Imunologia e Alergologia.pdf

SEO

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146 / BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE ................................. 988Clulas T e imunidade celular ...................................... 993

Redes imunolgicas .............................................996Clulas B e imunidade humoral ................................... 998

Regulao das respostas imunes humorais ......... 1001Sistema complemento .............................................. 1001Resoluo de uma resposta imune ............................ 1007

147 / DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS ..................... 1008Imunodeficincias primrias e secundrias ................. 1008Imunodeficincias especficas .................................... 1020

148 / DISTRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE ..................... 1026Distrbios com reaes de

hipersensibilidade Tipo I ........................................ 1027Doenas atpicas ............................................... 1034

Rinite alrgica ............................................. 1034Conjuntivite alrgica ................................... 1036Outras doenas alrgicas do globo ocular ... 1037Alergia e intolerncia alimentar ................... 1037Doena pulmonar alrgica .......................... 1039

Anafilaxia ........................................................... 1039Distrbios dos mediadores vasoativos ............... 1041

Urticria e angioedema ............................... 1041Angioedema hereditrio ............................. 1042Mastocitose ................................................ 1043Alergia fsica ............................................... 1043

Distrbios com reaes dehipersensibilidade Tipo II ....................................... 1044

Distrbios com reaes dehipersensibilidade Tipo III ...................................... 1046

Distrbios auto-imunes ...................................... 1047Distrbios com reaes de hipersensibilidade Tipo IV ... 1050

Hipersensibilidade a drogas ............................... 1051149 / TRANSPLANTES ........................................................ 1054

Imunobiologia da rejeio ......................................... 1055Sistema de antgeno linfoctico humano ............. 1056Compatibilidade tecidual ................................... 1058Imunossupresso ............................................... 1059

Transplante de rim ..................................................... 1061Transplante de fgado ................................................ 1062Transplante de corao .............................................. 1063Transplante de pulmo e de pulmo/corao ............ 1064Transplante de pncreas ............................................ 1065Transplante de medula ssea ..................................... 1066Transplante de outros rgos e tecidos ..................... 1069

IMUNOLOGIA;DISTRBIOSALRGICOS

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988 / SEO 12 IMUNOLOGIA; DISTRBIOS ALRGICOS

146 / BIOLOGIA DOSISTEMA IMUNE

O componente celular o linfcito e as imunoglo-bulinas (Ig) so os componentes solveis.

Os linfcitos esto divididos em dois subtipos:timo-derivado (clula T) e o derivado da medulassea (clula B). Os linfcitos so distribudos porclonagem; cada clone se especializa em reconhe-cer um Ag especfico por meio de seu receptor deAg. Visto que o nmero de Ag potencialmentelimitado, esta especializao pareceria colocar umacarga inadequada sobre o sistema imune. O dilemade fornecer um nmero infinito de clones nicos resolvido pela capacidade dos genes responsveispelo receptor antignico do linfcito combinarem-se em arranjos potencialmente ilimitados.

A funo do receptor de Ag sobre as clulas B mediada por imunoglobulinas de superfcie. De-pois que as clulas B se ligam ao Ag solvel atra-vs da sua imunoglobulina de superfcie, uma s-rie de eventos (por exemplo, proliferao, diferen-ciao) culmina na secreo da Ig que anticorpo(Ac) especfica para aquele Ag. Acredita-se que orepertrio de Ac de um microrganismo antes da ex-posio ao Ag seja devido aos Ac gerados durante amaturao das clulas B atravs de rearranjos gnicosda Ig. Para entender a natureza de recombinaognica da Ig, deve-se conhecer a estrutura da Ig (vertambm Estrutura do Anticorpo, adiante).

As imunoglobulinas so compostas por duas ca-deias pesadas e duas leves, cada qual com os do-mnios constante e varivel. O Ag se liga ao dom-nio varivel. Em nvel gentico, a regio C codifi-cada pelos genes da regio C; a regio V (para ascadeias leves), pelos genes da regio V e J e (para ascadeias pesadas) pelos genes da regio V, D e J. Es-tes segmentos gnicos no esto situados em conti-nuidade sobre o cromossomo; ao invs disso, estodescontnuos e devem ficar justapostos durante amaturao da clula B. Assim, para sintetizar umacadeia pesada, um dos vrios segmentos D (pelo me-nos 12 esto identificados) se liga a um dos 6 segmen-tos J. Esse agrupamento, ento, se une a uma das v-rias centenas (possivelmente milhares) de segmentosdo gene da regio V, para produzir uma unidadetranscricional completa para uma cadeia pesada de Ig.

Dependendo do segmento em particular de cadaregio gnica usado, possvel um vasto nmerode molculas de Ig com especifidades variadas. Opotencial para a diversidade aumentado ain-da mais pela adio de nucleotdeos, ao acaso,nos pontos de juno (entre as regies V, D e J),

O sistema imune uma rede de componentes ce-lulares e solveis interagindo. Sua funo distin-guir entidades dentro do corpo como prprias eno prprias e eliminar aquelas que no so pr-prias. Os microrganismos so as principais entida-des no prprias, porm neoplasias, transplantes ecertas substncias estranhas (por exemplo, toxinas)tambm so importantes. Para realizar estas tarefas,o sistema imune desenvolveu dois mecanismos:imunidade inespecfica e imunidade especfica, queesto ligadas entre si e se influenciam.Imunidade inespecfica (inata)

Este tipo de imunidade mais antigo filogeneti-camente, est presente ao nascimento, no neces-sita de um encontro prvio com a substnciaagressora e no desenvolve memria. A imunidadeinata inclui barreiras, tais como a pele e proteoqumica, como o cido gstrico. H dois compo-nentes celulares: 1. o sistema fagocitrio, cuja fun-o ingerir e digerir os microrganismos invaso-res; e 2. clulas exterminadoras naturais

(NK), cujafuno matar alguns tumores, microrganismos eclulas viralmente infectadas (ver adiante). Os com-ponentes solveis consistem em protenas-comple-mento, reagentes da fase aguda e citocinas.

Os fagcitos incluem neutrfilos e moncitos (nosangue) e macrfagos (nos tecidos). Amplamente dis-tribudos, os macrfagos esto situados estrategica-mente nas interfaces de tecidos com sangue ou espa-os cavitrios; por exemplo, os macrfagos alveola-res (pulmes), clulas de Kupffer (sinusides hepti-cos), clulas sinoviais (cavidades articulares), clulasmicrogliais perivasculares (revestimento do SNC, sis-tema nervoso central) e fagcitos mesangiais (rins).

As citocinas so polipetdeos no imunoglobuli-nas secretados por moncitos e linfcitos em res-posta interao com um antgeno (Ag) especfico,um Ag inespecfico ou um estmulo solvel inespe-cfico (por exemplo, endotoxina, outras citocinas).As citocinas afetam a magnitude da resposta infla-matria ou imunolgica. Apesar da secreo de ci-tocinas poder ser desencadeada pela interao deum linfcito com seu Ag especfico, as citocinasno so Ag especficas; sendo assim, elas conectamas imunidades inata e aprendida.Imunidade especfica (adaptativa)

A imunidade especfica possui as caractersti-cas de aprendizado, adaptabilidade e memria.

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CAPTULO 146 BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 989

pelas mutaes somticas e pelas imprecises na jun-o dos vrios segmentos.

As clulas T no possuem Ig de superfcie, masreconhecem o Ag atravs do seu principal instru-mento de reconhecimento, o receptor de clula T(RCT) e outras molculas acessrias de aderncia.Os genes que codificam o RCT pertencem super-famlia dos genes da Ig; da mesma forma que osgenes da Ig, tambm esto sujeitos a recom-binaes, dando origem, assim, a um grande n-mero de clones de clula T, cada um com uma res-ponsividade Ag especfica.

A poro do RCT que se liga ao Ag consisteem duas cadeias ( ou ); cada uma possuium domnio constante e um varivel. Diferenteda Ig, que existe independentemente sobre a su-perfcie da clula B, o RCT est associado molcula CD3; a unidade inteira chamada decomplexo RCT/CD3. Embora as cadeias do RCTestejam sujeitas ao rearranjo gnico e sejam va-riveis, as cadeias do CD3 (que consiste em pelomenos 5 cadeias) so invariveis e Ag-inespec-ficas. Alguns Ac anti-CD3 ativam as clulas Tdiretamente, transpondo, assim, a necessidade deAg. Portanto, o CD3 importante para atransduo do sinal de ativao atravs da mem-brana linfocitria.

Os linfcitos ainda podem ser subdivididos emsubtipos, ou pelas funes ou pelos marcadores desuperfcie. Os subtipos de linfcitos foram identi-ficados atravs de combinaes de certas molculassobre sua superfcie. Estes marcadores de superf-cie foram chamados de grupos de diferenciao(CD). At o momento, 166 CD foram identifica-dos. A informao atualizada sobre antgenos deCD pode ser encontrada na Internet (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/prow).Complexo dehistocompatilidade principal

A capacidade do sistema imune de diferenciaro prprio do no prprio determinada, em gran-de parte, pelos produtos do complexo dehistocompatilidade principal (MHC), cujos ge-nes esto no cromossomo 6, pertencem super-famlia gnica da Ig e esto sujeitos recombi-nao. A Classe I do MHC consiste em HLA-A,B e C; seus produtos possuem uma ampla distri-buio e esto presentes na superfcie de todas asclulas nucleadas e nas plaquetas. A Classe II doMHC consiste em HLA-D, -DR, -DP e -DQ; seusprodutos possuem uma distribuio mais limita-da sobre as clulas B, macrfagos, clulasdendrticas, clulas de Langerhans e clulas Tativadas (mas no em repouso).

As clulas B podem responder a Ag solvel, masas clulas T raramente o fazem e reconhecem o Agapenas quando encaixado dentro do MHC; portan-to, as clulas T reconhecem o complexo Ag-MHC.O mecanismo pelo qual o Ag processado e se as-socia ao MHC antes de ser apresentado s clulasT realizado pelas clulas apresentadoras de Ag(CAA) por exemplo, clulas de Langerhans,moncitos, macrfagos, clulas dendrticas foli-culares e clulas B. Embora os detalhes no sejamtotalmente compreendidos, parece que, para ser pro-cessado, o Ag deve ser desdobrado, degradado efragmentado. Por processamento exgeno, o Agsofre endocitose e degradao nos lisossomas, associado aos produtos da Classe II do MHC etransportado para a superfcie da clula. Por pro-cessamento endgeno, o Ag produzido interce-lularmente (por exemplo, por infeco viral) e so-fre degradao, fora dos lisossomas, nas organelaschamadas proteossomas. Os peptdeos resultantesso transportados atravs do retculo endoplasm-tico rugoso (RER) pelas protenas transportadoras.Uma vez no RER, estes peptdeos so associadosaos produtos de Classe I do MHC antes do trans-porte superfcie celular. importante saber se oAg est associado aos produtos de Classe I ou II doMHC, pois as molculas CD4 e CD8 atuam comomolculas de aderncia acessria pela unio a Clas-se II ou I, respectivamente. O aumento de RCT como complexo MHC/Ag pode no ser suficiente paraa induo da ativao da clula T. Um sinal deco-ativao precisa estar presente; este segundo si-nal mediado pelo encaixe do CD 28 na superfcieda clula T com CD80 ou CD86 na CAA. A ausn-cia da interao CD28/CD80-CD86 pode tornar aclula T anrgica ou tolerante (ver FIG. 146.1).Citocinas

Apesar do contato celular ntimo ser necessriopara as respostas timas da clula T, as clulas T eos moncitos secretam citocinas que podem in-fluenciar os eventos prximos ou distantes. As cito-cinas interagem com receptores de superfcie celu-lar especficos e podem atuar de maneira autcrinaou parcrina.

