Imunologi Dasar: Sitokin dan AspekKlinisnya

Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel lain. Sitokin bertindak pada reseptor sitokin tertentu dalam sel yang mereka pengaruhi. Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoesis. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen).Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya atau aksi autokrin, pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi atau aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan.Sitokin dibagi dalamsitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-, TGF-), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL- 13), yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua-set sub cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari pada yang lain. Disregulasi kecenderungan ini masih dalam studi intensif atas peran yang mungkin dalam patogenesis gangguan autoimun. Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin, sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan menyebabkan stres oksidan juga meningkat, membuat mereka penting dalam inflamasi kronis. Disregulasi sitokin-sitokin baru-baru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada bersifat memacu dan menghambat. Bersifat memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1 atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran dalam pencegahan berlebihan tanggapan kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan TGF- (untuk beberapa nama). Sitokin merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel targetnya. Beberapa penyakit autoimun ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan keseimbangan IL-12/TNF- vs IL-10. Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1, penyakit tiroid autoimun, dan Crohns, keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-), sedangkan aktifitas Th2 (IL-10) berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL-10), sedangkan produksi IL-12 dan TNF- oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini menjelaskan pada penyakit DM tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai terjadinya kerusakan sel-sel beta pakreas.Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain.Sitikin adalah kategori yang menandakan molekul yang digunakan secara luas dalam komunikasi selular berupaprotein, peptida atau glikoprotein. Istilah sitokin meliputi keluarga besar dan beragam regulator polipeptida yang dihasilkan secara luas di seluruh tubuh oleh sel asal embryological yang beragam.Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor.Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin).Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).Pada dasarnya, istilah sitokin telah digunakan untuk merujuk kepada agen immunomodulating (interleukin interferon, dll.). Berisi data yang bertentangan tentang apa yang disebut sitokin dan apa yang disebut hormon. Anatomi dan struktural perbedaan antara sitokin dan klasik hormon yang memudar seperti kita belajar lebih banyak tentang masing-masing. Klasik protein hormon yang beredar dalam konsentrasi nanomolar (10) yang biasanya bervariasi oleh kurang dari satu urutan besarnya. Sebaliknya, beberapa sitokin seperti IL-6 beredar di picomolar konsentrasi yang dapat meningkatkan hingga 1,000-fold selama trauma atau infeksi. Distribusi luas sumber selular sitokin mungkin fitur yang membedakan mereka dari hormon. Hampir semua tercampur sel, tapi terutama endo/epitel sel dan makrofaga adalahtempat produksiIL-1, IL-6, dan TNF-. Sebaliknya, hormon klasik, seperti insulin, dikeluarkan dari kelenjar (misalnya, pankreas). Terminologi saat ini merujuk sitokin sebagai agen immunomodulating. