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Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar, Barcelona MPN Preceptorship, February 2013

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Importància de la biologia molecular en el

diagnòstic de les NMP Ph-negativas

Beatriz Bellosillo

Hospital del Mar, Barcelona

MPN Preceptorship, February 2013

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Clasificación de la OMS - 2008

• Leucemia mieloide crónica

• Policitemia Vera

• Trombocitemia Esencial

• Mielofibrosis Primaria

• Leucemia neutrofílica crónica

• Leucemia eosinofílica crónica

• Mastocitosis

• Neoplasias mieloproliferativas no clasificables

Clásicas Ph neg

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• Mutaciones adquiridas

–JAK2

–MPL

–Epigenética y splicing

–CALR

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2005 2000 1970-1990

PRV-1

NFE2

JAK2V617F

2008-2011

JAK2 exon 12

MPL(W515;S505)

Citogenética

Clonalidad PICX

Cultivos

2013

Marcadores moleculares en NMPs

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Mutación V617F JAK2

James et al, Nature 434, 1144, 2005; Baxter et al, Lancet 365, 1054, 2005; Kralovics et al, N Engl J Med 352,

1779, 2005; Levine et al, Cancer Cell 7, 387, 2005; Zhao et al, J Biol Chem 280,22788, 2005

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Familia de proteínas JAK

• Formada por 4 miembros:

– JAK1

– JAK2

– JAK3

– Tyk2 (tyrosine kinase 2)

• Tirosinacinasas

• Interacciona con el dominio intracitoplasmático de

receptores de membrana

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JAK2 JAK2

NÚCLEO

CITOPLASMA

Receptor de citocinas tipo I

EPOR

TPOR

G-CSF

EPO

TPO

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STAT STAT

JAK2 JAK2

P P

NÚCLEO

CITOPLASMA

Receptor de citocinas tipo I

EPOR

TPOR

G-CSF

Transcripción de genes

EPO

TPO

P

P

P P

P

P

P P

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STAT STAT

JAK2 JAK2

P P

NÚCLEO

CITOPLASMA

Transcripción de genes

EPO

TPO

P

P

P P

P

P

P P

G>T

GTC TTC

Val (V) Phe (F)

Receptor de citocinas tipo I

EPOR

TPOR

G-CSF

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Frecuencia de la mutación JAK2V617F

en NMs Ph-negativas

PV 95%

TE 60 %

MFP 60 %

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JAK2 V617F

Sangre periférica Aspirado MO

Biopsia medular Colonias hematopoyéticas

Granulocitos

Detección de la mutación JAK2V617F

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Detección de la mutación V617F JAK2

Técnicas de detección

– Secuenciación directa

• Terminadores marcados y análisis en secuenciador ABI 3100

– PCR alelo-específica (Baxter et al, 2005)

• ADN de granulocitos

• Análisis en gel de agarosa

202 pb G

A

T

A

363 pb 202 pb

363 pb

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Detección de la mutación V617F JAK2

Técnicas de detección

– Secuenciación directa

• Terminadores marcados y análisis en secuenciador ABI 3100

– PCR alelo-específica (Baxter et al, 2005)

• ADN de granulocitos

• Análisis en gel de agarosa

– PCR alelo-específica en tiempo real

Mutados

No mutados

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• Secuenciación directa (Sanger) 10-20% Conocidas + Nuevas

• Pirosecuenciación 5% Conocidas + Nuevas

• High Resolution Melting 2,5-5% Conocidas + Nuevas

• PCR alelo-específica

– ARMS 3% Conocidas

– TaqMan 0,1% Conocidas

– FRET 0,1% Conocidas

• Técnicas de enriquecimiento de alelo mutado

– PNA-LNA clamp 1% Conocidas

– Digestión con enzimas de restricción 0,2% Conocidas

– COLD-PCR 1-10% Conocidas + Nuevas

• CAST-PCR 0,01% Conocidas

• d-HPLC 0,1-1% Conocidas + Nuevas

• PCR-RFLP 5-10% Conocidas

Técnicas de detección de mutaciones

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Carga alélica de JAK2V617F en PV

Experiencia del Hospital del Mar

Porcentaje de alelos JAK2V617F en granulocitos

No

detectada

n=60

3

2

3 3

10 10

6

7

6

4

6

0

2

4

6

8

10

12

0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100

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No

detectada

n=85

Carga alélica de JAK2V617F en TE

Experiencia del Hospital del Mar

Porcentaje de alelos JAK2V617F en granulocitos

25

6

17

22

7 6

1

0

5

10

15

20

25

0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100

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Passamonti & Rumi. Haematologica, 94,7, 2009

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Wild type

V617F

V617F C618R

C616C V617F

Mutaciones diferentes/adicionales a c.1849 G>T

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N Engl J Med 356:459,2007

FERM SH2 JH1 JH2

V617F

pseudocinasa cinasa

Exón 12

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Scott, Am J Hematol 86, 668,2011

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Bennett et al. J Transl Med 4:41,2006

