícula beta puede ser un electrón, escribiéndose β-, o un positrón, β+. En la emisión beta, varían el número de protones y el de neutrones del núcleo resultante, mientras que la suma de ambos (el número másico) permanece constante.

ELIMINACIÒN: 1(FARMACOCINÈTICA) La eliminación del fármaco sea por metabolismo principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc.

EPITELIO: Cubierta o revestimiento de los órganos internos y externos del cuerpo, incluidos los vasos.

EXCRECIÓN FECAL: Proceso de eliminación de la materia fecal como una actividad metabólica natural.

EXCRECIÓN URINARIA: Proceso de eliminación de la orina como una actividad metabólica natural.

EXTRACELULAR: Se produce fuera de una célula o tejido celular o en cavidades o espacios situados entre capas celulares o grupos de células.

FÁRMACO: Cualquier sustancia que se administra por vía oral, se inyecta en un músculo, en la piel, en un vaso sanguíneo o en una cavidad corporal o se aplica tópicamente para tratar o evitar una enfermedad.

FARMACO TRAZADOR: Fármaco marcado con una pequeña cantidad de un marcador radiactivo para estudiar su biodistribución.

FARMACOCINÉTICA Y/0 FARMACOCINESIS: Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: Se marca como objetivo al alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos.

FARMACODINÁMICOS: Estudio del modo de acción de un fármaco sobre un organismo vivo, como la respuesta farmacológica observada en relación con la concentración de un fármaco en un lugar activo del organismo.

FILTRACIÓN GLOMERULAR: La tasa o índice de filtración glomerular o presión efectiva de filtración es la fuerza física y neta que produce el transporte de agua y de solutos a través de la membrana glomerular.

FOLICULOS: Cavidad semejante a una bolsa con funciones secretoras o excretoras.

FOTÓN: Partícula elemental responsable de las manifestaciones cuánticas del fenómeno electromagnético.

GAMMAGRAFÍA: Registro fotográfico producido por un aparato de imagen que muestra la distribución e intensidad de la radiactividad en varios tejidos y órganos tras la administración de un fármaco radiactivo.

GAMMAGRAFÍA POR RADIOISÓTOPOS: Representación bidimensional de rayos gamma emitidos por un radioisótopo, y que muestra su concentración en un área corporal.

GLÁNDULA TIROIDES: Glándula localizada debajo de la laringe que produce la hormona tiroidea. La tiroides ayuda a regular el crecimiento y el metabolismo.

HIDROXIAPATITA: Es una apatita compuesta esencialmente por fósforo y calcio

HIPERFUNSIÓN: Aumento de la función normal de un órgano. Se usa especialmente refiriéndose a los órganos glandulares.

HIPERTIROIDISMO: Es un desequilibrio en el metabolismo que ocurre por la sobreproducción de la hormona tiroidea.

INDICADOR: Elemento o sustancia que tiene la propiedad de adquirir, en una estructura anatómica y espacialmente definida, una concentración significativamente diferente de la que adquiere en la estructura espacialmente contigua y que le permite ser identificado.

INDIO: Metal parecido al estaño, pero más fusible y volátil.

INDIO 111: Isótopo radiactivo del indio. Se desintegra por captura electrónica con un periodo de semidesintegración de 67,2 horas.

INVASIVOS: Dícese de aquello con tendencia a extenderse, infiltrar e imponerse.

IÓN: Átomo o grupo de átomos que ha adquirido carga eléctrica a través de la ganancia o pérdida de uno o más electrones.

INTERSTICIAL: Relacionado o situado en los pequeños y angostos espacios existentes entre los tejidos o partes de un órgano.

INTRACELULARES: Interior de la célula.

MEDINICA NUCLEAR: Aplicación de la energía nuclear, de las partículas e isótopos radioactivos para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades.

MEMBRANA ENDOTELIAL: Estrato delgado de células planas que forman una sola capa que constituyen la superficie libre de algunas membranas serosas y la túnica interna de los vasos sanguíneos.

MODELO METABÓLICO: Análisis y reconstrucción teórica de lo que le ocurre a una sustancia que ingresa en el cuerpo, mostrando la proporción que se absorbe, la que se almacena y en qué tejidos lo hace, la velocidad de degradación y el destino de los productos metabólicos y la velocidad a la que se eliminan por los distintos órganos la sustancia incambiada y sus metabolitos

METASTÁTICO: Relacionado con la metástasis, que es el proceso por el que las células tumorales se diseminan hacia partes distintas del organismo.

MOLÉCULAS: Unidad más pequeña de un compuesto que conserva las propiedades fisicoquímicas del mismo. La molécula se compone de dos o más átomos químicamente combinados.

MONOVALENTES: Elemento que funciona con una sola valencia.

MORFOLOGÍA: Estudio de la forma y el tamaño físico de un espécimen.

NEOPLASIAS DE MAMA: Tipo de cáncer que se genera en las células de las mamas de un apersona.

NEUROBLASTOMAS: Tumor maligno constituido por ectodermo derivado de la placa neural embrionaria. Puede originarse en cualquier parte del sistema nervioso.

NÓDULOS TIROIDEOS: Son masas o crecimientos de células en las glándulas tiroides y pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos).

ORGANIFICACIÓN: Proceso en la glándula tiroides por el cual el ioduro es oxidado e incorporado en residuos tirosilo (tirosina) de la tiroglobulina. La organificación es catalizada por la enzima peroxidasa tiroidea.

PATOLOGÍA: Parte de la medicina que estudia las enfermedades.

PARÉNQUIMA: Tejido propio de un órgano distinto del soporte o tejido conectivo.

PERFUSIÓN: Paso de un líquido a través de un órgano o área determinada del cuerpo.

PERFUSIÓN SANGUÍNEA: Paso de un líquido o fármaco a través del torrente sanguíneo, por medio de una inyección.

PET: Equipo que emite la Tomografía de Emisión de Positrones, la cual la información es de carácter molecular

POTASIO: Elemento metálico que es importante para las funciones del cuerpo; por ejemplo, la regulación de la presión arterial y el contenido de agua de las células, la transmisión de los impulsos nerviosos, la digestión, la contracción de los músculos y el latido del corazón.

PROTECCIÓN RADIOLÓGICA: Es la disciplina que estudia los efectos de las dosis producidas por las radiaciones ionizantes y los procedimientos para proteger a los seres vivos de sus efectos nocivos, siendo su objetivo principal los seres humanos.

PROTÓN: Partícula carga positivamente que es un componente fundamental del núcleo de todos los átomos.

PURIFICACIÓN: Eliminación de impurezas e imperfecciones.

RADIACIÓN: Emisión de energía, rayos u ondas.

RADIACIÓN GAMMA: Emisión electromagnética de fotones de alta frecuencia procedente de la desintegración de ciertos elementos radiactivos o de las reacciones nucleares.

RADIACTIVIDAD: Emisión de la radiación corpuscular o electromagnética como consecuencia de la desintegración nuclear.

RADIOFÁRMACOS: Cualquier producto qué cuando esté preparado para su uso confinalidad terapéutica o diagnóstica contenga uno o más radionúclidos (Isótopos Radiactivos).

RADIOISÓTOPOS: Isótopo radioactivo de un elemento que se utiliza con propósitos diagnósticos y terapéuticos.

RADIOLOGÍA: Rama de la medicina que trata del estudio de las sustancias radiactivas y de los procedimientos diagnósticos y terapéuticas mediante la utilización de diversas fuentes de energía radiante.

RADIONÚCLIDO: Isótopo o núclido que sufre desintegración radiactiva.

RADIOQUÍMICA: Es una rama de la Química que estudia las reacciones químicas mediante técnicas basadas en la radioactividad.

RADIOYODO: Isótopo radiactivo del yodo que se utiliza en radioterapia. Su principal función

SISTEMA CARDIOVASCULAR: Se refiere al corazón y los vasos sanguíneos. El sistema cardiovascular está conformado por arterias, venas, arteriolas, vénulas y capilares.

SISTEMA HEPÁTICO: Referente al hígado, el conducto hepático conecta el hígado al conducto.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: Parte del sistema nervioso formado por el cerebro y la médula espinal.

SISTEMA ÓSEO: Conjunto de huesos y cartílagos que forma el esqueleto.

SISTEMA RENAL: Conjunto de órganos encargados de mantener el equilibrio interno, para esto existe tanto, la excreción de metabolitos, como la retención de anabolitos, extrayendo de la sangre productos de desechos del metabolismo celular y eliminándolos hacia el exterior del cuerpo.

SISTEMA RETICULOENDOTELIAL: Sistema más funcional que anatómico, del organismo implicado principalmente en la defensa frente a las infecciones y en la distribución de los productos provenientes de la destrucción celular.

SISTEMA VASCULAR: Está formado por todas las venas que discurren en el limbo foliar. Se pueden diferenciar dos niveles de organización: la venación mayor y la venación menor.

SPET: Es un simulador de escán tomado por el PET.

TALIO: Elemento metálico blando, blanco, azulado, que poseen algunas propiedades de los no metales. Muchos de los compuestos que lo contienen son en extremo tóxicos.

TALIO-201: Es una solución acusa, isotónica, incolora y libre de pirógenos de Cloruro de Talio para administración intravenosa y de uso diagnóstico como radiofármaco en medicina nuclear.

TECNECIO-99m: Es el radioisótopo más utilizado en medicina nuclear. Su uso es diagnóstico permite visualizar imágenes de estructuras anatómicas y brindar información sobre distintas funciones orgánicas.

TÉCNICAS DE MARCAJE: El marcaje es la operación de introducir el radionúclido en la molécula a marcar para obtener el trazador radiactivo.

TETROFOSMINA: En pacientes sometidos a gammagrafía miocárdica de perfus. Puede utilizarse tomogammagrafia sincronizada para valorar la función ventricular izda. Obtención de imágenes de tumor de mama: coadyuvante para valoración inicial de tumor de mama.

TIROGLOBULINA: Extracto purificado de tiroides porcino.

TIROSINA: Aminoácido no esencial.

TORRENTE SANGUÍNEO: Curso en la sangre en el aparato circulatorio.

TISULARES: Tejidos de los organismos o relativos a ellos.

TRAZADOR: Elemento o sustancia que, introducida en un sistema químico o biológico, se mezcla rápida y uniformemente con los constituyentes del sistema y que siendo siempre identificable y diferenciable de ellos.

TUMOR: Hinchazón o aumento de tamaño propio de los proceso inflamatorios.

VASOS LINFÁTICOS: Un vaso sanguíneo es una estructura hueca y tubular con una acción o efecto que conduce la sangre impulsada por la acción del corazón.

VELOCIDAD DE DESINTEGRACIÓN: Rapidez y ligereza en la transformación de un núcleo atómico al perder alguna de sus partículas, con absorción o producción de energía.

VENTILACIÓN ALVEOLAR: volumen de aire que ventila a todos los alveolos perfundidos, que se mide como volumen minuto en litros. Su valor es también la diferencia entre la ventilación total y la ventilación del espacio muerto.

YODURO SÓDICO: Compuesto que forma cristales blancos, que es utilizado como implemento de iodo, expectorante o en su forma radioactiva, como herramienta diagnóstica, particularmente para determinar función tiroidea.

YODO – 123: Sustancia radiactiva que se utiliza en exploraciones gammagráficas marcando algunos radiofármacos.

YODO – 131: Sustancia radiactiva que se usa en pruebas de imaginología y está en estudio para el tratamiento de cáncer. Es un tipo de radiofármaco.

22

INTRODUCCIÓN Es evidente que el aumento de graves enfermedades como el cáncer, motiva la búsqueda de nuevos métodos de diagnóstico y terapia que sean más rápidos y eficaces que los actuales; que reduzcan al máximo los costos de los análisis y los servicios, y que al mismo tiempo sean cómodos para el usuario. Gracias a la Nanobiotecnología en un futuro próximo será posible contar con tales progresos y se podrá llegar hasta los tratamientos individualizados. La Nanomedicina y la Nanofarmacología con la aplicación de las técnicas de la Nanotecnología conseguirán avances transcendentales en los campos del diagnóstico; debido a que, con los nanosistemas de liberación de fármacos para éste fin, se pretende abordar uno de los grandes retos del Siglo XXI que es precisamente la capacidad de detectar de forma precoz la presencia de enfermedades.

Si bien, el objetivo del Nanodiagnóstico es identificar la aparición de una enfermedad en sus primeros estadios a nivel celular o molecular e idealmente al nivel de una sola célula, mediante la utilización de nanopartículas o nanodispositivos, con el desarrollo de éste proyecto se pretende en cierta medida, ofrecer una nueva herramienta que permita por medio de la simulación obtener un mayor acercamiento para predecir la distribución de un radiofármaco suministrado a un paciente con el fin de apoyar el diagnóstico médico.

En este trabajo se plantea la aplicación de la medicina nuclear, específicamente en el diagnóstico de cáncer neuroendocrino, el cual está relacionado con las interacciones entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. Para llevar a cabo este tipo de procedimientos ya existen algunos técnicas, sin embargo la medicina nuclear ha generado un gran impacto en casos especiales de pacientes que presentan un historial clínico con dificultad para visualizar el tumor, pues con las técnicas empleadas en medicina nuclear se puede dar un diagnostico más acertado.

La simulación se ha incrementado cada vez más para enseñar procedimientos y conceptos terapéuticos y de diagnóstico y para facilitar la toma de decisiones al personal que se desempeña en el campo de la salud; a través de modelos matemáticos que intentan encontrar soluciones analíticas a problemas que permiten la predicción del comportamiento de un sistema con un conjunto de parámetros y condiciones iníciales. En éste orden de ideas, la simulación propuesta, intenta generar una muestra de escenarios representativos para un modelo compartimental, basado en la biodistribución del radiofármaco de diagnóstico, que se suministra a un paciente para poder predecir la dosimetría del mismo, obteniendo así, un mayor control en la administración del mismo, de acuerdo a sus características y patologías.

23

1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

1.1 ANTECEDENTES1 Los recientes avances experimentales en Medicina Nuclear para diagnosticar y tratar el cáncer, han abierto un camino que va a contribuir en un futuro próximo al mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes que sufren ésta enfermedad, ya que permite visualizar “in vivo” y de forma no invasiva los procesos fisiopatológicos a nivel molecular Ver Figura 1. Para lograr esto, la medicina nuclear emplea isótopos radiactivos (materiales radiactivos) solos o unidos a fármacos, los cuales permiten la adherencia a los receptores de un determinado cáncer, además de emitir radiación que puede ser detectada de forma externa (diagnóstico) o generar radiación interna útil para efectos terapéuticos.