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan di daerah ini mendefinisikan sitokin dan hormon.Sitokin masing-masing memiliki reseptor sel-permukaan yang cocok. Kaskade sinyal intraselular berikutnya kemudian mengubah fungsi sel. Ini mungkin termasuk upregulation dan / atau downregulation dari beberapa gen dan faktor-faktor transkripsi mereka, sehingga dalam produksi sitokin lainnya, peningkatan jumlah reseptor permukaan untuk molekul lain, atau penindasan efek mereka sendiri dengan inhibisi umpan balik.Sitokin Anti-inflamasiadalah serangkaianmolekulimmunoregulatoryang mengontrolresponsitokinproinflamasi.Sitokinbekerja dalam kaitan dengan inhibitorsitokinspesifik danreseptorsitokin yanglarutuntuk mengaturresponkekebalan tubuh manusia.Peranfisiologisnyadalam peradangandan peranpatologispada kondisiinflamasisistemiksemakindiketahui.Sitokin anti-inflamasimayortermasukantagonis reseptorinterleukin(IL) -1,IL-4,IL-6,IL-10,IL-11,dan IL-13. ReseptorSitokinspesifikuntukIL-1,Tumor Necrosis Factor-,dan IL-18jugaberfungsi sebagaiinhibitorsitokinpro inflamasi.Sifatanti-inflamasisitokindan reseptorsitokinyanglarutadalah fokusdari kajian ini.Penggunaanterapisaat ini danmasa depan darianti-inflamasisitokinjuga dikaji.ResponImun manusiadiaturoleh jaringanyang sangat kompleksdan rumit darielemen kontrol. Yangmenonjol diantarakomponen-komponenregulasi iniadalahsitokin anti-inflamasidan inhibitor sitokinspesifik.Dalam kondisifisiologis,sitokininhibitoriniberfungsi sebagai elemenimunomodulatoryang membatasiefek yang berpotensimenjadi injuridarireaksiinflamasiberkelanjutanatau yang berlebihan.Dalam kondisipatologis, mediatoranti-inflamasi inidapatbaik(1)memberikan kontrol yangkurangatasaktivitasproinflamasidalampenyakit yangdimediasi imun atau(2)kompensasi berlebihandan menghambatresponimun, menjadikan host beresiko terhadap infeksi sistemikKeseimbangandinamis danberubahterus terjadi antarasitokinproinflamasidan komponen anti-inflamasidari sistemimun manusia.Regulasi inflamasiolehsitokin daninhibitorsitokinbersifatrumitoleh faktabahwa sistemimunmemilikijalurberlebihan denganbeberapa elemenyang memilikiefek fisiologisyang sama.Selain itu,dengan pengecualianpotensidariinterleukin(IL) -1receptor antagonist(IL-1ra), semua sitokinanti-inflamasimemiliki setidaknya beberapasifat proinflamasijuga.Efek murni darisitokintergantung padawaktupelepasan sitokin,lingkunganlokal dimanaia bekerja,keberadaanelemenkompetitor atausinergis, kepadatanreseptorsitokin,dan responjaringan terhadapsetiapsitokin.Inilah yangmembuat penelitian mengenai sifat biologissitokinyang begitu mempesona.Gangguandarijaringan regulasisitokinolehgenetik,lingkungan, ataumikrobatelah memiliki konsekuensi yangsangatmerusak.Sitokin anti-inflamasimayordan peranspesifik merekapada penyakit manusiaakan menjadi fokusdari tinjauansingkat ini.InhibitorSitokin initelahterbuktiefektif dalamberbagaikondisi klinisyang ditandaioleh peradanganyang berlebihan. Potensi terapinya digunakan dalamberbagaikeadaan inflamasilainnya jugaakan dijelaskan.Prinsip sitokin anti-inflamasi dan inhibitor sitokin dijelaskan dalam tabel 1,2. Definisi fungsional dari Sitokin antiinflamasi pada ulasan ini adalah kemampuan dari sitokin untuk menghambat sintesis IL-1, Tumor Necrosis Factor (TNF), dan sitokin proinflamasi utama lainnya.Limfosit T helper CD4+ dapat diferensiasi menjadi subset dikotom yang fungsional dari sel Th tergantung pada lingkungan mikros dari sel. Sel Helper CD4+ yang memproduksi sitokin ke dalam sel tipe Th1 dan Th2 pada basis sitokin yang diproduksi.9,10Sistem fungsional serupa baru-baru ini dideskripsikan dengan sel T sitotoksik CD8+(Sel T1 CD8+ dan T2 CD8+).Sel tipe Th1 mensekresikan IL-2, TNF-, dan interferon- dengan kadar tinggi. Aktivitas ini mengaktivasi makrofag dan sel promotor yang