Mutaciones descritas en el gen MPL

MPL W515K ; W515L

W515A

MPL S505N

MPL K39N Baltimore

TE: 1-3%

8-15% JAK2V617F neg

MFP: 5-9%

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Criterios diagnósticos de las NMs OMS 2008

CRITERIA FOR POLYCYTHEMIA VERA POLYCYTHEMIA VERA (PV)

CRITERIA FOR POLYCYTHEMIA VERA PRIMARY MYELOFIBROSIS (PMF)

CRITERIA FOR ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA (ET)

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2005 2000 1970-1990

PRV-1

NFE2

JAK2V617F

2008-2011

TET2 ASXL1 c-CBL IDH1, IDH2 IKZF1 LNK EZH2 SF3B1 SRSF2 U2AF1

JAK2 exon 12

MPL(W515;S505)

Citogenética

Clonalidad PICX

Cultivos

2013

Marcadores moleculares en NMPs

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Otros genes implicados en NM

Señalización

LNK

CBL

Epigenética

Metilación ADN

TET2

IDH1/2

DNMT3A

Remodelación

de la cromatina

ASXL1

EZH2

Splicing ARNm

SF3B1

SRSF2

U2AF1

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STAT STAT

JAK2 JAK2

P P

NÚCLEO

CITOPLASMA

Receptor de citocinas tipo I

EPOR

TPOR

G-CSF

Transcripción de genes

EPO

TPO

P

P

P P

P

P

LNK

Mutaciones LNK : PV Infrecuente

TE 3 - 6 %

MFP 3 - 6%

CBL Internalización

y degradación

MutacionesCBL : PV Infrecuente

TE Infrecuente

MFP 5 – 10 %

Ub

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Señalización

LNK

CBL

Epigenética

Metilación ADN

TET2

IDH1/2

DNMT3A

Remodelación

de la cromatina

ASXL1

EZH2

Splicing ARNm

SF3B1

SRSF2

U2AF1

Otros genes implicados en NM

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CH2OH CH2OH

TET2

-KG

isocitrato

IDH1/IDH2*

2-HG

H3K27me3

DNMT3a

ASXL1

PRC2

EZH2

Mutaciones Epigenéticas en NM

CH3 CH3 CH3

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Señalización

LNK

CBL

Epigenética

Metilación ADN

TET2

IDH1/2

DNMT3A

Remodelación

de la cromatina

ASXL1

EZH2

Splicing ARNm

SF3B1

SRSF2

U2AF1

Otros genes implicados en NM

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Ebert & Bernard. N Engl J Med 365:2534, 2011

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Gen PV TE MF

JAK2V617F 95-97 60 60

JAK2 exón12 1-2 0 0

MPL 0 3-5 5-10

CALR Infrecuente 30 23-35

LNK/SH2B3 1 3-6 3-6

CBL Infrecuente Infrecuente 5-10

TET2 10-20 5 10-20

IDH1/IDH2 Infrecuente Infrecuente 6

DNMT3A 5-10 1-5 5-10

IKZF1 Infrecuente Infrecuente Infrecuente

ASXL1 2-5 2-5 13-20

EZH2 1-3 1 5-10

SF3B1 Infrecuente 3 4-7

SRSF2 Infrecuente Infrecuente 17

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46/1

MF Post-PV MF Post-ET

JAK2

MFP # * *

Homocigoto

Heterocigoto

No haplotipo JAK2 46/1

TET2

SF3B1

SRSF2

U2AF1

ASXL1

MPL

CALR

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EZH2 ASXL1

SRSF2

P= 0.0008 P< 0.0001

P< 0.0001

Hazard Risk

(95% CI range) P

EZH2 1.91 (1.08-3.36) 0.025

ASXL1 2.21 (1.57-3.11) <0.0001

SRSF2 2.60 (1.63-41.6) <0.0001

Mutaciones asociadas con supervivencia global inferior en MFP– análisis multivariado

WT

Mut

WT Mut

WT

Mut

Vannucchi et al, Leukemia 2013

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Valor pronóstico del número de genes mutados en MFP

(ASXL1, SRSF2, EZH2 e IDH)

Guglielmelli et al, 2014

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2005 2000 1970-1990

PRV-1

NFE2

JAK2V617F

2008-2011

TET2 ASXL1 c-CBL IDH1, IDH2 IKZF1 LNK EZH2 SF3B1 SRSF2 U2AF1

JAK2 exon 12

MPL(W515;S505)

Citogenética

Clonalidad PICX

Cultivos

2013

Marcadores moleculares en NMPs

CALR

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Secuenciación de exoma

6 MFP

Klampfl et al; NEJM 2013;369:2379 ; Nangalia et al; NEJM 2013;369:2391

Secuenciación de exoma

151 NMPs:

48 PV

62 TE

39 MF

2 uMPN

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Calreticulina

• Chaperona codificada por gen

CALR

• Localización en retículo

endoplasmático (RE):

– Plegamiento de las

glicoproteínas

– Homeostasis Ca2+

• Fuera del RE:

