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ana-sofia-da-costa-de-sousa
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Imunologia de Transplantes
Números do Brasil Destaque pelo número e diversidade
de transplantes
2º lugar em transplantes renais
Pionerismo no transplante para doenças autoimunes: diabetes tipo 1.
Quando se faz um transplante?1. Doenças renais, hepáticas e
cardíacas2. Doenças hematológicas: anemia
aplástica3. Doenças autoimunes4. Doenças genéticas5. Doenças malignas: leucemias
Tipos de Transplante Autólogo (auto-transplante, auto-enxerto):
queimaduras, uso de vasos sanguíneos saudáveis para substituir artérias coronárias
Singênico: entre gêmeos idênticos
Alogênico: dentro da mesma espécie
Xenogênico: entre espécies diferentes
Principais obstáculos para os transplantes
Compatibilidade no HLA (MHC humano)
Órgãos vascularizados: Rejeição pelo sistema imune Tempo de isquemia fria (período no qual o órgão retirado
é preservado no frio): Rins: 48 h, fígado: 24 h, coração: 4 h
Transplante de células tronco-hematopoiéticas: doença enxerto versus hospedeiro (DEVH)
Genes e antígenos de histocompatibilidade
Principais responsáveis pela rejeição de tecidos transplantados: Ag do complexo de histocompatibilidade principal (ou Ag leucocitário humano: HLA) Principal função: apresentação de Ag para os
linfócitos T
Genes secundários de histocompatibilidade
Estrutura das
moléculas do MHC
Os genes do locus MHC
O Sistema Leucocitário Humano (HLA)
HLA de classe I: HLA-A, HLA-B e HLA-C HLA de classe II: HLA-DR, HLA-DP e HLA-
DQ
grande diversidade de moléculas poligenia: expressão de vários genes
diferentes que codificam a cadeia (HLA de classe I) e as cadeias e (HLA de classe II)
polimorfismo: múltiplos alelos de cada gene do HLA de classes I e II
Propriedades das moléculas e dos genes do
MHC
Número de alelos do HLA (registro em 2004)
Polimorfismo e poligenia
Moléculas e genes do MHC
Alelo: cada variante de um gene polimórfico
Haplótipo: grupo de alelos do MHC herdado do pai ou da mãe
Herança de haplótipos do MHC
Complexo de Histocompatibilidade Secundário
Codifica proteínas polimórficas produzidas por membros diferentes de uma mesma espécie
Induzem reações de rejeição mais fracas ou mais lentas que as moléculas do MHC.
Ex.: H-Y: peptídeos expressos só pelo homem
HA-2: peptídeos derivados da miosina
Reconhecimento do alo-antígeno
Alorreconhecimento direto
Reações de Rejeição do Enxerto
A- ÓRGÃOS SÓLIDOS
1. Rejeição hiperaguda Ac pré-formados no receptor: Ac contra o
sistema ABO, Ac anti-HLA estranho (transfusão de sangue, gestações múltiplas, transplante anterior)
Ligação do Ac ao endotélio ativação do complemento e da cascata de coagulação trombose intravascular necrose do órgão
Rejeição hiperaguda:
Ocorre de alguns minutos até 72 horas após revascularização do órgão retirar o órgão
Como evitar? Determinação dos Ag do sistema ABO do
doador e prova cruzada (soro receptor + hemácias do doador)
Meia vida do transplante Meia vida: tempo necessário para que
50% dos transplantes falhem, considerando somente os enxertos funcionantes um ano após o transplante.
Meia vida em longo prazo: mais do que 5 ou 10 anos pós-transplante.
2- Rejeição aguda• Inicia 1-6 semanas após o transplante;
pode ocorrer anos após o transplante• Mediada por linfócitos T CD4+ e CD8+
• Rejeição aguda no transplante renal: volume urinário, creatinina, leucocitose,
leucocitúria, hematúria.• Diagnóstico feito por biópsia• Aprofundar a imunossupressão
3- Rejeição crônica (“doença crônica do enxerto”) Participação da resposta celular e humoral Fatores não imunológicos envolvidos:
idade do doador, incompatibilidade de tamanho do órgão, tempo de isquemia fria, hiperlipidemia, infecções (CMV)
Não tem tratamento Como evitar?
Bom nível de imunossupressão, evitar rejeição aguda, tratar alterações que possam ocorrer (fibrose, obliteração dos vasos, etc)
B- Enxerto de células tronco hematopoiéticas Reação de células do enxerto
contra células do doador.