dimediasi respon imun melawan patogen intraseluler yang invasif. Sel tipe Th2 memproduksi berbagai macam sitokin anti-inflamasi, termasuk IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, dan IL-13. Keduanya sel TH1 dan Th2 memproduksi lebih sedikit jumlah dari TNF-, Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor(GM-CSF), dan IL-3. Sitokin tipe Th2 meningkatkan respon imun humoral melawan patogen ekstraseluler. Penghambatan saling silang antara sitokin tipe Th-1 dan Th-2 mempolarisasi fungsional respon sel Th ke dalam sel yang memediasi respon imun humoral. Regulasi dari aktivasi sel T oleh sitokin anti-inflamasi adalah elemen kontrol awal yang krusial pada proses ini (Gambar 1)Efek dari sitokin tertentu pada sel yang diberikan tergantung pada sitokin, kelimpahan ekstraseluler nya, kehadiran dan kelimpahan dari reseptor komplementer pada permukaan sel, dan sinyal hilir diaktifkan oleh reseptor mengikat; dua faktor terakhir dapat bervariasi menurut jenis sel. Sitokin adalah ditandai dengan cukup redundansi, dalam banyak sitokin muncul untuk berbagi fungsi yang sama.Generalisasi fungsi sitokin sangat sulit dijabarkan. Meskipun demikian, dampak klinisnya dapat dikelompokkan sebagai berikut: autokrin: jika sitokin yang bekerja pada jenis yang sama sel yang mengeluarkan. parakrin: jika target dibatasi untuk sel-sel dari tipe yang berbeda di sekitar langsung sekresi sitokin.Hal ini tampaknya menjadi paradoks yang mengikat sitokin antibodi memiliki efek kekebalan yang lebih kuat daripada sitokin saja. Hal ini dapat menyebabkan untuk menurunkan dosis terapeutik.Sekresi berlebihansitokin dapat memicu sindrom berbahaya yang dikenal sebagai badai sitokin, ini mungkin telah menyebabkan efek samping yang parah selama percobaan klinis dari TGN1412.Klasifikasi Sel SitokinSitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin.Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-.Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2), Interferon- (IFN- ) dan Limfotoksin (LT). Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.Klasifikasi StrukturalHomologi struktural telah mampu membedakan antara sebagian sitokin yang tidak menunjukkan tingkat redundansi sehingga mereka dapat diklasifikasikan menjadi empat jenis: Keempat famili -helix bundel sitokin Anggota memiliki struktur tiga dimensi dengan empat bundel -heliks.Famili ini dibagi menjadi tiga sub-keluarga subfamilyIL-21. subfamili interferon (IFN)2. subfamili IL-10 Yang pertama dari ketiga subfamili adalah yang terbesar.Hal ituberisi beberapa non-imunologi sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan thrombopoietin (TPO). Juga, empat bundel -helix sitokin dapat dikelompokkan menjadi sitokin rantai panjang dan rantai pendek.Famili IL-1 yang primer termasuk IL-1 and IL-18Famili IL-17 , yang belum sepenuhnya ditandai, meskipun sitokin anggota memiliki efek khusus dalam mempromosikan proliferasi T-sel yang menyebabkan efek sitotoksikKlasifikasi FungsionalSebuah klasifikasi yangterbukti lebih berguna dalam praktek klinis dan eksperimentaladalah pembagiansitokin imunologi ke orang-orang yang meningkatkan respon imun seluler yaitutipe 1 (IFN-, TGF-, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL -13, dll) adalah yang mendukung respon antibodi.Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua sub-set cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari lainnya. Disregulasi dari kecenderungan ini berperan dalam patogenesis gangguan autoimun.Beberapa Sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan juga menyebabkan stres oksidan meningkat membuatsitokin berperanpenting dalam peradangan proses kronis.Sitokin Imun Selektif dan AktivitasnyaSel penghasilSel targetFungsi

