Imunidade Adaptativa Humoral

Imunidade Adaptativa Humoral

Daiani Cristina Ciliao Alves

Taise Natali Landgraf

Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica

Alunos responsáveis: Daiani Cristina Ciliao Alves e Taise Natali Landgraf

Imunidade Adaptativa Humoral

5) Imunodeficiências 6) Caso clinico

1) Anticorpos: •  Estrutura •  Localização

4) Regulação por anticorpo

5) Mecanismo de ação: •  Neutralização •  Opsonização •  Ativação do complemento •  ADCC



2) Maturação de célula B: •  Interação dependente de célula T •  Interação independente de célula T •  Plasmócito •  Célula de memória





Resposta defeituosa Câncer

Aumento infecções

Resposta excessiva

Alergia

Doenças Auto-imunes

Tumores linfóides

Falhas da regulação da Resposta Imune



Comparação Imunidade Adaptativa humoral e celular



Celula B secreta anticorpo

Célula B

BCR

Anticorpo

BCR e moléculas co-estimulatórias BCR Anticorpo



Receptor de célula B (BCR)

•  Ig de membrana: IgM e IgD

BCR e moléculas co-estimulatórias BCR



Anticorpo

2 Cadeias pesadas identicas



Anticorpo

Cadeia leve

2 Cadeias pesadas identicas 2 Cadeias leves identicas



Anticorpo

Região Fc

Região Fab

Região Fab

2 Regiões Fab (antibody): ligação Ag 1 Região Fc (cristalizable): ligação receptor Fc



Anticorpo

Região variável

Região constante Região variável

2 Sítios de ligação de antígeno 3 Regiões hipervariáveis CDRs

CDR: região determinante de complementariedade

OBS

Região constante



Anticorpo

2 Cadeias pesadas 2 Cadeias leves 2 Regiões Fab 1 Região Fc Região constante Região variável

2 Sítios de ligação de antígeno Sítios de ligação para complemento Glicolipídios

3 Regiões hipervariáveis CDRs



Diferentes Isotipos

Localização :

Distribuídos nos fluídos biológicos (plasma, secreções das mucosas, líquido intersticial)



Linfócito B

Célula NK.

Macrófago

Eosinófilo

Neutrófilo

Plaquetas

Monócito

+ + + + + + + + + +

+ +

+ +

Mastócito

Basófilo

+ +

Receptores para Fc de anticorpo



Maturação de célula B



Resposta a infecção



Maturação da Célula B

- Fator de crescimento

- Rearranjo do gene do receptor

Pre- receptor

de antigeno

- Seleção do repertório

- Competência funcional

Resposta inicial Função

efetora



Recombinação Somática

Locus da cadeia κ (leve); cromossomo 2

Locus da cadeia λ (leve); cromossomo 22

Medula óssea

Recombinação cadeia leve

Recombinação cadeia pesada

Locus da cadeia H (pesada); cromossomo 14

IMPORTANCIA



Geração de diversidade nos genes de Imunoglobulinas

Remoção ou adição de nucleotídeos entre V,D e J no momento da junção



Seleção negativa e Edição de receptor

Reativação dos genes RAG e recombinação dos genes V-J da cadeia leve adicional do outro

cromossomo

Doenças autoimunes:

falha no reconhecimento

do antígeno próprio

Medula óssea



Seleção negativa Edição do receptor



Imunodeficiências durante a maturação na medula óssea Medula óssea




Btk: Gene que codifica a tirosina kisanse de Bruton

IDCG (T- B-) Deficiencia de RAG ½: mutaçoes do gene RAG 1/2 Ig, LB, LT

IDCG (T- B-) Sindrome de Omenn: mutaçoes do gene RAG 1/2 Ig, LB, LT



Imunodeficiências durante a maturação na medula óssea

Btk: Gene que codifica a tirosina kisanse de Bruton

IDCG (T- B-) Sindrome de Omenn:

IDCG (T- B-) Deficiencia de RAG ½

mutaçoes do gene RAG 1/2

Ig, LB, LT

Ig, LB, LT



Co-expressão de IgM e IgD

Splicing alternativo: rearranjo alternativo de segmentos de cadeias Cµ e ou Cδ

Processamento do mRNA

X Membrane

IgD

Medula óssea




Splicing alternativo

Periferia



Cascata de Ativação da Célula B

Intermediários bioquímicos

Enzimas ativas

Fatores de transcrição

Ligação cruzada da Ig de membrana pelo

antígeno

Eventos de fosforização da tirosina



Eventos celulares induzidos pela ativação da célula B



Resposta nos órgãos linfóides secundários

Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

Célula Th

Periferia Medula óssea

Dependente de célula T

Independente de célula T

Diferentes MICRÓBIOS interagem com diferentes BCR que geram diferentes CLONES DE CÉLULA B, que secretam ANTIPORPOS

