40
IMUNOLOGIE – CURS AN II, SEM II Buzaianu Cristina, gr 207.

imunologie 1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

IMUNO

Citation preview

Page 1: imunologie 1

IMUNOLOGIE – CURS

AN II, SEM II

Buzaianu Cristina, gr 207.

Page 2: imunologie 1

Curs I - Sistemul imun, date generale

Sistemul imun este alcatuit din organe limfoide, celule si molecule.Organele limfoide sunt: primare (maduva osoasa si timusul) si secundare (ggl limfatici, splina, tonsilele, polipii nazali, apendicele si placile Peyer.Timusul = sediul maturarii lfT, aici vor capata aptitudini functionale si se vor matura.

Lf vor parcurge 2 procese de selectie: in corticala sunt selectate acele lf care isi dezvolta receptori pt Ag. in medulara, din lf care au trecut de prima etapa de selectie, vor fi selectate

acele lf capabile sa recunoasca Ag propriiLimfocitele trecute de ambele procese de selectie = lfT imunologiceCelulele sistemului imun sunt:- seriei limfocitare: lfT,B, sist monocit-macrofag, NK, LAK (limfokine activated killer)- seriei granulocitare: neutrofile, bazofile, eozinofile- eritrocitele – purtatoare de Ag, sunt folosite pentru diferentierea lfB de lfT

trombocitele – rol minor celulele cu origine necunoscuta (mastocitele + cel. dentritice)

Moleculele sistemului imun sunt de 2 tipuri: fixe:

- markeri antigenici - receptori (R) care recunosc Ag: TCR, BCR- R care nu recunosc Ag: pt portiunea Fc a Ig, complement, citokine, chemokine, - R E pt recunoasterea Ac

libere: - Ig (pot fi si fixe pe suprafata lfB): A, E, G, D, M - pr de faza acuta:CRP,α1AT,α2MG, transferina, ceruloplasmina, fibrinogenul- molec complementului: IFN, IL, fact de crestere celulara, TNF, chemokinele

Imunitatea are 2 componente: umorala si celulara- nespecifica (innascuta) umorala este reprezentata de: prot de faza acuta, sistemul complement, IFN, citokine, chemokine- specifica (dobandita) umorala este reprezentata de Ig- nespecifica celulara este reprezentata de sistemul monocit macrofag, granulocite, trombocite, mastocite, celule dendritice.- specifica celulara este reprezentata de lfB si lfT.Caracteristici:

A. Imunit inascuta nesp: prezenta la toate organismele pluricelulare, raspuns independent de Ag, raspuns imediat, lipsa memorie, conservata filogenetic

B. Imunit dob specifica: prez doar la vertebrate: raspuns dependent de Ag, specific- memorie imunologica (expansiune clonala limfocitara): Expunerea sistemului imun la un Ag strain creste capacitatea sa de a raspunde din nou la acel Ag. Raspunsurile la expunerile ulterioare la acelasi Ag (raspunsuri imune secundare) sunt mai rapide, mai intense si calitativ diferite de raspunsul primar. Memoria imuna apare deoarece la fiecare expunere la un Ag se genereaza celule cu memorie de lunga durata.IMUNITATEA NESPECIFICA - prima linie de aparare antiinfectioasa. Protectie prin:- bariere mecanice: tegument, mucus, miscari ciliare, lizozomul din secretiile seroase.- factori fiziologici:

- temperatura (febra = reactie de aparare)- cortizol (h secretat de gl suprarenale)- presiunea O2 de la nivelul pulmonilor (impiedica dezv germenilor anaerobi)

Curs 2 – Anticorpii/ Imunoglobulinele

Page 3: imunologie 1

- molecule de natura glicoproteica- produse de catre plasmocite in raspunsul la un imunogen- prezente in sange, umori, majoritatea tesuturilor, actioneaza in sp extracelular- migreaza electroforetic in zonele beta si gamma- dualitate struct datorita reg Fab si Fc care explica bifunctionalitatea moleculei:

recunoaste si leaga specific Ag (functia principala) si au numeroase activitati efectoriiLa baza struct molec de Ig sta unitatea de baza: monomerul, structurat in cazul IgG1 (model) astfel:

2 lanturi polipeptidice L (kapa si lambda) 2 lanturi polipeptidice H. Tipul de lant H defineste clasa si subclasa Ig. legaturi disulfurice inter si intra lanturilor H si L

In raport cu variabilitatea secventelor de aa, lanturile L si H pot fi divizate in 2 regiuni: variabila si constanta. Prin plierea lanturilor, molecula de Ig prezinta reg denumite domenii care contin fiecare o legatura -S-S-. Reg situata intre domeniile CH1 si CH2 ale lanturilor H = reg balama. Regiunea balama da forma de Y moleculei de Ig, confera o anumita flexibilitate Ig in orientarea fragmentelor Fab catre determinantii antigenici pe care ii va recunoaste. Prin tratarea unei molec de Ac cu papina (enz proteolitica), monomerul de Ig se separa in 2 fragmente: - Fab – spre partea var – catre capatul N terminal - Fc (fragm cristalizabil) – spre partea const – catre capatul C terminal care este responsabil de functiile biologice ale moleculei de Ig: activ complementul pe cale clasica.Situsul combinativ = structura de recunoastere a Ag.

IgG - distributie egala atat in spatiul intracel cat si in spatiul extracel. monomer, reprezinta 75% din totalul de Ig exista 4 clase: IgG1,2,3,4 iar dif intre cele 4 tipuri de Ig = de ordin structural si prin

functia lor imunologica. sunt Ac de raspuns secundar ce se prod ca urmare a stimulului Ag a doua oara. traverseaza placenta si sunt principalii Ac implicati in procesele de neutralizare a

toxinelor bacteriene si virusurilor. sunt implicate in fagocitoza opsoninica = OPSONINE (se leaga de PMN, monocite si

macrofage actionand ca opsonina) principalii Ac implicati in ADCC (citotoxicitate celulara dependenta de Ac).Subclasele de IgG se diferentiaza prin nr de punti sulfurice, toate clasele au viata lunga cu exceptia IgG3 care are un nr mare (15 de punti sulfurice). Datorita acestora insa, este cea mai buna activatoare a sistemului complement pe cale clasica. IgG1,2,3 = Ac circulanti iar IgG4 = Ac accitofili – cantonati pe suprafata cel bazofile + mastocite prin intermed unor R cu eliberare de amine (5HT). Ca urmare a cuplarii rezulta degradarea cel cu elib de amine.

Fagocitoza poate fi simpla (imuna) sau complexa (implica Ag) actioneaza in spatiul extracelular

Val din sange cresc in infectii granulomatoase cronice, boli hepatice, tulburari dermatologice, malnutritie severa, artrita reumatoida

IgM - reprezinta de la 5 – 10% din totalul nr de Ig serice prima linie de aparare antiinfectioasa, mare capacit de aglutinare, liza, precipitare cea mai mare masa moleculara: 970 kDa se gaseste sub 2 forme: ca monomer (2 lanturi H si L) reprezinta receptorul pentru Ag

al lfB iar ca pentamer se gaseste in ser (in circulatie) produs timpuriu in raspunsul imun primar

Page 4: imunologie 1

activeaza sistemul complement pe cale clasica – pe 2 fragmente de cristalizare structural: 10 situsuri/ 5 sunt activate, la nivelul lantului H au un domeniu CH4

constant (cu unul mai mult) productia lor scade in infectii cronice, creste in infectiile acute patologic, cantitate crescuta in ser in: boli autoimune LES lupus eritematos sistemic,

macroglobulinemia Waldenström, malarie, artrita reumatoida prima Ig sintetizata la nou nascut, dar valori mari ale acesteia se datoreaza unor

infectii cu dif agenti etiologici: virusul rujelos, sifilis, citomegalovirus, toxoplasmoza. Cuprinde parcurgerea a 4 faze: de latenta (2-3 zile, incepe sinteza), crestere logaritmica, stagnare, declin (cca 10 zile).

la prima intalnire Ag – lfB >> IgM

IgA - exista sub 2 forme: serica (15–20% din nr tot de Ig) si secretoare care exista in dif secr: lapte matern, la nivelul mucoaselor, secr traheo bronsice,colostru, saliva.

capacit scazuta de recun a Ag prin situsul combinativ, nu pot aglutina, precipita, liza IgA secret = implic in proc de aparare al mucoaselor, contrib la regl florei microbiene

nu traverseaza placenta, activeaza sistemul complement pe cale alternativa IgA seric = 80% monomer, IgA secretoare = dimer,structura particulara (prez la

niv mucoaselor), are in componenta o componenta secretorie este produsa de lfB dar portiunea secretorie este prod de cel epitel/ mucoase. transcitoza epiteliala = procesul prin care IgA patrunde in celula. prod de IgA incepe la cca 30 de zile dupa nastere, deficit: afect digest, resp

IgD - reprezinta 1% din totalul Ig serice, rol incert in aparare structura monomerica, prezinta o regiune balama foarte lunga ce ii fragilizeaza

structura, ramanand cantonata la lfB (parte constituenta a R BCR) valori crescute in sangele gravidelor, in patologie: boala de astm la batrani, LES,

limfom Hodgkin, boala reumatoida, mielom cu IgD (prolifereaza clone de lfB)

IgE - ac reaginici/ sensibilizanti – implicati in reactiile de tip alergic reprezinta 1% din totalul Ig serice, structural: monomeri, au un domeniu CH4

constant in struct, cu 1 mai mult in lantul H. sinteza se face sub controlul strict al lfTh si Tsupresor (interventia lor =

importanta > controleaza durata si intensitatea raspunsului. LfTs incearca sa suprime HSI (hipersensibilitatea de tip I) > implicate in HSI

rol in apararea de tip antiparazitar prin intermediul cel eozinofil ce prez R pt IgE. exista 2 categorii de R: Fc epsilon 1R1, Fc epsilon 2R2 la indivizii sanatosi: lega cca 40 de mii de alergeni ce leaga 50 de mii de molec nu traverseaza placenta dar producerea lor apare din viata IU

Ig patologice fara reg balama, cu reg alterata, forma ‘’T’’ proteinele Benge Jones – produse de lfB maligne, sunt Ig primitive, dimeri de lanturi L (unul jucand rol de lant H). Pot fi identificate prin t. de laborator, excretate in urima: prot Benge Jones sunt identificabile prin imunoelectroforeza sub forma unor arcuri de precipitare lanturi grele patologice – lipseste primul domeniu constant din lantul H (CH4)

Cursul 3 - Antigenele

orice substanta de natura exogena sau endogena cu 2 proprietati distincte. Ag sunt capabile de imunogenitate si reactivitate antigenica

Page 5: imunologie 1

imunogenitatea consta in capacitatea unei molec de a declansa un raspuns imun, adica de a stimula sinteza lf Ag-specifice si a Ac-specifici

reactivitatea antigenica este capacit unei molec de a reactiona specific cu un Ac sau cu un receptor de pe suprafata lfB, indiferent de imunogenitatea acesteia.