GM-CSF Sel ThSel-sel progenatorPertumbuhan dan differensiasi monosit dan DC

IL-1 IL-1 MonositMakrofagSel sel BDCSel sel Thco-stimulasi

Sel sel BMaturasi dan proliferasi

Sel sel NKAktivasi

bervariasi Inflamasi, fase respon akut, demam

IL-2 Sel-sel Th1Pengaktifan sel T dan B, sel-sel NKPertumbuhan, proliferasi,aktivasi

IL-3 Sel-sel ThSel-sel NKSel pokokPertumbuhan dan differensiasi

Sel mastPertumbuhan dan pelepasan histamin

IL-4 Sel-sel Th2Pengaktifan Sel BProliferasi dan differensiasi lgG1 dan sintesis Ig E

Makrofag MHC klas II

Sel-sel TProliferasi

IL-5Sel-sel Th2Pengaktifan sel BProliferasi dan differensiasi sintesis lgA

IL-6MonositMakrofagSel-sel Th2Sel-sel stromalPengaktifan sel BDifferensiasi sel plasma

Sel plasmaSekresi antibodi

Sel pokokDifferensiasi

BervariasiRespon fase akut

Il-7Stroma sumsum,timusSel pokokDifferensiasi kedalam progenitor sel T dan B.

IL-8MakrofagSel endoteliumNeutrofil-neutrofilKemotaksis

IL-10Sel-sel Th2MakrofagProduksi sitokin

Sel-sel BAktivasi

IL-12MakrofagSel-sel BPengaktifan sel-sel TcDifferansiasi CTL (dengan IL-2)

Sel-sel NKPengaktifan

IFN-LeukositBervariasiReplikasi virus, ekspresi MCH I

IFN-FibroblasBervariasiReplikasi virus, ekspresi MCH I

IFN-Sel-sel Th1Sel-sel Tc, sel-sel NKBervariasiReplikasi virus

MakrofagRespon MHC

Pengaktifan sel BPerubahan Ig menjadi IgG2a

Sel-sel ThProliferasi

MakrofagEliminasi patogen

MIP-1MakrofagMonosit, sel-sel TKemotaksis

MIP-1LimfositMonosit, sel-sel TKemotaksis

TGF-Sel T, monositMonosit, MakrofagKemotaksis

Pengaktifan makrofagSintesis IL-1

Pengaktifan sel BSintesis lgA

BervariasiProliferasi

TNF-MakrofagSel mast, sel-sel NKMakrofagEkspresi CAM dan sitokin

Sel tumorSel mati

TNF- Sel Th1 dan TcFagosit-fagositFagositosis, tidak ada produksi

Sel tumorSel mati

Reseptor SitokinDalam beberapa tahun terakhir, reseptor sitokin telah banyak menyita perhatian para ahli dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena karakteristiknya yang luar biasa, dan sebagian karena defisiensi reseptor sitokin secara langsung berkaitan dengan melemahnya immunodefisiensi.Dalam hal ini, dan juga karena redundansi dan pleiomorpishm sitokin, pada kenyataannya merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental. Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik. Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya.Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki. Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family )Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin ini. Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon )Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon. Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFN, IFN, IFN. Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family)Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF). Reseptor kemokinReseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. 1 Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini. Immunoglobulin (Ig) superfamiliImmunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.2 Reseptor TGF beta 7Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi TGF-1, TGF-2, TGF-3.2Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin.2 Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin.Tipe Reseptor SitokinTipe Reseptor sitokinContohStrukturMekanisme

Reseptor tipe 1 Reseptor tipe 1 interleukin Reseptoreritropoietin Reseptor GM-CSF d. Reseptor faktor interleukin Reseptor G-CSF Reseptor prolakin Reseptor faktor penghambat leukemiaTergantung padamotif ekstraseluler-asam amino domain mereka. Yang dihubungkan sampai Janus Kinase (JAK) family dari tirosin kinaseJAKphosphorylate dan mengaktifkan protein-protein pada lintasan transduksi sinyalnya.

Reseptor tipe 2 Reseptor tipe 2 interleukin Reseptor interferon / Reseptor gamma interferon

Imunoglobin superfamili Reseptor interleukin-1 CSF 1 C Reseptor ReseptorInterleukin 18Berbagi homologi struktural dengan imunoglobin-imunoglobin (antibodi), sel molekul-molekul adhesi dan bahkan berapa sitokin.

Reseptor tumor nekrosis faktor family CD27 CD30 CD40 CD120 Reseptor Lymphotoxin betaSistein-kaya akan ekstraseluler mengikat domain

Reseptor kemokin Reseptor interleukin 8 CCR1 CXCR4 Reseptor MCAF Reseptor NAP-2Tujuh transmembran heliksG protein-berpasangan