Figura 1 Tomografía por SPECT de un tumor carcinoide de pulmón

Fuente: “Nuclear imaging of neuroendocrine tumours”. Anders Sundin, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism (2007).

Para llevar a cabo el diagnóstico de dicha enfermedad, existen diferentes técnicas como la resonancia magnética, el ultrasonido, la tomografía axial, entre otras, sin embargo, la modalidad de imaginología funcional (a través de medicina nuclear) ha tenido gran impacto en el manejo de pacientes cuyo historial presenta dificultad en la visualización del tumor, ya sea por la ubicación o por el estadio en el que se encuentre; es decir, las técnicas de imaginología funcional dan cuenta de la interacción del radiofármaco y la célula cancerígena, independientemente de su localización anatómica. Para cumplir con el propósito de validar teórica y experimentalmente el uso de un radiofármaco, se deben tomar como base los modelos farmacocinéticos; éstos modelos

1Tomado de Medina Sánchez Mariana, Garzón Alvarado Diego. Biodistribución y dosimetría del radiofármaco. 2008

24

están relacionados con los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. La farmacocinética estudia adicionalmente la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de fármaco y sus metabólicos en los diferentes fluidos,tejidos y emuntorios2del organismo, así como la evolución de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. Los modelos farmacocinéticos abarcan desde modelos compartiméntales, de distribución, análisis factorial, hasta la fusión entre estos, con los cuales se hace posible realizar la abstracción del comportamiento del radiofármaco en el paciente con cáncer; esto con el fin de obtener información sobre la dosis requerida, su metabolismo y el tiempo de decaimiento físico y biológico. A principios de los años 70, la OMS -Organización Mundial de la Salud- definió la farmacocinética como el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. La farmacocinética se ha consolidado durante los últimos 30 años como una disciplina de gran interés sanitario. La investigación de nuevos medicamentos se ha orientado con frecuencia a mejorar las características farmacocinéticas, especialmente en cuanto a la absorción gastrointestinal, la distribución tisular y la velocidad de eliminación. De esta forma se incrementa el potencial terapéutico al permitir, por ejemplo, la administración por vía oral, la dosificación una vez al día, la mejora del cumplimiento de la prescripción, etc. El desarrollo de formulaciones de liberación modificada y el uso de vectores para conseguir una distribución tisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocinético de algunos medicamentos para mejorar su rendimiento terapéutico. El éxito de un tratamiento farmacológico depende en gran medida del régimen posológico utilizado, pero la selección del mismo, se dificulta por las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocinético como farmacodinámico, del medicamento. En resumen, cuando se administra un medicamento con el fin de conseguir una acción sistémica, el conocimiento del tránsito del fármaco por el organismo -liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción-, resulta fundamental para el establecimiento de un régimen adecuado de dosificación. Las etapas de liberación, absorción y distribución son secuenciales en el tiempo sin que el principio activo se pueda absorber, si previamente no se ha liberado de la forma de dosificación que lo contiene, o no se pueda distribuir si no ha sido absorbido. Sin embargo, los procesos de distribución, metabolismo y excreción son simultáneos, de forma que el fármaco a la vez que se distribuye por el organismo, es susceptible de metabolizarse en plasma, o en algún tejido, y de excretarse por cualquier vía. Los estudios farmacocinéticos, basándose habitualmente en datos de concentración plasma-tiempo, permiten la evaluación de la magnitud y de la velocidad con que se

2 Cualquier órgano que excreta sustancias.

25

desarrollan estos procesos, así como su posterior extrapolación a otras situaciones no experimentadas. Las aproximaciones matemáticas más utilizadas en farmacocinética son el análisis compartimental, el tratamiento no compartimental basado en la teoría de los momentos estadísticos y los modelos fisiológicos. Existen muchos sistemas naturales cuya estructura compleja está lejos de ser descrita a través de formulaciones matemáticas precisas -capaces de describir su estado actual y su evolución-; en algunos casos la aproximación es posible, pero al precio de someter el sistema a un alto reduccionismo. Las herramientas computacionales han hecho posible la inclusión de un número mayor de variables en los modelos, haciéndolos más sofisticados y precisos, pero manteniendo un enfoque “clásico” en el desarrollo de algoritmos, que pasa primero por la construcción de un modelo analítico –ecuaciones diferenciales ordinarias, ecuaciones diferenciales parciales, ecuaciones integro-diferenciales– y posteriormente por su implementación computacional; es decir, la discretización de dichas ecuaciones. Este enfoque no aporta, en algunos casos, resultados significativos en el modelamiento, debido principalmente al número elevado de variables -si llega a lograrse una descripción analítica- y a la complejidad de los procesos involucrados, lo que redunda en la dificultad para hallar un modelo. Algunos de los problemas farmacocinéticos anteriormente descritos pueden ser en parte atenuados utilizando otras herramientas de simulación y modelamiento, que respondan, en un primer momento, a una descripción más cualitativa, sin por ello renunciar a la obtención de parámetros y de variables que cuantifiquen la evolución de un proceso determinado. A lo largo del tiempo, se han descrito modelos que pretenden predecir el comportamiento de fármacos a través de diferentes zonas funcionales y/o anatómicas del cuerpo humano. Los modelos más comúnmente utilizados para dicho fin son los modelos compartiméntales -basados en el principio de la conservación de la masa-. -Ver Fig. 2-, los cuales fueron introducidos en 1976 por Harrison y Gibaldi y que luego Chen y Gross en 1979 describieron la farmacocinética teniendo en cuenta el proceso de reabsorción experimental. Inicialmente, los modelos representaban la distribución y absorción del fármaco pero no tenían en cuenta las demoras producidas por la transferencia de un compartimiento al toro, fue entonces en 1984, Yves Plusquellec y Leon Bousquet, planearon un modelo de dos compartimientos, donde uno de los compartimientos representaba la circulación de la sangre –Dosis Intravenosa-, que incluía retardos en el tiempo para describir la farmacocinética de la droga. Los autores plantearon expresiones analíticas sobre la cantidad de droga administrada, después de haberse introducido por vía intravenosa y oral. –Ver Fig 3.-. Finalmente, a través de simulaciones computacionales, obtuvieron las curvas de nivel plasmático y picos secundarios, de acuerdo a evidencias experimentales.

26

Figura 2 Modelos Compartiméntales.

Fuente: M. Medina, D. Garzón. “Biodistribución y Dosimetría del Radiofármaco HYNIC-TOC 99mm Tc”

Figura 3 . Modelos de dos compartimientos.

Fuente: M. Medina, D. Garzón. “Biodistribución y Dosimetría del Radiofármaco HYNIC-TOC 99mm Tc”

27

Más adelante, en 1988, J.R. Jacobs, simula modelos farmacocinéticos, empleando aproximaciones discretas de las ecuaciones diferenciales continuas, cuyo propósito fue describir un modelo abierto de tres compartimientos. Entre 1991 y 1997, se plantearon algunas soluciones analíticas a modelos farmacocinéticos, teniendo en cuenta el suministro del fármaco por vía intravenosa a través de una bomba de infusión controlada por computador. Dicho proceso fue descrito utilizando ecuaciones poli exponenciales, las cuales simplificaban significativamente el diseño de algoritmos de control para bombas de infusión. A partir de los modelos generales planteados anteriormente, se realizan trabajos más específicos como el expuesto en el artículo “Liposomas de larga circulación para la deliberación de droga en terapia contra cáncer: Estudios de biodistribución en tumores implantados en animales”; en el cual se implanta un tumor sólido de linfoma en el muslo de un ratón y se analiza la biodistribución de los liposomas que contienen el fármaco con función terapéutica. En el año 2000, investigadores de la Facultad de Farmacia y Ciencias farmacéuticas, de la Universidad de Fukuyama – Japón, utilizan marcadores fluorescentes, los cuales son introducidos por vía intravenosa, para visualizar hígado y riñón, con el fin de medir la localización hepatocelular y predecir determinadas patologías. En Alemania -2001-, Martin Holz y Alfred Fahr, analizan la usabilidad de los modelos compartiméntales y las variantes que se pueden introducir para lograr una mayor resolución del modelo, con el fin de describir de forma precisa la biodistribución y dosimetría de fármacos. En dicho artículo, los autores analizan modelos básicos que tienen en cuenta condiciones como: flujos unidireccionales, sistemas que se encuentran en equilibrio, condiciones iníciales y de frontera, entre otros. En este mismo año, importantes avances en medicina nuclear y biotecnología comenzaron a liderar un gran número de agentes terapéuticos y diagnósticos para cáncer, por lo cual se hizo necesario el uso de diferentes modelos tanto teóricos como experimentales, que pudieran dar una aproximación para comprender la microcirculación de dichos agentes en tumores sólidos, que pudieran proveer suficiente información para la selección del tratamiento requerido por el paciente. Debido a la complejidad del proceso de biodistribución de fármacos, se comenzaron a introducir otros modelos, como los modelos no compartiméntales, de distribución, modelos fisiológicos, entre otros; Los modelos no compartiméntales permiten modelar procesos lineales y no lineales, además de contemplar una mayor cantidad de variables, relacionadas con la concentración y eliminación de medicamentos, características de los tejidos, etc. Como se mencionó anteriormente, existen otro tipo de modelos, como el modelo de distribución, el cual involucra variables espacio-temporales y es muy utilizado para describir fármacos de medicina nuclear, ya que ofrecen mayor realismo al modelo. La investigación en cáncer ha hecho que diferentes áreas del saber se unan para generar un mayor aporte a su diagnóstico y tratamiento. He ahí la importancia de trabajar conjuntamente para proponer modelos matemáticos cuyos parámetros y variables sean

28

dados por el experto en ciencias de la salud, y que puedan ser útiles tanto para describir un determinado sistema, como para predecir su comportamiento y así tomar las medidas apropiadas tanto para diagnóstico como para tratamiento. Más adelante, en el 2002, investigadores alemanes, plantearon un modelo de quimioterapia localizada – validados experimentalmente en ratones, utilizando fármacos magnéticos-. En este trabajo los autores estudiaron el comportamiento del ferro fluido, “in vivo” y demostraron que la concentración del ferro fluido depende del campo magnético aplicado. De otra parte, en España, se realizó el estudio de biodistribución “in vivo” de eritrocitos, los cuales contenían agentes antitumorales. Otros estudios para determinar la taza de administración de droga, la actividad terapéutica, la biodistribución y toxicidad de formulaciones de peglated liposomal, creado para tratamiento de cáncer de seno; han sido realizados basándose en estudios farmacocinéticos. Por otra parte, autores de la Universidad de Utha. USA, en el 2006, diseñaron un copolímero soluble en agua para la entrega específica por vía oral, para tratamiento de colón. Ellos realizaron estudios comparativos teóricos y experimentales, para determinar la biodistribución y farmacocinética de dicho elemento. Emplearon modelos no compartiméntales y simular dicha distribución y determinar así la concentración de plasma vs. el tiempo de administración de la droga. Actualmente, se continúan trabajando modelos similares en diferentes aplicaciones. Uno de estos ejemplos es un trabajo realizado en Estados Unidos, en el cual los autores plantean un modelo matemático para analizar el impacto de la quimioterapia en la médula, como un problema de control óptimo. El control representa la dosificación de la droga de un agente quimioterapéutico y las ecuaciones de la farmacocinética se emplean para modelar la concentración de plasma en relación a las diferentes dosis aplicadas. 1.2 DESCRIPCIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA El cáncer neuroendocrino (interacción entre el sistema nervioso y el sistema endocrino), constituye un grupo heterogéneo que se origina de las glándulas endocrinas y se clasifican en dos grandes grupos: los tumores pancreáticos y los carcinoides, ambos relacionados con la secreción exagerada de hormonas, originándose prácticamente en cualquier lugar del cuerpo, debido a la amplia distribución de las células neuroendocrinas, para llevar a cabo el diagnostico de dicha enfermedad, existen diferentes técnicas como la resonancia, el ultrasonido, la tomografía axial, entre otras. Sin embargo, en la actualidad el estudio de la biodistribución se realiza empíricamente (observación de imágenes funcionales – a través de medicina nuclear-), por lo cual no existe rigurosidad en su análisis que permita validar el uso de radiofármacos para el diagnostico.

29

¿Cómo cuantificar la biodistribución y dosimetría de un radiofármaco suministrado a pacientes con cáncer neuroendocrino mediante la utilización de un software que permita la simulación de la misma? 1.3 JUSTIFICACIÓN La importancia de integrar conocimientos de medicina nuclear e ingeniería biomédica es proporcionar mayor confiabilidad en el proceso de diagnóstico de cáncer, ya que a través de formulaciones matemáticas y herramientas computacionales se puede predecir datos como la distribución de radiofármacos en el cuerpo humano, la dosis requerida y el tiempo de eliminación.

Se espera con este trabajo obtener mayor confiabilidad respecto a los datos de concentración de los radiofármacos en los diferentes compartimientos (zonas de interés), teniendo en cuanta su decaimiento físico y biológico a través del tiempo con el fin de determinar su vida media.

1.4 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 1.4.1 Objetivo General Implementar el prototipo funcional de un aplicativo que permita cuantificar la biodistribución y dosimetría de radiofármacos de diagnóstico suministrados a pacientes con cáncer neuroendocrino.

1.4.2 Objetivos Específicos

� Analizar los radiofármacos empleados en el diagnóstico del cáncer de tiroides, estableciendo sus principales características para seleccionar posteriormente el radiofármaco a modelar.

� Analizar el proceso de biodistribución y farmacocinesis del radiofármaco

seleccionado para realizar el análisis de requerimientos de simulación. � Desarrollar el modelo compartimental y el modelo matemático que describa la

farmacocinesis del radiofármaco seleccionado. � Implementar el modelo matemático mediante una herramienta de cómputo que

permita representar la biodistribución del radiofármaco.

30

1.5 ALCANCES Y LIMITACIONES DEL PROYECTO 1.5.1 Alcances Se analizará la biodistribución y farmacocinesis del radiofármaco(s) utilizado(s) para el diagnóstico del cáncer neuroendocrino (tiroides), a través de un modelamiento matemático y la simulación del mismo; para esto se implementará un prototipo funcional que permita predecir la dosimetría de dicho radiofármaco(s). 1.5.2 Limitaciones El aplicativo estará enfocado al radiofármaco(s) utilizados para el diagnóstico del cáncer neuroendocrino; no para el tratamiento del mismo. Así mismo teniendo en cuenta que son múltiples órganos en el sistema neuroendocrino; para este proyecto, se centrará el estudio en la glándula tiroides específicamente a los radiofármaco(s) empleado(s) para el diagnostico de cáncer de tiroides. El tipo de modelo a desarrollar es determinístico; entendiendo que pueden haber posteriores soluciones mediante modelos estocásticos. En el desarrollo de éste proyecto sólo se tendrá en cuenta aquellos órganos representados en el modelo compartimental, entendiendo que existen metodologías y modelos para especificar el comportamiento del radiofármaco en cada uno de los órganos como estómago, pulmones o médula.