Ag complete = imunogene + reactive antigenic = timodependente (genereaza un raspuns imun de tip umoral si celular doar in cooperare cu lfT) si timoindependente.

Ag care nu sunt imunogene si doar reactive antigenic = HAPTENE. Pt a produce un raspuns imun, haptenele se combina cu prot mici de transport = CARRIER (hapten + carrier = Ag complet). Haptenele dpdv chimic = proteine sau glicoprot, lipoproteine, polizaharide, zaharide, acizi nucleici. Carrierul disponibilizeaza epitopii.

Ag au origine exogena/endogena. Dpdv chimic, sunt prot/ combinatii ale ac cu glucide (glicoproteine) sau lip (lipoproteine). Pot fi: polizah, lipopolizah, lipide, acizi nucleici.Structural, Ag = format dintr-un nr de determinanti Ag = EPITOPI responsabili de imunogenitatea molec de Ag. Epitopii sunt situati pe supraf unei grupari purtatoare.Valenta Ag – nr de epitopi de pe suprafata gruparilor purtatoare (10 – 20 determinanti)Valoarea valentei = dublul nr Ac pe care poate sa-i lege molec de Ag. Doi determinanti Ag leaga 1 molecula de Ig deoarece are 2 paratopi (situsuri combinative).

Determinanti Ag liniari (secventiali/continui) – 5 – 10 aa aranjati intr-un singur lant- secventele de aa sunt amfipatice (aa hidrofili + hidrofobi)- acest tip de Ag sunt procesate numai de catre cel prezentatoare de Ag (APC): a. profesionale: cel dendritice, lfB, macrofageb. ocazionale: neutrofile, cel epiteliale, cel endoteliale- pozitionati in interiorul moleculei de Ag discontinui (conformationali) – au 8 – 12 resturi de aa ce ocupa pozitii diferite la distanta in cadrul aceluiasi lant/ provin din lanturi diferite- formati din lanturi scurte de ADN, sunt impreunati prin punti disulfurice (leg covalente) formati exclusiv din aa hidrofili - sunt poz la ext molec de Ag si sunt recunoscuti de catre lfB si Ac produsi de acestea.

Conditii de antigenitate caracterul strain (non-self) al moleculei de Ag greutatea moleculara, cu cat este mai mare, cu atat este mai buna imunogena

(prezinta mai multi determinanti Ag) rigiditatea moleculei de Ag (cu cat e mai rigida, cu atat e mai buna, daca este

mobila, determinantii sunt mai greu de captat) persistenta Ag in organism - sta la baza prepararii unor vaccinuri. Substantele

ce se elimina usor din organism sunt slab imunogene. structura chimica a Ag: cele mai bune imunogene: prot/ glicoprot, cele mai slabe

imunogene: acizii nucleici/ lipide modul de exprimare a determinantului Ag pe suprafata moleculei

- cei de la exterior sunt mai buni pentru ca sunt mai usor de procesat- sunt conformationali sau discontinui > din aa hidrofili

izomerismul optic: de tip levogir – mai bune imunogene – sunt mai bine degradate de enzimele fago-lizozomale (rotesc lumina polarizata)

Clasificare1. Dupa capacit de a induce rasp imune si a react cu Ac: complete, incomplete2. Dupa modul de formare: Ag naturale = glicoproteine. In functie de pozitionarea

glicoprot umane: Ag tisulare, eritrocitare, leucocitare. izoag: specifice tuturor oamenilor

Page 6: imunologie 1

aloag: specifice unui grup de oameni heterofile: comune omului si altor specii. Prototipul il reprezinta Ag Forssman. Le

intalnim la: mamifere, reptile, unele specii de bacterii. Factorul Rh este heterofil de tip Ag leucocitar cu struct proteica. (Om + macac). Ag heterofile au aplicabilitati practice in dg de lab al unor boli infectioase precum tifosul exantematic si mononucleoza infectioasa. Prezenta Ag heterofile are si dezavantaje:

- absenta raspunsului imun/ raspuns imun indreptat spre propriile structuri.- infectia cu streptococul care are o struct asem endocardiocitelor > leziuni asupra org Ag de grup sanguin: naturale, eritrocitare, de tip lipoproteic Ag pozitionate pe leucocite reprezinta markeri pt fiecare tip de celula in parte. Ag artificiale + sintetice se obtin prin cuplarea unor grupari proteice cu alte struct

chimice pt cresterea imunitatii. Ag sintetice se obt din lanturi lungi de aa3. Dupa gradul de inrudire genetica: autohtone – apartin aceluiasi individ singene – de la gemenii univitelini/ animale cosangvine alogene – difera prin MHC xenogene – apartin indivizilor ce fac parte din specii diferite4. In raport cu conditia de normal: patol: microbi, alergeni si normale: de grup sanguin5. dupa modul de reactie cu Ac: aglutinogene: in rc cu Ac = aglutinat (ex: rc de identif a gr. sanguine)Ag (aglutinogene) + Ac (aglutinine) = aglutinat (Ag sunt fagocitate/ fagocitate

opsoninic daca Ig sunt de tip IgG) precipitogene: formeaza precipitate6. dupa intensitatea raspunsului imun: tari si slabe7. dupa capacit de multiplicare: molecule – nu se multiplica si microorg – se multiplica8. in functie de necesitatea lfT: timodependente, timoindependente

Ag MHC (alogene)

Defineste un complex de gene polimorfe, strans legate intre ele, ai caror produsi sunt exprimati pe suprafata unor celule foarte variate. Categorie distincta a Ag de membrana. Identifica org caruia ii apartin fata de struct self denaturate sau fata de struct non self. Ag prez pe supraf cel care det compatibilitatea/incompatibilitatea tes transplantate. Genele care codif sinteza Ag MHC sunt organizate in complexe genice.- HLA (Human Leukocyte Ag) se gaseste pe bratul scurt al cromozomului 6.- HLA = gene, Ag MHC = prot, impreuna form complexul major de histocompatibilitate.Complexul MHC este divizat in: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D = loci (= poz unei gene sau a unei secvente ADN pe un cromozom)- locii HLA-B, HLA-C, HLA-A, codifica pentru moleculele (Ag) MHC clasa I- locii HLA-D codifica pentru moleculele MHC clasa II.- MHC sunt de 3 tipuri:

clasa I si clasa II - implicate in complexul major de histocompatibilitate clasa III – nu au nicio legatura cu histocompatibilitatea

MHC clasa I - pe suprafata tuturor cel din organismul uman cu exc eritrocitelor- slab reprezentate pe suprafata neuronilor, hepatocitelor, spermatozoizilor- structural: un lant specific A, B, C cu multiple variante allelice.- sunt constituite din asocierea noncovalenta a 2 lanturi:

un lant greu alfa glicozilat constituit din 3 domenii globulare (alfa1,2,3) care formeaza situsul de legare al Ag, alfa 3 avand rol structural.

un lant usor beta 2-microglobulina (proteina) fara variante allelice codificate.MHC clasa II - pozitionate pe cel sist imun, in special pe supraf cel prez de Ag:

Page 7: imunologie 1

APC profesionale: macrofag, cel dendritica, lfB- structural sunt heterodimeri alcatuiti din 2 lanturi polipeptidice cu un segment extramembranar, transmembranar, intracitoplasmatic- 2 lanturi: alfa si beta (alfa1beta1alfa2beta2) unde: alfa 1 si beta 1 – situsuri de legare pentru Ag si alfa 2 si beta 2 – rol structuralMHC clasa III - nu sunt implicate in relatiile de histocompatibilitate- incadrate aici deoarece genele care controleaza sinteza lor sunt inglobate in complexul de gene de pe cromozomul 6- are ca rezultat proteinele C2 si C4 si proteine sexuale care apar doar la barbati: S/P

Rolurile biologice ale MHC- confera o individualitate absoluta tes fiecarui individ - preluare si prezentare a fragm cu potential antigenic al cel T. Raspunsul imun al lfT se face numai sub restrictie MHC- functioneaza ca rol de receptor pt Ag cu posibilitati reduse de recunoastere specifica- poate functiona ca si componenta a receptorilor hormonali

Superantigenele - categorie de molecule, repr de anumite exotoxine bact si prot virale, capabile sa realizeze un raspuns imun exagerat- reprezinta o clasa de Ag care provoaca activarea nespecifica si policlonala a cel T si care se finalizeaza cu eliberare masiva de citokine - asociate cu prod stafilococice, implicate in enterotoxemii, sindr de soc toxic la om.- ex de superantigene: toxinele staf auriu, bacilului pioceanic, prot retrovirale.

Curs 4 – Sistemul complement

- sistem multienzimatic, alc din 25 – 30 molecule care in ser se gasesc in stare inactiva- definitiveaza actiunea Ag asupra Ac- realizeaza o recunoastere imunologica nespecifica a structurilor non self- produs de ficat, macrofage, fibroblaste, cel intestinale si probabil in lf pt uz propriu- spre deoseb de Ag sintetiz in mod specific, la cerere, s comp este constant in plasma- deoarece actiunile antimicrobiene ale complementului pot fi activate complet prin rc dintre Ag si Ac, complementul poate fi implicat in liza unor bact, vir, microorganismeIn sistemul complementului sunt incluse peste 30 de molecule serice (enz, agenti reglatori, receptori membranari), care interactioneaza intr-o anumita ordine, constituie cca 10% din tot proteinelor serice si reprezinta unul din sistemele majore de aparare.Componentele majore sunt organizate in 9 grupe: C1 – C9. Complexele sunt numerotate in ordinea activarii cu exceptia C4: C1, C4, C2, C3....C9. Primul component odata activat decl o rc in cascada inducand activarea urmatorului component.In cascada componenta C3 se rupe in:

C3a – fragment minor C3b – fragment major. Componenta C3b: are capacitatea de a se depune si de a

ramane in cascada enzimatica Compon s compl se gasesc sub forma de precursori inactivi care dupa clivaj proteolitic limitat se desfac in 2/ mai multe fragm. Fragm minor este neimplic in proc de citoliza (inactiv enzimatic). Fragm major este implic in proc de citoliza (activ enz).Complexele Ag – Ac - realizeaza o recunastere imunologica- activeaza sistemul complementActivarea complementului se face pe 3 cai: toate cele 3 cai genereaza enzime care cliveaza fractiunea C3 in fragmentele C3a si C3b. Fragmentul C3a activeaza fagocitele si mastocitele, C3b se poate atasa covalent la celelalte structuri.

