imunologie anul III stomatologie

UMF Carol Davila Bucureti Disciplina de Fiziopatologie i Imunologie

Facultatea de Medicin Dentar Anul de studii: III

2014-2015 1

SUPORT PENTRU LUCRRILE PRACTICE

DE IMUNOLOGIE

CAPITOLUL 1. PROVOCRILE SISTEMULUI IMUNITAR

Organismul uman trebuie s fac fa prin intermediul sistemului imunitar unor

provocri majore permanente. Supravieuirea este condiionat de rspunsul la aceste

provocri, cele mai importante fiind:

Relaia cu microorganismele nconjurtoare

Interaciunea cu alte molecule provenite din mediul extern sau intern

Apariia de celule anormale n esuturile proprii

Relaia cu microorganismele nconjurtoare

n decursul vieii, organismul uman poate veni n contact cu:

Virusuri (dimensiuni ntre 5 500 nm)

Bacterii (dimensiuni ntre 500 10 000 nm)

Fungi (dimensiuni ntre 2 20 000 m)

Parazii (dimensiuni ntre 1 mm 20 m)

ntre acestea i organism putem deosebi urmtoarele tipuri de relaii posibile:

Comensalism microorganismele beneficiaz de pe urma interaciunii, fr

a produce efecte negative sau pozitive asupra gazdei

Simbioz gazda i microorganismele beneficiaz n urma interaciunii

Oportunism microorganismele sunt puin virulente i devin patogene

numai cnd aprarea organismului este deficitar



2014-2015 2

Patogenitate microorganismele au capacitatea s depeasc barierele

fizice ale gazdei i sistemele de aprare locale i ptrund n mediul intern,

unde se multiplic i produc distrugeri tisulare.

n prezent este recunoscut rolul extrem de important al florei bacteriene care

colonizeaz tegumentele i mai ales mucoasele, n special cea digestiv. Tegumentele i

mucoasele reprezint principalele pori poteniale de intrare pentru agenii patogeni.

Numrul de bacterii aflate la nivelul mucoaselor tubului digestiv este de aproximativ 1014,

fiind de 10 ori mai mare dect numrul total al celulelor din organismul uman.

Supravieuirea nu ar fi posibil timp ndelungat n absena acestor specii bacteriene, care

au multiple roluri:

mpiedic multiplicarea altor specii patogene

Contribuie la dezvoltarea arhitecturii locale intestinale

Stimuleaz permanent sistemul imunitar

Asigur gazdei unele micronutriente eseniale, cum ar fi anumite vitamine

Metabolizeaz componente alimentare nedigerabile

Una dintre cele mai importante provocri ale sistemului imunitar este aceea de a

recunoate microorganismele cu potenial patogen, meninnd n acelai timp o relaie de

echilibru cu flora bacterian aflat la nivelul porilor de intrare.

Interaciunea cu alte molecule provenite din mediul extern sau intern

n afara microorganismelor patogene, o serie de molecule mici (cu mas sub 900

Daltoni), peptide sau proteine pot produce leziuni tisulare sau pot ntrerupe anumite ci de

comunicare intercelulare sau intracelulare, cu consecine ce pot merge pn la deces:

Toxine sunt substane cu origine bacterian, fungic, vegetal sau animal;

majoritatea toxinelor are structur proteic

Prioni sunt proteine infecioase, de origine endogen sau exogen, cu

structur tridimensional anormal, care determin leziuni neuronale

Diverse medicamente sau alte substane cu origine exogen

Diverse proteine cu origine endogen, generate n timpul anumitor

procese patologice

Apariia de celule anormale la nivelul esuturilor



2014-2015 3

La nivelul diverselor esuturi pot aprea urmtoarele tipuri de celule cu

caracteristici deosebite fa de cele tisulare normale: celule neoplazice i celule aduse prin

transplant.

Mecanisme nespecifice de recunoatere antigenic

Una dintre cele mai importante provocri ale sistemului imunitar este reprezentat

de rata de replicare a multor ageni infecioi. Unele specii bacteriene i pot dubla numrul

la fiecare 20 - 30 de minute, ceea ce nseamn generarea a 100 de trilioane de bacterii n

prima zi de infecie. De asemenea, n unele infecii virale, fiecare celul infectat poate

genera cteva mii de virioni n decurs de cteva ore. n lipsa unui rspuns imunitar rapid

decesul se poate produce n cteva zile.