31

2. MARCO DE REFERENCIA

2.1 MARCO TEÓRICO CONCEPTUAL 2.1.1 Sistema Endocrino - Neuroendocrino

El sistema endocrino u hormonal es un conjunto de órganos y tejidos del organismo que liberan un tipo de sustancias llamadas hormonas y está constituido además de estas, por células especializadas y glándulas endocrinas. Actúa como una red de comunicación celular que responde a los estímulos liberando hormonas y es el encargado de diversas funciones metabólicas del organismo; entre ellas encontramos: controlar la intensidad de funciones químicas en las células, regir el transporte de sustancias a través de las membranas de las células, regular el equilibrio (homeostasis) del organismo, hacer aparecer las características sexuales secundarias, otros aspectos del metabolismo de las células, como crecimiento y secreción.

El sistema endocrino está íntimamente ligado al sistema nervioso, de tal manera que la hipófisis recibe estímulos del hipotálamo y la médula suprarrenal del sistema nervioso simpático; a este sistema se le llama sistema neuroendocrino , la cual se refiere a ciertas células que envían hormonas a la sangre en respuesta a la estimulación del sistema nervioso.

Las glándulas de secreción interna o endocrina son un conjunto de glándulas que producen unas sustancias mensajeras llamadas hormonas, vertiéndolas sin conducto excretor, directamente a los capilares sanguíneos, para que realicen su función en órganos distantes del cuerpo (órganos diana).

El sistema neuroendocrino está formado básicamente por las siguientes glándulas endocrinas (que secretan sus productos en la sangre):

El Hipotálamo es parte del cerebro que cumple una función importante en la regulación de la homeostasis (funciones vitales que mantienen constante el medio corporal interno), el comportamiento sexual y las emociones. Aunque el hipotálamo constituye menos del uno por ciento del volumen total del cerebro humano, ejerce efectos importantes sobre el sistema endocrino (centros productores de hormonas), sobre el sistema nervioso

32

autónomo (que controla las acciones involuntarias) y sobre un sistema neuronal mal definido que se denomina sistema límbico (relacionado con la motivación y los instintos) 3.

Glándula Pituitaria ó Hipófisis es un órgano impar, situado en la base del cerebro, sobre la silla turca del esfenoides. Se encuentra suspendida del cerebro por el tallo pituitario y conectado al hipotálamo. Está compuesta por dos lóbulos, adenohipófisis o lóbulo anterior, de naturaleza glandular, regula la mayor parte de las funciones del organismo, bajo el estimulo del hipotálamo. Segrega un gran número de hormonas, entre las que cabe mencionar: hormona del crecimiento Adrenocorticotropa ( controla el funcionamiento de las glándulas suprarrenales), tireotropa (controla el funcionamiento del tioides), hormona estimulante del folículo FSH (interviene en la maduración del folículo de Graff y de los espermatozoides), prolactina (estimula la secreción de leche por las glándulas mamarias), gonadotropa (Interviene en el desarrollo de las gonadas), diabetogena (Produce un aumento de la glucosa en la sangre, antagonizando con la insulina) 4

Las Glándula Tiroides y Paratiroides localizadas delante del cuello, debajo de la laringe (caja de la voz). La tiroides juega un papel importante en el metabolismo corporal. Las glándulas tiroides y paratiroides también participan en la regulación del balance del calcio en el cuerpo5.

La glándula tiroides segrega distintas hormonas, entre ellas está la tiroxina: su función consiste en incrementar la tasa del metabolismo de los hidratos de carbono y grasas, así como la síntesis y degradación de proteínas dentro de la célula6.

La paratiroides segrega la hormona Parathormona esta interviene en la regulación del metabolismo del fosfocalcio7.

Las Glándulas Suprarrenales son dos órganos secretores situados encima de los riñones. Cada glándula consta de dos partes con funciones independientes: la corteza y la medula, La corteza suprarrenal , en respuesta a la hormona adrenocorticotropa (ACTH) secretada por la hipófisis anterior, secreta cortisol y andrógenos. Los andrógenos suprarrenales sirven como precursores que son convertidos por el hígado en testosterona y estrógenos. La renina producida por el riñón controla la secreción de aldosterona por parte de la corteza suprarrenal. La medula suprarrenal produce las catecolaminas adrenalina y noradrenalina8.

3 http://es.encarta.msn.com/encyclopedia_961521096/Hipot%C3%A1lamo.html

4 Tomado de la Enciclopedia temática; Tomo 1; Programa Educativo visual S.L., 1993 5 http://www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_diabetes_sp/anatomy.cfm 6 http://es.encarta.msn.com/encyclopedia_761566335/tiroxina.html

7Tomado de la Enciclopedia temática; Tomo 1; Programa Educativo visual S.L., 1993

8 Tomado del Diccionario de Medicina; cuarta edición; Océano Grupo Editorial, S.A

33

El Páncreas es la glándula abdominal y se localiza detrás del estómago; este posee jugo que contribuye a la digestión, y que produce también una secreción hormonal interna (insulina) 9.

Los Testículos están localizados en una bolsa fuera del cuerpo del hombre10. Los testículos tienen una función exocrina que es la formación del espermatozoide, y una función endocrina que es la secreción de testosterona11.

Los Ovarios: Los ovarios de la mujer están localizados a ambos lados del útero, debajo del orificio de las trompas de Falopio (los tubos que se extienden desde el útero hasta los ovarios). Además de contener los óvulos necesarios para la reproducción12. Los ovarios poseen una importante función endocrina, la secreción de las hormonas denominadas estrógenos y progesterona, que actúan sobre el aparato genital, y especialmente sobre el útero, preparándolo para la fecundación, nidación y nutrición del embrión13.

La Glándula Pineal O Epífisis: Órgano neuroendocrino sensible a la luz, unido al techo del tercer ventrículo cerebral. La glándula pineal secreta melatonina, otras aminas biogénicas y neuropéptidos14.

Éste, como todo sistema biológico humano, ésta en riesgo de sufrir enfermedades como el Cáncer , en la que el organismo produce un exceso de células malignas y estas producen rasgos de un crecimiento incontrolado como crecimiento y división más allá de los límites, invasión y a veces metástasis (diseminación a órganos distantes de una infección o de un tumor primario maligno o cáncer, que ocurre generalmente por vía sanguínea o linfática. 15

El Cáncer que se presenta en el tejido neuroendocrino, que es el tejido del cuerpo que secreta hormonas se denomina cáncer neuroendocrino. Encontramos los siguientes tipos de cáncer del sistema endocrino:

Cáncer de la Paratiroides: Una glándula paratiroidea podría volverse hiperactiva y elaborar demasiado PTH, lo cual ocasiona una afección llamada hiperparatiroidismo.

Cáncer en la Corteza Suprarrenal: El carcinoma de la corteza suprarrenal también se llama cáncer de la corteza suprarrenal. Un tumor de la corteza adrenal puede ser funcionante (elabora más hormonas que lo normal) o no funcionante (no elabora

9 http://www.solociencia.com/medicina/sistema-endocrino-pancreas.htm

10 Tomado de la Enciclopedia temática; Tomo 1; Programa Educativo visual S.L., 1993

11 http://www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_diabetes_sp/anatomy.cfm

12 http://www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_diabetes_sp/anatomy.cfm

13 Tomado de la Enciclopedia tematica; Tomo 1; Programa Educativo visual S.L., 1993

14 http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Gl%C3%A1ndula+Pineal&lang=2

15 http://www.nci.nih.gov/Templates/db_alpha.aspx?CdrID=45803&lang=spanish

34

hormonas). Las hormonas elaboradas por los tumores funcionante pueden causar ciertos signos y síntomas de enfermedad. El cáncer que se forma en la médula suprarrenal se llama feocromocitoma.

Cáncer del Islote (Páncreas endocrino): Un tumor de células de los islotes es una masa de células anormales que se forman en el tejido endocrino (tejidos productores de hormona) del páncreas. Los tumores de células de los islotes puede ser benigno (no canceroso) o maligno (canceroso). El cáncer de células de los islotes es poco frecuente.

Las células de los islotes del páncreas producen varias hormonas, incluyendo la insulina, la cual ayuda al cuerpo a almacenar y utilizar el azúcar. Cuando estas células se vuelven cancerosas, pueden producir una cantidad excesiva de hormonas. Los tumores de células de los islotes que producen demasiadas hormonas se llaman tumores funcionales, mientras que los que no producen hormonas extras se llaman tumores no funcionales. También es posible encontrar en estas células tumores que no se propagan a otras partes del cuerpo. Estos tumores se llaman tumores benignos y no son cancerosos.

Cáncer Pituitario: Un tumor pituitario es un crecimiento de células anormales en los tejidos de la glándula pituitaria. Los tumores pituitarios se forman en la glándula pituitaria, un órgano del tamaño de un guisante situado en el centro del cerebro exactamente encima de la parte posterior de la nariz. Los tumores pituitarios pueden ser funcionales o no funcionales. Los tumores pituitarios funcionales producen una cantidad mayor que la normal de una o más hormonas; la mayoría de los tumores pituitarios son tumores funcionales; la cantidad extra de hormonas que producen los tumores pituitarios puede causar ciertos signos o síntomas de enfermedad.

Cáncer de Tiroides: Es un tumor maligno de crecimiento localizado, existen cuatro tipos principales de cáncer de la tiroides Cáncer papilar de la tiroides , es el tipo más común de cáncer de la tiroides. Tiende a crecer lentamente y a extenderse primeramente a los ganglios linfáticos del cuello; Cáncer folicular de la tiroides , el cáncer folicular puede crecer primero en los ganglios linfáticos del cuello. El cáncer folicular tiene la tendencia de crecer, con más frecuencia que el cáncer papilar, en los vasos sanguíneos y desde ahí extenderse a aéreas distantes, particularmente los pulmones y los huesos; Cáncer medular de la tiroides , este tipo de cáncer libera una hormona llamada calcitonina. El cáncer medular de la tiroides es el único cáncer de tiroides que puede ser diagnosticado por pruebas genéticas de las células sanguíneas. El Cáncer de la tiroides anaplásico : es una forma agresiva de cáncer de la glándula tiroides16.

16

http://www.thyroid.org/patients/brochures/Spanish/SpanishCancerOfTheThyroid.pdf

35

2.1.2 Absorción, distribución y eliminación de los fármacos 17 a. Principios generales Un Fármaco , es cualquier compuesto biológicamente activo, capaz de modificar el metabolismo de las células sobre las que hace efecto.

Relación entre la dosis, la concentración plasmátic a y el efecto: La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la consecuencia de los siguientes procesos:

� Absorción , es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye los

procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

� Distribución, del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción a su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de esta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructuras intracelulares.

� Eliminación, del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático o por

excreción del fármaco inalterado por orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.

Farmacocinética El conocimiento de los procesos de absorción, distribución y eliminación de los fármacos y de los factores que los alteran es esencial para la adecuada selección del preparado farmacéutico, la vía de administración, la dosis y la pauta de administración más adecuada para conseguir la máxima eficacia con el menor riesgo en un paciente concreto. La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en lo líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. Farmacocinética clínica, se marca como objetivo al alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos.

b. Absorción

El proceso de absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación pre

17 Tomado de Florez Jesus, Armijo Juan A.;FArmacologia Humana; Ed. Elserveier; 3 edición, España, 2005.

36

sistémica, la velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla.

Vías de administración

� Vías enterales la absorción del fármaco por vía oral depende de forma muy importante de la preparación farmacéutica, que condiciona los procesos de desintegración y disolución. La absorción de produce en el estomago y especialmente en el duodeno, principalmente por difusión. En la vía sublingual el fármaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa sublingual accediendo por la vena cava a la articula derecha. Al evitar su paso intestinal y hepático se consigue un efecto más rápido e intenso, que es útil en situaciones agudas. La vía rectal es mas incomoda que la vía oral y la absorción puede ser errática, lenta e incompleta.

� Vías parenterales la vía intravenosa es de elección en situaciones agudas. Sus ventajas son la rapidez de la acción y la precisión de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan, al no depender de los procesos de absorción ni de los factores que pueden alterarlos. También permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volúmenes. La vía intraarterial se utiliza para realizar arteriografías y para alcanzar altas concentraciones locales. La vía intramuscular se emplea para la administración de fármacos que por vía oral se absorben mal. En la vía subcutánea, el flujo sanguíneo es menor que en la vía intramuscular, por lo que la absorción es más lenta.

c. Distribución

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para tratar enfermedades localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en la valoración del riesgo de los fármacos durante el embarazo y la lactancia.

Cinética de la distribución

� Compartimientos farmacocinéticos El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimientos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las proteínas plasmáticas y tisulares, los ácidos nucleídos y los lípidos intracelulares. Desde un punto de vista cinético suelen considerarse tres compartimientos, atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona:

37

i. El compartimiento central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular

fácilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE).

ii. El compartimiento periférico superficial está formado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, musculo o medula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas y lípidos) a los que el fármaco se unen laxamente.

iii. El compartimiento periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud.

La distribución de un fármaco se considera monocompartimental cuando se distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un único compartimiento central. En el modelo de distribución bicompartimental, los fármacos administrados por vía intravenosa difunden con rapidez al compartimiento periférico. Los fármacos con distribución tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud. La mayor parte de los fármacos se adaptan a un modelo bicompartimental, pero en algunos la distribución a los tejidos es tan pequeña que solo se aprecia por vía intravenosa y no por vía oral, por lo que suelen tratarse cinéticamente, como si fuera monocompartimentales.

d. Eliminación

La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón se reabsorben y deben metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis. La mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o menor proporción, por ambos mecanismos. Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.

� Metabolismo La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza cada fármaco, la variedad de sus metabolitos y su concentración dependen del patrón metabólico genéticamente establecido de cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos que condicionan notables diferencias de unos individuos a otros. de hecho, las diferencias en el metabolismo de los fármacos

38

es el factor que más contribuye a que dosis iguales le den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.

� Excreción los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excreción tiene interés en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar) y también por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias). Indirectamente tiene interés para valorar el riesgo que pueda representar la excreción por la leche lactante y para estudiar la cinética de algunos fármacos mediante las determinaciones salivares de antiepilépticos, antipirina o teofilina.