ESPECIFICOS contra o micróbio



CD40L

B7 CD28

CD40

citocinas

Interação de Célula B e célula T



Interação de Célula B e célula T

B7 CD28

Interaçao de CD40 e CD40L e secreçao citocinas pela celula T

Expressão de B7

Interação de CD40 e CD40L e secreção citocinas pela célula T



Mudança na estrutura do anticorpo: Forma de membrana para secretada



Diferentes citocinas induzem diferentes trocas de isotipo

Limitada na resposta

independente de célula T

Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

Célula Th

Periferia


Troca de isotipo



Mudança de isotipo

IgA



Função dos isotipos de imunoglobulinas

Isotipo Concentração (mg/mL)

Média de sobrevivência

(dias)

Atividade biológica

IgG 1250 23 •  Opsonização - macrófagos e neutrófilos •  ADCC - NK e macrófagos •  Ativação via clássica do complemento •  Imunidade neonatal

IgM 120 5 •  Ativação via clássica do complemento •  Receptor de antígenos de célula B naive

IgA 280 6 •  Imunidade de mucosa •  Imunidade neonatal

IgD 3 3 •  Receptor de antígeno de célula B naive

IgE 0,03 2 •  ADCC - eosinófilos •  Eliminação de helmintos •  Hipersensibilidade - alergias



Maturação por afinidade: Células dendríticas foliculares Ativação e Migração

Interação B e T

Plasmócito Troca de isotipo

Maturação por afinidade Centro germinativo



Maturação da afinidade – hipermutação somática

•  A seleção dirigida pelo antígeno causa predominância de mutações nos CDR •  Ocorre no centros germinais dos nódulos linfáticos e de forma aleatória


independente de célula T Hipermutação somática Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

Célula Th

Periferia


Troca de isotipo

Hipermutação somática

OBS

Aumenta a afinidade pelo

antígeno



Imunodeficiência relacionada à interação célula T e B


Troca de isotipo

Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

Célula Th

Periferia


X

X

Sindrome de Hiper-IgM:

IgD

IgM

Número normal

Número e função normal

Troca de isotipo de Imunoglobulina

ou normal



Imunodeficiências de isotipos de Imunoglobulinas


Troca de isotipo

Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

Célula Th

Periferia


Deficiência de IgA:

Deficiência de IgG:

Número normal

Diferenciação isotipica

ou ausência

Número normal

Diferenciação isotipica



Plasmócito e Memória

Célula B de memória


Célula Th

Periferia


Troca de isotipo

Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

Ativação e Migração

Interação B e T

Plasmócito Troca de isotipo

Maturação por afinidade Centro germinativo

Plasmócito e Memória


independente de interação com célula T



Memória



Imunodeficiências de produção de anticopos e memória

Base genética desconhecida

Célula B de memória


Célula Th

Periferia


Troca de isotipo

Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

X

CVID: Imunodeficiência variável comum



Infecção Toxoplasmose

Infecção HBV

Produção de Anticorpos em resposta a infecção



Características clínicas e tratamento

Tratamento: pulso com Ig deficiente e/ou antibióticos



Resposta de anticorpos independente de célula T



Resposta de anticorpos independente de célula T

Função do receptor do complemento

NOVIDADE:

A estimulação de TLR regula positivamente a expressão de moléculas, que podem mediar a troca de isotipo independente de DC40 e DC40L.



Feedback de Anticorpos

Regulação da ativação de células B



Como os Ac protegem o nosso corpo ?



Funções Efetoras dos Anticorpos

Neutralização de Antigenos e toxinas

Opsonização e fagocitose de microbios

Citotoxicidade celular dependente de

anticorpo

Ativação do complemento



1- NEUTRALIZAÇÃO DE ANTÍGENOS

•  Bloqueio da infecção de células adjacentes

•  Inibe a interação do microrganismo com o receptor celular







2 – OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE (FcγR e FcαR)



2 – OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE (FcγR e FcαR)



3 – ATIVAÇÃO DE COMPLEMENTO



4 - ADCC: citotoxicidade celular dependente de Ac



Caso clínico

Menino, 6 anos, branco, procedente de Sertãozinho



Queixa principal: pneumonias de repetição (uma a cada dois meses) desde 1 ano de idade. Outras infecções: diarréia aos 5 meses. Outras queixas: monoartrite de joelho direito com dificuldade para deambular há um ano. Antecedentes familiares: pais não consanguineos; duas irmãs saudáveis. Exames laboratoriais:



?

??

??



Diagnóstico:

Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X com manifestações articulares



RECAPTULANDO….



Polissacarídeo

Acido nucléico

Glicolipídios

OU

BCR TCR

Citocinas e Receptores

Bloqueia infecções e elimina micróbios extracelulares

Mata células infectadas

Ativa macrofagos a matar microbios

fagocitados

Resposta

Célula efetora

Receptor

Micróbio

Interação

Mecanismo efetor

HUMORAL CELULAR

TCR

Regulação por anticorpo •  Feedback de Anticorpo

Mecanismo de ação: •  Neutralização •  Opsonização •  Ativação do complemento •  ADCC

Estrutura Diversidade • Recombinação somática • Adição de nucleotídeos Especificidade • Antígeno Alta afinidade Maturação de afinidade Isotipos • Troca de isotipo • Função

Memória



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