Page 8: imunologie 1

1. calea clasica - cea mai eficienta + rapida- moleculele activatoare: proteina C reactiva, IgM (puternic), IgG (cea mai reactiva, avem 2 fragmente Fc) IgG3 – cel mai bun (nr mare de punti –S-S-)Prima componenta, C1 se leaga la portiunea Fc. IgM si IgG o data fixate, transmit semnalul prin regiunea balama unde se activeaza situsurile de legare.C1 este formata din: C1q,r,s. Prima care se leaga = C1q la extremitatea globulara (structura particulara, aspect de buchet de lalele, are 18 aa). In urma legarii vor fi activate componentele C1r si C1s - vor fi convertite in enzime – serinesteraza – capata functii enzimatice. Vor fi activate urmatoarele componente din cascada activarii: C4, C2 >C4 se scindeaza in C4a (anafilatoxina), C4b, C2 se va rupe in C2b si C2a (se rupe invers, componenta exceptie) > C4bC2a (convertaza clasica) >>C3 clivare C3a >>C4b2a3b (convertaza clasica C5)> C5 clivare C5a (complex de atac membranar, comuna tuturor cailor de activare)> C5b se depune pe membrana non self > C6 aditie > C5b6 – complex hidrofil> C7 aditie > C5b6,7 – complex hidrofob > C8 aditie > C5b6,7,8 >>C9 aditie > C5b6,7,8(C)n este polimer.Se creeaza un por in membrana. C3b – o parte se fixeaza pe mb, o parte ramane in cascada enzimatica. Liza nu este enzimatica, este osmotica – fiziologica. Gradientele se degradeaza pe o parte si alta, atrage H20 > fenomen de hidratare: mb se sparge, se creeaza o comunicare intre spatiile intracel si extracel >> por in membrana. Componenta C3 = 70% din totalul sistemului, este cea mai voluminoasa. Deficitul de C3: infectii recurente cu bacterii Gramm + si -.

2. Calea alternativa - activare mai lenta si mai putin eficienta- activare primitiva, nespecifica, la vertebrate: rol in apararea antibacterianaFactori activatori: bacterii Gramm + si -, endotoxine, molecule agregate de Ac (IgA, IgG4), unele proteaze, enzime, produsi ai complementului, virusuri, parazitiSpre deosebire de calea clasica: nu exista C1-C4-C2, prezenta factorului de initiere, daca exista: un component B, o globulina D, properdinaC3 sufera o hidroliza limitata ca intensitate: C3 se rupe spontan > C3a si C3b> se aditioneaza componentul B > C3bB > B in prez globulinei D se rupe in Ba > C3bBb (convertaza C3 a caii alt) > C3 se rupe in C3a > C3bBbC3b (convertaza C5 a caii alt) – se ataseaza propertaza pt a stabiliza struct > ... identic cu calea clasica.

3.Calea lectinelor (sau calea MBL – mannan binding lectin) Componenta C1q este inlocuita de o molecula de mannan binding lectin (MBL: prot care leaga grupari de manoza de pe supraf microbiana), iar componentele C1r si C1s sunt inlocuite de (Mannan-binding lectin serine protease) MASP1 si respectiv MASP2.

Functiile biologice ale complementului- functie citolitica, produce liza celulara, osmotica prin generarea complexului de atac membranar comun tuturor cailor sistemului complement- efectul opsonizant: din activarile pe cale clasica, C3b: o parte intra in secventa de activare, o parte devin opsonine (exista R specifici pe suprafata fagocitelor)- rol important in declansarea proc inflamatorii prin anafilatoxinele C4a, C3a, C5a, rezultate in urma activarii. Anafilatoxinele provoaca degradarea mastocitelor si bazofilelor eliberand mediatori importanti: histamina, leucotriena B4 (prostaglandine,

Page 9: imunologie 1

prostacicline, tromboxan), factor de necroza tumorala. Provoaca contractia musc netede si efecte vasodilatatoare.- componenta C3a – molecula chemoatractanta pentru eozinofile- componenta C5a – factor chemotactic important pentru cel fagocitare, in special pentru neutrofile, carora le activ proc oxidative de distrugere a microbilor (Ag).- evaluarea in laborator a complementului: se evalueaza C3 si C4 prin dozare in ser.- CH100 – compon hemolitica, evalueaza dozarea activarii s comp pe cale clasica.

Curs 5 – Proteinele de faza acuta

Inflamatia - totalitatea fenomenelor si a reactiilor cel, metabolice, vasculare si limfatice care iau nastere la locul de patrundere al unui agent patogen, fizic, chimic.- poate fi: acuta/ cronica, repr baza procesului infectios (= reactie de aparare)- ambele tipuri sunt caracterizate de o reactie de fagocitoza in primele 24 – 72 h.- cele 5 semne ale inflam: caldura, roseata, umflatura, durerea, pierderea functionalitModificarile de faza acuta pot fi impartite in:- modificari ale concentratiei mai multor proteine plasmatice (proteine de faza acuta) - fenomene de faza acuta: modificari neuroendocrine, hematol, metabol, hepaticeExtinderea unei infectii poate fi limitata de proteine eliberate de tesutul lezat. Concentratia ac proteine creste rapid in cursul infectiei/ al leziunilor tisulare. In timpul infectiei, produsii microbieni activeaza macrofagele si alte celule sa elibereze citokine variate inclusiv IL1 (pirogen endogen) TNF si IL6. Aceste citokine actioneaza asupra ficatului intensificand sinteza unor proteine plasmatice = proteine de faza acuta.Supuse electroforezei, proteinele de faza acuta se secventiaza in fragmente gamma.

Proteina C reactiva - proteina plasmatica neglicozilata, structura pentamerica- sintetizata in adipocite si in ficat prin intermediul IL6, activ compl pe cale clasica- denumirea vine de la faptul ca leaga polizaharidul C al pneumococului

indicator al procesului inflamator stimuleaza prod monocitara de citokine proinflamatorii (IL1, IL6, TNF alfa) este un factor de opsonizare

- se leaga de fractiunile LDL, rol in indepartarea acestora de la niv placilor de aterom- val ei cresc in circulatie: dupa traumatisme, in procese infect bact si vir, in div proc inflamatorii, dupa interventii chirurgicale- prin electroforeza migreaza in jurul zonei gamma.

ALFA 1 ANTITRIPSINA - produsa in ficat, prin electroforeza migreaza in zona alfa1- alcatuita din 4 lanturi polipeptidice ce contin o secventa specifica de 35 aa si un domeniu tioester similar cu cel din structura fractiunilor C3 si C4 ale complementului.- rol in inhibarea proteazelor (elastaza si colagenaza eliberate de leuococite)ALFA 2 MACROGLOBULINA - produsa in ficat, migreaza in fractiunea alfa2- inhibitor endopeptidazic cu spectru larg: inhibitor pt o serie de enz elib de leucocite- val crescute in sange: sindr nefrotic, afect alergice (in proc inflam, val = mediu ridic).

TRANSFERINA (siderofilina) - migreaza in fractia beta 1 electroforetica- glicoproteina plasmatica care transporta Fe la R celulari specifici- produsa in special de F dar cantitati mici sunt produse si de catre SNC, lfTh.- cel se div mitotic, au nevoie de ATP dar primesc energ si prin rc de oxidored ale Fe.- transferina capteaza ionii de Fe in timpul inflamatieianemia: cel tumor au R pt transferina > capt ioni de Fe. Macrofagul poate opri ac proc.

CERULOPLASMINA - glicoprot produsa in ficat, migreaza in fractia alfa 2 electroforetic

Page 10: imunologie 1

- leaga 90% din Cu plasmatic cu rol de transportor pentru Cu- intervine in metabol oxidativ, inactiveaza radicalii liberi ai 02, toxici pentru organism- se comporta ca oxidaza plasmatica fata de: 5HT, benzidina, acid ascorbic, efedrinaFIBRINOGENUL - fact I al coagularii, glicoprot dimerica prez in plasma sintetiz in ficat- concentratii crescute: sarcina, contraceptive orale, fumatul, menopauza, factori genetici- concentratii scazute: boli hepatice

Curs 6 – Citokinele

- ansamblu de molec, form o retea complexa, la nivelul careia coexista efecte sinergice si antagoniste capabile sa orienteze functii cel sau org limfoide spre directii normale sau patologice.- unele citokine au efecte multiple (pleiotrope) asupra org, altele au o act limit la o singura cel tinta.- grupate in: IFN, factori de necroza tumorala (TNF), factori de crestere celulara, IL- sunt considerate hormoni – actioneaza la distanta si nu se leaga de receptori.- efect sinergic: mai multe citokine indeplinesc acelasi rol- efect antagonist: unele activeaza macrofagul- efect autocrin: celula producatoare il activeaza- efect paracrin: actioneaza asupra celorlalte celuleINTERFERONII - structural: glicoproteine, in cazul indivizilor sanatosi nu se detecteaza in ser- 15-20% din populatie nu produce IFN, efecte: antiproliferative, antivir, antitumorale, antiparazitare- nu sunt blocanti ai multiplicarii celulare, formeaza un sistem de aparare naturala a organismului- producere masiva de IFN = la sediul replicarii viraleClasificare: in functie de rezistenta la toC ridicate (56) si pH acid (2) se clasifica in: IFN 1 – molec termostabile, rezist la pH acid si IFN 2 – molec termolabile, instabile la pH acidAstazi sunt clasificati in: IFN tip I alfa: leucocitar si IFN tip I beta: fibroblastic si IFN tip II gamma: IFN imunMecanismul de actiune antiviral: Celulele infectate viral elibereaza in spatiul extracelular IFN. Acestia nu pot ajuta cel infectate insa le transmit celulelor invecinate sanatoase o stare refractara antivirala de rezistenta la virusul respectiv. In caz ca cel sanatoase primesc semnalul producerii IFN prin mediatori polipeptidici in cooperare cu lectina, semnalul = transmis mai departe moleculei cel la niv careia se activeaza un set de gene care produc proteine antivirale. Aceste proteine impiedica procesul de translatie a ARNm si actioneaza impotriva proc de elongatie dependent de ARNt, impiedica ADN polimeraza, inhiba un factor de initiere al sintezei prot virale.