2.1.3 Medicina nuclear En la última mitad del siglo XX, el crecimiento acelerado de los avances científicos y tecnológicos en el diagnostico y el tratamiento de diversas enfermedades convirtieron el conocimiento medico en el punto de encuentro de diversas áreas de la ciencia. En una u otra forma, médicos, físicos e ingenieros aportaron su saber en la búsqueda del bienestar y de la salud del ser humano, mejorando así notablemente la calidad y la esperanza de vida de la sociedad del siglo XXI. La física ha estado presente en el nacimiento de estas nuevas tendencias y su influencia ha sido determinante en su construcción. Esta estructura se conoce genéricamente como Física Médica y su campo de acción se refleja, prácticamente, en todas las áreas de la investigación médica. En especial, en lo relacionado con el cáncer; afección en la que ciertas células del organismo se multiplican sin control aparente destruyendo tejidos y órganos sanos, es posible combatirlo con eficacia gracias al desarrollo de tratamientos, entre los que se encuentra la implementación de las terapias con radiación, las que hoy en día se han convertido en realidad como consecuencia del trabajo conjunto de profesionales altamente calificados. Este desarrollo comenzó a gestarse hace más de cien años. La utilización de radiaciones en el tratamiento y diagnostico de enfermedades malignas, empleada de manera aislada o en combinación con fármacos, ha sido posible gracias al descubrimiento de los rayos X por William Konrad Roentgen, físico alemán y primer premio Nobel de Física. En esa misma época, en 1896, Henri Becquerel, físico francés, descubrió una nueva propiedad de la materia que, posteriormente, denominó radioactividad y que lo llevo a compartir el premio Nobel de física con Pierre y Marine Curie. De esta manera, aparecen la radiología y la medicina nuclear como especialidades médicas que utilizan la radiación para el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades. El avance logrado ha sido muy importante en dos vertientes: la que concierne a la radiología diagnóstica y a la que desarrolla la medicina nuclear el suministrar al paciente, por vía oral o intravenosa, un material radiactivo asociado con un fármaco, lo que permite

39

realizar diagnósticos por imágenes, tales como las gammagrafías hepáticas u óseas, entre otros. Para llevar a cabo el diagnóstico tratamiento en distintas enfermedades (p. ej., el cáncer), se emplean distintas alternativas entre ellas la Medicina Nuclear que según la Comisión Nacional de la Especialidad de Medicina Nuclear, se define como la rama de la medicina que emplea entre otros, los Isótopos Radiactivos (forma inestable de un elemento químico que libera radiación en la medida en que se descompone y se vuelve más estable), y la energía liberada en forma de partículas u ondas electromagnéticas llamada Radiación nuclear y afines, para la prevención, diagnóstico, terapéutica e investigación médica. Dentro de la radiación existen los rayos X designa a una radiación electromagnética, invisible, capaz de atravesar cuerpos opacos y de impresionar las películas fotográficas; la radiación Gamma (γ) es un tipo de radiación electromagnética producida generalmente por elementos radioactivos o procesos subatómicos como la aniquilación de un par positrón-electrón y los Rayos Beta (β) que se producen cuando un electrón que sale despedido de un suceso radiactivo. Por la ley de Fajans, si un átomo emite una partícula beta, su carga eléctrica aumenta en una unidad positiva y el número de masa no varía. Ello es debido a que la masa del electrón es despreciable frente a la masa total del átomo. 18 Un Radiofármaco, que también es llamado Medicamento Radiactivo , es un Medicamento que contiene una sustancia radiactiva que se utiliza para el diagnóstico y tratamiento del cáncer, y para el manejo del dolor de las metástasis óseas y la Radiofarmacia es la aplicación de la práctica farmacéutica al estudio, preparación, control y dispensación de los medicamentos radiofármacos, tanto en su vertiente industrial como hospitalaria. 2.1.4 Técnicas Utilizadas en Medicina Nuclear Por medio de la Medicina Nuclear, en la cual, existen diferentes Técnicas como la Resonancia Magnética , que es un fenómeno físico basado en las propiedades magnéticas que poseen los núcleos atómicos; el ultrasonido , onda acústica cuya frecuencia está por encima del límite perceptible por el oído humano (aproximadamente 20.000 Hz). Sin embargo, la modalidad de imaginología funcional – a través de medicina nuclear- ha tenido gran impacto en el manejo de pacientes cuyo historial presenta dificultad en la visualización del tumor, ya sea por la ubicación o por el estadio en el que se encuentre; es decir, las técnicas de imaginología funcional dan cuenta de la interacción del radiofármaco y la célula cancerígena, independientemente de su localización anatómica. En el diagnostico a través de de Imágenes Anatómicas, podemos encontrar la imagen de sección transversal –TAC (Tomografía Axial Computarizada) , la cual consiste en una exploración de rayos X que produce imágenes detalladas de cortes

18

Tomado de http://www.molypharma.es/esp/medicina_nuclear.html

40

axiales del cuerpo, esta juega un papel importante en la localización del tumor primario, en la detección de metástasis y respuesta del paciente al tratamiento seleccionado. 19 Las técnicas de Diagnóstico utilizadas para obtener Imágenes Funcionales han generado gran impacto en el manejo de pacientes, ya que proveen la información necesaria como la visualización de tumores ocultos o de tamaño reducido, que facilitan el diagnóstico de la enfermedad, dentro de los procedimientos diagnósticos de la medicina nuclear se destacan: La centellografía: Técnica diagnóstica que se basa en la introducción de isótopos radiactivos en el paciente, la cual permite conocer la densidad y forma de los órganos; Linfografía radioisotópica: Técnica empleada para la detección del ganglio centinela; Gamagrafía: Es un prueba diagnóstica que se basa en la imagen que producen las radiaciones generadas tras la inyección o inhalación en el organismo de sustancias que contienen isótopos radiactivos. La emisión radiactiva es captada por un aparato detector llamado cámara gama, el cual procesa los datos; Tomografía por emisión de fotón único – SPECT-: Es una técnica de imaginología funcional que emplea radiación gamma. Es muy similar a la gamagrafía, sin embargo, ésta proporciona información tridimensional; Tomografía por emisión de positrones –PET-: La tomografía por emisión de positrones es una técnica no invasiva de diagnóstico por imagen, capaz de medir la actividad metabólica de los diferentes tejidos del cuerpo humano, especialmente del sistema nervioso central. 20

Vida Media Efectiva: Es el tiempo requerido para que un radionúclido incorporado a un sistema disminuya un 50%, como resultado de la acción combinada del decaimiento radiactivo y la eliminación biológica21.

2.1.5 Ecuaciones Diferenciales 22

Se dice que una ecuación que contiene las derivadas de una o mas variables dependientes, con respecto a una o mas variables independientes, es una ecuación diferencial. Las ecuaciones diferenciales se clasifican de acuerdo con el tipo, el orden y la linealidad. Clasificación de la Ecuaciones Diferenciales

� Clasificación según el orden

El Orden de una ecuación diferencial (ya sea EDO o EDP) es el orden de la derivada mayor de la ecuación. A veces las ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden se 19 Tomado de García Díaz César, Técnicas de exploración en medicina nuclear 20 Tomado de de Estudios Diagnósticos Radionucleares en Patología Tiroidea. Superintendncia de servicios de salud 21 http://www.cinvestav.mx/cgse/upr/manual/dosimetria.html

22Tomado de G. Zill Dennis; Ecuaciones Diferenciales con Aplicaciones de Modelado;Octava Edicion

41

escribe en forma diferencial M(x,y)dx+N(x,y)dy=0. Por ejemplo si se supone que y denota la variable dependiente en (y-x)dx+4x dy=0 entonces = , y, por consiguiente, al dividir

entre la diferencial dx, se obtiene la forma alternativa 4xy’+y=x. En símbolos, la ecuación diferencial ordinara de n-esimo orden de una variable dependiente, se puede expresar mediante la forma general:

F(x,y,y’,…..,y(n))=0, (1)

Donde F es una función de valores reales de n+2 variables: x,y,y’,…..,y(n). Por razones prácticas y teóricas también se supone de aquí en adelante que es posible despejar una ecuación diferencial ordinaria en forma única la derivada superior y(n) de una ecuación diferencial que este en la forma (1), en términos de la n+1 variables restantes. La ecuación diferencial

=f(x,y,y’,……,y(n-1)) (2)

Donde f es una función continua de valores reales, se denomina forma normal de (1). Asi, cuando sea conveniente, se usan las formas normales.

y =f(x,y,y’)

Para representar las ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden y segundo orden. Por ejemplo: La forma normal de la ecuación de primer orden 4xy’+y=x es y’=(x-y)/4x; la forma normal de la ecuación de segundo orden y’’-y’+6y=0 es y’’=y’-6y.

� Clasificación según el tipo

Si una ecuación contiene solo derivadas ordinarias de una o mas variables dependientes con respecto a una sola variable independiente se dice que es una ecuación diferencial ordinaria (EDO). Por ejemplo,

06,52

2

=+−=+ ydx

dy

dx

ydey

dx

dy x y yxdt

dy

dt

dx +=+ 2 (3)

Una ecuación diferencial puede contener más de una variable dependiente.

42

Son ecuaciones diferenciales ordinarias. Una ecuación con derivadas parciales de una o más variables dependientes de dos o más variables independientes se llama ecuación diferencial parcial (EDP).

� Clasificación según la linealidad o no linealidad Se dice que una ecuación diferencial ordinaria de orden n es lineal si F es lineal en y,y’,…….,y(n). Esto significa que EDO de orden n es lineal cuando (1) es

( ) ( ) 0)()(')(.... 01

1

1

)( =−++++ −− xgyxayxayxayxa n

n

n

n o bien

)()()(....)()( 011

1

1 xgyxadx

dyxa

dx

ydxa

dx

ydxa

n

n

nn

n

n =++++ −

−

− (4)

Dos casos especiales importantes de (4) son las ED lineales de primer orden (n=1) y segundo orden (n=2):

)()()( 01 xgyxadx

dyxa =+ y )()()()( 012

2

2 xgyxadx

dyxa

dx

ydxa =++ (5)

EN la combinación aditiva en el lado izquierdo de la ecuación (4) se ve que las dos propiedades características de una EDO lineal son como sigue:

� La variable dependiente y y todas sus derivadas y’,y’’,….,y(n) son de primer grado, es decir, la potencia de cada termino en que interviene y es 1.

� Los coeficientes a0, a1,……..,an de y,y’,…….,y(n) dependen solo de la variable independiente x.

Al examinar las ecuaciones líneas se continúa con la búsqueda de las soluciones de las ED de primer orden. Las ecuaciones diferenciales lineales son una familia particular de ecuaciones diferenciales en el sentido de que, dada una ecuación lineal, ya sea de primer orden o de orden superior, siempre hay una buena posibilidad de que se pueda encontrar algún tipo de solución de la ecuación que se pueda considerar. Se dice que una ecuación diferencial de primer orden de la forma

)()()( 01 xgyxadx

dyxa =+ (8)

Es una ecuación lineal en la variable dependiente y.

43

La forma estándar de una ecuación lineal es:

)()( xfyxPdx

dy =+ (9)

Donde al dividir ambos lados de (8) entre el coeficiente principal )(1 xa , se obtiene (9). En la descripción que se hace a continuación se ilustra una propiedad y un procedimiento y se termina con una fórmula que representa la forma que debe tener toda la solución (9). Pero más que una formula, la propiedad y el procedimiento son importantes, porque estos dos conceptos llevan a las ecuaciones lineales de orden superior. Propiedad La ecuación diferencial (9) tiene la porpiedad de que su solución es la suma de las dos soluciones: y=yc+yp’ donde yc es una solución de la ecuación homogénea afín

0)( =+ yxPdx

dy (10)

Yp es una solución particular de la ecuación no homogénea (9), se observa que:

[ ] [ ] )()()()( xfyxPdx

dyyxP

dx

dyyyxPyy

dx

dp

p

c

c

pcpc =

++

+=+++

0 f(x) 1

Ahora la ecuación no homegenea (10) también es separable. Este hecho permite encontrar yc al escribir la ecuación (10) como

0)( =+ dxxPy

dy

E integrar. Resolviendo para y, se obtiene yc = ce∫−

dxxp )(. Por conveniente se escribirá

yc=cy1(x), donde y1=e ∫−dxxp )(

. El hecho de que dy1/dx+P(x)y1=0 se usara a continuación para determinar yp. Procedimiento Ahora se puede hallar una solución particular de la ecuación (9) mediante un procedimiento que se conoce como variación de parámetro . La idea básica en este

44

caso es encontrar una función u de modo que yp=u(x)y1(x)=u(x)e ∫−dxxp )(

sea una solución de (10). En otras palabras la suposición para yp es la misma que yc = cy1(x) excepto que c se sustituye por “parámetro variable” u al sustituir yp =uy1 en (10) se obtiene

)()( 111 xfuyxP

dx

duy

dx

dyu =++ o )()( 11

1 xfdx

duyyxP

dx

dyu =+

+

Regla del Cero Producto Por tanto

)(1 xfdx

duy =

Luego de separar variables e integrar, se obtiene

dxxy

xfdu

)(

)(

1

= y dxxy

xfu ∫=

)(

)(

1

Como y1(x)=e ∫−dxxp )(

, se ve que 1/y1(x)=e ∫dxxp )(

. Por consiguiente,

Yp=uy1=( dxxy

xf∫

11

)()e ∫−

dxxp )(=e ∫−

dxxp )(

∫ e ∫−dxxp )(

f(x)dx y

Y=c e ∫−dxxp )(

+ e ∫−dxxp )(

∫ e ∫dxxp )(

f(x)dx (11)

Por consiguiente, si (9) tiene una solución, esta debe ser de la forma (11). Por el contrario, es un ejercicio directo en la diferenciación comprobar que (11) constituye una familia uniparametrica de soluciones de ecuación (9).

45

2.1.6 Transformada De Laplace 23

Sea f una función definida para t≥0, entonces se dice que la integral

dttfetf st )()}({0

∫∞

−=l (12)

Es la transformada de laplace de f, siempre que converja la integral. Cuando la integral de definición (12) converge, el resultado es una función de s. Teoremas de la transaformada de laplace

� Teorema de transformadas de algunas funciones básic a

a) l {1}=s

1

b) l {tn}='1

!+ns

n n=1,2,3,….

c) l {eat}=as −

1

d) l {sen kt}=22 ks

k

+

e) l {cos kt}=22 ks

s

+

f) l {senh kt}=22 ks

k

+

g) l {cos kt}=22 ks

s

+

La integral que define la transformada de Laplace no tiene que converger. Las condiciones suficientes que garantizan la existencia de l {f(t)} son que f sea continua por partes en [0,∞] y que f sea de orden exponencial para t>T. Se dice que f es de Orden exponencial c si existe constantes c,M>0 y T>0 tal que|f(t)| Mect para toda t>T.