– Regulación de

proliferación, apoptosis,

fagocitosis y respuesta

inmune

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Función chaperona

C-domain

P-domain

KDEL

N domain

Ca2+ binding

Aminoacidos ácidos

Ca2+ buffering

Señal retención RE

C-domain

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Mutaciones en CALR

Nangalia et al; NEJM 2013;369:2391

Page 40: Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de ... · Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar,

Las mutaciones en CALR originan un

nuevo extremo C terminal

Nangalia et al; NEJM 2013;369:2391

Page 41: Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de ... · Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar,

Rumi et al, Blood 2014;123:1544

Page 42: Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de ... · Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar,

Las mutaciones en CALR originan una

independencia de factores de crecimiento

Klampfl et al; NEJM 2013;369:2379

Page 43: Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de ... · Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar,

Klampfl et al, NEJM 2013;369:2379 ; Rampal et al, Blood April 16 2014

Las mutaciones en CALR activan la vía

JAK-STAT

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No mutada

Deleción 52 pb – mutación tipo 1

Inserción 5 pb – mutación tipo 2

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Distribución de mutaciones en CALR

en NM Ph negativas

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Klampfl et al; NEJM 2013;369:2379

Pueden existir otras mutaciones que coexisten con JAK2V617F, MPL y CALR:

TET2, ASXL1, DNMT3A, SF3B1, LNK, EZH2 , CBL, IDH1/IDH2

Distribución de mutaciones en JAK2, MPL y

CALR en las NM Ph-negativas

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Mutaciones en CALR en pacientes con TE - Hospital del Mar

Mutación CALR Nº pacientes

p.L367fs - (tipo 1; deleción 52 bp) 14

p.K385fs - (tipo 2; inserción 5 bp) 12

p.E369fs (del 34) 1

p.E373fs (del 31) 1

p.K377fs (del 22) 1

p.K375fs (del 7 + ins 9) 1

p.K368fs (del 47 + ins T) 1

p.E383fs (del 6 + ins 5bp) 1

p.E370fs (del 1) 1

Total de pacientes con mutaciones en CALR 33

Cohorte 74 pacientes con TE , negativos para JAK2V617F y MPL

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MPL-pos

n = 7

3,2%

JAK2V617F

n= 138

63,3%

CALR-pos

n = 30

13,8%

JAK2, MPL y CARL WT

n = 43

19,7%

Marcadores moleculares en TE al diagnóstico

Experiencia del Hospital del Mar

n=218

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0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15 20 25 30 35 40

CA

LR

mu

tad

a (

%)

Mutaciones en CALR en pacientes con TE - Hospital del Mar

Page 50: Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de ... · Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar,

Klampfl et al, N Engl J Med 2013;369:2379

CALR vs. JAK2 (P=0.003)

Las mutaciones en CALR se asocian a

mejor pronóstico

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Rotunno et al, Blood 2014;123:1552 ;

Rumi et al, Blood 2014;123:1544

Las mutaciones en CALR se asocian a

mejor pronóstico

Page 52: Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de ... · Importància de la biologia molecular en el diagnòstic de les NMP Ph-negativas Beatriz Bellosillo Hospital del Mar,

Las mutaciones en ASXL1 se asocian con mal

pronóstico en MFP CALR negativa

Tefferi et al, 2014

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Tefferi et al, Leukemia 2014

Propuesta de revisión de criterios diagnósticos de las NMs

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• JAK2V617F

- Todos los casos con sospecha de NM

- Es necesario un ensayo que detecte la mutación con

una sensibilidad del 1-3%

- Un resultado positivo confirma el diagnóstico de NM,

pero no informa del subtipo

- Un resultado negativo no excluye el diagnóstico de

una NM

Modificado de Cross, ELN Munich meeting 2012

¿Qué mutaciones génicas se deben determinar en

los pacientes con NMs en el diagnóstico de rutina?

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• JAK2 - mutaciones exón 12

– Sólo en los casos JAK2V617F negativos con evidencia

clínica de PV

• CALR mutaciones exón 9

– Sospecha de MFP o TE en pacientes negativos para

JAK2V617F

• MPL mutaciones exón 10

– Sospecha de MFP o TE en pacientes negativos para

JAK2V617F y CALR

• TET2, ASXL1, EZH2, SRSF2, SF3B1,etc

– Su papel diagnóstico/pronóstico está por determinar

¿Qué mutaciones génicas se deben determinar en

los pacientes con NMs en la rutina diagnóstica?

Modificado de Cross, ELN Munich meeting 2012

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¿Qué mutaciones génicas se deben determinar en

los pacientes con NMs en la rutina diagnóstica?

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Servicio de Hematología Clínica Servicio de Patología

Carlos Besses Luz Martínez-Avilés

Alberto Álvarez-Larrán Raquel Longarón

Grup de Recerca Aplicada en Hematologia Erica Torres

Silvia Pairet Laura Camacho Sergi Serrano

Anna Angona Conchi Fernández

Águeda Ancochea