IFN ALFA - prod de catre leucocitele activate Ag (viral), rol antiviral, antiparazitar- implic in stimul expresiei MHC clasa I, stimul prolif lfB, stimulandu-le sa produca Ac.IFN ß - produs de fibroblaste, cel epiteliale, macrofag, rol antiviral, antiparazitar- implicat in stimularea expresiei MHC clasa II

IFN gamma - produs de lfT (Th1) si de lfTcitotoxice (lfTc)- lfTh > Th1 (producatoare de IFN) + Th2: au 2 seturi leucocitare (se aseamana structural, au functii diferite). Predomina un tip sau altul: ex: HIV > pres care au IFN gamma crescut > este activat Th1 > rezistenta mai mare, daca ar avea Th2 boala ar avansa mai rapid. LfTh1 + lfTc = produse de macrofage- rol antiviral, antiparazitar, antitumoral, stimuleaza activitatea citotoxica a macrofagelui, lf citotoxice, stimuleaza expresia MHC clasa I si II- setul de gene responsabile de codificare sunt pozitionate diferit la nivelul IFN

INTERLEUKINELE - structural sunt glicoprot, molecule foarte mici (polipep deseori glicozilate) - datorita functiei sunt numiti hormoni ai sistemului imun, au fost denum limfokine (35 de leukine)

Page 11: imunologie 1

Reprezentative sunt IL 1, 2, 3, 4. De multe ori, prod lor in organism = benefica, pot fi implicate in mentinerea unor stari patologice

IL1 - ramane cantonata in mb cel producatoare prin intermediul unor molecule de fosfatidil inositol in mediul extracelular este elib IL1 beta care se dozeaza in circulatie sursa celulara: APC profesionale, fibroblaste, lfB, cel endoteliale, monocite, keratocite- favorizeaza producerea febrei, controleaza procesele de hematopoieza, stimuleaza prod de Ac

IL2 (actiune autocrina) sursa de sinteza: lfT(CD4+, CD8+), cel NK activate, cel dendritice- factor de crestere al lfT + subpopulatii de lfB, contribuie la exprimarea functiei citotoxice a macrofagelor + lfTc, favorizeaza expresia potentialului oxidativ al neutrofilelor

LfT T = stimulate antigenic (monoclonal/policlonal) sa se multiplice de IL2 (factor de crestere al lfT). Mecanismul prin care IL2 induce multiplicarea lfT

LfT stimulate antigenic devin producatoare de IL2 imediat/simultan, IL2 = expulzata in spatiul extracel > se produc R pt IL2 cantonati la lfT dupa cuplarea la R, acesta este internalizat de lfT producator apoi degradat inainte de elib

proteinkinazei care stimuleaza lfT sa se multiplice. Cel fiice rezultate produc IL2. Vor expune o cantit mai mica de R pana in mom finaliz proc de multiplic al lfT. In final are loc un proc de multiplicare dupa interventia altor stimuli Ag care pot activa lfT monoclonal/policlonal.

IL4 - sursa celulara: lfT naive (lfTh0) sub actiunea div stimuli se diferentiaza in lfTh2 si Th1 – subseturile se vor diferentia prin productia de citokine. LfTh4 – produce IL4

stimularea rasp imun secundar, ac tip de IL inhiba productia de IgM, creste productia de IgG responsabila pentru fenomenul de switch – comutare de clasa stimuleaza productia de IgE - rol in fenomenele declansatorii ale HSI in care = implicata si

IL5 (faciliteaza stimularea transportului de eozinofile la niv pulmonilor) stimuleaza proc de proliferare a lfB si functia lfB de celule prezentatoare de Ag (stimuleaza

expresia MHC II), inhiba prod de IL2, IFN gamma, productia monocitara de IL1, IL6, TNF

IL6 - functie complexa, efecte pleiotrope, sursa celulara: lfT, lfB, PMN, NK, macrofage acivate, mastocite, fibroblaste, cel endoteliale, hepatocite. Citokina proinflamatorie – sinteza ei = accelerata in proc inflamatorii/ boli infectioase- sta la orig febrei care cedeaza la administr de inhibitori ciclooxigenazici (aspirina, paracetamol)- stimuleaza prod prot de faza acuta si procesele de proliferare a lfB a caror rost = prod de IgM, IgA- induce proc de proliferare si diferentiere ale lfT si a trombocitelor, stimuleaza expresia R pt IL2 - este indicata in procesele formatoare de colonii ale celulelor stem- implicata in mentinerea unor stari patologice: poliartritareumatoida, psoriazisVal cresc activ policlonal lfB responsabile de mieloame multiple cu prod de proteine mielomatoase- determina astrocitele sa produca un factor de crestere neuronala si auefect trofic pentru neuroni

FACTORUL DE NECROZA TUMORALA (TNF) - 2 forme molec: TNFalfa (casectina) si TNFß (limfotoxina) > asemanare morfologica 30%

sursa cel pt TNF alfa: sist monocit-macrofag, astrocit, NK, cel endoteliale, fibroblaste, lfB genele care corespund TNF = situate pe bratul scurt al cromozomului 6 in apropierea MHC. aparare de tip antiviral, antitumoral, antiparazitar mecanismul TNF este diferit de al IFN dar actioneaza sinergic cu ac > inhiba replicarea virala

si fragmentarea nucleilor virali inductor al apoptozei celulare, actiune pirogena si necrozanta (necroza dif tes) stimul citotox lfTc si a macrofagelor, factor de prolif al lfB, stimul exprimarea MHC clasa I si II activ productia de prostaglandine, IL1,6, (8 = prototipul molecular al clasei chemokinelor) stimuleaza sinteza de factori chemotactici pt PMN si macrofage

Page 12: imunologie 1

implic in patologia dif boli autoimune + poliartrita reumatoida, in mentinerea unui nivel inalt in ser a trigliceridelor.

FACTORI DE CRESTERE CELULARA – exista 4 tipuri:a. IL3 - purtatoare de lfTh1 si Th2 activate si implicate in diferenterea cel hematopoietice si este

precursoare a liniilor granulocitare monocitare, megacariocitare, mastocitara.b. GM – CSF – factor de stimulare al coloniilor de granulocite si macrofage – producatoare de

lfTh1 si lfTh2 activ si este un stimulator al mobilitatii cel fagocitate.c. G – CSF – factor de stimulare al coloniilor de granulocite – controleaza diferentierea

eozinofilelor, bazofilelor, in special a neutrofilelor (care stimul si control procesul oxidativ).d. M – CSF – factor de stimulare al coloniilor de macrofage – act asupra formelor mature ale

macrofagelor carora le stimul potentialul de aparare de tip antitumoral – potential citotoxicIL3 si GM-CSF sunt factori ce regleaza diferentierea celulelor hematopoietice derivate din celule stem pluripotente aflate in stadii timpurii de dezvoltareG-CSF si M-CSF actioneaza doar asupra precursorilor granulocitari sau ai macrofagelor.**Utilizate in terapia cancerelor dupa radioterapie.

CHEMOKINE - citokine chemoatractante > atractanti puternici ale dif subseturi cel ale sist imun (cel fagocitare – macrofag + neutrofil, lf, PMN). Clasificare:

a. dupa compozitia in resturi de acid-cisteina si pozitionarea lor in lant: CXC tip alfa – prototip molecular IL8, CC tip beta, C tip gamma, CX3C. CXC si CC - cele mai numeroase

R pt aceste categorii = 18 si sunt clasificati: CXC-R, CC-R, C-R, CX3C-R. In cazul HIV – R unor chemokine = coreceptori ai HIV

b. implicate in traficul cel la locul proc inflamator1. inductibile - productia lor = rapid initiata in urma stimularii produse de citokine

proinflamatorii (IL1, 6, IFN gamma, TNF alfa). Act pe mai multe tipuri cel si sunt implic in proc de reglare al traficului celular la locul proc inflamator sau la locul desfasurarii rc imune.

2. constitutive – rol identic cu al celor inductibile, dar, expresia acestui tip de chemokine este scazuta fata de celulele normale si crescuta fata de celulele leucemice/ tumorale.

Chemokinele inductibile si constitutive intervn in proc de sinteza a colagenului astfel incat au un rol important in procesul de cicatrizare. Sunt implicate in procesele de angiogeneza.

CURS 7 – IMUNITATEA NESPECIFICA DE TIP CELULAR partea IEritrocitele - au Ag de gr sanguin si Ag ale sist Rh, au capacit de a diferentia lfT de lfB deoarece interact cu molec CD2 de pe supraf lfT formand rozete (granulatii) cu mare sau mica afinit (test Rosse) toate celulele provin din celula stem (matca) care se multiplica in afara oracrui stimul Ag. Ea se

poate identifica prin prezenta unor colonii de celule (formatoare de colonii) Discuri biconcave anucleate, ~7.8 µm diam, durata de viata in circulatie = 120 zile Eritrocitele imbatranite sunt indep din circulatie de macrofage din splina si maduva osoasa. Membrana are un citoschelet flexibil care are rolul de a mentine forma celulei Nu are organite, nucleu, hemoglobina leaga O2

Trombocitele - rol imp in inflam – la niv leziunilor vasc, elib factori care transf fibrinogenul in fibrina sunt legate in amine vasoactive (histamina, 5HT) pe care le elibereaza in circulatie

participand la instalarea HSI, sunt implicate in reglarea productiei de IL1 si IL2 Sunt cele mai mici elemente figurate 2-5 mm, fiind fragm din citoplasma megacariocitului form din - granulomer (mitocondrii, granule alfa) şi hialomer (filam contractile şi microtubuli)

Celulele seriei granulocitare - dpdv functional se clasifica in: cel specializate in atacul direct asupra agresorilor prin proc de fagocitoza

Page 13: imunologie 1

celule al caror atac este mai putin agresiv, dar care sunt specializ pe crearea unor conditii improprii de dezvoltare a microbilor

- neutrofile (62%), eozinofilele (2-3%), bazofilele (0,4%)Cel seriei granulocit repr prima linie de aparare antimicrobiana (bact, vir, paraz, fungi)Caractere comune: granulatii in citoplasma, durata de viata relativ scurta, functii fagocitare mai mult sau mai putin intense, prezenta in circulatie.Deosebiri: forma nc, marimiea granulatiilor, cont granulatiilor si afinitatile tinctorialeBazofilele si EO se degranuleaza si elib mediatori: 5HT, histamina, bradikinina

NEUTROFILELE (N) - sensibilit la factori chemotactici: compl Ag-Ac, anafilat C5a, derivati ai ac arahidonic - leucotriena B4, chemokine- potential cresc de aderare la supraf (dat molec de adeziune: selectine, integrine) capacitate de locomotie dezvoltata, intensa activitate fagocitara continut bogat in enzime lizozomale potential oxidativ foarte ridicat (amplificat de 2 citokine: TNF α, IL1 β)Granulocitele PMN exista in organism sub 3 forme:1. populatia circulatorie 4 – 8 h2. populatia marginala – repr de neutrofilele care adera la endoteliu, fapt ce se datoreaza intrarii in actiune a 2 categorii de selectine: L si P. Legarea este relativ slaba apoi intra in actiune E selectine si integrine sub actiunea IL8. Ca urmare: fixarea puternica a N la endoteliu. Apoi, prin proc de diapedeza, populatia marginala traverseaza endoteliul capilar si ajung in tesuturi.3. populatia din tesuturi: N au un timp de viata de 3-4 zile (daca tesutul este sanatos) apoi mor si vor fi inlocuite de populatii tinere.Daca este vorba de tes de necroza, N se deplaseaza prin chemotactism (+ sau - in functie de gradientul de concentratie) la sediul procesului inflamator.Depl N in tes - prin misc amoebiene (intrarea in actiune a sistemului actina-miozina). Dpdv structural: 3 forme:1. stare de repaus – tesut sanatos2. stare alerta – se depl sub influenta fact chemotactici la sediul proc inflamator3. stare activa – apare consecutiv intalnirii cu agresorii, moment in care N incep sa

fagociteze agresori.Etapele fagocitozei (fagocitoza nu este unmecanism selectiv):

1. aderare – pseudopodele granulocitului se fix pe supraf mat de fagocitat2. inglobarea – particula = inglobata in fagozom3. digestia – lizozomii fuzioneaza cu fagozomul >> fagolizozom

Digestia Ag in fagolizozom se face in totalitate (macrofagul fagociteaza la fel ca N insa, el o face cu conservarea epitopilor). Energia necesara digestiei provine din activitatea glicogenolizei care creste producerea de acid lactic.Digestia de la nivelul fagolizozomului se face prin 2 mecanisme microbicide:

a. independent de metabolismul oxdativ - presupune activ unor enz precum enz lizozomale, proteinaze neutre, hidrolaze acide. Aceste enz sunt specii preformate si N inactive care se vor activa ca urm a semnalelor transm de stimuli chemotactici

b. dependent de mecanismul oxidativ – intrarea in actiune a NADPH oxidazei sub controlul strict al enz superoxid dismutaza si catalaza. Se genereaza specii reactive de rad liberi ai O2 cu potential toxic si specializat in proc de ardere a agresorilor.