As citocinas podem ser divididas em vrios gru-pos, que incluem interferons (IFN-, e ), fatorde necrose tumoral (FNT- e ), interleucinas (IL-1 a IL-8), fatores de transformao de crescimentoe fatores estimulantes de colnias (CSF) hemato-poiticas. Quanto a principais citocinas, suas fon-tes celulares e efeitos principais, ver TABELA 146.1.

Apesar das vrias citocinas e seus efeitos seremusualmente relacionados separadamente, impor-tante lembrar que as citocinas atuam em comumacordo, em seqncia ou em conflito, numa certa

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resposta imune; por exemplo, a IL-1 pode induzira secreo de IL-2. A IL-2, IL-4 e IL-6 podem fa-zer sinergismo na gerao de linfcitos T citotxi-cos. A IL-4 e o IFN- podem agir contrariamente,um sobre os efeitos do outro, na induo da ex-presso de Classe II sobre as clulas B e na indu-o da secreo de IgE.

A orquestrao simultnea de vrias respostase a redundncia do sistema imune talvez sejammelhor ilustradas pela estrutura de alguns dosreceptores de interleucina. O receptor IL-2 cons-titudo de trs cadeias: , e . A expresso detodas as trs cadeias resulta em receptor de IL-2 dealta afinidade; a expresso de cadeias e resultaapenas em receptor IL-2 de afinidade intermedi-

ria, enquanto a cadeia representa apenas umreceptor de baixa afinidade. Foi recentementemostrado que as mutaes ou extino do recep-tor de IL-2 de cadeia so a base molecular daimunodeficincia grave combinada ligada ao cro-mosssomo X (SCID). De modo interessante, asmutaes nas cadeias ou do receptor de IL-2no resultam em SCID (pelo menos em modelosanimais). Esta discrepncia aparente surge porquea cadeia do receptor de IL-2 tambm parte docomplexo receptor para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15;esta cadeia agora chamada de cadeia comum(c). O receptor de IL-15 compartilha as cadeias e c com o receptor de IL-2. A cadeia do recep-tor de IL-13 idntica cadeia dos receptores

FIGURA 146.1 Modelo de dois sinais para ativao da clula T. Ausncia do segundo sinal resulta emanergia e intolerncia. MHC = complexo de histocompatibilidade principal; RCT = receptor de clula T.

Peptdeoantignico

Primeirosinal

CD4/CD8

Estimulador oualvo

Linfcito T

MHC CD80 ouCD86

Segundosinal

CD28ComplexoRCT/CD3

TABELA 146.1 CITOCINAS SELECIONADAS

MassaCitocina molecular Fonte Efeitos principais

Interleucinas (IL)IL-1 15 17 Moncitos, Febre (pirognio endgeno), sono, anorexia, inflamao, expresso

IL-1 macrfagos de clula endotelial de CD54 e liberao de fator tecidual, ati-vao de linfcito, produo de IL-6 e CSF

IL-2 14 15 Clulas T Induz o crescimento de clula T, co-estimula o crescimento ediferenciao de clula B, aumenta NK, LAK

IL-3 14 28 Clulas T, Induz o crescimento de mastcito, crescimento celularmastcitos hematopoitico pluripotente

IL-4 20 Clulas T, Induz o crescimento de clula T e gerao de LTC, co-estimulamastcitos o crescimento de clula B, sinergiza com IL-3 no crescimento

de mastcito, produo de IgE e IgG4, induz expresso eliberao de CD23, MHC de Classe II nas clulas B, alteraTH para TH2

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TABELA 146.1 CONTINUAO


IL-5 45 Clulas T, Induz a diferenciao de eosinfilos, produo de IgA,mastcitos co-estimula o crescimento de clula B em camundongos

IL-6 23 30 Moncitos, Pirognico, induz o crescimento de plasmacitomas e hibridiomas,fibroblastos, intensifica a produo de Ig, Classe I nos fibroblastos,clulas T sinergiza com IL-2 na produo de protenas da fase aguda(camundongo) pelos hepatcitos, sinergiza com IL-3 no crescimento de clulas

hematopoiticas, induz diferenciao de LTCIL-7 25 Clulas de Induz proliferao de clulas pr e pr-B e timcitos imaturos

medula sseae estromade timo

IL-8 6,5 Moncitos, Induz quimiotaxia e ativao de neutrfilos e clulas T(quimio- clulascina) endoteliais,

macrfagosalveolares,fibroblastos

IL-9 30 40 Clulas T Induz proliferao de algumas clulas T, intensifica o crescimentode mastcitos induzido por IL-3

IL-10 17 21 Clulas T, Classe II do MHC, inibe ativao de CAM, apresentaoclulas B de antgeno, estimula a proliferao de clula B e produoativadas, de Ac, estimula mastcitos, altera TH para TH2moncitos

IL-11 24 Clulas do Estimula produo de Ac, sinergiza com IL-3 na proliferaomicroambiente de megacaricito, estimula progenitores de macrfagohematopoitico

IL-12 75 Moncitos, ma- Ativa NK para secretar IFN-, altera TH para TH1, inibecrfagos, algu- secreo de IgE induzida por IL-4mas clulas B,alguns mastcitos

IL-13 10 Clulas B, Induz secreo de IgEmacrfagos

IL-14 ? Clulas T Induz fator de crescimento das clulas BIL-15 14 15 Clulas no lin- Induz crescimento e citotoxicidade das clulas NK,

fides, msculos diferenciao das clulas NKIL-16 56 Clulas T (pr- Quimiotaxia de CD4, induo de CD25, Classe II do MHC,

formadas em represso de transcrio do HIVCD8)

IL-17 20 30 Clulas CD4 de Co-estimula proliferao de clula T, induz IL-6, IL-8 e secreomemria de G-CSF a partir de clulas epiteliais, endoteliais e fibroblsticas

IL-18 ? ? Induz fator de induo de IFN-, similar a IL-1(nomenooficial)

Continua

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TABELA 146.1 CITOCINAS SELECIONADAS


Interferons (IFN)IFN- 18 20 Leuccitos Inibe replicao viral e crescimento de tumor, expresso de

MHC de Classe I e Classe II, atividade de NK, modula res-posta de Ac

IFN- 20 Fibroblastos Mesmas atividades que IFN-IFN- 20 25 Clulas T, NK Classe I e II de MHC, ativao de macrfago, atividade de

NK, secreo de CD23 e IgE induzida por IL-4, co-estimulacrescimento e diferenciao de clulas B

Fator denecrose tumoral (FNT)FNT- 17 Moncitos, Induz IL-1, molculas de adeso e Classe I de MHC nas

(caquec- macrfagos clulas endoteliais, pirognio, induz GM-CSF, efeitotina) citotxico/citosttico, induz secreo de IFN-

FNT- 25 Clulas T Fator citotxico(linfo-toxina)

Fatores estimulantesde colnias (CSF)GM-CSF 14 35 Clulas T, ma- Induz crescimento de progenitores de granulcitos e moncitos,

crfagos, mo- ativa macrfagos, produo de leucotrienos eosinoflicos,ncitos, clulas atividade tumoricida de moncitosendoteliais

G-CSF 18 22 Moncitos, fibro- Induz crescimento granulocticoblastos, clulasendoteliais

M-CSF 70 90 Moncitos, fibro- Induz crescimento de moncitosblastos, clulasendoteliais

Fatores de transformaode crescimento (TGF)TGF- 5 20 Tumores slidos Induz angiognese, proliferao de ceratincitos, reabsoro

(carcicomas > do osso, crescimento do tumorsarcomas),moncitos

FNT- 25 Plaquetas, placenta, Induz proliferao de fibroblastos; sntese de colgeno e fibronectina;rim, osso, clulas inibe LTC, NK, LAK; inibe proliferao de clulas T e B;T e B intensifica cicatrizao de feridas e angiognese

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TABELA 146.1 CONTINUAO


QuimiocinasC 15 CD8 ativado, Induz quimiotaxia de clulas T e clulas NK

(ausncia NK?, mastcitosdo primei-ro e terceiroresduosde cistenaconserva-dos). Exem-plo: linfotac-tina (LPTN)

C-C Varivel Varivel Induz quimiotaxia de clulas T, clulas NK, basfilos e eosinfilosVriosexemplos:MIP-1 RANTES,MIP-1,Eotaxinas,MCP-1,MCP-3

C-X-C Varivel Varivel Induz quimiotaxia de clulas T, mastcitos, moncitos e eosinfilosVriosexemplos;IL-8, IP-10,SDF-1

C-X3-C Varivel Varivel No bem caracterizados aindaFractal-cinasrecente-mentedescritas

= aumenta; = diminui; Ac = anticorpo; CSF = fator estimulante de colnias; LTC = linfcito T citotxico;G = granulcito; GM = granulcito-macrfago; LAK = exterminadora ativada por linfocina; CAM = complexo deataque de membrana; MHC = complexo de histocompatilidade principal; NK = natural killer exterminadorasnaturais; TH = T auxiliar.

de IL-4. Os receptores de IL-3, IL-5 e GM-CSFpossuem uma cadeia idntica.

Uma nova famlia de citocinas a convenien-temente chamada de quimiocinas; as quimio-cinas induzem a quimiotaxia e a migrao desubtipos de leuccitos. H quatro subtipos de qui-miocinas, que so definidos pelo nmero de ami-nocidos intermedirios entre os dois primeirosresduos de cistena na molcula. Alguns dos re-ceptores nas quimiocinas podem servir como co-receptores para entrada de HIV nos moncitos/macrfagos.

CLULAS T EIMUNIDADE CELULAR

As clulas T maduras adquirem repertrios fun-cionais e aprendem o conceito de prprio no timo.O timo realiza tarefas duais de seleo positiva(clones que reconhecem o Ag/MHC podem proli-ferar, maturar e emigrar para a periferia) e seleonegativa (clones que reagem como se fossem es-tranhos so eliminados). Os mecanismos celular emolecular exatos desta seleo no esto comple-tamente elucidados.

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A clula tronco T, derivada da medula ssea, mi-gra para o timo, durante o desenvolvimento fetal,onde matura e aprende o conceito de prprio.O processo da seleo tmica ocorre e os linfcitosmaduros podem deixar o timo; eles so encontra-dos no sangue perifrico e nos tecidos linfides.Todas as clulas T maduras expressam CD4 ou CD8em um estilo mutuamente exclusivo.

Clulas T-helperAs clulas T que expressam CD4 so geralmen-

te chamadas de linfcitos T-helper (TH), ou seja,linfcitos T-auxiliares. Estas clulas podem ser di-vididas em duas categorias principais, dependendode suas funes, respostas s vrias citocinas e ca-pacidade de secretar citocinas. O pensamento atual que as clulas TH comeam como clulas precur-soras que fabricam IL-2. Na estimulao inicial,estas clulas se desenvolvem em clulas THO, quepodem secretar vrias citocinas, inclusive IFN-,IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10. Dependendo da citocinadisponvel, as clulas THO podem se desenvolverem clulas TH1 ou TH2, com IFN-, favorecendo odesenvolvimento de TH1 e IL-4 e IL-10 favorecen-do o desenvolvimento de TH2. TH1 e TH2 diferemno perfil das citocinas que secretam: as clulas TH1secretam IFN-, enquanto as clulas TH2 secretamIL-4, apesar de ambas secretarem vrias outrascitocinas (por exemplo, IL-3, GM-CSF, FNT-)igualmente bem. Em geral, TH1 favorece a promo-o da imunidade celular, enquanto a TH2 favorecea promoo da imunidade humoral.

O delineamento das respostas de TH1 e TH2 mu-dou o pensamento sobre a relao do sistema imunecom a doena. Uma resposta imune deve ser no ape-nas vigorosa, como tambm apropriada infeco oudoena. Talvez o melhor exemplo desta estratgia sejaa lepra, na qual se acredita, hoje, que a resposta daTH1 resulta em lepra tuberculosa, enquanto a respos-ta da TH2 resulta em lepra lepromatosa. Alm disso,uma resposta de TH1 pode agravar a doena auto-imu-ne, enquanto a resposta da TH2 favorece a secreode IgE e o desenvolvimento de atopia.Clulas T supressoras/citotxicas

As clulas T que expressam CD8 so menosbem caracterizadas do que os subtipos TH, ape-sar de parecer que elas tambm podem ser divi-didas em dois tipos, dependendo das citocinasque secretam, com a segregao sendo idnticaaos subtipos CD4. Foi sugerido que os tipos delinfcitos fossem chamados Tipo 1 e Tipo 2(T1,T2) ao invs de TH1 e TH2, porque a mesmasubdiviso pode ser vista nas clulas CD8.