23Tomado de G. Zill Dennis; Ecuaciones Diferenciales con Aplicaciones de Modelado;Octava Edicion

46

� Teorema de condiciones suficientes para la existenc ia

Si f es una función continua por partes en [0,∞] y de orden exponencial c, entonces existe l {f(t)} {f(t)} para s>c.

� Teorema para el comportamiento de F(s) cuando s--> ∞

Si f es continua por partes es [0,∞] y de orden exponencial y F(s)= l {f(t)}, entonces

0)(lim =∞→ sFs

En la aplicación de la trasnformada de Laplace a ecuaciones no se puede determinar de manera directa una función desconocida f(t); mas bien, se puede despejar la transformada de Laplace F(s) o f(t); pero a partir de ese conocimiento se determina f al calcular f(t)= l -1{F(s)}.

2.1.7 Transformada Inversa De Laplace SI F(S) representa la trasnformada de Laplace de una función f(t), es decir, l {f(t)}=F(s), se dice entonces que f(t)es la trasnformada de Laplace inversa de F(s) y se escribe f(t)= l

-1{F(s)}. Para la transformada inversa se presenta como el siguiente teorema:

a) {1}= l -1

s

1

b) tn= l -1

+1

!ns

n, n=1,2,3,…..

c) eat= l -1

− as

1

d) sen kt= l -1

+ 22 ks

k

e) cos kt= l -1

+ 22 ks

s

f) senh kt= l -1

+ 22 ks

s

g) cosh kt= l -1

+ 22 ks

s

47

Al evaluar las transformadas inversas, suele suceder que una función de s en consideración no concuerda exactamente con la forma de una transaformada de Laplace F(s) dada en la tabla. Es posible que sea necesario “arreglar ” la función de s multiplicando y dividendo entre una constante apropiada. 2.2 MARCO LEGAL La Comisión Internacional de Protección Radiológica (The International Commission on Radiological Protection) ha generado documentos sobre protección radiológica en investigaciones para suministrar radionúclidos a pacientes; en los cuales se describen las bases y los principios para minimizar la dosis absorbida en pacientes que van recibir o han recibido radionúclidos y también presentan un compendio de dosis absorbida por el suministro de radiofármacos. En cuanto a la legislación de nuestro país, el ministerio de salud de Colombia expidió la resolución N. 008430 de 1993 (4 de octubre de 1993) por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud. Específicamente el capítulo III del título IV, hace referencia a la bioseguridad y las normas técnicas que se deben tener en cuenta a la hora de realizar una investigación con isotopos radioactivos; involucrando de ésta manera, el tema central de éste proyecto. 24

24Para mas informacion consultar la sresolucion N. 008430 de 1993.

48

3. METODOLOGÍA

3.1 ENFOQUE DE LA INVESTIGACIÓN El enfoque de esta investigación es de orden empírico-analítico y de interés técnico, está orientado a la creación de un servicio orientado al usuario.

3.2 LÍNEA DE INVESTIGACIÓN La línea de investigación del proyecto con referencia a las propuestas en la universidad es el área de tecnologías actuales y sociedad; la sub-línea es sistemas de información y comunicación y el campo temático es desarrollo de software.

3.3 TÉCNICAS DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN

La información será suministrada por medio de la recopilación y consulta de diferentes fuentes bibliográficas especializadas en el área de medicina nuclear, radiofármacos y modelos de simulación.

3.4 HIPOTESIS

Mediante el software de simulación, es posible predecir la concentración de radiofármacos, para limitar las zonas de interés, en cada instante de tiempo partiendo del conocimiento de una dosis.

3.5 VARIABLES

3.5.1 Variables Independientes

� Radiofármaco

� Dosis

3.5.2 Variables Dependientes

� Concentración

49

3.5.3 Variables Intervinientes

� Tiempo

50

4. DESARROLLO INGENIERIL

Para el desarrollo de este proyecto se tuvo en cuenta las siguientes etapas consideradas para un estudio de simulación:

� Definición del sistema � Colección de datos � Formulación del modelo � Implementación de modelo en computadora

De la siguiente manera se lleva a cabo el desarrollo de cada uno de los objetivos específicos propuestos, en la primera etapa, definición del sistema, abarca los dos primeros objetivos específicos (análisis de los radiofármacos empleados en diagnostico de cáncer de tiroides y análisis del proceso de biodistribución y farmacocinesis del radiofármaco seleccionado), pues es aquí donde se realiza el análisis del sistema que se va a simular, esto con el fin de determinar los requisitos o parámetros importantes tales como, restricciones del sistema, variables del sistema, entre otros; la segunda etapa, colección de datos, en esta fase se realiza la recolección de los datos que se van a requerir para proceso de simulación, es posible que la facilidad o dificultad de conseguir estos datos pueda influenciar en el desarrollo y formulación del modelo; la tercera etapa, formulación del modelo, en esta fase comprende el desarrollo del tercer objetivo especifico (desarrollar el modelo compartimental y matemático que describa la farmacocinesis del radiofármaco seleccionado), una vez que estén definidos los requisitos y los resultados que se esperan obtener del estudio, se construye el modelo con el cual se obtendrán los resultados deseados. Por último la etapa 4 implementación del modelo en computadora, aquí se abarca el cuarto objetivo especifico (implementar el modelo matemático mediante una herramienta de cómputo que permita representar la biodistribución del radiofármaco), con el modelo ya definido anteriormente, el siguiente paso es decidir el lenguaje de programación en el que se va implementar el modelo a simular, con el fin de procesarlo en la computadora y obtener los resultados requeridos.

4.1 Definición del sistema Con el fin de establecer los requerimientos que se van a emplear para la construcción del modelo a simular, se realiza en primera instancia un análisis de los radiofármacos más comunes empleados para el diagnostico de enfermedades como el cáncer, destacando así sus aspectos más relevantes tales como, generalidades, clasificación y aplicaciones clínicas. Seguidamente se realiza una caracterización de los radiofármacos empleados para el diagnostico cáncer de tiroides, ya que este es el tipo de enfermedad que se estableció para la realización de este proyecto, esto con el fin de seleccionar el radiofármaco más adecuado; posteriormente ya con el radiofármaco seleccionado se prosigue a realizar la identificación de los parámetros que se van a tener en cuenta para la construcción del modelo, para esto se especifican aspectos como, dosimetría y

51

farmacocinesis del radiofármaco seleccionado. De la misma manera también se enuncian algunos de los factores que se deben apreciar para practicar procedimientos con dicho radiofármaco.

4.1.1 Aspectos generales de los radiofármacos Los radiofármacos ofrecen una imagen de la fisiología, la bioquímica o la patología anatómica de un sistema corporal sin alterar su función. Se les denomina radiomarcadores porque se administran en dosis subfarmacológicas que “marcan” un proceso concreto fisiológico o patológico del organismo. La mayor parte de los radiofármacos son una combinación de una molécula radiactiva que permite la detección externa y una molécula o fármaco dotado de actividad biológica que actúa como vehículo y determina la localización y biodistribución. En algunos radiomarcadores, los propios átomos radiactivos confieren las propiedades deseadas de localización y no se requiere añadir un componente farmacológico mayor, como sucede con el yoduro sódico I-131 o I-123, con en citrato de galio-67 (Ga-67) y el cloruro de talio-201 (Tl-201). 25

4.1.2 Clasificación de los radiofármacos

Los radiofármacos están formados por una sustancia que actúa como vehículo y un isótopo radiactivo. La sustancia (vehículo o equipo reactivo) aporta al radiofármaco la característica de dirigirse hacia un órgano o tejido concreto (diana) por el cual, debido a sus características fisicoquímicas o biológicas, presenta una afinidad selectiva, incluso puede participar en la función fisiológica del mismo. Por tanto, no presenta ninguna actividad farmacodinámica, aunque si unas propiedades farmacocinéticas fundamentales para que e radiofármaco consiga su objetivo. El isótopo radiactivo (radionúclido), aporta al radiofármaco la emisión de radiación (radiactividad) que servirá para el diagnóstico o tratamiento según los casos:

� En los casos de radiofármacos con fines diagnósticos, una vez detectada la

radiación (rayos gamma α ) y procesada adecuadamente, sirve para realizar un estudio funcional y/o morfológico del órgano diana.

� En los casos de radiofármacos con fines terapéuticos, la radiactividad (rayos beta β ) acumulada sobre el tejido diana es la que ejerce el efecto terapéutico pretendido.

25 Tomado de Ziessman Harvey, O´malley Janis, Thrall James; Medicina Nuclear; Ed. Elserveier; tercera edición, España, 2007.

52

4.1.3 Radiofármacos empleados en diagnostico de en fermedades como el cáncer. Entendiendo que la enfermedad que se estableció para el desarrollo de este proyecto es el diagnostico cáncer de tiroides, es por esta razón que a continuación se describirán algunos de los aspectos más generales de los radiofármacos utilizados con fines diagnósticos en diferentes enfermedades, esto con el fin de realizar posteriormente la caracterización de los radiofármacos que se emplean directamente en el cáncer de tiroides para así realizar la selección del radiofármaco adecuado.

a. Generalidades

Los radiofármacos empleados con fines diagnósticos están compuestos por un radionúclido emisor de radiación procedente del núcleo del átomo (gamma o positrones) unido a una molécula (marcaje) cuyo comportamiento biológico dentro del organismo es el adecuado para el estudio morfológico y funcional de un órgano o tejido.

La detección de la radiactividad administrada al paciente radica en las características físicas del radionúclido componente del radiofármaco que le confiere la sensibilidad del método. Los sistemas de detección se basan en la transformación de la radiactividad en luz, está en corriente eléctrica para finalmente obtener un registro ya sea en forma de dígitos o imágenes. Para la detección de la radiactividad de los radiofármacos se emplean equipos especiales existentes en los servicios de Medicina Nuclear y que abarcan desde los simples lectores de dosis que expresan su lectura en dígitos hasta los complejos equipos de obtención y procesado informático de las imágenes obtenidas desde el exterior del paciente. La característica química y el comportamiento biológico dentro del organismo de casa radiofármacos confieren la especificidad al método. Su farmacocinética puede ser valorada en muestras biológicas de la sangre y/o orina bien mediante su visualización en imágenes desde el exterior del paciente, siendo el sistema utilizado para el diagnóstico control y evolución de numerosas enfermedades.

b. Aplicaciones Clínicas

Las aplicaciones clínicas de los radiofármacos empleados con fines diagnósticos abarcan prácticamente a todas las especialidades médicas. Los procedimientos diagnósticos en medicina nuclear son poco invasivos y generalmente bien tolerados, debido a que los contrastes carecen de efectos farmacológicos y que desde el punto de vista de protección radiológica los riesgos derivados de su aplicación son prácticamente despreciables. Esta rama de la radiología se utiliza con frecuencia para ayudar a diagnosticar anomalías muy temprano en la progresión de una enfermedad. A continuación se presenta en la Tabla 1 los principales radiofármacos que actualmente se utilizan con fines diagnósticos en distintas enfermedades.

53

Tabla 1 Clasificación de los radiofármacos utilizados en diagnóstico para la detección de enfermedades.

SISTEMA RADIOFARMACO(S)

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Compuestos con 99mTc Compuestos con 123I

Otros RF SISTEMA ÓSEO Compuestos con 99mTc

SISTEMA RENAL Compuestos con 99mTc

SISTEMA HEPÁTICO Y RETÍCULO ENDOTELIAL

Compuestos con 99mTc Partículas y coloides con 99mTc

Otros RF

APARATO RESPIRATORIO 99mTc por inhalación

Partículas de 99mTc para inyección Otros RF

GLÁNDULA TIROIDES

Pertecnectato de tecnecio tecnecio 99-sestamibi Ioduro de sodio 123I Ioduro de sodio 131I

SISTEMA CARDIOVASCULAR

Compuestos de 99mTc Compuestos con 125I

Cloruro de talio Otros RF

DETECCIÓN DE INFECCIÓN E INFLAMACIÓN

Compuestos de 99mTc Compuestos con 111In

Cloruro de talio Otros RF

DETECCIÓN DE TUMORES

Compuestos de 99mTc Compuestos con 111In

Cloruro de talio Otros RF

Fuente: M. L.MORENO Marcos, A. ARRANZ Toralba Unidad de Radiofarmacia Hospitalaria: creación y desarrollo.

c. Análisis y selección del radiofármaco

Partiendo que la enfermedad seleccionada para el desarrollo de este proyecto es cáncer de tiroides, se realizara a continuación una descripción de los radiofármacos más usados actualmente con fines diagnósticos: Los radiofármacos usados para el diagnóstico de enfermedades como el cáncer de tiroides son:

� Yodo radiactivo en el que se emplean el (I-131) y el (I-123). � El pertecnetato Tc-99mm

54

d. Características generales Yodo radiactivo I-131 y I-123: El yodo radiactivo es un marcador radiactivo fisiológico ideal, ya que es retenido selectivamente por el tiroides, donde se organifica e incorpora en las hormonas tiroideas. De este modo es posible obtener información clínica importante de la fisiología tiroidea. Los dos radiofármacos empleados en la clínica son el I-131 y el I-123. El radioyodo I-131 fue uno de los primeros radiofármacos con un papel destacado en medicina nuclear clínica. Se ha empleado para estudios convencionales de la glándula tiroides, actualmente es utilizado con frecuencia en el diagnostico y tratamiento de la misma. Características físicas

� I-131: La semivida física del I-131 es de 8 días. Se atenúa por medio de partículas beta menos y emite principalmente fotones gamma. Los fotones gamma de 364 KeV no son óptimos para ser captados por las gammacámaras actuales. La sensibilidad de las cámaras para la detección del I-131 es baja, ya que aproximadamente la mitad de los fotones penetran el cristal de 9 milimetros de espesor, por lo que no son detectados. La penetración septal del colimador por las emisiones de alta energía produce una degradación de la imagen.

� I-123: Se atenúa mediante captura electrónica y posee una semivida de 13,2 horas. La principal emisión gamma es de fotones de 159 KeV, un rango adecuado para ser detectado por las gammacámaras. Existe un pequeño porcentaje de emisiones de energía más elevada. Este radiofármaco carece de emisión de partículas.

Pertecnetato Tc-99m - características físicas.