Reseptor TGF beta Reseptor TGF beta 1 Reseptor TGF beta 2

Interleukin-1adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokina IL-1, IL-1 dan IL-1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon peradangan. IL-1 dan IL-1 masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan IL1B,pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokina pleiotropik hasil sekresi monosit dan makrofaga berupa prohormon, sebagai respon saat sel mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Interleukin-1 (IL-1) merupakan keluarga dari polipeptida dengan berbagai kegiatan biologis. Setidaknya dua produk gen yang berbeda telah dikloning, ada mungkin lebih. Keluarga IL-1 manusia memainkan peran penting dalam patogenesis banyak penyakit dan fungsi sebagai mediator kunci dari respon host terhadap tantangan infeksi, inflamasi, dan imunologi yang berbeda. IL-1 Recombinant mouse (pI 5) dan recombinant human (pI 7) yang digunakan untuk mengkonfirmasi beberapa sifat biologis IL-1 s tetapi penyelidikan yang cukup besar diperlukan sebelum kegiatan tertentu (unit biologis per miligram protein) ditetapkan untuk setiap bentuk IL-1 human. Beberapa kegiatan IL-1 biologis seperti induksi hati fase akut sintesis protein telah dibuktikan dalam invertebrata dalam evolusi limfosit. IL-1 adalah sangat inflamasi dan meningkatkan konsentrasi metabolit asam arakidonat, terutama prostaglandin E2, di otak, otot, kondrosit, dan fibroblas sinovial. Sintesis leukotrien juga terlibat dalam mekanisme kerja pada jaringan tertentu. Kloning dan ekspresi gen IL-1 human akan memperluas pemahaman kita tentang IL-1 dalam berbagai penyakit melalui sistem deteksi peningkatan dan penggunaan probe cDNA, pengembangan antagonis IL-1, serta penggunaan IL-1 sebagai immunomodulator, saat ini sedang dipertimbangkan. Beberapa pakar menganggap bahwa defisiensi genetik IL1A berperan dalam reumatoid artritis dan Alzheimer. IL-1 merupakan sitokina yang diiris oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas selular seperti proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokina ini di dalam sistem saraf pusat ditemukan sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit. Dari percobaan yang dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit periodontal. IL-1 adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme, bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing Pada awalnya IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1 dan IL-1. IL-1 dan IL-1 merupakan pro-inflamatori sitokin yang terlibat dalam pertahanan imun melawan infeksi. IL-1 dan IL-1 keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-leukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam. Dengan demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoesis IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi menginduksi proses demineralisasi tulang dan sinergis dengan tumor necrosis factor dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat. Kadar IL-1 diketahui meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil. Interleukin-2,IL-2(T Cell Growth Factor, TCGF, lymphokine) adalah sejenis sitokina yang disebut hormon leukositotropik,yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi sel B dan sel T.IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15.IL-2 berperan dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting untuk mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan sel T memori. Interleukin-3,IL-3(multi colony stimulating factor, MULTI-CSF, MCGF, MGC79398, MGC79399adalah sebuah hormon berjenis sitokina dari kelompok interleukin yang mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel hematopoietik menjadi sel progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam sel mieloid seperti eritrosit, megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan dalam pelbagai aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis, serta memiliki potensi neurotropik. Umumnya IL-3 disekresi oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T dari sumsum tulang. Interleukin-4,IL-4(BSF1, BCGF1, BCGF-1, MGC79402) adalah sitokina pleiotropik yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan IL-5 dan IL-13.IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas,dengan fungsi selular yang banyak tumpang-tindih dengan IL-13. Interleukin-5,IL-5(eosinophil colony-stimulating factor, EDF, TRF) adalah sitokina sekresi sel THyang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil. Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik, seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves dan tiroiditis Hashimoto. Interleukin-6(Interleukin 6, Interferon beta-2, IFNB2, B cell differentiation factor, B cell stimulatory factor 2, BSF2, Hepatocyte stimulatory factor, HSF, Hybridoma growth factor, HGF, IL-6) adalah sitokina yang disekresi dari jaringan tubuh ke dalam plasma darah, terutama pada fase infeksi akut atau kronis, dan menginduksi respon peradangan transkriptis melalui pencerap IL-6 RA, menginduksi maturasi sel B.dan pencerap gp130 IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara terus-menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap sejumlah rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-, produk-produk bakteri, dan infeksi virus. Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi dan/atau aktivasi makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel B, stimulasi hematopoesis dan differensiasi neural. Interleukin-8, IL 8 adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida dengan massa sekitar 8-10 kDa yang digunakan untuk proses dasar, pengikatan heparin, peradangan dan perbaikan jaringan. Ciri khas IL-8 terdapat pada dua residu sisteina dekat N-terminus yang disekat oleh sebuah asam amino. Tidak seperti sitokina umumnya, IL-8 bukan merupakan glikoprotein. IL-8 diproduksi oleh berbagai macam sel, termasuk monosit, neutrofil, sel T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial, setelah terpapar antigen atau stimulan radang (ischemia dan trauma). Dua bentuk IL-8 (77 CXC dan 72 CXC) merupakan sekresi neutrofil pada saat teraktivasi. Produksi IL-8 yang berlebihan selalu dikaitkan dengan penyakit peradangan, seperti asma,leprosy,psoriasisdll. IL-8 juga dapat menginduksi perkembangan tumor sebagai salah satu efek angiogenik yang ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa kemokina yang memicu kemotaksis neutrofil, IL-8 merupakanchemoattractantyang terkuat. Sesaat setelah terpicu, neutrofil menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin. Basofil, sel T, monosit dan eosinofil juga menunjukkan respon kemotaktik terhadap IL-8 dengan terpicunya aktivasi integrin yang dibutuhkan untuk adhesi dengan sel endotelial pada saat migrasi. Interleukin-10(human cytokine synthesis inhibitory factor, TGIF, IL10A, MGC126450, MGC126451, IL-10, CSIF) adalah sitokina yang banyak disekresi oleh monosit, yang memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan.[1]Pertama kali IL-10 dikenal karena kemampuannya untuk menghambat aktivasi dan fungsi efektor dari sel T, monosit dan makrofaga.Fungsi rutin IL-10 tampaknya terutama menghambat atau meniadakan respon peradangan, selain mengendalikan perkembangan dan diferensiasi sel B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik, keratinosit dan sel endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid. Interleukin 12,IL-12adalah sejenis sitokina yang biasanya disekresi oleh DC, MAC dan sel B limfoblastoid (NC-37), sebagai respon terhadap stimulasi antigen. IL-12 disebut juga sebagai faktor stimulan sel T, karena berperan dalam diferensiasi sel T CD4 menjadi sel TH0 yang kemudian berkembang menjadi sel TH1. Sel T efektor yang memproduksi IL-12 disebut sel T CD30. IL-12 juga stimulan bagi sitokina IFN- dan TNF-. Stimulasi IFN- dilakukan dengan mengurangi efek sitokina IL-4 yang menjadi regulator IFN-. Lebih lanjut, produksi IFN- akan meningkatkan kadar IP-10 yang bersifat anti-angiogenik (menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru). Interleukin-13, IL-13 adalah sebuah protein dengan fungsi sitokina yang disekresi berbagai sel, tetapi terutama oleh sel TH2. Berbagai efek biologis IL-13, seperti halnya IL-4, terkait dengan sebuah faktor transkripsi yaitu STAT6. Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-)Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis, seperti rheumatoid arthritis, penyakit periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis, dikarekteristikkan dengan hilangnya tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan meningkatnya osteoklastik resorpsi tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh peningkatan produksi lokal sitokin pro-inflamatori seperti TNF-.Tumor necrosis factor juga merupakan sitokin multipotensial yang mempunyai berbagai efek biologik dan diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF- diproduksi terutama oleh makrofag terhadap respon agent seperti lipopolisakkarida. TNF- dan IL-1 keduanya diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan polimorfonuklear neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan sel-sel tersebut masuk ke dalam lokasi inflamasiMolekul-molekul TNF- menstimulasi resorpsi tulang dengan menginduksi proliferasi dan differensiasi progenitor-progenitor osteoklas dan mengaktifkan formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF- juga sebagai mediator proses destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I oleh fibroblas sehingga memicu destruksi jaringan periodonsium.Osteoklas merupakan sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan progenitor-progenitor mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari colony-forming units granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian mengidentifikasi ada dua cara pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis. Pertama, diaktifkannya macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK.TNF-, seperti molekul-molekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang produksi RANKL oleh sel-sel stroma, dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF- juga menstimulasi produksi M-CSF oleh sel-selstroma.15Osteoclast differentiation factor (ODF, disebut juga RANKL/TRANCE/OPGL) menstimulasi progenitor-progenitor osteoklas pada monosit/makrofag menjadi osteoklas dengan adanya macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Eksposur kronik TNF- meningkatkan osteoklastogenesis melalui dua mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF- pertama kali mempengaruhi osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam sumsum tulang oleh sel-sel dasar untuk berdifferensiasi menjadi c-Fms+/CD11b+/RANK+/- progenitor-progenitor osteoklas melalui mekanisme independent RANKL/RANK. Prekusor-prekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan perifer kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang matang (mekanisme