As clulas T citotxicas (TC) se referem aos linf-citos T citotxicos (LTC ver adiante) restritos ao

MHC especfico de Ag. As clulas CD4 e CD8 po-dem funcionar como LTC, dependendo de reconhe-cerem o MHC de Classe I ou Classe II, respectiva-mente. Vrios tipos de clulas citotxicas ou exter-minadoras so tambm reconhecidos; apenas algu-mas delas expressam marcadores CD8 ou CD4.Clulas exterminadoras

A identificao de cada tipo (dos vrios) depen-de da restrio do MHC, demandas para sensibili-zao, especificidades-alvo e resposta s citocinas.Embora os macrfagos possam ser citotxicos, taltoxicidade inespecfica e resulta da ativao poralgumas citocinas. Os vrios tipos de clulas ex-terminadoras podem ser simplificados em restritasao MHC (por exemplo, LTC) e irrestritas ao MHC(por exemplo, clulas NK). Nenhum tipo requer Ac,complemento ou fagocitose para matar a clula-alvo; ao invs disso, liberam o sinal ltico atravsda membrana da clula-alvo aps estabelecer nti-mo contato clula a clula.

Exterminadoras restritas ao MHC Os lin-fcitos T citotxicos (LTC) so clulas extermina-doras geradas sob sensibilizao especfica ou con-tra clulas que expressam produtos estranhos doMHC (alognicas) ou contra clulas autlogas contanto que estas clulas tenham sido modifica-das por infeco viral ou um hapteno qumico(singnicos). A vida de um LTC tem 3 fases: umaclula precursora pode tornar-se citotxica sob es-timulao apropriada; uma clula efetora diferen-ciou, podendo fazer a lise de seu alvo apropriado;e uma clula de memria, quiescente e no maisestimulada, est pronta para tornar-se uma efetora,sob reestimulao com as clulas originais. As c-lulas intactas so os estimuladores mais potentesna gerao de LTC; o Ag solvel ineficiente, ex-ceto sob certas condies. Conforme mencionadoanteriormente, o Ag processado e um fragmento capturado no sulco que apresenta o Ag do MHC. possvel, agora, identificar os peptdeos que pos-suem encaixe perfeito para vrios hapltipos doMHC. Se tais peptdeos forem usados para estimu-lao, eles podem se encaixar no MHC e, destamaneira, estimular uma resposta da clula T.

Os LTC alognicos podem ser gerados pronta-mente in vitro, em cultura de linfcitos normais comclulas estimuladoras alognicas irradiadas quediferem, em parte ou totalmente, da barreira doMHC. Os LTC alognicos podem ser gerados invivo no transplante de um rgo de doador, cujosprodutos do MHC sejam diferentes daqueles doreceptor e, provavelmente, desempenhem um pa-pel importante na rejeio do transplante de r-gos. A gerao bem-sucedida de LTC requerdois sinais: o sinal antignico (clulas estimu-

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ladoras) e o sinal de amplificao (citocinas). Aao eficiente desses dois sinais requer clulas apre-sentadoras de Ag (CAA), TH e precursores de TC.O sinal de amplificao mediado por citocinasque atuam em seqncia; as mais importantes soIL-1, IL-2 e IL-4. Acredita-se que outras citocinas(inclusive IL-6, IL-7, IL-10 e IL-12) estejam en-volvidas na gerao de LTC, pelo menos in vitro.

Outro tipo de LTC importante na eliminao decertos patgenos intracelulares (especialmente c-lulas infectadas por vrus) o chamado LTC Ag-especfico (LTC singnico). O LTC singnico re-conhece apenas clulas-alvo que expressam o Agusado para sensibilizao em associao com MHC.Tais LTC so gerados contra clulas autlogas, umavez que as clulas no tenham sido modificadaspela infeco viral ou haptenos qumicos. A expres-so dos produtos virais, ou haptenos, na superfciecelular em associao com MHC desencadeia umacascata de diferenciao celular e liberao decitocina e resposta similar ao LTC alognico. Am-bos, LTC alognico e singnico, usam o complexoRCT/CD3 para reconhecimento de clula-alvo.

Exterminadoras irrestritas ao MHC As c-lulas exterminadoras natural killer (NK),diferentemente dos LTC, no necessitam de sensi-bilizao para expressar a funo exterminadora. Asclulas NK constituem 5 a 30% dos linfcitos nor-mais do sangue perifrico. As clulas NK so linf-citos, mas no pertencem s linhagens de clulas Tou B. Portanto, as clulas NK no expressam Ig ouRCT/CD3 na sua superfcie. Os marcadores de su-perfcie que melhor caracterizam as clulas NK soCD2+, CD3, CD4 e CD56+, com um subtipo sen-do CD8+. As clulas NK mataro certas clulasautlogas, alognicas e at tumorais xenognicasindependentemente de seus alvos expressarem ouno MHC; na realidade, elas podem, de preferncia,matar clulas-alvo que expressam pouco ou nenhumMHC de Classe I. A suscetibilidade morte pelasclulas NK pode ser reduzida se a clula-alvo forinduzida a aumentar sua expresso do MHC (porexemplo, por transfeco ou por IFN).

Esta aparente inibio da atividade de matar daNK pela expresso do MHC de Classe I levou identificao de vrios receptores de MHC de Clas-se I na superfcie das clulas NK. Estes receptoresso estruturalmente diferentes do RCT e, em geral,chamados de receptores inibidores de clulas ex-terminadoras (RIE). Enquanto o encaixe do MHCpelo RCT nas clulas T leva ativao da clula T,o encaixe do MHC pela maioria dos RIE leva inibio da atividade da NK, apesar de alguns RIEpoderem levar ativao. RIE tambm foramidentificados nas clulas T. Isto apresenta umenigma interessante: as clulas T possuem recep-

tores diferentes (RCT/CD3 e RIE) para a mesmamolcula (MHC de Classe I), porm com efeitosopostos. No se sabe bem, o que decide se umaclula T ser ativada ou inibida e o resultado podevariar dependendo do clone de clula T.

Acreditou-se, por muito tempo, que as clulasNK eram importantes na monitorao do tumor,porque elas podem matar algumas clulas-alvo tu-morais e porque a maioria dos tumores no possuia expresso do MHC. As clulas NK tambm ma-tam algumas clulas infectadas por vrus e algu-mas bactrias (por exemplo, Salmonella typhi). Aestrutura de reconhecimento de Ag das clulas NKpermanece evasiva.

Alm de sua propriedade de matar, as clulasNK podem secretar vrias citocinas, IFN- eGM-CSF (fator estimulante de colnias de granu-lcitos e macrfagos) em particular. As clulas NKpodem ser a fonte mais potente de IFN-. Por se-cretar IFN-, as clulas NK podem influenciar osistema imune adaptativo, por favorecer a diferen-ciao de TH1 e inibir a diferenciao de TH2.Citotoxicidade mediada por cluladependente de anticorpo

As clulas NK expressam CD16, um receptorpara IgG-Fc (ver Estrutura de Anticorpos, adiante)e pode usar este receptor para mediar um outro tipode exterminadora no restrita ao MHC. A cito-toxicidade mediada por clula dependente de Ac(CCDA) depende da presena de Ac para reconhe-cer uma clula-alvo (portanto, a especificidade daCCDA conferida pela especificidade do Ag). Apsligar seu Ag, a regio Fc do anticorpo fica expostae ligar seu receptor sobre a clula NK, para for-mar uma ponte. Uma vez formada a ponte, um si-nal ltico pouco compreendido liberado para aclula-alvo, resultando em morte.

Uma forma interessante de CCDA chamadade CCDA inversa. Certas clulas exterminadoras,inclusive os LTC restritos ao MHC, que expres-sam o CD3 em suas superfcies, podem perder aespecificidade na presena de anticorpos anti-CD3.O anti-CD3 une-se ao seu ligante na superficie daclula exterminadora, deixando sua poro Fc li-vre para ligar-se s clulas-alvo que expressam re-ceptores Fc. Novamente, uma vez formada a pon-te, o sinal ltico liberado para a clula-alvo quecarrega Fc. Provou-se que algumas formas deCCDA so teis para ter como alvo as clulas tu-morais in vivo, como uma forma de imunoterapia.Exterminadoras T irrestritas ao MHC

Alm das clulas NK que so CD3 RCT CD56+,outro subtipo CD3+ CD56+ e pode expressar CD2,CD5, CD8. A maioria so RCT-, apesar de al-

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guns clones RCT- terem sido identificados. Estesubtipo pode mediar alguma atividade espontneasimilar da NK e pode aumentar tal atividade apsestimulao com IL-2. Um outro subtipo de clu-las T (CD3+ RCT- CD4 CD8 CD56 CD16)pode ser citotxico, apesar da maioria ser clonesou linhagens de clulas. Deve-se verificar se os lin-fcitos recm-isolados deste fentipo so ou noespontaneamente citotxicos.

Exterminadoras ativadaspor linfocinas

Alguns linfcitos em cultura com IL-2 se transfor-mam em potentes exterminadoras ativadas por linfo-cinas (LAK), capazes de matar um amplo espectrode clulas-alvo tumorais, assim como linfcitos aut-logos que foram modificados pela cultura, alguns v-rus ou haptenos. As LAK so vistas como um fen-meno ao invs de um nico subtipo de linfcitos. Osprecursores de LAK so heterogneos mas podemser divididos em duas categorias maiores: Tipo NK eTipo T. Em geral, concorda-se que as clulas NK cls-sicas constituem os principais precursores de LAKno sangue perifrico, mas isto pode no ser verdadei-ro nos tecidos extravasculares.Teste de imunidade celular

A avaliao quantitativa mnima da imunidadecelular deve incluir contagem de linfcitos, nme-ro de subtipos de clulas T (CD3, CD4, CD8) enmero de clulas NK pela anlise de fluorescn-cia. A avaliao qualitativa inclui testes cutneosde hipersensibilidade do tipo tardia (HTT) e os se-guintes testes in vitro: 1. proliferao em respostaao Ag solvel, ao Ac anti-CD3 e ao alo-Ag; 2. aatividade ltica das clulas NK, tanto espontanea-mente como aps a estimulao com IL-2 ou IFN;3. capacidade de elaborar citocinas com nfase emIFN-, FNT-, IL-2 e IL-4; e 4. capacidade de ge-rar LTC restritos ao MHC. Uma anlise posteriordepender dos resultados destes testes. O teste com-pleto da imunidade celular est limitado aos labo-ratrios de pesquisa.

Testes cutneos de HTT estabelecem a norma-lidade de alguns aspectos do sistema de imunidadecelular. Entretanto, eles no testam o estado de c-lulas CD8, clulas CD4 virgens, clulas NK e CAAalm das clulas de Langerhans. Por exemplo, umpaciente pode ter ausncia completa de clulas NKe ainda ter HTT normal. Assim sendo, enquantoum teste cutneo de HTT negativo indica imunida-de celular anormal, o contrrio no verdadeiro(ver REDES IMUNOLGICAS, adiante).

Os testes cutneos de HTT devem ser lidosem 48h. Uma resposta precoce pode ser devido reao de Arthus (que comea 4 a 6h aps o

teste e pode permanecer at 24h). Tal reao ocor-re devido presena de Ac que se liga ao Ag inje-tado, resultando em formao do complexo imune,ativao do complemento e quimiotaxia de neutr-filos. O infiltrado celular na reao de Arthus con-siste principalmente de neutrfilos, enquanto o in-filtrado na HTT composto de clulas mononu-cleares. A resposta de HTT comea a se resolveraps 48h e se algum ler o teste cutneo s 72h,uma reao positiva limtrofe (> 5mm de insensi-bilidade) pode parecer negativa.