- N sunt capabile de fagocitoza opsonnica dat prezentei pe supraf lor a FcR1 (IgG1, IgG3), FcR2, CE1 (C3bB) pt complement. R pt complement: IgG, CD3b

EOZINOFILELE (EO) - cel relativ mari, nc bilobat, se modif numeric in circ si in tes in infectii par, proc infl

Page 14: imunologie 1

granul capsulare cu un bogat cont enzimatic (fosfataza acida, ribonucleaza, peroxidaze, fosfolipaze)

in circulatie – 1-3%, restul: cantonate in tes – in special gastrointestinal, implic in HSI prin elib de mediatori: EO-GSF, EDF, EO-CST (factorul de stimul al EO), lfT controleaza

generarea, maturarea si localiz tisulara a EO capacitate fagocitara la nivelul bacteriilor, fungilor, complexelor Ag-Ac capabile de fag opsoninica dat faptului ca au pe supraf 2 categ de R: Fc R-2, CL1 (=

molecula CD35 care are ligand molecula C3b) rolul cel mai imp al EO – in apararea de tip antipar prin proc de citotoxicitate ADCC. EO gener factori citolitici eliberati extracel, care actioneaza asupra parazitului > liza.

Factori citolitici- enzime cu potential toxic- prot bazica majora are capacit de a se lega de formele tinere ale parazitilor- proteina cationica a EO (EOP) - se dozeaza - specii reactive de forme ale O2

EO sunt implicate in procesele generarii HSI. EO sunt aduse la sediul inflamatiei de tip alergic de alte 2 categ de cel (mastocite, bazofile) care au capacit sa elib un factor chemotactic pt EO (ECF). O data ce EO ajung la sediul procesului inflamator, leaga IgE datorita faptului ca expun pe suprafata FcR2. Urmare a cuplarii IgE la EO: se decl proc de degranulare, EO elib extracel mediatori ai proc cel inflamator: leucotriene, prostaglandine, histamina.

Granulocite bazofile nucleu bilobat, in citoplasma – granule mari care acopera nucleul alaturi de mastocite contribuie la declansarea rc anafilactice (HSI) pentru ca pe

suprafata lor exista R de inalta afinitate pt IgE (Fc epsilonR). bazofilul are si capacitate limitata de fagocitoza dar intervin in apararea nespecifica

datorita existentei in mb a unui numar mare de FcR -1. prin degranulare elib: 5HT, histamina, bradikinina, peroxidaze, dehidrogenaze.Metabolismul ac arahidonic - rol biol si patol in multe proc (ex: inflamatoare)- alc din 20 ac grasi polisaturati (dieta/ prin conversia ac gras linoleic) esterificat in mb fosfolipidelor, intervine in activitatea fosfolipidelorCascada mobilizarii ac arahidonic: fosfolip din mb cel > fosfolipaze > acid arahidonic:lipooxigenaze >> leucotriene, ciclooxigenaze > prostaglandine stimul fiziologic infectie

| | cox 1 ---- acid arahidonic --- cox 2 | |prostaglandine prostaglandine – inflamatie: durere febra protectie – mucoasa stomacului

Mastocitele - cel mononucl, ovoide/alung cu granul de tip bazofil, mari care acop nc. cand se activeaza se aseaza asemenea unui grilaj in infect intestinului: valori crescute de mastocite in granule = cant cresc de: histamina, heparina, 5HT, proteaze neut: tripsina, chinaza bazofilele din sangele circulant sunt similare celulelor tisulare mari numite mastocite,

localizate in imediata vecinatate a multor capilare din organism. precursorii migreaza din maduva osoasa hematogena catre tes conj si mucoase se gasesc din abundenta in timus, tes limfoid, piele, tub digestiv – mai ales in lamina

propria a intestinului subtire. sunt o linie cel distincta fata de bazofile: mastocitele se gasesc in circulatie in conc

scazuta > sunt pe ultimul loc in ierarhia repartizarii in sange.

Page 15: imunologie 1

pe supraf acestora exista urmatoarele categorii de receptori: Fc γ R II (CD 32), Fc R I, R pt unele componente ale complementului, C3a, C5a, IL3-R, IL4-R, IL5-R, IL9-R, IL10-R, GM-CSF, IFN R, CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4, factorul nervos de crestere – R- sunt implicate in declansarea unor proc inflamatorii si HSI de tip imediat.- aceste celule odata ce se degradeaza, sunt primele celule care racoleaza la sediul procesului inflamator alaturi de macrofage si neutrofile- capacitati scazute de fagocitare (miscari amoeboidale)- mastocitele interfereaza functional cu alte populatii cel si molec ale sist imun (alergen timodependent)polen --- APC ---- preia Ag pe care le expun lfTh + mesageri cel, IL4, IL1 |lfB --- plasmocite ... IgE > se fix pe supraf mastocitelor > cuplare cu Ag > degranulare> proc antiinflamator (depinde de Ag si de poarta de intrare)

CURS 8 - IMUNITATEA NESPECIFICA DE TIP CELULAR partea II - celule prezentatoare de Ag (APC) –

Macrofage - macrofagele tisulare sunt initial monocite sangvine care atata timp cat sunt in sange constituie celule imature cu capacitati modeste de lupta impotriva agentilor infectiosi.- in tesuturi, macrofagele adera la substrat formand o populatie fixa de celule. - ac populatie fixa de cel are denumiri dif in funct de tes/organul la nivelul caruia sunt cantonate.- cele tisulare = macrofag, raportul nc:citoplasma > monocit: mare, - monocitul: functie fagocitara relativ redusa in fagocitozaDenumirea macrofagelor in functie de locul unde se gasesc in organismmonocite sangemacrofage peritoneale suprafata int a peritoneuluimacrofage alveolare suprafata alveolelor pulmonarecel Kupffer ficatosteoclaste tesut ososmicroglii creiercel Langerhans piele

Macrofag Neutrofil- intervine in faza tardiva a proc inflamator- in fagocitoza conteaza modelul genetic de replicare:specializat pe fagocit germenilor cu replicare intracel (poate actiona si pe cai extracel) In proc de fagocit: fagociteaza cu conservarea epitopilor- exista forme rezistente la atacul macrofagului (germeni intracel): M tuberculosis, S tiffi.- mecanism: inhiba form fagolizozomului/ inhiba enz lizozomale > germenii rezista o per lunga in organism.

- intervine precoce in proc infectios- cel specializ pe fagocit germen cu repliere extracel, diges se prod integral

Functiile macrofagelor antixenica de recunoastere a materialului strain

- expresia unor proc nespecifice de recunoastere si inglobare intracitoplasmatica a mat strain sau instrainat de organism.- capabile de pinocitoza, fagocit simpla, fagocit opsoninica (proc de fagocitoza): epitopii conservati vor fi expusi in contextul Ag de histocompatibilitate procesarilor ulterioare de catre lfT

citotoxica si citostaticaa. citotoxica

- nespecifica – M distruge orice mat strain sau instrainat de organism- procesul prin care indeparteaza Ag = proc de citotoxicitate ADCC (= fagocit opsoninica – implica prez Ac + R pt acestia), insa ac proc diferentiaza macrofagul

Page 16: imunologie 1

dintr-o cel citotoxica – va elib la ext factori litici distructivi pt Ag (asemanator cel NK). MACROFAGELE PERSISTA DUPA FAGOCITOZA

b. citostatica - macrofagul are capacitatea de a inhiba cel tumorale- Ag tumorale ar putea fi distruse direct de catre macrofag fara a fi necesara prezentarea acestora lfT (experimental la soareci)- in sprijinul functiei citostatice a macrofagului stau niste observatii: tumorile nu se dezv in zonele in care exista aflux de macrofage si chiar neutrofile, s-a constatat ca in jurul tumorilor cat si in interiorul acestora se dezvolta infiltrate cu macrofage.

secretorie - in vitro macrofagul este capabil sa genereze 75 de subst diferite: hh si factori de crestere (GM-CSF, G-CSF, ACTH, endorfine), citokine (IL6, IL1), enz proteolitice (lipaze, fosfolipaze, lipoproteinaze, hidrolaze acide), proteine de adeziune celulara, lipide bioactive (produse ciclooxigenazice, produse lipooxigenazice), factori de coagulare, componente ale complementului

reglatoare a secretiilor imune - M recunosc si proceseaza Ag pe care le expun lfT in contextul de MHC (septicemii)

- in cazul in care Ag procesate de M sunt numeroase, ele au capacitatea de a doza cantitatea de Ag prezentate lfT, adica ele vor prezenta doar strictul necesar lfT pentru a evita sufocarea lf si a preveni instalarea incapacitatii de reactie a acestora = toleranta imunologica. In ac caz:- prevenirea instalarii tolerantei de zona inalta prin exces de stimuli Ag- cand M au de-a face cu o cantitate scazuta de Ag de procesat, ele au capacitatea de a concentra Ag prezentate lfT evitand instalarea zonei de toleranta joasa.Macrofagul are capacit de a fixa ioni de Fe pt a-i disponibiliza cel care folosesc energ real din proc de oxido reducere a ionilor de Fe (cel bact, tumorale)- cel greu de activat, forma nereg, stelata, cu proeminente ascutite, nc oval/ neregulat, citopl bogata in mitocondrii si granule Birbeck, RE rugos- bogate in Ag MHC I, MHC II (cel imature–doar MHC II), rasp in tot org cu exc creierului- orig necunoscuta pt ca exista dif populatii dendritice cu capacitati de fagocitoza si pinocitoza, au un echipament scazut in enz lizozomale compensata de existenta unor peptidaze (fosfataze acide, peroxidaze, esteraze)- prez MHC I pe supraf lor sugereaza ca aceste cel au un rol important in maturarea precursorilor timici (= cel dendritice pot informa cel tinere determinandu-le sa recunoasca ca APC proprii doar acele cel care vor putea prez Ag in contextul MHC.) Aceasta proprietate face ca cel dendritica sa fie cea mai imp cel prezentatoare de Ag Cel dendritica = singura capabila sa stimuleze primar lfTh spre deosebire de celelalte 2 APC care asteapta semnalele de la lfT pt a se diferentia in cel prezentatoare de Ag.Pe supraf cel dendr exista o molec cu rol important in maturarea + functionarea ac: molec CD83 = marker Ag (exista pe suprafata cel mature, nu si pe cea a celor tinere)

exista in circulatie – cel mature cel tinere se gasesc raspandite in toate tes > stimularea Ag a acestora + intrarea

in contact cu molec CD83 > maturarea functionala > vor migra catre ggl limfaticiOriginea cel dendritice1. ar putea fi de orig mieloida ptc au pe supraf lor CD80, CD86 = glicoprot pe care le au macrofagele. Distributie tisulara, echipament enzimatic, capab de fagocit si pinocitoza2. pot deriva din precursori limfocitari pt ca cel dendritice din timus se dezv la niv acestui organ (ca si lfT) + joaca un rol imp in procesele de educare al lfT.3. ar putea avea ambele origini - sunt pastrate mult timp in macrofag