� Tc-99mm: Los fotones emitidos por el Tc-99m (140 KeV) resultan ideales para ser captados por las gammacámaras. Posee una semivida corta (6 horas) y no produce emisión de partículas26. Los procedimientos diagnósticos en medicina nuclear son poco invasivos y generalmente bien tolerados, debido a que los contrastes carecen de efectos farmacológicos y que desde el punto de vista de protección radiológica son prácticamente despreciables. Esta rama de la radiología se utiliza con frecuencia para ayudar a diagnosticar anomalías muy temprano en la progresión de enfermedades como cáncer de tiroides.

26 Tomado de Ziessman Harvey, O´malley Janis, Thrall James; Medicina Nuclear; Ed. Elserveier; tercera edición, España,

2007.

55

Tabla 2 Características físicas de los radiofármacos tiroideos

Fuente: Ziessman Harvey, O´malley Janis, Thrall James; Medicina Nuclear; Ed. Elserveier; tercera

edición, España, 2007.

Como se observo anteriormente -ver Tabla 2- las características de los radiofármacos son muy similares, sin embargo una ventaja por llamarlo así, que posee los radiofármacos yodados es la captación tiroidea, es decir la capacidad que tiene para ser organificada por la glándula tiroides, la cual es blanco de nuestro estudio, puede verse que esta característica retrase el tiempo de semivida física del radiofármaco dentro del cuerpo humano, pero se debe tener muy en cuenta que al realizar este proceso de orgnaificación se puede obtener información clínica más detallada y acertada de la fisiología tiroidea, lo cual es muy importante a la hora de emitir un diagnostico. Es por esta razón que estos radiofármacos están siendo utilizados en casi un 70% de los estudios diagnósticos en el mundo, debido a las extraordinarias características de sus emisiones diagnósticas.

Sin embargo, entidades que lideran el desarrollo de la lucha contra el cáncer en Colombia, como lo es el Instituto Nacional de Cancerología (INC) utiliza el yodo I-131 en todos sus estudios diagnósticos y terapéuticos a los pacientes que presentan esta enfermedad.

Es por esta razón que el radiofármaco que vamos a emplear es el anteriormente mencionado (I-131), pues tiene características ideales para nuestras necesidades, y además en la colección de los datos proporcionados por el INC pertenecen a estudios realizados con este radiofármaco, es esta una de las razones fundamentales, pues la búsqueda de datos reales acerca de estos métodos fue algo dificultoso de conseguir, solo se logró adquirir los proporcionados por esta entidad, y como se menciono anteriormente la facilidad o dificultad de conseguir los datos influye en el desarrollo y formulación del modelo y por ende en la determinación de las medidas que conllevan a este, en este caso la elección del radiofármaco a emplear para el desarrollo del proyecto.

CARACTERÍSTICAS / RADIOFÁRMACO

Pertecnetato Tc-99m

Yodo 123 I

Yodo 131 I

Modo de Atenuación

Transmisión isomérica

Captura electrónica

Beta menos

Semivida física (tiempo medio)

6 Horas

13,2 Horas

8,1 Días

Energía Fotónico

140 KeV 159 KeV 364 KeV

Abundancia 89% 83,4 % 81% Emisión o nodo De decaimiento

- - 606 Kev

56

4.1.4 Farmacocinética y/o Farmacocinesis del rad iofármaco seleccionado

Una vez que el radiofármaco entra al organismo, empieza a procesarlo, a este proceso se le llama farmaciocinesis o farmacocinética, Anteriormente se mencionaron cada uno de los procesos que se llevan a cabo para realizar este proceso de farmacocinética, a continuación se describen para el I-131.

Absorción: El I-131 se puede administrar por vía oral o intravenosa (para realizar la formulación del modelo se considerara la administración por vía intravenosa).

Distribución: el I-131 es captado y organificado por el tiroides, de la misma manera es incorporado en las hormonas tiroideas. Debido a su rápida absorción, captación y organificación del I-131, la radiactividad es detectable en la glándula tiroides a los pocos minutos, alcanzando la luz folicular tiroidea a los 20 – 30 minutos. La captación tiroidea aumenta de modo progresivo a lo largo de las primeras 24 horas. El tiempo entre la ingesta del I-131 y la detección gammagráfica es de 1 a 3 días. Este radiofármaco también es captado en una menor proporción por otros órganos como lo son el estomago, páncreas, glándulas salivales.

Eliminación: La eliminación del I-131, se efectúa a través de mecanismos como la excreción por vías urinarias utilizando órganos como los riñones. 4.1.5 Dosimetría del radiofármaco seleccionado

La dosis a administrar depende del uso que se pretende, diagnóstico o terapéutico, a criterio médico, sin embargo la dosimetría para nuestro caso, el cual es con fines diagnósticos se muestra a continuación:

Dosimetría: Las emisiones beta de alta energía y la larga semivida física del 131-I hacen que la radiación recibida por el paciente, en particular por la glándula tiroides, sea relativamente elevada (aproximadamente entre 1 MBq a 3 MBq). Esta elevada dosis de radiación absorbida limita de manera importante la dosis que puede administrarse, lo que afecta la calidad de imagen obtenida. El yodo-131 en forma de yoduro sódico es metabolizado en un 35% en la glándula tiroides siendo el resto eliminado en su mayor parte en orina.

4.1.6 Parámetros

Son necesarios de los siguientes parámetros iníciales para el diseño de los modelos y la posterior formulación del modelo matemático.

� Farmacocinesis: El proceso que se lleva a cabo desde que el radiofármaco ingresa hasta que sale del cuerpo humano, es importante pues es de gran ayuda a la hora de determinar algunos de los parámetros que se van a utilizar para la

57

diseño del modelo a simular. Para el I-131, se considera como primera instancia la vía de administración, la cual para este caso será la vía intravenosa. La distribución por el cuerpo, teniendo en cuenta la organificación en el tiroides y otros órganos; y finalmente la eliminación por medio de otro órgano muy importante.

� Dosimetría: Es importante ya que se debe seguir el estándar establecido de la dosificación para el I-131, esto con el fin de realizar el proceso de simulación de acuerdo a los intervalos establecidos para la dosificación de cada paciente.

� La vida media o semivida física: al igual que el anterior, este es muy importante pues la realización de la simulación se va hacer en función del tiempo, es decir la cantidad de dosis administrada en función del tiempo de semivida que se ha establecido para el I-131.

� Edad: este parámetro se debe tener muy encuentra, pues la dosificación que se estableció anteriormente es para un adulto normal de aproximadamente 70 kg. Y de esta manera se diseñaran los modelos en base a esta aproximación.

4.1.7 Factores a tener en cuenta a la hora de pra cticar un procedimiento con un radiofármaco I-131

Teniendo como punto de partida para la identificación de los factores claves en para practicar un procedimiento con el Radiofármaco I-131, se consulto al experto físico médico Alejandro Marín Jiménez, del Instituto Nacional de Cancerología, quién se ha especializado en esta área, después de analizar en conjunto los factores que se deben tener en cuenta para la utilización de dicho radiofármaco se identificaron los siguientes:

� Tipo de cáncer Como primer factor a tener en cuenta es valorar el tipo de cáncer que puede presentar el paciente, ya que existe el cáncer de tiroides folicular, mamilar y medular.

� Cáncer papilar de la tiroides . El cáncer papilar de tiroides es el tipo más común, constituyendo aproximadamente el 70% al 80% de todos los cánceres de tiroides. El cáncer papilar de la tiroides puede ocurrir a cualquier edad.

� Cáncer folicular de tiroides. El cáncer folicular de tiroides, que constituye aproximadamente del 10% al 15% de todos los cánceres de tiroides.

� Cáncer medular de tiroides. El cáncer medular de tiroides, responsable del 5% al 10% de todos los cánceres de tiroides, suele ocurrir en familias y se asociado con otros problemas endocrinológicos.

58

� Paciente con Insuficiencia Renal es la condición en la cual los riñones dejan de funcionar correctamente. Este es un factor de suma importancia ya que cuando se administra el radiofármaco este se elimina principalmente por el sistema urinario (riñones); si un paciente presenta este caso se deben modificar los parámetros del modelo.

� Paciente Carcinoma de pulmón: es la enfermedad resultante del crecimiento anormal de células en el tejido pulmonar, debido a que uno de sus síntomas más frecuentes suele ser dificultad respiratoria, se debe tener muy en cuenta este tipo de casos ya que el radiofármaco I-131 también se puede administrar por vía respiratoria.

� Pacientes mujeres en estado de embarazo El radioyodo nunca se debe emplear en una paciente embarazada. El I-131 proporcionado durante el embarazo puede dañar la glándula tiroides del bebé. Al administrársele a una madre lactante, el yodo radioactivo puede alcanzar al bebé por medio de la leche materna. La mayoría de los médicos creen que este procedimiento no debería emplearse en mujeres que se encuentran en período de lactancia a menos que decidieran dejar de amamantar a su bebé por completo. Asimismo, el embarazo debería posponerse hasta al menos seis a 12 meses tras el tratamiento con I-131, ya que el tratamiento expone los ovarios a la radiación.

� Niños los neonatos y niños menores de 10 años son más propensos a desarrollar un cáncer inducido por efectos de la radiación. Así que se deben tener en cuenta las normas especificadas por el ente regulador de protección radiológica.

� Paciente con condiciones normales se refiere al paciente que su edad oscila entre los 18 y 60 años, su peso es de una aproximación de 72 kilos, no presenta insuficiencia renal y carcinoma diferenciado de pulmón, en caso de que sea de sexo femenino no debe estar en estado de embarazo.

De los factores anteriormente enunciados se seleccionó para el desarrollo y ejecución de la simulación, se escogió a un paciente en condiciones normales., debido que los datos que se han recolectado pertenecen a pacientes con estas condiciones.

4.2 Colección de datos Con el fin de realizar adecuadamente y con claridad los datos que el modelo va a requerir para producir los resultados deseados, se realiza una colección de datos, pues estos pueden influenciar fuertemente a la hora de definir ciertos parámetros y aspectos fundamentales para el diseño y formulación del modelo que se va a simular. Así mismo son bastante importantes para la realización de un contraste entre la información real y el logrado producto de la simulación, esto solo si es necesario o está definido dentro de los alcances de la misma.

59

Para esta fase se tomo como recurso las diferentes entidades de salud en donde se realiza este tipo de procesos, como el diagnóstico de cáncer, desafortunadamente se llama a este proceso, un proceso dificultoso, debido a que existe restricción al acceso de este tipo de información, principalmente por tratarse de pacientes con un historial clínico real. Sin embargo, El Instituto Nacional de Cancerología de Colombia, facilitó información (datos) acerca de las historias clínicas de algunos de sus pacientes, bajo el compromiso de confidencialidad por tratarse de pacientes con historias clínicas reales en donde debe prevalecer la ética profesional del médico frente al paciente; motivo por el cual no es permitido hacerlos explícitos en éste documento. Se analiza una serie de casos (en total 100 casos) pertenecientes a una distribución normal, obtenidos del estudio de diferentes pacientes que se encuentran en condiciones normales; es decir, adultos cuyas edades se encuentran en un intervalo de 18 a 60 años, su peso es un aproximado entre los 58 y 74 kilos, no presentan enfermedades adicionales tales como, carcinoma diferenciado de pulmón e insuficiencia renal y además las pacientes de sexo femenino no se encuentran en estado de embarazo.

4.3 Formulación del Modelo

La interpretación de datos experimentales se realiza con la ayuda de modelos basados en compartimientos; en donde se supone al organismo dividido en diferentes regiones o sistemas de compartimientos que se comunican reversiblemente entre si; en los cuales, el fármaco se distribuye después de su entrada al torrente circulatorio. Si se considera que cada fluido, órgano, tejido o cada célula o grupo de células poseen diferentes características fisicoquímicas y distintos grados de afinidad por los fármacos, podemos imaginar que en realidad el organismo humano consiste en múltiples compartimientos en que, cada uno de ellos, actuaría como un compartimiento individual.

Los modelos compartimentales describen cuantitativamente la dinámica de un fármaco a través del cuerpo humano, por división de la distribución total de volumen en cada compartimiento; de ésta forma, el sistema de interés es representado por un número pequeño de compartimientos, en dónde el fármaco es distribuido de forma homogénea y se encuentran conectados a través de membranas biológicas. En resumen, dicho modelo es el más útil, ya que sirve tanto para calcular la dosis apropiada, la cual mantiene la concentración del fármaco con nivel terapéutico o de diagnóstico, dentro del cuerpo humano, como para predecir su eliminación en el tiempo.

Esta es una de las etapas con mayor importancia para el desarrollo de la simulación; para esta fase se define en primera instancia el diseño de un modelo biocinético, el cual describe la farmacocinesis del radiofármaco I-131, y posteriormente en base al anterior modelo, se construye un modelo compartimental, el cual es de gran importancia y ayuda a la hora del planteamiento de las ecuaciones diferenciales que servirán para describir matemáticamente nuestro modelo.

60

Los modelos que se plantean a continuación están basados en modelos metabólicos ya existentes para el radiofármaco I-131; los cuales fueron analizados y adaptados después de la investigación pertinente; para acoplarlos a las necesidades de éste proyecto. 4.3.1 Modelo Biocinético

Una vez que un radionúclido entra en el organismo por cualquiera de las posibles vías, se distribuye de acuerdo a las características físico-químicas de los compuestos y a sus vías de entrada. Este modelo describe el movimiento del radiofármaco a través de diferentes partes del cuerpo humano, mediante su proceso cinético; es decir, muestra el recorrido del radiofármaco por todo el organismo, desde su administración hasta su posterior eliminación.

Para la construcción del modelo biocinético se han tenido en cuenta los siguientes parámetros: absorción, distribución y eliminación del radiofármaco (Farmacocinesis).