REDES IMUNOLGICAS

O sistema imune opera como um todo e nenhumcomponente opera com autonomia. Em qualquerresposta imune, os componentes trabalham em co-mum acordo, em seqncia ou em conflito, comoexemplificado pela capacidade do sistema imunede eliminar microrganismos. Os microrganismosextracelulares (na maioria, bactrias encapsuladas)necessitam apenas ser fagocitados para ser digeri-dos; entretanto, os microrganismos intracelulares(por exemplo, micobactrias) so prontamente in-geridos, mas no podem ser digeridos, a menos queo macrfago receba um sinal de ativao.

A estratgia para eliminar os microrganismosextracelulares , portanto, direcionada fagocito-se, que facilitada pela opsonizao (revestimen-to de um microrganismo com Ac e/ou produtos decomplemento). Como a maioria dos fagcitos pos-sui receptores para a poro Fc do Ac e para pro-dutos de C3, a presena dessas molculas numabactria facilita sua aderncia e ingesto. Esta res-posta imune simples depende da sntese bem-sucedida de Ac, da ativao da cascata do comple-mento e de um sistema fagocitrio intacto. Os Acso produzidos pelas clulas B, ainda que as clu-las B estejam sujeitas a auxlio e supresso pelasclulas T. Alm disso, as clulas fagocitrias sorecrutadas pelos fatores quimiotticos, alguns dosquais so produzidos pelas clulas T.

A estratgia para eliminar alguns microrganis-mos intracelulares que infectam fagcitos envolvea ativao de clulas hospedeiras, que se tornamarmadas e capazes de matar estes microrganis-mos de maneira inespecfica. A capacidade de ati-var macrfagos est no centro da tpica reao dehipersensibilidade do tipo tardia (HTT) e o testecutneo um exemplo excelente das vrias casca-tas envolvidas numa dada resposta imune. A pre-missa de um teste cutneo de HTT que a injeointradrmica de um Ag, ao qual o paciente foi ex-posto previamente, leva insensibilidade local em48h. A intrincada rede envolvida em tal respostaest ilustrada na FIGURA 146.2. Aps a injeo, as

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clulas de Langerhans, na pele, captam o Ag, pro-cessam e apresentam-no (formam um complexocom MHC de Classe II) a uma clula CD4+ que foiexposta previamente ao Ag (isto , uma clula dememria de vida longa). Assim que a clula CD4+prende o complexo Ag-MHC, ela expressa recep-tores de IL-2 e libera vrias citocinas (por exem-plo, IFN-, IL-2 e fatores quimiotticos de linfci-to e macrfago). O IFN- induz as clulas endote-liais a aumentarem sua expresso de molculas deadeso, facilitando, assim, o ingresso de linfcitose macrfagos atravs da barreira endotelial. A IL-2e o IFN- tambm atuam como sinais de prolifera-o/diferenciao, permitindo a expanso dosclones de memria de clulas T e das clulas T re-cm-chegadas. Quando os macrfagos chegam aolocal da injeo, so impedidos de sair pelos fato-res inibidores da migrao (MIF), secretados pelasclulas T ativadas. O IFN- e GM-CSF, ambos se-cretados pelas clulas T, atuam como fatoresativadores de macrfago (MAF). Os macrfagosativados agora esto armados e podem matar mi-

crorganismos intracelulares e quaisquer clulas tu-morais circunvizinhas.

Os macrfagos ativados secretam IL-1 e FNT-,que potencializam a secreo de IFN- e GM-CSF,aumentam a expresso de molculas de adernciasobre as clulas endoteliais e permitem que estas c-lulas secretem o fator tecidual, que desencadeia acascata da coagulao, terminando na deposio defibrina. Concomitantemente, os linfcitos ativadossecretam fator indutor pr-coagulante de macrfa-go (MPIF), que permite a expresso da atividadepr-coagulante de macrfago (MPCA) sobre os ma-crfagos ativados; a MPCA tambm ativa a casca-ta da coagulao resultando em deposio de fibri-na. A deposio de fibrina responsvel pela in-sensibilidade vista nos testes cutneos de HTT.

A via da HTT importante para eliminar mi-crorganismos que infectam clulas fagocitrias. Al-guns microrganismos (por exemplo, vrus) podeminfectar clulas que no possuem o mecanismoltico e, portanto, no podem ser ativadas para me-diar a morte intracelular. Tais patgenos so elimi-

FIGURA 146.2 Resposta injeo intradrmica de antgeno. Ag = antgeno; CD = grupos de diferen-ciao; GM-CSF = fator estimulante de colnia de granulcitos e macrfagos; IFN = interferon;IL = interleucina; MAF = fator ativador de macrfago; MIF = fator inibidor da migrao; MPCA = ativi-dade pr-coagulante de macrfago; MPIF = fator indutor pr-coagulante de macrfago; M = macrfa-go; T = linfcito T; RCT = receptor de clula T; FNT = fator de necrose tumoral.

Memriade CD4

Clulasendoteliais

Antgenos de ativao

T MMolculas de adesoAntgenos de ativao

IFN- Fatoresquimiotticos IL-1, FNT

Morteintracelular

Lisetumoral

Granuloma

M ativadoMIF

MAF(GM-CSF

IFN-)

IL-2

CD4

Ag-Classe II

RCT/CD3 Diferenciao

de proliferaoMPIF IL-1

TNF

FatortecidualClulas endoteliais

Deposio defibrina

Cascata dacoagulao

Ag

Processa-mento de Ag

MPCA

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nados por LTC. Aps a infeco por vrus, as clu-las expressaro o Ag viral sobre sua superfcie emassociao com o MHC. Este complexo vrus-MHCestimular a gerao de LTC singnicos que mata-ro as clulas que o expressam. Dependendo doproduto viral estar associado ao MHC de Classe Iou II, o LTC pertencer aos subtipos CD8 e CD4,respectivamente. Como discutido anteriormente, aassociao com cada uma das classes do MHC de-pende da via processadora de Ag; por exemplo, amaioria dos LTC gerados contra o vrus do saram-po e do herpes simples pertence ao subtipo CD4.Na infeco pelo vrus da influenza, os LTC diri-gidos contra o Ag nucleoproteico so CD8, en-quanto aqueles dirigidos contra o Ag hemaglutininaso CD4.

CLULAS B EIMUNIDADE HUMORALAs clulas B constituem 5 a 15% dos linfcitos

e so morfologicamente indistinguveis das clu-las T. Entretanto, as clulas B podem ser fenotipi-camente distinguidas pela Ig de superfcie (IgMde superfcie nas clulas B imaturas; IgM de su-perfcie e IgD de superfcie nas clulas B madu-ras inalteradas); IgG de superfcie, IgA de super-fcie ou IgE de superfcie nas clulas B alteradas)e por CD19, CD20, CD21 (CR2), CD49c, CD72e CD80. As clulas B podem tambm expressarMHC de Classe II e uma variedade de outros CDno especficos s clulas B. Nos linfonodos, asclulas B so encontradas na rea cortical subcap-sular externa, nos folculos primrio e secundrioe cordes medulares; no bao, elas compreendema zona marginal e folculos.

As clulas B parecem se desenvolver numasrie de etapas programadas. Estas etapas ini-ciam-se na medula ssea com a clula-troncocomprometida, continuam pelos estgios iniciaise finais da clula pr-B (com rearranjo de cadeiagnica pesada D-J) e o estgio da clula pr-B(com rearranjo de cadeia gnica pesada V-DJ bem-sucedido e aparncia de cadeias de superfciecelular e citoplasmticas) e, finalmente, resul-tam na clula B imatura (com rearranjo de ca-deia leve V-J e aparncia de IgM de superfciecelular). No se sabe se o Ag desempenha umpapel no decorrer desta seqncia, mas a intera-o de clulas B imaturas com o Ag leva ina-tivao clonal ou tolerncia. As clulas B imatu-ras que no so inativadas podem continuar a sedesenvolver em clulas B maduras inalteradas edeixam a medula para entrar nos rgos linfi-des perifricos. Ali, a interao entre IgG de su-

perfcie e Ag estranhos as converte em linfoblas-tos. Finalmente diferenciadas, estas clulas B setornam clulas plasmticas, que secretam Ig deuma nica classe.

As clulas B nos tecidos perifricos estopr-comprometidas em responder a um nmero li-mitado de Ag. A primeira interao Ag-clula B conhecida como a resposta imune primria, eas clulas B comprometidas que respondem a esteAg so submetidas diferenciao e proliferaoclonal. Algumas se tornam clulas de memria;outras se diferenciam em clulas plasmticas ma-duras que sintetizam Ac. As principais caracters-ticas da resposta imune primria so um perodolatente antes do aparecimento de Ac, a produode apenas uma pequena quantidade de Ac, ini-cialmente IgM e, ento, uma alterao do istipode Ig (com auxlio da clula T) para IgG, IgA ouIgE. Isto leva criao de muitas clulas de me-mria capazes de resposta futura ao mesmo Ag.

A resposta imune secundria (anamnstica oubooster de reforo) ocorre durante encontrossubseqentes com o mesmo Ag. As principais ca-ractersticas incluem a rpida proliferao de clu-las B, diferenciao rpida em plasmcitos madu-ros e a produo imediata de grandes quantidadesde Ac, principalmente IgG, que so liberados parao sangue e outros tecidos do organismo, onde po-dem encontrar e reagir efetivamente com o Ac.

IgM, IgG e IgA podem ser geradas contra omesmo Ag. Assim sendo, as clulas B derivadas deuma nica clula B madura inalterada podem sediferenciar numa famlia de clulas B geneticamen-te programada para sintetizar Ac de uma nicaespecifidade antignica, com clones representati-vos comprometidos com a produo de cada clas-se de Ig (por exemplo, IgM, IgG, IgA).

As clulas B podem responder ao Ag de ma-neira T-dependente ou T-independente. Os Ag T-independentes (por exemplo, polissacardeospneumoccicos, lipopolissacardeos da Escherichiacoli e polivinil pirrolidina) possuem alto peso mo-lecular com determinantes antignicos linearmentearranjados repetidos e so altamente resistentes degradao por enzimas corpreas. Os Ag T-in-dependentes evocam primariamente uma respos-ta de IgM.

Os Ag mais naturais so T-dependentes e neces-sitam de processamento de Ag por clulas que apre-sentam Ag (CAA). Estas CAA apresentam os Ag aambas as clulas, T e B. As clulas T liberamcitocinas que fazem com que a clula B respondaao Ag fabricante de Ac. Durante a estimulao an-tignica das clulas B, ocorre uma mudana na pro-duo de IgM para IgG. Esta mudana depen-dente da clula T helper (TH) e pode necessitar

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s

s

s

F(ab)2 Fab

Fc

VH

CH1

CH2

CH3

VL

CLRegieshipervariveis

Regio da dobradiaRegio de ativao

do complemento

Regio de ligao do Fc

de diferentes subtipos de clulas TH e citocinas es-pecficas. Por exemplo, IL-4 ou IL-13 so neces-srias para alternar de IgM para IgE.Antgenos e anticorpos

Estrutura do Ag e antigenicidade Um Ag uma substncia que pode evocar respostas imunesespecficas. Uma vez formados, os Ac podem secombinar com Ag especficos, muito semelhante apeas de um quebra-cabeas. Os Ac reconhecem oslocais de combinao dos Ag, que so configura-es especficas (eptopos ou determinantes antig-nicos) presentes nas superfcies de grandes mol-culas de alto peso molecular (por exemplo, prote-nas, polissacardeos e cidos nucleicos). A presenade um tal eptopo torna uma molcula um Ag.Os locais de combinao de Ac e Ag adaptam-se fir-memente com uma grande fora de atrao, porqueas reas de ligao presentes na superfcie de cadamolcula so relativamente extensas. A mesma mo-lcula de Ac tambm pode realizar reao cruzadacom Ag relacionados, se seus determinantes de su-perfcie forem suficientemente semelhantes aos de-terminantes presentes no Ag original.