CEL SERIEI LIMFOCITARE: CELULELE NK (limfocite mari cu granulatii)- linie importanta si primordiala de aparare a organismului, elimina cel modificate de infectii sau pe cele deviate neoplazic (leucemie in special)

Page 17: imunologie 1

- viata scurta, prezente in circulatie si in organe limfoide- in citopl granule mari > denum cel granulare mari/ LGL(lagre granular lymphocytes)- det un raspuns imun secundar care este absent, lipsite de memorie imunologica- la limita dintre specific si nespecific (pentru ca in alegerea tintelor prezinta niste criterii de selectivitate, pe unele le ignora, pe altele le anihileaza)- cel citotoxica – in exprim functionalit acesteia, MHC joaca un rol inhibitor.- dispune de 2 mecanisme pt a-si exprima potentialul citotoxic: capabilitatea de ADCC (citotoxicitate celulara dependenta de Ac) si generarea perforinei.- potentiata de IFN gamma- inhibata de MHC Liza celulelor tinta de catre cel NK presupune 2 modificari celulare: lezarea mb tintelor celulare sub actiunea perforinei si granenzime. Perforina are o struct polipeptidica, se produce sub forma monomerica si asocierea ei sub forma tubuliforma se face spontan, strucT tubuliforma perforeaza mb > liza. Concomitent cu prod perforinei de catre cel NK, se produc proteoglicani care se ataseaza pe mb cel NK (rol de a proteja atacul perforinei) GRANENZIMELE SUNT:

omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare omologi ai proteazelor si neutrofilelor care contrib la act distructiva a tintelor cel

Mecanismul citotoxic al cel NK = de 2 tipuri:1. citotoxicitatea cel dependenta de Ag2. contactul imun al cel NK cu cel tinta.

La niv cel tinta apar alterari moleculare care sunt recunoscute de cel NK.Concomitent pe supraf cel tinta se exprima glicoprot cu masa molec mare, pe supraf lor exista R specifici, exprimarea lor fiind potentiata de IFN gamma.

CURS 9 – IMUNITATEA CELULARA SPECIFICA – partea I

- efectorii acestui tip de imunitate sunt lfB si lfT. (25 – 30% din totalul leucocitelor) – sunt lfB, lfT sunt lf mici (80% din totalul lf), lf mari = LGL- pe supraf lf = R: BCR, TCR + markeri care provin de la clasa de diferentiere CDDiferentierea lf - 2 etape: etapa Ag independenta, etapa Ag dependenta.

ETAPA AG INDEPENDENTA - independenta de prez Ag si are loc la niv org limfoide primare unde lf sufera proc de modulatie Ag (castig sau pierdere) de selectie – sau +.- etapa se efectueaza prin aranjari genetice prin 2 teorii care nu se exclud:

1. teoria ambientala cel: acorda un rol important cel epit de la niv org limfoide primare. Precursori limfocitari tineri vin in contact cu cel epit care poarta pe supraf lor markeri de self – MHC – astfel, lf sunt educate sa recunoasca MHC.

2. teoria hormonala – prezenta hh timici, a ubiquitinei cu actiune locala/ la distanta.

ETAPA AG DEPENDENTA - lf prelucrate anterior sunt stimul de contactul cu Ag la niv org limf sec. Prin studii comparative au fost evidentiate zone:

timodependente – populate de lfT- zona paracorticala a ggl, mansonul periarteriolar limf din pulpa alba a splinei- zonele inter si supra foliculare ale placilor Peyer

timoindependente – populate de lfB- cortexul ggl limf si al placilor Peyer, foliculii limfatici-zona periferica a pulpei albe a splinei

zone mixte (zona medul + margin a ggl, pulpa rosie a splinei) – in special lf B

Page 18: imunologie 1

LIMFOCITELE B - 15 – 20% din totalul lf recunoasterea specifica a Ag, de prezentare a Ag, de sinteza a Ac celule cu memorie imunologica (stau la baza vaccinarii)

Diferentierea lor trece prin 2 etape distincte:ETAPA AG INDEPENDENTA - precursori tineri derivati din hemocitoblast migreaza spre centrul maduvei osoase unde intra in contact cu reteaua cel dendritice – procesati mediat de molecule de adeziune celulara = integrine. Ca urmare a captarii informatiei de la cel dendritice, se inmultesc rapid si sunt supuse unui proces de selectie: vor fi selectate lf capabile sa-si sintetizeze intracitoplasmatic lanturile usoare μ ale IgM si lanturile usoare kappa si lambda si lanturile delta ale IgD. IgD devin parte constituenta a R de recunoastere Ag de pe suprafata lfB.- dupa selectie, lfB = propulsate in circulatie > cel imunocompetente virgine- propulsarea lfB eliberate in circulatie in etapa urmatoare se poate face numai daca lfB intalnesc Ag care au specificitate: daca nu le intalnesc, ele mor in circulatie.ETAPA AG DEPENDENTA - etapa in care lf isi intalnesc Ag predestinate sa le cunoasca si de la care primesc semnale – doar ca, in cazul Ag timodependente – primesc suplimentar informatii de la lf H 1 si 2.La nivel de lfB se produc hipermutatii somatice care conduc lfB spre stadiul de plasmocit secretor de Ag.Examinarea la microscop in acest stadiu a lfB permite diferentierea facila a acestora fata de lfT pentru ca apar modificari morfologice care constau in:

pierderea R de recunoastere Ag de pe suprafata lf isi dezv RE si ap Golgi, organite implicate in proc de glicozilare a molec de Ig.

RE apare dispus sub forma unor canale paralele dilatate, pozitionate la periferia citopl. Ac canale sunt pline de IgM daca stimulul este primar si de IgG daca stimulul este sec.In aceasta etapa, sinteza Ig eliberate de lfB parcurge cateva etape: sinteza lanturilor M si L ale Ig, asamblarea lanturilor din punti disulfurice, expunerea molec de Ig in exteriorul lfRECUNOASTERE Ag REALIZATA DE lfB - lfB recunosc Ag dupa structura spatiala (a determinantilor conformationali de suprafata) si in acest proc este implicat un complex trimolecular in constitutia caruia intra BCR si 2 glicoproteine transmembranare cu structura Ig-like asociate intre ele. BCR este repr de IgM (monomer) si IgD care confera rezistenta lf la intalnirea cu Ag.-lfB mature exprima pe supraf lor BCR din clasa IgM si IgD iar cele imature prez BCR format de IgM. In constitutia BCR s-a raportat prezenta in proportii mici a IgA, IgGSuplimentar exista 2 molecule de IgL (F9 alfa) si IgB (CD79B) activatoare

CURS 10 – IMUNITATEA CELULARA SPECIFICA – partea II

LIMFOCITELE T - rol de recunoastere Ag sub restrictia MHC- controleaza raspunsul imun de tip celular, produc citokine in cantitate importanta, sunt specializate pe distrugerea cel infectate cu germeni intracelulari

lfTH CD2+ CD3+ CD4+ CD28+C CD2+ CD3+ CD8+ CD28+S CD2+ CD3+ CD8+ CD28-

Raportul numeric al lf TCD4/TCD8 la indivizii sanatosi = supraunitar (HIV – raport subunitar pt ca se distruc lfTh si Tc). Parcurg 3 etape in procesele de diferentiere:

1. stadiul pretimic: in maduva osoasa2. stadiul intratimic: in timus, devin imunocompetente3. stadiul post timic:

- lfT ajung la niv lfT secundare dupa intalnirea cu Ag- diferentierea ajunge la final in:

Page 19: imunologie 1

cel T efectoare = Tc lf T imunoreglatoare = Th T imunomodulatoare = Ts

Clasa lfTh: - actioneaza impreuna cu lfB si sunt responsabili de imunit mediata umoral, sinteza de Ac si de distrugerea de Ag prin intermediul Ac- in procesul de diferentiere trec printr-o etapa de lfT naive = Th0 din care ulterior, in prezenta IL4 si IL2 se vor diferentia in subclasa: Th1 sau Th2.Seturile de lfTh1,2 sunt identice dpdv fenotipic dar difera prin secretia de citokine. Setul de citokine produs sugereaza efectul acestora:Th1 – proinflamator (IFN gamma, TNF) + IL2, 8, 12Th2 – implicate in procesele de tip antiinflamator (IL4, 5, 6, 10, 13)De asemenea, Th1 sunt implicate in mecanismele generarii hipersensibilitatii de tip intarziat (de tip 4) iar Th2 – implicate in hipersensibilitatea de tip 1.Vir si bact cu localiz intracel antreneaza declansarea rasp imun catre lfTh1. Alergenele si unii paraz, helminti, promoveaza inclinarea balantei catre lfTh2. LfT recunosc struct primara a epitopilor si recunosc Ag cu totul sub restrictie MHC. LfTh recunosc Ag in contextul MHC clasa II.LfTs - mentin in limite normale intensit rc umane si prolif clonelor cel care recunosc un anumit tip de Ag.LfTc - sunt cel efectoare care actioneaza direct si specific asupra struct nonself- mecanismul citotoxic al acestor limfocite este identic cu cel al cel NK (eliberare de granenzime – perforine, numai ca recunoasterea Ag se face sub restrictie MHC I)- aceste lf pastreaza in memorie contactul antigenic care a det activarea acestora.

Activarea lfT- de catre Ag timodependente si se realizeaza in cadrul unei cooperari celulare la care este obligatorie prezenta cel prezentatoare de Ag- Intre cel T si APC exista 2 categorii de cooperari:

cooperare anterograda – se face in sensul patrunderii Ag si se face dinspre APC spre lfT. In cadrul acestui tip de cooperare, activarea lf se face pe 2 cai:1. calea principala – presupune transductia semnalelor activatoare pe calea

TCR – CD3 ce presupune activarea metabolica a lf si stimularea diviziunilor cel a acestor lf.