dependent) berperan mempercepat proses resorpsi tulang. Sebagai contoh, TNF- bisa menginduksi berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan osteoblas/sel-sel stroma, untuk meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang mengikat RANK pada permukaan prekusor-prekusorosteoklas dan menginduksi differensiasi prekusor-prekusor osteoklas. TNF- juga bisa mengikat reseptornya pada permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan secara tidak langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi osteoklas-osteoklas matang, kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi secara tidak langsung Interferon Gamma (IFN-)IFN-, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi IFN- dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN- dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.IFN- berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN- dan IFN-, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN- dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T sitolitik dan sel-sel NK. Contoh aktivitas IFN- adalah:1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag3. Meningkatkan aktivitas sel Th24. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC klas I5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi6. Mempromosikan aktivitas sel NK7. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi faktor T.IFN- meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan ekspresi reseptor Fc pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN- mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan anti- osteoklastogenik, termasuk IFN-, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.Peran Sitokin IL-17 Dalam Berbagai Penyakit IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun. Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang menjadi prototipe adalah IL-17A. Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F. Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun, hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas. Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis. Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP = matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand. Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik. Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien tuberkulosis paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas autoantbodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus. Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel Th17.References1. Gilman A, Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE (2001).The pharmacological basis of therapeutics. Goodman & Gilmans. New York: McGraw-Hill.2. Dinarello CA (August 2000). Proinflammatory cytokines.Chest118 (2): 5038.3. Chen HF, Shew JY, Ho HN, Hsu WL, Yang YS (October 1999). Expression of leukemia inhibitory factor and its receptor in preimplantation embryos.Fertil. Steril.72 (4): 7139.4. Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (September 1999). Nuclear factor-kappaB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation.Blood94 (6): 187889.5. Boyle JJ (January 2005). Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture.Curr Vasc Pharmacol3 (1): 638.6. Cannon JG (December 2000). Inflammatory Cytokines in Nonpathological States.News Physiol. Sci.15: 298303.7. Saito S (2001). Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta.J. Reprod. Immunol.52 (12): 1533.8. David F, Farley J, Huang H, Lavoie JP, Laverty S (April 2007). Cytokine and chemokine gene expression of IL-1beta stimulated equine articular chondrocytes.Vet Surg36 (3): 2217.9. Carpenter LR, Moy JN, Roebuck KA (March 2002). Respiratory syncytial virus and TNF alpha induction of chemokine gene expression involves differential activation of Rel A and NF-kappa B1.BMC Infect. Dis.2: 5.10. Tian B, Nowak DE, Brasier AR (2005). A TNF-induced gene expression program under oscillatory NF-kappaB control.BMC Genomics6: 137.11. Gaffen SL (August 2009). Structure and signalling in the IL-17 receptor family.Nat. Rev. Immunol.9 (8): 55667.12. Said EA, Dupuy FP, Trautmann L,et al.(April 2010). Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection.Nat. Med.16 (4): 4529.13. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005).Andrews Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders.14. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W,et al.(March 2010). A meta-analysis of cytokines in major depression.Biol. Psychiatry67 (5): 44657.15. Kokkonen, H. Arthritis & Rheumatism, Feb. 2, 2010; vol 62: pp 38339116. Nikolaeva LG, Maystat TV, Masyuk LA, Pylypchuk VS, Volyanskii YL, Kutsyna GA (2009). Changes in CD4+ T-cells and HIV RNA resulting from combination of anti-TB therapy with Dzherelo in TB/HIV dually infected patients.Drug Des Devel Ther2: 8793.17. Napolitano LA, Grant RM, Deeks SG,et al.(January 2001). Increased production of IL-7 accompanies HIV-1-mediated T-cell depletion: implications for T-cell homeostasis.Nat. Med.7 (1): 739.18. Swardfager W, Lanctt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November 2010). A meta-analysis of cytokines in Alzheimers disease.Biol. Psychiatry68 (10): 93041.19. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (February 2001). The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology.Cell104 (4): 487501.20. Makhija R, Kingsnorth AN (2002). Cytokine storm in acute pancreatitis.J Hepatobiliary Pancreat Surg9 (4): 40110