As substncias so imunognicas (antignicas) seo sistema imune for capaz de reconhecer os determi-nantes antignicos como estranhos (no prprios)e o peso molecular da substncia for suficientementegrande. Um hapteno uma substncia de peso mole-cular mais baixo que um Ag, que pode reagir especi-ficamente com o Ac, mas incapaz de induzir forma-o de Ac, a menos que se ligue a uma outra mol-cula, geralmente uma protena (protena carreadora);por exemplo, a penicilina um hapteno que pode seligar sozinho albumina.

Estrutura dos anticorpos (ver FIG. 146.3) As molculas de Ac so Ig que possuem uma se-qncia particular de aminocidos e estrutura terci-ria para se ligar a uma estrutura complementar no

Ag. Apesar de todas as Ig serem provavelmente Ac,no sempre possvel conhecer o Ag ao qual cadaIg direcionada. A reao Ag-Ac pode desempe-nhar um papel especfico na proteo do hospedei-ro contra vrus, bactrias e outros patgenos. As Igso responsveis pela maior parte da frao de -globulina das protenas plasmticas.

As Ig so notavelmente heterogneas e coleti-vamente podem se combinar com um nmero qua-se ilimitado de Ag, ainda compartilhar algumas pro-priedades comuns. Dentro de cada classe, a Igmonomrica possui uma estrutura similar. Cadamolcula composta de quatro cadeias de poli-peptdeos duas cadeias pesadas idnticas eduas cadeias leves idnticas. As cadeias pesadaspossuem, cada uma, pesos moleculares de cercade 50.000 a 70.000 dltons e as cadeias levespossuem cada uma pesos moleculares de cerca de23.000 dltons. As ligaes de dissulfeto ligam ascadeias e foram a molcula para a configurao Ycomumente reconhecida.

A molcula de Ig em forma de Y dividida emregies varivel (V) e constante (C). A regio Vest localizada nas extremidades distais dos bra-os do Y e assim chamada devido alta diversi-dade de aminocidos encontrados ali que, por suavez, determinam a capacidade da Ig de se combi-nar com Ag. A regio C, proximal ao stio de com-binao de Ag, contm uma seqncia relativamen-te constante de aminocidos, que diferente paracada classe de Ig (ver tambm Imunidade Espec-fica [Aprendida], anteriormente).

As regies hipervariveis dentro da regio Vcontm os determinantes idiotpicos, aos quais Acnaturais (chamados Ac antiidiotpicos) podem seligar. A ligao do anticorpo antiidiotpico com seudeterminante idiotpico importante na regulaodas respostas da clula B. Em contraste, os deter-minantes alotpicos na regio C do origem ao Ac

FIGURA 146.3 Molcula de imunoglobina mostrando as cadeias pesadas e leves. CH = regio cons-tante da cadeia pesada; CL = regio constante da cadeia leve; Fab = fragmento ligante do antgeno;Fc = fragmento cristalizvel; VH = regio varivel da cadeia pesada; VL = regio varivel da cadeia leve.

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antialotpico, que classe-especfico. Sendo assim,cada clone de clulas B produz sua prpria Ig espe-cfica, apresentando uma seqncia especfica deaminocidos que combina com uma configuraode Ag em particular. Entretanto, membros deste clo-ne podem mudar a classe da molcula de Ig, masainda iro conservar a cadeia leve e as regies V.

As molculas de Ac foram fragmentadas usan-do-se enzimas proteolticas para estudar a relaode estrutura e funo (ver FIG. 146.3). A papanacliva a Ig em dois fragmentos univalentes, Fab(ligante ao Ag) e um fragmento nico, Fc (cristali-zvel). O Fab consiste em uma cadeia leve e umfragmento de cadeia pesada, contendo as regiesV das molculas de Ig (os stios de combinao).O Fc contm a maior parte da regio C; este frag-mento responsvel pela ativao do complemen-to e se une aos receptores de Fc nos fagcitos. Apepsina produz um fragmento designado F(ab)2que consiste em 2 Fab e uma parte da cadeia pesa-da com ligaes de dissulfeto.

Cada classe principal de Ig no homem possui umacadeia pesada correpondente: as cadeias pesadas ,, , e so encontradas na IgM, IgG, IgA, IgE eIgD, respectivamente. H apenas dois tipos de ca-deias leves, e , encontradas nas cinco classes daIg humana. Portanto, h dez tipos diferentes de mo-lculas de Ig (por exemplo, IgG-, IgG-). Trs classesde Ig existem apenas na forma monomrica (IgG,IgD e IgE). A IgM circula numa forma penta oumonomrica. Como um pentmero, a IgM contmcinco molculas em forma de Y (10 cadeias pesadase 10 cadeias leves). A IgA ocorre como um monmero,um dmero e um trmero. A IgG possui quatrosubclasses (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4); a IgA possuiduas subclasses (IgA1 e IgA2). As funes biolgi-cas especficas esto comeando a ser associadas svrias subclasses (por exemplo, IgG4 no fixa com-plemento, nem se liga a moncitos, e a IgG3 possuimeia-vida significativamente mais curta que as ou-tras trs subclasses da IgG).

Tem-se identificado estruturas adicionais. Ascadeias de unio (J) unem as cinco subunidades deIgM, bem como as subunidades de IgA. A IgA se-cretora possui uma cadeia polipeptdica adicional,o componente secretor (CS), produzido pelas clu-las epiteliais e adicionado molcula de IgA apsa sntese de IgA.

Os coeficientes de sedimentao, determinadospor anlise de ultracentrifugao, tm sido utiliza-dos tradicionalmente para denotar cada classe deIg. A IgM tm o maior coeficiente de sedimenta-o em 19S e a IgG possui um coeficiente de apro-ximadamente 7S.

Propriedades biolgicas de anticorpos A es-trutura dos aminocidos na regio C da cadeia pe-

sada determina o istipo daquela classe de Ig. Cadaclasse de Ig cumpre funes diferentes.

A IgM, o primeiro Ac formado aps imuniza-o primria (exposio ao novo Ag), protege oespao intravascular da doena. As molculaspentamricas de IgM ativam prontamente o com-plemento e servem como opsonizantes e aglutina-dores para auxiliar o sistema fagocitrio na elimi-nao de vrios tipos de microrganismos. As iso-hemaglutininas e muitos Ac para microrganismosGram-negativos so IgM. A IgM monomrica atuacomo um receptor de Ag na membrana da superf-cie da clula B.

A IgG, o tipo mais prevalente de Ac srico, encontrada nos espaos extravasculares; produ-zida quando os ttulos de IgM comeam a diminuiraps a imunizao primria. A IgG a principal Igproduzida aps a reimunizao (resposta imune damemria ou resposta imune secundria). A IgGprotege os tecidos das bactrias, vrus e toxinas.A IgG a nica Ig que cruza a placenta. As dife-rentes subclasses de IgG neutralizam as toxinasbacterianas, ativam o complemento e facilitam afagocitose atravs da opsonizao. A -globulinacomercial quase inteiramente constituda por IgG,com pequenas quantidades de outras Ig.

A IgA encontrada nas secrees das mucosas(saliva, lgrimas, tratos respiratrio, GU e GI ecolostro), onde a IgA constitui uma defesa antibac-teriana e antiviral inicial. A IgA secretora sinteti-zada nas regies subepiteliais dos tratos GI e respi-ratrio, estando presente em combinao com ocomponente secretor (CS) produzido localmente.As poucas clulas produtoras de IgA so encontra-das nos lifonodos e no bao. A IgA srica no con-tm CS. A IgA srica fornece proteo contraBrucella, difteria e poliomielite.

A IgD est presente no soro em concentraesextremamente baixas, embora aparea na superf-cie das clulas B em desenvolvimento, podendoser importante em seu crescimento e desenvol-vimento.

A IgE (anticorpo da reagina, sensibilizador cu-tneo ou anafiltico), como a IgA, encontradaprincipalmente nas secrees mucosas respiratriase GI. No soro, a IgE est presente em concentra-es muito baixas. A IgE interage com os mastci-tos; a ligao de duas molculas de IgE peloalrgeno pode causar desgranulao das clulas,com a liberao dos mediadores qumicos que cau-sam uma resposta alrgica. Os nveis de IgE soelevados nas doenas atpicas (por exemplo, asmaalrgica ou extrnseca, febre do feno e dermatiteatpica), doenas parasitrias, mal de Hodgkin avan-ado e no mieloma monoclonal de IgE. A IgE podeter um papel benfico na defesa contra parasitas.

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Ensaios para imunoglobulinasIgG, IgM e IgA esto presentes no soro em con-

centraes altas o suficiente para poderem ser quan-tificadas por vrias tcnicas que mensuram qualquerAg. Uma tcnica mais antiga a imunodifuso radial(tcnica de Mancini), na qual o soro contendo Ag colocado num alvolo de uma placa de gar conten-do Ac; o tamanho dos arcos de precipitina que seformam no gar proporcional concentrao deAg no soro. Para quantificar as concentraes espe-cficas de muitas protenas sricas, inclusive Ig,muitos laboratrios esto usando, atualmente, a ne-felometria, um mtodo rpido e altamente reprodu-zvel que utiliza o princpio da disperso molecularda luz. A imunoeletroforese tambm utilizada, oca-sionalmente, para identificar Ig, particularmente Igmonoclonal (ver MIELOMA MLTIPLO no Cap. 140).A IgE est presente no soro em quantidades to pe-quenas que deve ser medida por radioimunoensaioou por ensaio imunoabsorvente ligado enzima(ELISA). A IgE dirigida contra Ag especfico me-dida utilizando-se o teste radioalergoabsorvente(RAST ver Cap. 148). As subclasses de Ig podemser medidas por radioimunoensaio ou ELISA.Anticorpos monoclonais

Os Ac in vivo quase sempre so policlonais (pro-duzidos por > 1 clone), exceto no caso de uma ga-mopatia monoclonal. Da mesma forma, at recen-temente, os Ac produzidos em animais para testesdiagnsticos eram policlonais. A tcnica do hibri-doma permite a produo de grande quantidade deAc monoclonal em animais. Primeiro, um camun-dongo imunizado com o Ag desejado. Quando ocamundongo produz Ac, seu bao removido parapreparar uma suspenso de clulas, algumas dasquais produzem o Ac desejado. Ento, estas clu-las que produzem Ac so fundidas com uma linhacelular de mieloma que foi mantida em culturatecidual e no produz anticorpo. As clulas fun-didas individualmente que produzem o Ac mono-clonal desejado so isoladas, cultivadas em cul-tura tecidual para aumentar o nmero de clulas,e reinjetadas no peritnio do camundongo.O lquido asctico contendo o Ac monoclonalpode ser facilmente produzido e coletado paraproporcionar altas concentraes de Ac. Os la-boratrios de fermentao produzem preparaescomerciais de Ac monoclonais.

Os Ac monoclonais so agora amplamente uti-lizados para: 1. medida de nveis sricos de pro-tenas e drogas; 2. tipagem de tecidos e sangue;3. identificao de agentes infecciosos; 4. iden-tificao de grupos de diferenciao (CD) paraclassificao e acompanhamento de leucemias e

linfomas; 5. identificao de antgenos tumorais;e 6. identificao de auto-anticorpos numa va-riedade de doenas. O uso do Ac monoclonalfavoreceu a identificao da mirade de clulasenvolvidas na resposta imune.

REGULAO DERESPOSTAS IMUNES HUMORAIS

A capacidade de organizar uma resposta imunehumoral , em grande parte, determinada genetica-mente. Os genes do MHC regulam o reconheci-mento do Ag pelas clulas T. Tambm so impor-tantes a capacidade das clulas apresentadoras deAg (CAA) apontarem o Ag e o potencial da clulaB em produzir Ac.