Absorción : vía intravenosa. (Ver figura 4)

Distribución : tiroides, sangre, otros órganos por los que pasa el radiofármaco, se va a definir resto del cuerpo. (Ver figura 4)

Eliminación: a través del sistema excretor. (Ver figura 4)

Figura 4 Modelo Biocinético propuesto del radiofármaco I-131

Fuente: adaptado de http://www.radiofarmacia.org/docs/Dosis_de_radiacion.pdf

61

Siendo A0 la cantidad de actividad suministrada27(medida en Bq28). Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, lo que hace es entrar en el cuerpo y liberar su contenido; como su administración es por vía intravenosa, circula en el cuerpo por medio de la sangre, posteriormente se localiza en la tiroides (órgano al que va dirigido), luego se distribuye en los diferentes tejidos y órganos (resto); hasta ser eliminado por el riñón (principal órgano excretor), mediante la orina. 4.3.2 Modelo compartimental Este modelo representa esquemáticamente el flujo que sigue el radiofármaco cuando se le suministra a un adulto desde que llega a la sangre hasta que es eliminado por el sistema excretor. Este modelo compartimental está representado por un diagrama de bloques, donde los compartimentos se representan por medio de circunferencias y los intercambios de compartimentos entre sí y de compartimentos con el exterior por medio de flechas. Tomando como referencia el modelo biocinético, se ha planteado el siguiente modelo compartimental que permitirá una mejor aproximacimación a la formulación matemática requerida para la posterior simulación de la biodistribución del fármaco. Compartimento 1: La sangre Compartimento 2: Tiroides Compartimento 3: Resto del cuerpo (compuesto, para efectos de cálculo, de los tejidos u órganos adicionales tales como: glándulas suprarrenales, cerebro, intestino grueso superior, intestino delgado, riñón, músculo, páncreas, bazo, timo, útero, etc.) Compartimiento 4: Sistema Excretor Figura 5 Modelo compartimental propuesto del radiofármaco I-131 se centra en la representación del recorrido del radiofármaco suministrado a un adulto en condiciones normales administrado por

vía intravenosa

27 Actividad: término utilizable cuando la sustancia transferida es radiactiva. Se define como el número de transformaciones nucleares

en la unidad de tiempo en una masa determinada. 28 El becquerel o becquerelio (símbolo Bq) es una unidad derivada del Sistema Internacional de Unidades que mide la actividad

radiactiva. Equivale a una desintegración nuclear por segundo.

62

La concentración en función del tiempo para un compartimento i se denota por ( )txi y el

coeficiente de trasferencia desde el compartimento i al compartimento j está denotado

por nλ . De esta manera:

1λ : Coeficiente de trasferencia desde el compartimento 1 (la sangre) al compartimiento 2 (tiroides).

2λ : Coeficiente de trasferencia desde el compartimento 1 (la sangre) al compartimiento 4 (Sistema Excretor).

4λ : Coeficiente de trasferencia desde el compartimento 3 (resto) al compartimiento 1 (la sangre).

3λ : Coeficiente de trasferencia desde el compartimento 2 (tiroides) al compartimiento 3

(resto).

fλ : Coeficiente de trasferencia desde el compartimento 4 (Sistema Excretor) al exterior

(eliminación por medio de orina).

( )tx Representa la entrada desde el exterior al compartimento i . Una vez construido los modelos metabólicos, se deben determinar los coeficientes de transferencia (entrada y salida), esta determinación se realiza a través de la matriz compartimental. 4.3.3 Matriz compartimental

La matriz muestra los coeficientes de transferencia; es decir, las entradas y salidas de un compartimiento a otro; siendo representadas con signo negativo las salidas y con signo positivo las entradas.

Según el modelo compartimental propuesto en este proyecto la matriz compartimental debe representar los siguientes, procesos:

• 1λ y 2λ son salidas del compartimiento 1 hacia el compartimiento 2 y 4

respectivamente. • 4λ Es la entrada desde el compartimiento 3 (resto) al compartimiento 1 (sangre).

• 1λ Es la entrada al compartimiento 2 (tiroides) desde el compartimiento 1 (sangre).

• 3λ Es la salida desde el compartimiento 2 (tiroides) hacia el compartimiento 3 (resto).

• 3λ Es la entrada al compartimiento 3 (resto) desde el compartimiento 2 (tiroides).

• 4λ Es la salida desde el compartimiento 3 (resto) hacia el compartimiento 1 (sangre).

• 2λ Es la entrada desde el compartimiento 1 (sangre) al compartimiento 4 (sistema excretor).

63

• fλ Es la salida desde el compartimiento 4 (sistema excretor) al exterior (eliminación

por medio de orina).

De tal manera que la matriz obtenida es la siguiente:

Partiendo de los modelos metabólicos y de la matriz compartimental se planteará un modelo matemático que permitirá definir las fórmulas necesarias para describir el comportamiento del radiofármaco en el organismo de un paciente a medida que transcurre el tiempo.

4.3.4 Modelo matemático

El modelo a desarrollar no posee variables de tipo aleatoria; por tanto se toma como base los modelos determinísticos. En él se consideraron tasas de transferencia constantes basadas en cálculos estándar del Instituto Nacional de Cancerología de Colombia tomados de imágenes o muestras biológicas de sus pacientes y realizados con modelos sencillos de un mínimo número de compartimentos aplicando modelos matemáticos para hallar el área bajo la curva obtenida.

Los cálculos de las constantes de transferencia interna entre los compartimientos ( iλ ) fueron obtenidos cuidadosamente usando datos recopilados durante ensayos clínicos realizados en el Instituto Nacional de Cancerología para el diagnóstico de cáncer de tiroides con el radiofármaco I-131; dichos datos estadísticos para cada una de las regiones de interés (conteos totales y número de pixeles), asociadas a la actividad en cada órgano son obtenidos de una secuencia de imágenes tales como la que se muestra en la figura 6 y datos de muestras biológicas tomadas durante intervalos de tiempo adecuados para el radionúclido.

64

Figura 6 Imágenes anteriores y posteriores adquiridas con la gamma cámara durante intervalos establecidos (0, 2, 4, 24, 48 y 72h), después de la ingesta de 5mCi de yodo 131. Se notan algunas regiones de interés en colores con su respectivo fondo radioactivo adyacentes a los

órganos.

Fuente : Alejandro Marín Jiménez. Dosimetría Interna para Pacientes con Carcinoma Diferenciado de Tiroides Tratados con Dosis Altas de Yodo 131. 2009 Gracias a estas imágenes, se obtiene un ponderado de las cuentas por pixel de los 100 datos de muestra con los cuales estamos trabajando, siendo éstos los valores para cada constante:

1λ = 0.93 día-1

2λ = 1.92 día-1

3λ = 0.0087 día-1

4λ = 0.0053 día-1

65

Estos valores fueron calculados con base en un estricto protocolo de la dosimetría interna paciente-especifico, en donde luego de suministrar la actividad a cada paciente, la cual oscila entre 1 y 5 mCi de yodo 131 radioactivo como trazador (I-131); se obtienen las respectivas imágenes de cuerpo entero anterior y posterior en intervalos de tiempo adecuados. Por otro lado, se toman muestras biológicas (sangre) y con estos datos denominados cuentas en cada órgano, se determina tanto la actividad acumulada, como los tiempos de residencia en cada compartimiento. Este protocolo es de uso exclusivo para el Instituto Nacional de Cancerología; motivo por el cual no puede ser especificado con mayor detalle en este documento. Suponiendo que se realiza una incorporación en t=0; a partir del cual inicia una transferencia hacia los compartimientos; para lo cual existe un decaimiento radioactivo representado como fλ (lambda físico) para la eliminación hacia el exterior, que está

determinada por el tiempo medio de vida del radiofármaco (8.02 días). Donde:

Ecuación 1. Valor de lambda físico

08664339.002.8

2ln

2

1

2ln ===t

fλ día-1

Las ecuaciones lineales diferenciales que describen la evolución del yodo por los compartimientos son

Ecuación 2. Ecuaciones iniciales del modelo matemático para el I131

( ) ( ) ( ) ( )txtxtxdt

dx δλλλ +++−= 341211 [1]

( ) ( )txtxdt

dx2311

2 λλ −= [2]

( ) ( )txtxdt

dx3423

3 λλ −= [3]

( ) ( ) ( )txtxdt

dxf 412

4 λλ −= [4]

Donde x1(t) = compartimiento 1 correspondiente a la sangre. x2(t) = compartimiento 2 correspondiente a la tiroides. x3(t) = compartimiento 3 correspondiente al resto del cuerpo. x4(t) = compartimiento 4 correspondiente al sistema excretor.

66

( )txδ = actividad a suministrar y representa el valor de la variable del sistemas de

ecuaciones; éste valor oscila entre 1 y 5 mCi de I-131 1<= ( )txδ <=5. Es decir, el dominio de la variable es igual a [1,5]. Las condiciones iníciales para este modelo son:

( )( )( )( ) 00

00

00

00

4

3

2

1

====

x

x

x

x

Como primer medida se utiliza el método de Transformada de Laplace debido a que las ecuaciones lineales mencionadas anteriormente tienen condiciones iníciales, así mismo, porque se diferencian las variables dependientes con las independientes del tiempo. Por medio de la transforma de Laplace se resolvió las ecuaciones diferenciales lineales debido a que su procedimiento permite llegar a una solución más útil y el desarrollo de sí misma hace que las ecuaciones se transforman de una ecuación diferencial lineal a una ecuación algebraica y esto facilita su análisis y la implementación en las fracciones parciales. Usando el método de Transformada de Laplace para hallar la solución del sistema de cuatro ecuaciones diferenciales y reemplazando los valores de las constantes de transferencia por

Se obtiene la transformada de Laplace de cada ecuación

Ecuación 1. Transformada de Laplace de las ecuaciones iniciales del modelo

( ) ( ) bxxxxS +++−=− 3212111 0 λλλ

( )022 xxS − = 1λ 1x − 3λ − 2x

( )033 xxS − = 3λ 2x − 4λ 3x

( )044 xxS − = 12 xλ − fλ 4x

67

Ecuación 2. Modelo para I131 después de aplicar las condiciones iniciales

S 1x + ( )21 λλ + 1x = 2λ 3x + b

2xS + 3λ 2x = 1λ 1x

3xS + 4λ 3x = 3λ − 2x

4xS + fλ 4x = 12 xλ

Recordando que S es el argumento de la transformada de Laplace, b es la dosis que se

está buscando y x es la transformada de Laplace de cada ecuación.

Solucionando el sistema de ecuaciones se tiene:

Ecuación 3. Despeje de x

2 31

1 2

x bx

S x

λλ

+=+ +

=

2x =

3x =

4x =

Se reemplazan los valores de λ y de x en cada ecuación con sus respectivos valores.

68

Ecuación 4. Reemplazo en el modelo de las constantes de transferencia

1x = 92.193.0

1.92 3

+++⋅

S

bx=

85.2

1.92 3

++⋅

S

bx

2x =0087.0

93.0 1

+⋅

S

x

3x =0053.0

0087.0 2

+⋅

S

x

4x =087.0

1.92 1

+⋅

S

x

Se despeja cada ecuación por el método de sustitución y se obtiene:

Ecuación 5 . Despeje de las ecuaciones por el método de sustitución

1x = ( )

0442.00245.0864.2

0001.00145.023

2

−++++

SSS

Sb

2x =( )

00014.00154.00227.0

0001.0013.093.023

2

−−+++SSS

SSb

3x =SSS

b

015.0014.0

0081.02 −+

4x =( )

004.00421.002737.0951.2

0002.00269.092.123

2

−−++++

SSSS

SSb

Se factoriza el denominador, este resultado es útil para escribir nuevamente las

ecuaciones expresando 1x , 2x , 3x , 4x como suma de fracciones parciales para la solución.

69

Ecuación 6. Reestructuración del Modelo tras utilizar fracciones parciales

1x =( )

( )( )( )85.213175.011794.0

0001.0014.02

++−++

SSS

SSb

2x =( )

( )( )( )13162.00090187.0011794

0001.0013.093.0 2

++−++SSS

SSb

3x = ( )( )13064.011864.0

0081.0

+− SS

b

4x =( )

( )( )( )( )85.212594.0093849.011875.0

0002.00269.092.1 2

+++−++

SSSS

SSb

El siguiente procedimiento se desarrolla las cuatro ecuaciones por medio de las Sumas de fracciones parciales, debido a que cumplen una función importante para la solución de la transformada de Laplace inversa.

Ecuación 7. Desarrollo de las fracciones parciales

1x =( )

( )( )( )85.213175.011794.0

0001.0014.02

++−++

SSS

SSb

( ) ( )013575.011771.0 ++

−=

S

B

S

A

( )85.2++S

C

2x =( )

( )( )( )13162.00090187.0011794

0001.0013.093.0 2

++−++SSS

SSb=

( ) ( ) ( )13162.00090187.0011794

222

++

++

− S

C

S

B

S

A

3x = ( )( ) ( ) ( )13064.011864.013064.011864.0

0081.0 33

++

−=

+− S

B

S

A

SS

b

70

4x =

( )( )( )( )( ) ( ) ( ) ( )

( )85.2

12594.0093849.011875.085.212594.0093849.011875.0

0002.00269.092.1 2

+

++

++

+−

=+++−

++

S

D

S

C

S

B

S

A

SSSS

SSb

Hallando A,B,C y D. Nótese que de cada una de las ecuaciones se debe obtener un

A,B,C, puesto que cada una está con una ecuación para 1x , 2x , 3x , 4x respectivamente.

� Para 1x

( )0001.0014.02 ++ SSb 1A= ( )013575.0+S ( )85.2+S + 1B ( )11771.0−S ( )85.2+S + 1C

( )11771.0−S ( )013575.0+S

� Para 2x

( )0001.0013.093.0 2 ++ SSb 2A= ( )0090187.0+S ( )13162.0+S ( )0117942 −+ SB

( ) 213162.0 CS ++ ( )011794−S

� Para 3x

=b0081.0 C ( )13064.0+S + 3B ( )11864.0−S

� Para 4x

( ) ( )093849.00002.00269.092.1 2 +=++ SASSb ( )12594.0+S ( )85.2+S

( )11875.0−SB ( )12594.0+S ( )85.2+S

C ( )11875.0−S ( )093849.0+S ( )85.2+S

D ( )11875.0−S ( )093849.0+S ( )12594.0+S

71

Finalmente X1, X2, X3, X4 quedan así:

Ecuación 8. Ecuación base para el modelamiento de X1

=1A 0.04017b

1B =0.000240b

1C =0.96005b

1x = ( )11771.0

0401710.0

−Sb

( )13175.0

00024016.0

+−S

b ( )( )85.2

96005.0

++

S

b

Ecuación 9. Ecuación base para el modelamiento de X2

=2A 0.45984b

2B =0.003752b

2C =0.47392b

( ) ( ) ( )13162.0

47392.0

0090187.0

003752.0

11794.0

45984.02

++

+−=

S

b

S

bbX

Ecuación 10. Ecuación base para el modelamiento de X3

3A =0.0324936 b, 3B =-0.0324936 b

( ) ( )0.13064S

b 0.0324936

0.11864-S

b 0.03249363

+−=X

72

Ecuación 11. Ecuación base para el modelamiento de X4

A 4=0.1973b

B 4= −7.757 *10 b6−

C4=1.2747b

D 4= −0.6963b

4X = ( ) ( ) ( )85.2

0.6963

12594.0

1.2747

093849.0

7.757

11875.0

0.1973

+−

++

+−

− S

b

S

b

S

b

S

b

Para poder graficar cada una de las ecuaciones mencionadas anteriormente se halla la transformada de Laplace inversa de X1, X2, X3 y X4 obteniendo:

Ecuación 12. Transformada de Laplace inversa para X1

( ) ( ) ( ) ( )ttt eeeb

tX 85.2103175.1411771.021 96005.010401.2100171.42 −×−−− +×−×=

−

Ecuación 13. Transformada de Laplace inversa para X2

( ) ( ) ( ) ( )ttt eeeb

tX 1316.0100187.9311794.02 47392.010752.345984.03 −×−− +×−=

−

Ecuación 14. Transformada de Laplace inversa para X3

( ) ( ) ( )tt eeb

tX 13064.011864.023 2494.3102494.3 −− −×=

73

Ecuación 15. Transformada de Laplace inversa para X4

( ) ( ) ( ) ( ) ( )tttt eeeb

tX 85.212594.0103849.911875.04 693.02747.1757.71973.02 −−×− −+−=

−

Las ecuaciones 14, 15, 16 y 17 son la formulación final del modelo matemático para el I131, las cuales permitirán observar gráficamente el comportamiento farmacocinético de este radiofármaco. 4.4 Implementación del Modelo Matemático En Computa dora En esta fase una vez teniendo el modelo definido, se realiza la selección de la herramienta que se va a utilizar explicando el porqué de su utilización, también se realiza un modelo de interfaces para la aplicación.