2. calea secundara – presupune transductia unor semnale pe calea CD28, activare care stimuleaza functiile efectoare ale lf. Functiile se refera la lfTh

CD4 de a produce citokine si la activarea lfTc la niv caruia se activ mecanisme distructive ale acestui lf (perforina)

cooperare retrograda - in sensul opus prezentarii de Ag dinspre lfT spre APC- in acest tip de cooperare lft devin producatoare de IL4 sau IFN gamma care stimuleaza APC si in special expresia masiva a MHC II de pe supraf acestora.Cresterea expresiei de MHC II de pe supraf APC creste potentialul de prezentare Ag al acestora. Receptorul de recunoastere al Ag TCR are 2 functii esentiale:

recunoastere Ag generare al unor semnale activatoare (catre nc si sist enzimatice citoplasmatice)

- exista sub 2 forme moleculare: 2 lanturi alfa si beta si 2 lanturi μ si zetaIndiferent de forma moleculara, ele sunt organizate intr-un domeniu: extramembranar, transmembranar, intracitoplasmatic scurt.Ambele lanturi vor fi in domeniul lor extramembranar cu o organizare de tip Ig-like pentru ca la capatul

amino terminal au domeniu variabil catre extremitatea carboxi au domenii constante

Situsul de recunoastere Ag se realizeaza prin plierea domeniilor variabile.

Page 20: imunologie 1

La niv situsului de recunoastere Ag contactele cu fragm Ag sunt punctiforme.Functia de transmitere sau transductie a semnalelor activatoare catre sistemele enzimatice efectorii este indeplinita de complexul CD3 asociat la TCR. In procesul de recunoastere a Ag - TCR este asociat si cu molecule CD4 si/ sau CD8 dupa caz.Mecanismele prezentarii selective a Ag in contextul molecular de MHC - lfT recunosc Ag numai dupa o prelucrare a acestora la niv de peptida (proces obtinut prin degradarea protolitica si asociat MHC)Categoriile de Ag prezentatoare de lfT:

a. Ag endogene: se vor asocia cu MHC I, sunt prot aberante, codificate de catre gene mutante (cogene din cel tumor), proteine codificate de virusuri infectate

b. Ag exogene: asociate cu MHC II, procesarea se face de catre APC, sunt repre de: agenti microbieni extracel, prot inhalante integrate (in contact cu pielea)

MHC I primeste in situsul de legare Ag endogene care au fost degradate pana la niv de peptide (6 – 10 aa). Aceste fragmente Ag sunt asociate MHC I in reticulul endoplasmic inainte de asamblarea completa de MHC I (inainte de legarea beta2 microglobulinei)Dupa asocierea beta 2 microglobulinei la MHC, fragmentele Ag raman in struct MHC I si urmeaza a fi expuse pe supraf cel tinta recunoscute de lfTc. Fragmentele Ag expuse interactioneaza cu TCR de pe Tc (legatura stabiliz de molec CD8). In urma reglarii la TCR se decl un semnal de activare de secretia IL2 a lfTh ( > lfTc necesita ajutorul lfTh).IL2 produsa reprezinta un semnal activator pt lfTc care se va diferentia intr-o cel citotoxica care secreta granule specifice (enz proteolitice).Contextul mecanismului prezentarii a Ag in centrul molecular de MHC II- MHC II se asociaza si prez Ag exogene numai cand se afla pe suprafata APC- la niv Ag exogene exista niste restrictii de procesare – lfB pot endocita doar Ag solubile si nu pot endocita cel bacteriene.- fragmentele Ag - ca urmare a procesarii Ag - trebuie sa se adapteze steric in situsul de legare al MHC II- la niv complexului APC – MHC II – fragmentul Ag este recunoscut de lfTh prin TCR. Ca urmare a formarii acestui ansamblu molecular, APC emit un semnal de activare catre lfT prin producerea de IL1. LfTh recepteaza IL1 ca un activator si la randul sau se va diferentia intr-un lfTh care produce citokine = lf efector. Th produce: IL1,4,7,10,12, IFN gamma.Setul de citokine produse de Th are efecte majore asupra lfB pe care le stimuleaza sa se multiplice si sa produca Ac. Acest set prezinta semnale pentru cel efectoare ale sistemului complement recrutate in zona.

CURS 11 – ETAPELE RASPUNSULUI IMUN

INFLAMATIA ACUTA: hipertermie, roseata, tumefiere, durere- cresterea neutrofilelor si monocitelor- vindecarea este asigurata de fibroblasti- metabolism anaerobi- hipertermia este prezenta pentru ca exista vasodilatatie- roseata + durerea se datoreaza productiei de IL- CRP este implicata in proc inflamator, faciliteaza recunoasterea AgINFLAMATIA CRONICA: infectie persistenta puternica

ETAPELE RASPUNSULUI IMUN- intalnirea Ag cu sistemul imun- discriminarea self/nonself – se real prin MHC reprezentati de markerii self- recun specif a compon nonself – efectorii: lfB,T datorita BCR, TCR, R pt complement, R Fc din structura globulinelor

Page 21: imunologie 1

- activarea cel efectoare- desfasurarea rasp imun – implica intrarea in actiune a tuturor mecanismelor citotoxice/ citolitice (fagocitoza, activare sistem complement)- reglarea rasp imun

Intalnirea Ag cu sistemul imun este reprezentata de 3 faze:- patrunderea Ag in organism- prelucrarea si inglobarea Ag- prezentarea Ag lf T efectoare

Localizarea Ag in organism depinde de: calea de administrare a Ag, criteriile de imunogenitate, statusul imun al organismului agresat

Ag care patrund percutan sunt captate de ggl limf si izolate in macrofagele din regiunea medulara si a cel dendritice din foliculii limfoizi.Ag care patrund pe cale sanguina sunt capturate de cel reticulate + dendritice din zona marginala a splinei apoi sunt concentrate in foliculii limfoizi.Ag care patrund pe cale respiratorie /gastrointestinala sunt concentrate pe amigdale, polipi nazali, apendice, placi Peyer.Cele mai multe Ag sunt elimin partial inainte de a induce un rasp imun – dar - ramane o cantit mica de Ag dar suficienta, necesara declansarii rasp imun, dupa ce acestea ajung in org limf sec > prelucrare > inglobare

IMUNITATEA IN INFECTIIRaspunsul imun la o infectie are loc in 3 faze:

raspuns imun nespecific innascut raspuns indus timpruiu raspuns specific adaptativ tarziu

Bariere anatomice1. Pielea si mucoasele: tegumentele intacte, pH scazut, uscaciunea pielii, AGL –

produsi de glande sebacee, mucusul cervical, lichidul prostatic, lacrimile – lizozom, IgA secretoare

2. Tractul resp: mecanismul clearance microbian, miscarile cililor, tuse, stranut3. Tubul digestiv - saliva, pH gastric, tripsina, sucul pancreatic4. Tractul genito urinar: urina, curgere, uretra lunga la B, pH acid al vaginului

Flora normala – se opune multiplicarii florei patogene prin: competitia pentru acelasi receptor celular si acelasi substrat nutritiv stimularea raspunsului imun

INFECTIA – IMUNITATEA INNASCUTA - patrunderea agentilor infectiosi pe diferite cai (cutaneo- mucoasa, respiratorie...) in organismul gazda este contracarata de mecanismele imunitatii nespecifice. Inflamatia este unul dintre cele mai importante mecanisme de aparare nespecifica. Reprezinta totalitatea fenomenelor si a reactiilor celulare, metabolice, vasculare, limfatice care iau nastere la locul de patrundere al unui agent patogen fizic/ chimic.

INFLAMATIA - poate evolua spre vindecare cu refacerea tesuturilor sau cu sechele.- deznodamantul unei reactii inflamatorii depinde de extinderea procesului inflamator, de microorganismele implicate precum si de reactivitatea gazdei- in functie de particularitatile de evolutie clinica si de modificarile morfologice si biochimice s-au descris 2 tipuri de inflamatie: acuta si cronica.

Cele 4 evenimente majore ale inflamatiei sunt:

Page 22: imunologie 1

vasodilatatia - cresterea fluxului sanguin la nivelul focarului inflamator activarea cel endoteliale – permite o mai buna aderenta a leucocitelor cresterea permeabilitatii vasculare – faciliteaza migrarea celulelor, proteinelor

de la nivelul vaselor sanguine in tesutul inflamat producerea de factori chemotactici atractanti – acumularea leucocitelor

INFLAMATIA ACUTA - indusa de stimuli de scurta durata (ex bacterii) care prin lezarea unor celule sau tesuturi determina eliberarea de mediatori chimici (de origine celulara si de origine plasmatica) ai inflamatiei ce mediaza modif hemodinamice + cresterea permeabilitatii vasculare, productia de exudat de plasma si proteine plasmatice, migrarea leucocitelor si aparitia edemului inflamator caracteristic = rasp inflam local.

mediatori performanti: amine vasoactive, enzime lizozomale mediatori neperf: prostaglandine, tromboxan, prostacicline, leucotriene

Rasp inflam local: hipertermie–calor, roseata– rubor, tumefiere – tumor, durere – dolor

Modificari vasculare:- in prima faza = vasoconstrictia prin mecanism reflex urm apoi de vasodilatatie (indusa de histamina, kinine, prostaglandine) care det aparitia semnelor locale caracteristice inflamatiei: cresterea fluxului sanguin local – hiperemie, rubor, calor- are loc cresterea permeabilitatii vasculare indusa de histamina si 5HT: apoi, sub actiunea bradikininei, complementului, prostaglandinelor, citokinelor are loc producerea edemului si tumefierea locala a zonei.- ac modif det cresterea vascozitatii sangelui, stimularea aderarii si agregarii trombocitare si secundar incetinirea fluxului sanguin.

Consecintele stazei locale sunt: - leziuni endoteliale si tulburari metabolice- aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului vascular- formarea de microtrombi

INFLAMATIA CRONICA - caracteristicile inflamatiei cronice (este lipsita de modificarile hemodinamice active caracteristice inflamatiei acute, se caract prin fenomene inflamatorii persistente)- predomina proliferarea tes conj cu fibroza tisulara- infiltratul celular inflamator este bogat in lfB si macrofage- durata: saptamani – luniEtiologie:- inflamatii cronice secundare inflamatiilor acute- inflam primar cronice - persistenta agentului lizozomal (granulomatos), boli autoim

INFECTIA – RASPUNS IMUN SPECIFIC- ansamblul fenom declansate de interactiunea specifica a cel sist imun cu Ag- poate fi mediat umoral (activ fata de majoritatea Ag solubile timoindependente) si mediat celular (eficient fata de Ag timodependente) – interactioneaza sinergic

Apararea antivirala- unele vir prod infect acute si sunt elim iar altele persista in org si gener infect cron.- replic vir poate distruge cel parazitata dar in acelasi timp, genele virale sunt integrate in genomul cel gazda si raman latente (vir hepatic) sau pot activa oncogene (HPV)- din cauza multiplicarii intracelulare a virusurilor, raspunsurile imune de tip umoral sunt relativ ineficiente. Rolul major revine rasp imune de tip celular.