O controle da resposta imune crtico. De outromodo, a produo ilimitada de Ac (particularmenteao Ag prprio) poderia levar autodestruio. A res-posta imune humoral regulada, primeiro, pelo de-saparecimento natural da substncia estranha esti-mulante (por exemplo, bactria) na medida em queela eliminada do corpo. A regulao adicional pelo Ac e clulas T, pela rede idiotpica de Ac e pe-las citocinas. O Ag pode realizar uma ligao cruza-da com o receptor de Ag especfico nas clulas Bpara alguns receptores Fc e, deste modo, suprimira ativao das clulas B inalteradas. O Ac anti-idiotpico reage com os determinantes idiotpicos naregio V da molcula de Ig. Isto ocorre porquea regio V de cada molcula de Ac nica para o Acproduzido por aquele clone. Por sua vez, cadaAc antiidiotpico pode possuir idiotipos que seroreconhecidos por outros Ac antiidiotpicos e o pro-cesso de uma Ig reagindo com outra pode continuar.Desta maneira, o Ac antiidiotpico pode suprimir aproduo de Ac idiotpico pelo bloqueio de recepto-res nas clulas B e T. Este fenmeno explica como adoena do Rh no recm-nascido pode ser evitadaatravs da administrao passiva de Ac IgG anti-Rh(anti-D) me.

SISTEMACOMPLEMENTO

um sistema de > 34 protenas interagindo numacascata (semelhante do sistema de coagula-o) que leva a uma variedade de processos bio-lgicos.Muitas protenas do complemento so enzimas

que existem no soro como precursores inativos(zimgenos); muitas outras esto presentes nas su-perfcies celulares. As protenas do complementoconstituem cerca de 10% das protenas sricas, com

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o terceiro componente (C3) presente na maior par-te da concentrao (cerca de 1,5mg/mL). Quantoaos componentes do sistema complemento, ver TA-BELAS 146.2 e 146.3.

As trs vias de ativao do complemento sochamadas de clssica, alternativa e lectina ligantea manan (LLM) (ver FIG. 146.4). Todas so dire-cionadas nica etapa mais importante da ativa-o, a clivagem de C3. A via final comum cha-mada de via terminal ou complexo de ataque demembrana (CAM).

Nomenclatura Os componentes da via clssi-ca esto rotulados com uma letra C e um nmero(por exemplo, C1, C3). Devido seqncia na qualeles foram identificados, os primeiros quatro com-ponentes so numerados C1, C4, C2 e C3. Os com-ponentes da via alternativa receberam letras (porexemplo, B, P, D). Alguns componentes so chama-dos de Fatores (por exemplo, Fator B, Fator D).Os componentes ou complexos ativados possuemuma barra sobre eles para indicar ativao (por exem-plo, , , , ). Os fragmentos de clivagemso designados como uma letra minscula aps ocomponente (por exemplo, C3a e C3b so fragmen-tos de C3). O C3b inativo designado como iC3b.As cadeias de polipeptdeos de protenas do com-plemento so designadas como uma letra grega apso componente (por exemplo, C3 e C3 so as ca-deias e de C3). Os receptores de membrana ce-lular para C3 so abreviados CR1, CR2, CR3 e CR4.Via clssica

Ativao A via clssica (ver FIG. 146.5) ati-vada normalmente pelos Ac que se fixam ao com-plemento (Ac que se liga ao complemento), queest nos complexos Ag-Ac ou aos quais o Ac (IgGou IgM) est agregado. Sendo assim, a via clssicasatisfaz a imunidade especfica porque apenas Acde classes especficas, formado em resposta esti-

mulao de Ag, capaz de ativar esta via. A ma-cromolcula C1 um complexo dependente de Ca++de uma molcula de C1q, duas de C1r e duas deC1s. A macromolcula C1 permanece intacta ape-nas quando Ca++ estiver presente; de outro modo,as subunidades individuais se dissociam uma daoutra. A ativao ocorre quando dois dos seis mo-nmeros de C1q se ligam s regies Fc de duasmolculas de IgG ou a uma molcula de IgMpentamrica. As duas molculas de IgG devem serapropriadamente espaadas para causar ativao,enquanto uma molcula pentamrica nica de IgMpossui aquela proximidade em sua estrutura. Por-tanto, a IgM muito mais eficiente na ativao docomplemento do que a IgG. A atividade da IgG estna ordem IgG3 > IgG1 > IgG2. A IgG4 no fixa ocomplemento.

Uma vez a Ig estando unida ao C1q, a molculaC1q submetida a uma mudana na estruturaterciria, causando ativao autocataltica de C1rpara . O C1r, ento, cliva uma ligao em C1spara produzir . Nenhum fragmento de clivagem liberado quando C1r ou C1s so clivados.

A tambm chamada de esterase. A pode clivar C4 em C4a e C4b. O C4b, o principalfragmento de clivagem, se liga membrana se estaestiver presente. O pode clivar C2 livre paraproduzir C2a e C2b, que um processo ineficaz,ou clivar C2 em um complexo C4b,C2 para produ-zir C4b,C2a e C2b livre, que um processo muitoeficiente. O C2a o principal fragmento de cliva-gem de C2. Se C2 livre tiver sido clivado, entoC2a deve se unir a C4b para formar um complexoC4b,2a ou o C2a degradar e ficar inativo. C4b,2a a via clssica da C3 convertase, que pode clivarC3 em C3a e C3b. O C2a contm o stio enzimti-co para clivagem de C3. C4b,2a necessita da pre-sena de magnsio e se degrada, com o decorrer dotempo, em temperaturas fisiolgicas.

FIGURA 146.4 Vias do complemento. Os componentes esto relacionados entre parnteses; as pro-tenas reguladoras esto colocadas entre colchetes em itlico. LLM= lectina ligante a manan.

Complexosantgeno-anticorpo

Ativao davia clssica(C1,C4,C2)

[C1INH,C4BP,I]

Carboidratos Ativao da via de LLM(LLM, MASP-1, MASP-2)

Clivagemde C3

Via terminal(C3,C5,C6,C7,C8,C9)

[CD59, HRF]

Lise

Substncias naturais(por exemplo, paredes de

fungos, hemcias de coelhos)

Ativao da viaalternativa

(C3b,B,P,D)[H,I]

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A via clssica tambm pode ser ativada por me-canismos independentes de Ac. A heparina (um an-ticoagulante polianinico) e a protamina (um poli-ction usado para bloquear a heparina), quandopresentes em concentraes equimolares, podemativar a via clssica. Pensou-se que vrios outros

polinions (por exemplo, DNA e RNA) fossemcapazes de reagir diretamente com o C1q para ati-var a via clssica. A protena C-reativa capaz delevar ativao da via clssica sem a presena deAc. As vias de desvio de C1 tambm foram des-critas, as quais no utilizam componentes da via

TABELA 146.2 COMPONENTES DO COMPLEMENTO E PROTENAS REGULADORAS

ConcentraoNmero de Peso plasmticacadeias na molecular ou srica

Nome do molcula (dlton (g/mL Fragmentoscomponente ativa aproximado) aproximado) de clivagem Cromossomo

Via C1q 18 410.000 70 300 1clssica C1r 1 83.000 34 100 12precoce C1s 1 85.000 30 80 12

C 4 3 204.000 350 600 C4a, C4b, 6C4c, C4d,

C2 1 102.000 15 30 C2a, C2b 6Terceiro C3 2 190.000 1.200 1.500 C3a, C3b, 19

componente C3c, C3d,C3f, C3g,C3dg,C3d-KiC3b

Complexo de C5 2 196.000 70 85 C5a, C5b 9ataque C6 1 125.000 60 70 5de mem- C7 1 120.000 55 70 5brana C8 3 150.000 55 80 1,9(complexo C9 1 66.000 50 160 5de comple-mento ter-minal)

Via Fator B 1 100.000 140 240 Ba, Bb 6alternativa P 4 224.000 20 30 X

Fator D 1 24.000 1 2 ?

Via da Lectina ligante 18 540.000 1 10lectina a mananligante MASP-1 1 94.000 ?a manan MASP-2 1 76.000 ?

Controle C1INH 1 105.000 180 275 11da via C4BP 7 550.000 250 1clssica

Controle Fator H 1 150.000 300 560 1da via Fator I 2 100.000 34 50 4alternativa

Controle AI 310.000 35 ?misto Protena S 83.000 150 500 17

(vitronectina)Fator J 1 20.000 2,6 8,2 ?SP40,40 80.000 50 8

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clssica, mas resultam em clivagem de C3. Umadestas foi caracterizada como a via de LLM.

Regulao A via clssica regulada pelo ini-bidor da C1 esterease (C1INH), que se liga estoi-quiometricamente (1:1) ao C1r e C1s e ao e

para inativar estas protenas permanentemen-te. O C1INH tambm se liga estoiquiometricamente plasmina, calicrena, Fator de Hageman ativadoe Fator XIa da coagulao. Sua ausncia leva a an-gioedema hereditrio (ver Cap. 148). O Fator J uma glicoprotena catinica que tambm inibe aatividade de C1. A protena ligante de C4 (C4BP)desune o complexo C4b,2a, permitindo que o Fa-tor I inative C4b.Via alternativa

Ativao A via alternativa (ver FIG. 146.6) ativada por substncias naturais (por exemplo,paredes de fungos, fator do veneno de cobra,fator nefrtico, parede celular bacteriana [endo-toxina] e hemcias de coelho [in vitro]) e porIgA agregada como uma resposta imune inespe-cfica (inata), isto , no necessrio uma sensi-bilizao prvia. A via alternativa no envolve

C1, C4 ou C2, mas leva clivagem de C3. Estavia depende da clivagem constante de pequenasquantidades de C3 em C3a e C3b. Essa clivagemnatural de C3 pouco compreendida e acredita-se que ocorra atravs da ao inespecfica deenzimas sobre C3 ou pelo baixo nvel de ativida-de das outras duas vias. O C3b serve, assim, comoum substrato para o Fator B produzir o complexoC3b,B. O Fator D (uma enzima ativada no plas-ma) cliva o Fator B para produzir C3b, Bb. Aproperdina (P) estabiliza este complexo C3b,Bbpara retardar a sua deteriorao. C3b,Bb eC3b,Bb,P so as C3 convertases da via alternativa,as enzimas que clivam C3 em C3a e C3b. O Bbcontm o stio enzimtico para clivar C3. O C3b,Bb requer a presena de magnsio e se deterioracom o tempo.

A via alternativa tambm vista como uma viade amplificao, pois um complexo C3b,Bb podeclivar muitas molculas de C3. Entretanto, tambmocorre amplificao quando produzido equando C4b,2a formado. Cada uma destas enzi-mas pode clivar centenas de molculas, levando rpida ativao do complemento.

TABELA 146.3 PROTENAS DA MEMBRANA

Nmero de Pesocadeias na molecular

Nome do molcula (dlton componente nativa aproximado) Especificidade Clulas Cromossomo

CR1 (CD35) 1 160.000 C3b, C4b M, RBC, B, 1250.000 G

CR2 (CD21) 1 140.000 C3d, C3dg, iC3b B 1CR3 (CD11B) 2 265.000 iC3b G, M, Mac 21, 16

-165.000 16-95.000 21

CR4 1 ? C3dg Plt ?DAF (CD55) 1 70.000 C4b, 2a, C3b, Bb RBC, Plt 1MCP (CD46) 1 45.000 C3b, C4b B, T, Neut 1

70.000 Mgp150,95 2 245.000 iC3b G, M, Mac 21, 16

-150.000 16-95.000 21

C3aR ? ? C3a, C4a G, Mast, Plt ?C5aR 1 45.000 C5a, C5a desarg G, Mast, M, 19

Mac, PltHRF 1 65.000 C8, C9 RBC ?CD59 1 20.000 C8, C9 M, RBC, T, 11

NeutC1qR 1 65.000 C1q B, M, Mac, 12?