4.4.1 Selección de la herramienta La herramienta computacional seleccionada para la implementación de este trabajo fue MATLAB, ya que esta es una herramienta que nos permite hacer cálculos, simulación y modelado matemático con su propio lenguaje de programación la cual hace su código más robusto, su entorno de computación y desarrollo de aplicaciones es totalmente integrado para llevar a cabo dichos cálculos matemáticos y su visualización grafica. Así mismo sus aplicaciones son específicas y su capacidad de ejecución es en diversas plataformas.

4.4.2 Modelo de interfaces para la aplicación

A continuacion el modelo de interfaces diseado para la apicación.

En la pantalla principal se encuentran las opciones que se ingresan como lo es el peso en Kg del paciente, la edad del paciente y el valor de la dosis en Bq. En esta pantalla hay un botón de inicio, la cual inicia la simulación dando como resultado las graficas de los cuatro compartimientos sugeridos en este proyecto. Teniendo en cuenta que no se necesita que el usuario se encuentre registrado.

74

Figura 7 Pantalla principal del sistema

Figura 8 Pantalla que representa al compartimiento a la sangre

75

En la pantalla que se observa en la Figura 8, se grafica la cantidad de radionúclido versus función del tiempo en dias para el compartimiento a la sangre. Se encuentran dos botones el de anterior que indica devolverse a la (Pantalla 1) y el de siguiente como su nombre lo indica ir a la siguiente grafica (Pantalla 3).

Figura 9 Pantalla que representa al compartimiento de tiroides

En esta pantalla se grafica el compartimiento a la tiroides, graficando la cantidad de radionúclido como función del tiempo. Se Encuentran los botones como en (Pantalla 2) cumpliendo la misma función solo que al darle click a anterior se devuelve a (Pantalla 2), y al darle click a siguiente se dirige a (Pantalla 4).

76

Figura 10 Pantalla que representa el compartimiento del resto del cuerpo

Esta pantalla hace referencia a la grafica del compartimiento al resto del cuerpo graficando la cantidad de radionúclido como función del tiempo. Se encuentran los botones como en (Pantalla 3) cumpliendo la misma función solo que al darle click a anterior se devuelve a (Pantalla 3), y al darle click a siguiente se dirige a (Pantalla-5).

77

Figura 11 Pantalla que representa al compartimiento del sistema excretor

En esta pantalla muestra la grafica 4 que hace referencia al compartimiento al sistema excretor graficando la cantidad de radionúclido como función del tiempo. Se encuentran

los botones de anterior que nos devuelve a la pantalla que necesitemos mirar nuevamente y el botón de fin que hace referencia a la finalización del programa.

78

5. PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS

En este apartado, se presenta un análisis en donde se describe que se haya cumplido con cada uno de los objetivos que se propusieron para el desarrollo de este proyecto.

Como primera instancia se tiene la definición del sistema, en este apartado se logro definir las variables y restricciones del sistema, realizando una caracterización general de los radiofármacos empleados con fines diagnósticos en distintas enfermedades, posteriormente se realizó una descripción más detallada de los radiofármacos empleados en la enfermedad especifica definida, en este caso el cáncer de tiroides, esto con el fin de realizar la selección del radiofármaco que se iba a emplear para el desarrollo del proyecto, y definir los parámetros que se iban a emplear para la formulación del modelo a simular.

En la segunda etapa planteada en el desarrollo de este proyecto, se logró hacer una colección de los datos, a pesar de que el proceso lo llamamos dificultoso, se logro tener una base de información real, a pesar de las restricciones y condiciones con las cuales nos dieron esos datos. Una vez que se hayan definido los parámetros y factores que se debían tener en cuenta para el desarrollo de este apartado, se diseñaron algunos modelos, como lo son los modelos biocinéticos y compartimental en base a las necesidades del I-131; seguidamente se realizo una matriz compartimental la cual sirve para determinar los coeficientes de entrada y salida del sistema. Finalmente se logro implementar en la computadora por medio de una herramienta computacional llamada MATLAB, el modelo a simular, el resultado la simulación del proceso de farmacocinética de un radiofármaco en función del tiempo, es decir, se muestra por un resultado grafico como decae el radiofármaco a través del paso del tiempo hasta la eliminación total o parcial del mismo, se tomó como punto de partida el valor de la dosis ingresada por el usuario.

79

Figura 12 Compartimiento de la sangre con una dosis de 2.5 Bq

El radionúclido comienza directamente su recorrido por el compartimiento de la sangre debido a que es por vía intravenosa, la cual es absorbida por los glóbulos rojos, después de haber suministrado el radionúclido I-131, la sangre regresa a la vena por el tubo intravenoso. Se traza el recorrido de los glóbulos rojos marcados a través del corazón del paciente con un escáner que solamente es manipulado por profesionales en dicha área y se mostrara su recorrido y decaimiento a través de la grafica.

La grafica tiene una condición inicial que se maneja con la unidad de Bq y el tiempo en días.

En la grafica [1] la dosis ingresada es de 2.5Bq, en dicha grafica se muestra que su decaimiento a medida que van pasando los días para llegar a cero es en 13 horas. Es decir, su recorrido se demora 13 horas desde que se suministra el radionúclido I-131 directamente la dosis por vía intravenosa en el compartimiento de la sangre.

80

Figura 13 Compartimiento de tiroides con una dosis de 2.5 Bq

En el compartimento de la tiroides el I-131 hace una rápida absorción, captación y organificacion debido a que la radioactividad es detectable en la glándula tiroides, la captación aumenta de modo progresivo a lo largo de 24 horas.

En la grafica [2] el radionúclido I-131 llega al compartimento de la tiroides con menos de la dosis suministrada y a medida que va pasando el tiempo en días va decreciendo a cero en 36 días.

Enfatizando que el I-131 es un marcador radiactivo fisiológico ideal, ya que es retenido selectivamente por el tiroides, donde se organifica e incorpora en las hormonas tiroideas, por la cual, su recorrido es mas demorado.

81

Figura 14 Compartimiento al resto del cuerpo con una dosis de 2.5 Bq

Al cabo de 8 días se aumenta la concentración de 2.5Bq a 2.8Bq de la dosis del radionúclido en el compartimiento del resto del cuerpo, debido a su distribución en diferentes órganos y tejidos del cuerpo humano tales como: (glándulas suprarrenales, cerebro, intestino grueso superior, intestino delgado, riñón, músculo, páncreas, bazo, timo, útero, etc.).

Esta grafica muestra que el decaimiento del compartimiento del resto del cuerpo se demora en hacer su recorrido para llegar a cero, es decir, para que salga de todos los órganos y tejidos del cuerpo humano.

82

Figura 15 Compartimiento al sistema excretor con una dosis de 2.5 Bq

El compartimento se satura hasta un maximo. El compartimento comienza desde -18 y va decreciendo a cero en la medida que va saliendo el radiofarmaco.

Teneindo en cuenta que la eliminación del iodo se efectúa fundamentalmente por el compartimento excretor (orina).

83

6. CONCLUSIONES

Las características químicas y el comportamiento biológico dentro del organismo de cada radiofármaco confiere la especificidad del mismo; su farmacocinética (liberación, absorción, distribución, metabolismo, excreción, tiempo de residencia, etc.); puede ser valorada en muestras biológicas y visualizada en imágenes desde el exterior del paciente, siendo uno de los sistemas más efectivos para el diagnóstico, control y evolución de numerosas enfermedades.

El I131 tiene unas características específicas que lo hacen único y adecuado a la hora de diagnosticar el cáncer de tiroides; tales como su rápida absorción, captación y organificación por ésta glándula; su administración por vía oral o intravenosa, su corto tiempo de residencia y su eliminación por medio de la orina. Todas estas características permiten establecer un régimen adecuado de dosificación de éste radiofármaco.

El proceso físico y químico del I131 fue analizado matemáticamente a través de lo que se denomina Análisis Compartimental; éste se basa en la descomposición de un proceso o fenómeno en un número finito de partes llamadas compartimientos que interactúan entre sí a través de intercambio de flujo. El modelo compartimental planteado dió lugar a un sistema de ecuaciones diferenciales de primer orden con coeficientes constantes, de cuya resolución surgen las expresiones matemáticas que definen la retención y excreción del radiofármaco en el organismo.

La individualización de la dosis permite asegurar la efectividad del diagnóstico en cada paciente; por su parte, la eliminación del radiofármaco se evidencia en las gráficas de cada compartimiento, ya que en ellas se muestra un decrecimiento de concentración a medida que transcurre el tiempo. Por otra parte, en la gráfica que representa el compartimiento tiroideo es en donde se presenta mayor concentración del radiofármaco; lo que confirma su efectividad, ya que éste es el órgano al cual está dirigido el radionúclido.

84

7. RECOMENDACIONES

Se propone dar continuidad con el tema, pues existen diferentes tipos de pacientes y así mismo diferentes tipos de radiofármacos, además de extender el programa de simulación para que se pueda registrar tanto el doctor como el paciente y quede almacenado en una base de datos para que así pueda funcionar en hospitales de bajo nivel y se pueda llevar a cabo su diagnostico.

Se deben crear modelos “paciente-especifico” para establecer la efectividad y la toxicidad antes de realizar la exposición, pues las tasas de dosis en medicina nuclear son significativas y con la posibilidad de hallar la máxima actividad a suministrar en cada paciente es de vital importancia; ya que se puede lograr disminuir el daño en órganos sanos realizando los cálculos de dosis que representen promedios de individuos de otra raza que no se adecuan a nuestra población, ni al estadío de la enfermedad o a otras afecciones que pueda tener el paciente.

Es importante la individualización del análisis para pacientes que han recibido varias dosis en terapia o diagnóstico, pacientes con metástasis pulmonares, insuficiencia renal y niños; puesto que al tener en cuenta la variación de la biodistribucion en cada uno de ellos, se obtendrán mejores resultados.

Los riesgos y beneficios deben ser cuantificados y balanceados en cualquier práctica clínica y en aplicaciones que involucren el uso de radiaciones ionizantes en humanos y/o animales, tal como en medicina nuclear donde una gran variedad de radionúclidos son usados en procedimientos de diagnóstico y terapia.

85

BIBLIOGRAFÍA

B. Soriano, L. Mendarte, E. San Martín; Agentes de diagnóstico y radiofarmacia.

Carrió, Ignasi; González, Patricio. Radiología y Diagnóstico por Imagen. Centro de Medicina Nuclear. Universidad de Chile.

Díaz César, Técnicas de exploración en medicina nuclear.

Diccionario de Medicina, cuarta edición, Océano Grupo Editorial, S.A

Domínguez., Alfonso. La circulación del medicamento en el organismo. Farmacocinética. Universidad de Salamanca. Cap. 2. España, 1995.

Florez Jesus, Armijo Juan A., Farmacología Humana; Ed. Elserveier; 3 edición, España, 2005.

G. Zill Dennis; Ecuaciones Diferenciales con Aplicaciones de Modelado, Octava Edicion

J.G. Wagner. Farmacocinética Clínica. Editorial Reverté. Barcelona, 1983.

M. L.Moreno Marcos, A. Arranz Toralba Unidad de Radiofarmacia Hospitalaria: creación y desarrollo.

Marín Jiménez, Alejandro. Dosimetría Interna para Pacientes con Carcinoma Diferenciado de Tiroides Tratados con Dosis Altas de Yodo 131, Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogotá, Facultad de Ciencias, Departamento de Física. 2009

Medina Mariana, Garzón Diego. “Biodistribución y Dosimetría del Radiofármaco HYNIC-TOC 99mm Tc” 2009

Nuñez, Margarita. SPECT. Protocolos Técnicos. Escuela Universitaria de Tecnología Médica. Facultad de Medicina. Montevideo – Uruguay. 1999.

Rojo, A.M.MEDICINA NUCLEAR Consideraciones dosimétricas: embarazo y lactancia. Autoridad Regulatoria Nuclear Argentina.

86

Sundun, Anders “Nuclear imaging of neuroendocrine tumours”., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2007.

Ziessman Harvey, O´malley Janis, Thrall James; Medicina Nuclear; Ed. Elserveier; tercera edición, España, 2007.

Recursos en Internet

www.radiofarmacia.org/docs/Dosis_de_radiacion.pdf

Cancer treatment. Centers of America. www.cancercenter.com

National cáncer Institute. www.cancer.gov/ESPANOL

www.solociencia.com/medicina/sistema-endocrino-pancreas.htm

www.thyroid.org/patients/brochures/Spanish/SpanishCancerOfTheThyroid.pdf

www.solociencia.com/medicina/sistema-endocrino-pancreas.htm

www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Gl%C3%A1ndula+Pineal&lang=2 www.nci.nih.gov/Templates/db_alpha.aspx?CdrID=45803&lang=spanish www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_diabetes_sp/anatomy.cfm

www.solociencia.com/medicina/sistema-endocrino-pancreas.htm

www.molypharma.es/esp/medicina_nuclear.html

www.cinvestav.mx/cgse/upr/manual/dosimetria.html