Testes imunológicos pré-transplante de órgãos
1. Compatibilidade ABO: evita rejeição hiper-aguda de órgãos vascularizados
• É feita no transplante renal• Fígado:
• Resistente à rejeição hiper-aguda por ABO e HLA
• Incompatibilidade ABO associada a menor sobrevida a longo prazo
Compatibilidade no sistema ABO Regra geral:
Compatibilidade em transplante renal com doador falecido: usa-se doador iso-grupo
2- Prova cruzada
Prova cruzada (reação cruzada)
Objetivo: evitar rejeição hiperaguda contra Ag HLA do enxerto
Exame obrigatório no pré-transplante
Presença de IgG contra Ag HLA de classe I: contraindicação formal para transplante
Prova cruzada Testar soro recente e soros anteriores
do receptor (soros históricos) Não é realizada em transplante cardíaco
e pulmonar (pouco tempo de isquemia fria dos órgãos)
Transplante hepático: não é realizada presença de incompatibilidade associada a
menor sobrevida a longo prazo
Reatividade contra painel (PRA)
Investigação de Ac anti-HLA no receptor Soro é testado com painel de células de
diferentes indivíduos: método da citotoxicidade, ELISA ou Luminex (citometria de fluxo)
Resultado: Porcentagem de reatividade contra painel (PRA): %
de células do painel com a qual o soro mostrou reação positiva
PRA: panel reactive antibodies
Por que o teste de reatividade contra painel é feito?
Verificar chance do receptor encontrar um doador com o qual apresente prova cruzada negativa
Seleção dos soros que devem ser testados na prova cruzada
Avaliação do risco de perda do transplante a longo prazo
Compatibilidade HLA Tipagem dos Ag HLA:
Feita por biologia molecular Rim de doador falecido: classificação
de acordo com incompatibilidades HLA
Tipagem por SSP (priming sequência específico)
Compatibilidade no sistema HLA
Apenas a tipagem de HLA-A, HLA-B (MHC de classe I) e HLA-DR (MHC
de classe II) é importante na sobrevida do enxerto
Curvas de sobrevida de transplante renal
Compatibilidade HLA: fator isolado que tem maior impacto nasobrevida do transplante renal
TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
Fontes: aspirado de medula óssea, células tronco do sangue periférico após tratamento com G-CSF ou de sangue de cordão umbilical
Inicialmente, faz-se o condicionamento do receptor: tratado com quimio e/ou radioterapia para suprimir sistema imune, criar espaço e eliminar células malignas
Sangue de cordão umbilical
Enxerto de células-tronco hematopoiéticas (CTH)
Fatores que influenciam a sobrevida do paciente: rejeição do enxerto, doença enxerto contra o hospedeiro (DECH) e doença enxerto contra a leucemia.
Rejeição do enxerto: ocorre raramente em transplantes HLA idênticos O uso de medicamentos imunossupressores e
linfócitos T do enxerto eliminam células imunocompetentes do receptor.
Algumas situações em que a rejeição de CTH é mais
frequente Indivíduos hipersensibilizados (ex:
politransfundidos)
transplante com depleção de células T no enxerto
uso de CTH de cordão umbilical em pacientes adultos
Principais indicações do transplante de CTH
Doenças hematológicas: leucemia, linfomas, mieloma múltiplo
Doenças genéticas: imunodeficiências primárias, hemoglobinopatias
Doenças auto-imunes (DAI): lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla Diabetes melito tipo I: 12/15 pacientes com
independência de insulina a longo prazo
Doença enxerto contra hospedeiro (DECH)
Pode ocorrer também no transplante de fígado
Requisitos para ocorrência de DECH:I. O enxerto deve conter células
imunocompetentesII. O receptor deve expressar Ag HLA
ausentes no doadorIII. Receptor incapaz de destruir células
imunocompetentes do enxerto
Doença enxerto contra hospedeiro (DECH)
Reação das células T do doador contra Ag do receptor
Locais afetados: pele, trato gastrintestinal e fígado.
Caso graves: eritrodermia generalizada, hematúria gastrintestinal e insuficiência hepática
Eritrodermia: alteração cutânea, geralmente generalizada, caracterizada por vermelhidão intensa e uniforme e que pode ser acompanhada por descamação
Doença enxerto contra hospedeiro
Sítios imunologicamente privilegiados
Não ocorre rejeição: córnea, útero, testículos e cérebro. Ausência de vasos linfáticos e, em alguns
casos, de vasos sanguíneos.
Possibilidade de transplante de células isoladas fisicamente: células das ilhotas de Langerhans em membrana semipermeável.
Transplante de laringe recupera voz de homem mudo
O receptor do primeiro transplante de laringe bem-sucedido, que ficou incapacitado de falar por 20 anos até a realização de sua operação há três anos, agora também pode cantar e proferir palestras, disse um estudo publicado na edição de hoje do "New England Journal of Medicine".
Em um estudo de acompanhamento da operação de Timothy Heidler, 40 anos, os médicos da Fundação Clínica de Cleveland, em Ohio, afirmaram que o paciente passa bem e que a equipe está à procura de um segundo candidato para uma cirurgia semelhante. Heidler, que teve o órgão esmagado em um acidente de motocicleta, havia sido operado em 4 de janeiro de 1998.
A cirurgia de 12 horas de Heidler permitiu que ele surpreendesse seus médicos com sua primeira palavra, "oi", após somente três dias.
Após o transplante de laringe, o paciente passou a participar do coral de sua igreja e agora profere palestras.
Onde estudar Imunologia Clínica na Prática
Médica – Júlio Voltarelli