Page 23: imunologie 1

- infectia virala incepe cu invazia unuia dintre invelisurile epiteliale de granita. Unele virusuri raman cantonate la acest nivel, altele se raspandesc pe cale sanguina (faza viremica a infectiei) si se stabilesc in organele tinta.- pe parcursul acestui traseu, virusurile isi expun Ag proprii si angreneaza mecanisme de aparare nespecifica si specifica.

Apararea umorala: proteine de faza acuta (CRP – rol de opsonina, activeaza complementul) IFN alfa, beta, gamma (activator al functiilor citotoxice al NK, Tc), TNF Ac – in faza viremica a infectiei (dupa ce a patruns in circulatie): IgM, IgG

(opsonina), IgA (forma secretoare) - sunt neutralizati, daca se fixeaza pe Ag virale > activare complement cu generare de C3a care aduce fagocite, C5a (complexe de atac membranar) si C3b – opsonina

- ADCC: macrofag, citokine, chemokine, ILApararea celulara

1. fagocite: neutrofile – faza viremica, monocite, macrofag – ADCC – celula APC care va prezenta Ag virale scindate lfTc (i se solicita interventia lfTh) in contextul MHC I

2. cel NK- cel dendritice informeaza lf T despre structura MHC - au capacitate de captare a Ag crescua dar le prezinta scazut, cele mature invers

Strategii de aparare virala - exista vir care prez variatii Ag (isi schimba constant struct Ag) ex: vir gripal- prod de virokine (se cupleaza la R cel specifici destinati chemokinelor)- vir au capacit de a produce viroreceptori (R falsi pt citokine – le sunt anulate efectele)- virusi care prod imunodeficiente = imunosupresori (citomegalo virus, HIV)Bacteriile care se multiplica extracelular activ pe acesti Ac (IgG, IgM) sunt: neutralizati, aglutinati, activarea complementului, efectori ai ADCC. Ac sunt eficienti fata de toxine bacteriene si bacterii cu replicare extracelulara (mycoplasme, chlamidii). Efectul lor este scazut pe bacteriile Gramm – si mycobacterii.Apararea cel: neutrof, macrof, cel NK (antibacteriana, ADCC – efectorii sunt Ig), lfB (stimulate Ag det Ac, APC), lfTStrategii de aparare antibacteriana: - bact incapsulate impiedica expunerea det Ag pt a fi recun de R ai fagocitelor si de Ac. Unele bact preluate de fagocite rezista digestiei:

capacitate de a evada din fagozom in citoplasma impiedica fuzionarea fagozomului cu lizozomul organizeaza un perete celular rezistent: ex: Haemophilus influenzae,

Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis/ leprae- dezorganizeaza lf: streptococul, stafilococul, Bacillus anthracis- unele categ de bacterii sunt implicate in generarea unor mecanisme imunopatologiceex: mycobacteriilor care nu pot fi digerate de fagocite: inflamatie cronica care sta la baza declansarii HS IV de tip intarziat (vezi Ag heterofile)

Parazitii:- organisme unicelulare (protozoare) – dezv infectii intracelulare- organisme pluricelulare (metazoare) – dezv infectii extracelulareImpotriva parcurgerii se dezv 3 categorii de raspuns imun:- rasp imun energic – eliminarea parazitului in totalitate- rasp partial eficient – nu duce la elimin completa a parazitului, doar ca organismul este protejat de reinfestarile ulterioare- rasp cvasiabsent – permite persistenta indelungata a parazitului

Page 24: imunologie 1

Apararea umorala:- proteine de faza acuta-Ac clasa IgG,M care sunt activi fata de trepanozome ex. Treponema pallidum.- IgE se cupleaza intai la bazofile si mastocite. IgE sunt active mai ales pe infectii cu hematii (Schistosoma.. etc). Se cupleaza pe bazofil/ mastocit pe care le degranuleaza si elibereaza ECFP factor chemotactic pentru eozinofile.- IL5,4. IL4 det flB care fac Ac: IgA,G,M- fagocite cu functie redusa: mastocite, bazofile, eozinofile Apararea celulara: eozinofile, ECFP – parazit care elibereaza factor chemotactic pentru eozinofile, lfB si lfT

IMUNOPATOLOGIE - sindroame imunopatologice: diminuat – imunodeficienta, amplificat – hipersensibilitate, denaturat - autoimunitateReactiile de hipersensibilitate (HS):Hipersensibilitatea de tip I - rc de tip anafilactic sau reaginic- anafilaxia – reactivitate imunologica caracteristica indivizilor atopici (predispusi genetic la dzv HSI)- viteza de aparitie a rc: imediat – sec/ min, efectori: alergene si Ac de tip IgE, polipeptide (proteine cu greutate moleculara mica) si alergeni inhalanti, orali, injectabili, de contact- mecanisme de producere: degranulare bazofile, mastocite- manifestari clinice: soc anafilactic, astm bronsic, rinite alergice, urticarie- caracterizata de 2 etape:

1. etapa contactului antigenic sensibilizant: lipsa productiei de IgE, fara manifestare clinica

2. etapa antigenic declansator: apare la contactele ulterioare cu alergenul, apar manifestarle clinice

Mecanismul este tipizat: La contact cu un alergen Ig produse sunt IgM care preia comutare de clasa, sunt inlocuite cu IgE a caror prod este controlata de lfTh2 (produc un factor IgE-PF). Fixarea IgE pe supraf mastocitelor si bazofilelor prin fixarea FcεR.Alergenele se cupleaza la suprafata IgE, cuplarea este urmata de degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberare de mediatori- manifestarile clinice depind de: poarta de intrare a alergenului, de locul unde se descarca mediatoriiFolosit in lab: - IgE: daca au val crescuta se trece la dozarea specifica (IgE specific)- test de elib de histamina (capacit de degranulare a mastocitelor si bazofilelor)Hipersensibilitatea de tip II - mediata de Ac: IgG (1, 2), M- reactie citotoxica + citolitica mediata de sistemul complement- viteza de aparitie a rc: cateva zeci de minute- Ac sunt produsi impotriva Ag celulare (Ag de pe suprafata eritrocitelor de pe suprafata granulocitelor, trombocitelor si cel endoteliului vascular)- mecanismul:

activarea complementului cu generare de MAC – complex de atac membranar anafilatoxine cu efect vasodilatator – C5a – factor chemotactic neutrofile activate – fagocitoza opsoninica pentru PMN, macrofage ADCC (neutrofile, macrofage)

- manifestari clinice: accidente dupa transfuzii AB0, incompatibilitate Rh, anemia hemolitica autoimuna, sindromul pulmonar renal GoodpastureHipersensibilitatea de tip III - dupa viteza de reactie = de tip semi intarziat- manifestarile apar in 3-6 h- efectori: complexe imune: Ac IgG/M si Ag solubile timoindependente

Page 25: imunologie 1

- Ag: solubile, sunt repr de Ag microbiene care persista mai mult timp in organism (parazitare, infectii virale, streptococice)- compl imune au tendinta de a se depune la jonct dintre derm si epiderm, artt, rinichi- mecanismul declansator: se depun complexele imune la niv de tesut, activare s comp- manifestari clinice: boala serului, fenomen Arthus, astm bronsic, plamanul de fermier al crescatorilor de pasari (alergie praf, pene)HS de tip IV - de tip intarziat – 48 – 72 h - reactii mediate celular de tip tuberculimic- decl de Ag a caror procesare si prezentare de catre MHC de pe suprafata APC se face lent si cu dificultate si germenii cu multiplic intracel sunt rezist la atacul fagocitar- efectori: LfT, 2 etape distincte: 1. de inductie: intraganglionar si 2. de desfasurare propriu zisa: intratisular la contactul antigenic- la primul contact cu Ag declansatoare se activeaza lfTh2 a caror productie de citokine proinflamatorii (IL2, TNF, IFN gamma). Acestea mobilizeaza alte celule (mai ales macrofage) care provoaca leziuni vizibile pentru ca macrofagul este o celula efectoare citotoxica si secretorie de IL1,6.- manif clinice: dermatita de contact, intradermoreactia, rejectul grefelor, astm bronsic

CURS 12 – ANOMALIILE RASPUNSULUI IMUNIMUNODEFICIENTELE - caracterizate de absenta unor componente ale sistemului imun sau tulburari ale functiilor normale ale acestora, afectarea = de tip special.

primare: genetice, cu precadere la copii secundare: la adulti, implica o serie de factori alimentari

- in functie de modalitatea de instalare: cantitative – dimin numerica a cel imunocompetente, scaderea niv efectorilor calitative – perturbari ale mecanismului reactiei imune

- in functie de momentul instalarii: primare:

- tulburari ale functiei apararii imune cu suport genetic (majoritatea = ereditare)- pot aparea oricand, apar cu precadere in copilarie (multe - incompatibile cu viata)- clasificari: ale apararii inascute:1. afecteaza s compl: componentele C3, C4 si inhibitorul C1 sunt in cantit scazuta sau deloc, se asociaza cu lupus, spondilita anchilopoietica, angioedemul ereditar2. afecteaza neutrofilele: deficientele numerice apar in primul an de viata si se asociaza cu infectii bacteriene letale: neutopenia familiala 3. deficit al chemotaxiei PMN4. defect de adeziune la endoteliu al molec de adeziune 5. deficienta ce tine de activitatea bacteriana (defect de NADPH oxidaza)6. deficit de mieloperoxidaza7. deficit de populatie NK (private ADCC si prolif leucocitelor per ansamblu) apararea adaptativa specifica- pe linie umorala – (deficit al producerii de Ig datorita unui deficit de lfB) = agammaglobulinemia (sinteza de Ig este abolita), hipogammaglobulinemie (Ig se produc in cantitati mici), hipogammaglobulinemia tranzitorie a nou nasc – incompatibil sa prod IgG3 - 6 saptdeficit selectiv de IgG – se produc toate tipurile de Ig mai putin IgGdeficit selectiv de IgA – nivel scazut de IgA seric si secretordeficit selectiv de combbinate (IgG + IgA sau IgM + IgA)- pe linie celulara – (deficit numeric al lfT – sindr DiGeorge)imunodeficienta combinata severa – declin numeric al lfB, T deficit MHC II (slab repr pe suprafata APC, implicate in proc de selectie pozitiva de lfTh

Page 26: imunologie 1

secund - apar pe parcursul vietii datorita unei interventii a unei serii de factori care scad/ deprima activitatea componentelor sistemului imun, la varsta adultaFactori cauzatori: varsta inaintata, alimentatia, malnutritia, consumul de alcool in cantitati mari, deficiente de oligoelemente: Fe, Cu, Zn, Se, deficiente de vitamine: A, E, C, acid folic, pierderi de factori imuni: sindrom nefrotic, arsuri extinse-supresia reactiei imune: cauzata de boli infectioase, infectii virale (rujeole, hepatite, HIV, gripale, infectii bacteriene cu bacterii piogene, infectii fungice- depresia functiei cel limfoide – la diabetici cu insuficienta renala- imunosupresii asociate cu boli limfoproliferative- administrari de antibiotice, corticosteroizi