Plt, Endo

B = clulas B; Endo = clulas endoteliais; G = granulcitos; M = moncitos; Mac = macrfagos; Mast = mastcitos;Neut = neutrfilos; Plt = plaquetas; T = clulas T.

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Regulao O complexo C3b,Bb da via alter-nativa regulado por vrios fatores. A properdinaretarda a deteriorao do complexo C3b,Bb, au-mentando a sua meia-vida de aproximadamente4 para 40min. As substncias aceleradoras da de-gradao (por exemplo, Fator H ou fator acele-rador da degradao[FAD]), competem com Bpara a ligao ao C3b (por exemplo, para produ-zir C3b,H), diminuindo a meia-vida do comple-xo C3b,Bb e provocando dissociao do com-plexo em C3b e Bb. O Fator I atua em C3b,Hpara degradar C3b (levando produo de iC3b,C3c, C3d, C3f e C3dg).

As circunstncias sob as quais o complexoC3b,Bb se forma determinaro se a via alternativaser ou no ativada. As superfcies sobre as quais ocomplexo C3b,Bb pode se ligar so superfciesativadoras (por exemplo, parede de fungos, hem-cias de coelho) ou superfcies no ativadoras (porexemplo, hemcias de carneiro). As superfciesativadoras impedem que o Fator H se ligue ao C3b,enquanto as superfcies no ativadoras permitemque o Fator H se ligue ao C3b e dissocie o C3b,Bb.Portanto, o complexo C3b,Bb permanece ativomuito mais tempo numa superfcie ativadora do quenuma no ativadora.

Os mecanismos anteriormente descritos expli-cam como a via alternativa ativada in vivo. O fa-tor do veneno de cobra (FVCo) como C3b decobra; o complexo FVCo,Bb muito estvel e no suscetvel ao de degradao do Fator H. Por-tanto, O FVCo,Bb pode levar ativao e cliva-gem quase total de C3. O fator nefrtico C3 (FNeC3) encontrado no soro de aproximadamente 10% dospacientes com glomerulonefrite membranoprolife-rativa e uma Ig dirigida ao complexo C3b,Bb.O FNeC3 atua como a properdina, exceto pelo fato

FIGURA 146.5 Ativao da via clssica.

FIGURA 146.6 Ativao e regulao da via al-ternativa.

+

C4

C4b+

C2aC2

C2b

C4b,2a

C4aC1s

iC3b

H

P H B

C3b, BbBa

IiBbC3b

C3b,B

C3b ,Bb ,P

D

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C1q

C1(C1q2C1r2C1s)

Clcio

2C1r e 2C1s

Ag-Ac+

Ac- Ac-

C1q2C1r2C1sC1q2C1r2C1s C1q2C1r2C1s

Ag Ag


do complexo C3b,Bb, FNeC3 ser relativamenteresistente atividade degradante do Fator H.As paredes de fungos (zimosan) e certas membra-nas (por exemplo, hemcias de coelho) so super-fcies ativadoras, nas quais um complexo C3b,Bb protegido da atividade de degradao do Fator H.Via de lectina ligante a manan

A via de lectina que se liga a manan (LLM) de-pende do reconhecimento inato de substncias es-tranhas (isto , carboidratos) para a ativao. Estavia possui similaridades estruturais e funcionaiscom a via clssica. A LLM similar ao C1q, eMASP-1 e MASP-2 parecem ser similares a C1r eC1s na via clssica, respectivamente. Sendo assim,MASP-2 pode clivar C4 e levar formao de C3convertase derivada da via de LLM.Clivagem de C3 esuas conseqncias

As C3 convertases clivam C3 em C3a e C3b,que gera um ponto de ligao metastvel em C3bpara as membranas. Se uma superfcie ou mem-brana estiver disponvel imediatamente aps C3ter sofrido a atuao da C3 convertase, o C3bpode se ligar covalentemente. Se uma membranaou superfcie no estiver disponvel, ento o C3bse torna C3b de fase fluida e incapaz de se ligarcovalentemente s superfcies celulares. O C3tambm pode tornar-se similar ao C3b, se trata-do com metilamina. Uma vez que o C3b tenha seligado membrana atravs do ponto de uniometastvel lbil, ele pode participar das ativida-des biolgicas por ligar-se a uma variedade dereceptores de C3, funcionar como um ponto de liga-o eficiente para B para causar mais clivagem deC3 atravs da via alternativa, participar da forma-o de uma C5 convertase, ou sofrer a atuao doFator I e um co-fator para formar iC3b.

Assim, o C3b pode ligar-se covalentemente smembranas atravs de seu ponto de ligao tiolestermetastvel e, uma vez ligado, pode interagir com v-rios receptores dependendo da disponibilidade dosreceptores de C3 nas clulas e do estado de degrada-o do C3. No se deve confundir ligao membra-na atravs de ponto de ligao metastvel covalentecom ligao no covalente aos receptores.

Complexo de ataque demembrana via terminal

A C3 convertase (por exemplo, C3b,Bb) pode tor-nar-se uma C5 convertase (por exemplo, C3b,Bb,3b)pela adio de um C3b ao complexo (ver FIG. 146.7).A C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b, comeandoa formao do complexo de ataque de membrana

(CAM). O C6 pode, ento, ligar-se a C5b para produ-zir C5b,6. Depois, C7 pode ligar-se para formarC5b,6,7, que se pode ligar s membranas e camadaslipdicas duplas. Quando isto ocorre sobre uma c-lula que, por outro modo, no possui qualquer pro-duto do complemento sobre si, chamado de fen-meno do espectador inocente (e pode causar hem-lise da clula inocente). O C8 pode ligar-se ao com-plexo C5b,6,7 para formar C5b,6,7,8, que pode cau-sar lise lenta e ineficiente da clula. Finalmente, oC9 se liga ao complexo para produzir C5b,6,7,8,9,que inicia a lise celular substancial. Conforme as mo-lculas adicionais de C9 so acrescentadas ao com-plexo C5b-9, aumenta a lise. O CAM regulado pelaprotena S, tambm chamada de vitronectina (que con-trola a atividade de C5b-7), pelo fator de restriohomlogo (FRH), por SP 40,40 e CD59 (que regula aatividade de C8,9).Atividades biolgicas associadas ativao do complemento

A lise celular apenas uma das muitas ativida-des biolgicas associadas ativao do complementoe pode no ser a mais importante. A lise vista clini-camente em pacientes com hemoglobinria noturnaparoxstica, uma doena rara na qual h deficinciasdo fator de acelerao da degradao (FAD) das pro-tenas da membrana, do FRH (fator de restriohomlogo) e CD59.

Os receptores de complemento esto presentesnuma variedade de clulas. O CR1, a protenaco-fator de membrana (PCM,CD46) e o FAD (CD55)regulam a quebra do C3b. O FRH e CD59 impedema formao do complexo de ataque da membranasobre clulas homlogas. O CR1 (CD35) tambmdesempenha um papel no clearance dos comple-xos imunes. O CR2 (CD21) regula as funes daclula B (produo de Ac) e o receptor do vrus

FIGURA 146.7 Formao das C5 convertases.

C5 convertasealternativa

+C3b, Bb C3b, Bb, 3b

C3b+C3a

C3

C3b+C3a

C3b, Bb

C4b,2a

+C4b,2a C4b,2a,3b

C5

C5a+C5b

C5

C3 convertase davia alternativa

C3 convertaseda via clssica

C5 convertaseclssica

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Epstein-Barr. O CR3 (CD11b/CD18) participa dafagocitose, mediando a aderncia de partculas co-bertas por iC3b para fagocitose. O CR4 aparece so-bre plaquetas e tem sido bem menos estudado doque outros receptores C3. O gp150,95 desempenhaum papel na migrao de moncitos. Os receptoresde C3a e C4a ligam C3a e C4a, respectivamente. Oreceptor C5a liga C5a de C5adesarg (C5a sem aarginina terminal). O receptor C1q liga a poro decolgeno de C1q, permitindo a ligao de comple-xos imunes a fagcitos.

O C3a e C5a possuem uma atividade de anafi-latoxina e o C4a possui fraca atividade de ana-filatoxina. As anafilatoxinas promovem aumento dapermeabilidade vascular, contrao de msculos li-sos e desgranulao de mastcitos. As anafilatoxinasso reguladas pelo inativador de anafilatoxina (car-boxipeptidase N) que, dentro de segundos, removea carboxiarginina terminal.

Quimiotaxia a atrao de clulas para a reade inflamao. A C5a possui ambas as atividadesde anafilatoxina e quimiotaxia, porm C3a e C4ano so quimiotticos. A quimiotaxia tambm foidescrita com iC5b-7.

As atividades de neutrfilos e moncitos soreguladas por C5a e C5adesarg. O C5a pode provo-car aumento da aderncia das clulas, desgranula-o e liberao de enzimas intracelulares dos gra-nulcitos, produo de O2 txico e incio de outroseventos metablicos celulares.

O clearance dos complexos imunes umafuno importante do complemento. A via clssicapode impedir a formao de grandes complexosimunes, e a via alternativa pode aumentar a solubi-lidade dos complexos imunes.

As protenas do complemento tambm podem teruma variedade de outras atividades biolgicas.Os fragmentos de C3 (C3d ou C3dg) podem auxi-liar a regular a produo de Ac atravs de CR2 nasclulas. O angioedema hereditrio, que causadopor uma deficincia de inibidor de C1, pode ser me-diado por uma substncia pouco descrita do tipocinina. Um fragmento mal definido de C3 (C3e, fa-tor mobilizante de leuccitos) pode provocar a mo-bilizao dos leuccitos da medula ssea. O fragmen-to Bb do Fator B aumenta a disseminao e adern-cia de macrfagos. A ativao do complemento tam-bm pode neutralizar vrus e provocar leucocitose.Testes para a atividade funcionaldo complemento

O teste do complemento hemoltico total(CH50) mede a capacidade da via clssica e doCAM de lisar uma hemcia de carneiro ao qual umAc foi ligado. O CH 50 da via alternativa (CH 50de coelho ou APCH 50) mede a capacidade da via

alternativa e do CAM de lisar uma hemcia de coe-lho. Podem-se utilizar os testes hemolticos para me-dir a atividade funcional de componentes especfi-cos de cada via. As protenas do complemento tam-bm podem ser medidas utilizando-se tcnicas an-tignicas (por exemplo, nefelometria, difuso emgar gel ou imunodifuso radial).

O complemento tambm pode ser usado comoum reagente para auxiliar no diagnstico. No testede fixao do complemento, o soro do paciente aquecido para destruir as enzimas do complemento.Ento, o Ag (por exemplo, partcula viral) e comple-mento adicional so acrescentados ao soro do pa-ciente e a mistura incubada. Finalmente, as hem-cias de carneiro so adicionadas e a incubao con-tinuada. Se o sistema complemento for ativado pelapresena de Ac no soro do paciente, a atividade he-moltica do complemento ser esgotada e no have-r lise das hemcias. Se no houver Ac no soro dopaciente, ento as hemcias sero lisadas.

RESOLUO DE UMARESPOSTA IMUNE

Uma resposta imune pode ser associada proli-ferao macia e diferenciao de linfcitos (porexemplo, amgdalas dilatadas por inflamao degarganta). O que acontece com os linfcitos quan-do a infeco controlada? Conforme menciona-do anteriormente, uma resposta imune est asso-ciada secreo de vrias citocinas. Quando a in-feco controlada e os Ag so removidos, a secre-o de citocina cessa. Quando a secreo de citocinacessa, os linfcitos so submetidos apoptose. Hduas maneiras pelas quais uma clula morre.

1. A necrose se refere s mudanas morfolgi-cas que ocorrem quando uma clula morre por le-so grave e repentina (por exemplo, lise osmtica,isquemia, hipertermia, trauma qumico). A maiorparte da leso est na membrana plasmtica, levan-do perda da capacidade de regular a presso os-mtica, resultando em ruptura da clula, espalhan-do seu contedo no tecido circundante. Isto desen-cadeia uma resposta inflamatria.

2. A aoptose (tambm chamada de morte celu-lar programada) muito comum nos invertebra-dos. Por exemplo, aps uma borboleta sair de seucasulo, ela no precisa mais dos msculos que usa-va para aquele processo; estes msculos so subme-tidos morte celular programada. Nos mamferos, aapoptose se refere ao processo pelo qual uma clulacomete suicdio e caracterizada por uma sriede mudanas morfolgicas. A apoptose comea pelacondensao de cromatina (secundria ativao de

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endonuclease endgena, que degrada o DNA) e que-bra do ncleo em colapso em pequenos fragmentos.A zeiose (empolamento da membrana plasmtica)ocorre simultaneamente e pode servir como sinal parafagocitose pelos macrfagos circundantes. Diferen-temente do que ocorre na necrose, esta fagocitose ime-diata no permite mais o espalhar do contedo celu-lar e impede o desenvolvimento da inflamao.

A apoptose um processo ativo e envolve a in-duo das vrias molculas e vias. Duas vias en-volvidas na apoptose ilustram as possveis doen-as que podem resultar da apoptose normal. Umaenzima chamada Bcl-2 pode inibir a apoptose. Por-tanto, se um linfcito for induzido para expressarBcl-2, ele no morrer e ir persistir; isto ocorreem alguns linfomas (Bcl defende a clula B dolinfoma, onde o Bcl-2 foi observado pela primei-ra vez). Uma interao molcula-ligante na super-fcie celular tambm est envolvida na apoptose.Muitas clulas expressam Fas (CD95) na sua su-perfcie. A ligao cruzada de Fas ativa a via deapoptose. Este um mecanismo principal pelo

qual LTC mata suas clulas-alvo de modo que oLTC adquire o Fas ligante; o Fas ligante une oFas clula-alvo, levando ativao da apoptosena clula-alvo. A ausncia de Fas ou Fas ligantepode, teoricamente, levar persistncia de linf-citos e linfadenopatia macia. Isto ocorre em mo-delos animais onde a deficincia de Fas (lpr decamundongos) ou Fas ligante (gld de camundon-gos) acarreta linfadenopatia macia e auto-imu-nidade. As anormalidades de Fas foram relatadasem humanos e so a causa subjacente da sndro-me Canale-Smith.

Certos rgos (por exemplo, retina, testculos)so locais privilegiados ignorados ou toleradospelo sistema imune. Hoje, parece que estes rgosexpressam uma alta densidade de Fas ligante nasua superfcie celular. Qualquer linfcito que tentaatac-los ter seu Fas com ligao cruzada e o lin-fcito em si ser submetido apoptose. Tal estrat-gia de evaso imune tambm empregada pormuitos tumores; alguns expressam Fas ligante nasua superfcie e, deste modo, induzem apoptose emqualquer linfcito que os tente atacar.

147 / DOENAS PORIMUNODEFICINCIAS um grupo de condies diversas causadas por um ou mais defeitos no siste-ma imune e clinicamente caracterizado por suscetibilidade aumentada parainfeces com conseqente doena grave, aguda, recorrente ou crnica.

Um distrbio por imunodeficincia deve ser consi-derado em qualquer indivduo que apresente episdiosde infeces com gravidade e freqncia incomuns,infeces resistentes, ausncia de perodos assintom-ticos; de um microrganismo no usual; ou com com-plicaes graves e no esperadas. Como as doenaspor imunodeficincias so relativamente incomuns,outras condies que levam a infeces recorrentesdevem ser consideradas primeiro (ver TABELA 147.1).Se estes distrbios puderem ser excludos, deve-se sus-peitar de um defeito na defesa do hospedeiro.

IMUNODEFICINCIASPRIMRIAS ESECUNDRIAS

As imunodeficincias podem ser primrias ousecundrias. A imunodeficincia primria clas-

sificada em quatro grupos principais, de acordo como componente deficiente do sistema imune: clu-las B, Clulas T, clulas fagocitrias ou comple-mento. (Uma viso geral dos componentes do sis-tema imune dada no Cap. 146.) Mais de 70imunodeficincias primrias foram descritas e podeexistir considervel heterogeneidade dentro de cadadistrbio. A classificao das deficincias prim-rias mostrada na TABELA 147.2 (variantes nousuais so excludas).

Os defeitos de clula T incluem vrios distr-bios graves com defeitos associados das clulasB (anticorpos), o que compreensvel, uma vezque as clulas B e T se originam de uma cadeiade clulas comum primitiva e as clulas T influen-ciam a funo das clulas B. As doenas fagoci-trias incluem distrbios nos quais o defeito pri-mrio de movimento celular (quimiotaxia) eaqueles nos quais o defeito primrio de ativi-dade microbiana.

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1009

TABELA 147.1 DISTRBIOS COM SUSCETIBILIDADE AUMENTADAA INFECES INCOMUNS

Distrbioscirculatrios esistmicos

Distrbiosobstrutivos

Defeitosintegumentares

Imunodeficinciassecundrias

Anemia falciforme, diabetes me-lito, nefrose, veias varicosas, de-feitos cardacos congnitos

Estenose ureteral ou uretral,asma brnquica, bronquiec-tasia, rinite alrgica, tuba deEustquio bloqueada, fibrosecstica

Eczema, queimaduras, fraturas docrnio, trato sinusal de linhamdia, anormalidades ciliares

Desnutrio, prematuridade,linfoma, esplenectomia,uremia, terapia imunossu-pressora, enteropatia comperda de protenas, doenasvirais crnicas

Tipo de Tipo dedistrbio Condies distrbio Condies

Imunodeficinciasprimrias

Fatores microbiol-gicos incomuns

Corpos estranhos

Agamaglobulinemia ligada aocromossomo X, sndrome deDiGeorge, doenagranulomatosa crnica,deficincia de C3

Supercrescimento antibitico, in-feces crnicas com micror-ganismos resistentes, reinfecocontnua (suprimento de guacontaminada, contato infeccio-so, equipamento de terapia deinalao contaminado)

Shunts ventriculares, catetervenoso central, vlvulascardacas artificiais, cateterurinrio, corpos estranhosaspirados

Modificado a partir de Stiehm ER: Immunologic Disorders in Infants and Children, 4 ed. Philadelphia, WB SaundersCompany, 1996, p. 202; utilizado com permisso.

TABELA 147.2 CLASSIFICAO, HERANA E ASPECTOS ASSOCIADOS DOSDISTRBIOS DE IMUNODEFICINCIA PRIMRIA

Distrbio Achados associados

Deficincias de clula B (anticorpos)Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo XDeficincia de Ig com hiper IgM (XL)Deficincia de IgA

Deficincias da subclasse de IgGDeficincia de anticorpo com Ig normais ou elevadasImunodeficincia com timomaImunodeficincia varivel comumHipogamaglobulinemia transitria da infncia

Deficincias de clula T (celulares)Deficincia predominante de clula T

Sndrome de DiGeorge

Candidase mucocutnea crnicaImunodeficincia combinada com Ig (sndrome de

Nezelof)Deficincia de fosforilase nucleosdeo (AR)

Deficincia de clula exterminadora naturalLinfocitopenia idioptica de CD4

Deficincias combinadas de clulas T e BImunodeficincia combinada grave (AR ou XL)

Infeco piognica aps 6 meses de idadeNeutropenia, linfadenopatiaAuto-imunidade; alergia respiratria ou alimentar; in-

feco respiratria; freqentemente assintomticaDeficincia de IgA

Anemia aplsicaAuto-imunidadePrematuridade

Hipocalcemia, fcies peculiar, anormalidades do arcoartico, cardiopatia

EndocrinopatiasBronquiectasia

Infeco viral herptica graveFreqentemente assintomtica

Continua

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Das imunodeficincias primrias, os defeitos declula B ou de anticorpos predominam; a deficin-cia de IgA seletiva (usualmente assintomtica) podeocorrer em 1/400 das pessoas. Excluindo a defi-cincia assintomtica IgA, os defeitos da clula B

so responsveis por 50% das imunodeficincias pri-mrias; as deficincias de clula T, por cerca de 30%;deficincias fagocitrias, por aproximadamente 18%e deficincias do complemento, 2%. A incidnciatotal da imunodeficincia primria sintomtica

Anormalidades esquelticasPancitopeniaAusncia de HLADermatite, deteriorao neurolgicaEczema, trombocitopeniaHipoplasia de cartilagem capilar, varicela graveInfeco grave pelo vrus Epstein-Barr

Infeces estafiloccicas, eczema, dermatite

Unio prolongada do cordo umbilical, leucocitose,periodontite

Linfadenopatia

Albinismo oculocutneo, grnulos gigantes de neutr-filos

Imunodeficincia combinada; sndrome similar a LES

Sndrome similar a LES, glomerulonefrite

Infeces piognicas

Infeces por Neisseria

Nenhum provado

Angioedema, LESInfeces piognicasSndrome hemoliticourmica, glomerulonefriteInfeces piognicasInfeces por Neisseria

TABELA 147.2 CLASSIFICAO, HERANA E ASPECTOS ASSOCIADOS DOSDISTRBIOS DE IMUNODEFICINCIA PRIMRIA

Distrbio Achados associados

XL = ligada ao cromossomo X; Ig = imunoglobulina; AR = autossmica recessiva; ACD = autossmica co-dominante;AD = autossmica dominante.

Deficincia de adenosina desaminase (AR)Disgenesia reticularSndrome do linfcito nuAtaxia-telangiectasia (AR)Sndrome Wiskott-Aldrich (XL)Nanismo de membros curtosSndrome linfoproliferativa XL

Distrbios fagocitriosDefeitos de movimento celular

Sndrome de hiperimunoglobulinemia E

Defeito Tipo I de aderncia leucocitria (AR)

Defeitos de atividade microbicidaDoena granulomatosa crnica (XL ou AR)Deficincia de G6PD neutroflicaDeficincia de mieloperoxidase (AR)Sndrome de Chdiak-Higashi (AR)

Distrbios de complementoDefeitos de componentes do complemento

Deficincia de C1q . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

C1rs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C1s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C3C5C6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Defeitos de protenas de controleDeficincia de inibidor de C1 (AD)Deficincia de Fator I (inativador de C3b) (ACD)Deficincia de Fator H (ACD)Deficincia de Fator D (ACD)Deficincia de properdina (XL)

(ACD)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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CAPTULO 147 DOENAS POR IMUNODEFICINCIAS / 1011

estimada como sendo 1/10.000; cerca de 400 no-vos casos ocorrem a cada ano nos EUA. Como amaioria das imunodeficincias primrias so here-ditrias ou congnitas, elas aparecem inicialmenteem bebs e crianas; aproximadamente 80% dosafetados tinham < 20 anos de idade e, devido he-rana ligada ao X de muitas sndromes, 70% ocor-rem no sexo masculino.

A imunodeficincia secundria um prejuzodo sistema imune que resulta de enfermidade emuma pessoa anteriormente normal. O prejuzo fre-qentemente reversvel se a condio ou enfer-midade subjacentes se resolverem. As imunode-ficincias secundrias so consideravelmente maiscomuns do que as imunodeficincias primrias eocorrem em muitos pacientes hospitalizados. Qua-se todas as enfermidades graves prolongadas inter-ferem no sistema imune, em algum grau. A classi-ficao das imunodeficincias secundrias mos-trada na TABELA 147.3.

EtiologiaNo h uma causa comum responsvel pelas imu-

nodeficincias, embora um defeito gentico nicopossa estar freqentemente implicado. O defeito ge-ntico pode levar ausncia de uma enzima (por exem-plo, deficincia de adenosina desaminase), ausnciade uma protena (por exemplo, deficincia de compo-nentes do complemento) ou parada no desenvolvimen-to em um estgio especfico da diferenciao (po

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Imunologia e Alergologia.pdf