Sistemul imunitar este format din componenta nnscut (nespecific) i

componenta adaptativ (specific). Sistemul imunitar adaptativ este foarte eficient n

combaterea infeciilor virale sau bacteriene, care se asociaz de obicei cu o rat mare de

replicare. n plus, sistemul imun adaptativ poate recunoate orice structur antigenic cu

care vine n contact. Din pcate, activarea sistemului imun specific are un timp semnificativ

de laten, fiind necesare de obicei peste 10 zile pentru ca acest tip de rspuns s fie

eficient. n acest interval, aprarea este asigurat de sistemul imun nespecific, care se

bazeaz pe o serie de structuri, factori solubili i celule preformate.

O condiie esenial pentru eficiena sistemului imun nespecific n cazul infeciilor n

care agentul patogen are o rat de replicare mare este capacitatea de recunoatere rapid a

acestuia. Sistemul de recunoatere nespecific se bazeaz pe existena pe membrana

anumitor celule imunitare a unui grup de receptori cunoscui sub acronimul PRRs (pattern

recognition receptors). Aceti receptori au o variabilitate limitat, putnd recunoate

structuri moleculare nalt conservate, care intr n structura celor mai multe tipuri de

ageni patogeni. Aceste structuri moleculare nu intr n alctuirea celulelor sau esuturilor

umane i sunt cunoscute sub denumirea de PAMPs (pathogen associated molecular

patterns).

Receptori din grupul PRRs pot recunoate i molecule rezultate n urma proceselor

de distrugere tisular, cauzate de procese non-infecioase. Aceste molecule au fost

denumite DAMPs (damage associated molecular patterns). Astfel, activarea PRRs

determin activarea sistemului imunitar, indiferent dac leziunea iniial a fost cauzat de

un agent patogen sau de un agent fizic sau chimic.

Cele mai importante caracteristici ale PRRs sunt:

recunosc molecule care intra n alctuirea mai multor specii de ageni patogeni

se leag de componente eseniale din structura microorganismelor, necesare

pentru supravieuirea acestora



2014-2015 4

nu recunosc structuri moleculare specifice mamiferelor

Receptorii din grupul PRRs

Se clasific astfel:

solubili: proteinele care intr n alctuirea complementului, anticorpii naturali

membranari: receptorii Toll-like, receptorul manozei, receptorii formil peptid

intracitoplasmatici: receptorii NOD-like, receptorii RIG-like

Receptorii solubili PRRs

Sunt molecule cu structur proteic, care se gsesc n snge i alte lichide biologice,

care se ataeaz de PAMPs aflate pe suprafaa agenilor patogeni. Cele mai importante

roluri ale acestora sunt:

distrugerea membranelor bacteriene

recrutarea de leucocite n esuturile infectate

opsonizare marcarea Ag pentru distrugere sau eliminare ulterioar

PRRs transmembranari

Aceti receptori se gsesc pe suprafaa membranelor celulelor imunitare sau pe

membranele anumitor vezicule intracitoplasmatice (endozomi sau fagolizozomi). Dup

contactul cu antigenele, transmit semnale activatoare, avnd drept rezultat activarea unor

programe defensive intracelulare.

Receptorii intracitoplasmatici

La nivel intracitoplasmatic exist dou tipuri mari de receptori specializai n

recunoaterea microorganismelor intracelulare:

receptorii NOD-like (Nucleotide Oligomerisation Domain contain protein)

receptorii RIG-like (Retinoic acid Inducible gene)

CAPITOLUL 2. ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Imunologia este tiina biomedical ce studiaz funcia de aprare a organismului i

bolile produse prin dereglarea sistemului imun:

Alergia = rspunsul imun fa de un alergen (ex: astmul bronic)

Autoimunitatea = rspuns anti-self (ex: screloza multipl)

Rejecia grefei = rspunsul imun fa de esutul transplantat

Imunodeficiena = rspunsul imun deficitar (ex: SIDA)



2014-2015 5

Imunologia clinic urmrete:

Imunosupresia = tratamentul bolilor autoimune

Imunostimularea = intervenii imunoterapeutice (ex: vaccinuri)

Sistemul imun asigur aprarea organismului fa de:

Agresorii externi de natur biologic: bacterii, virusuri, parazii, fungi, celule strine

Propriile molecule sau celule modificate, cum sunt celulele infectate i celulele

neoplazice

Celulele sistemului imun

Celulele sistemului imun sunt distribuite difuz n tot organismul:

La porile de intrare: tegumente i mucoase bucal, respiratorie, digestiv,

genital

n interstiiul organelor interne: ficat, plmni, rinichi

n sistemul circulator: snge i limf

n cavitile seroase: pleur, peritoneu, pericard

n sistemul nervos central

Exist structuri specializate, aflate n organele limfoide, care au roluri eseniale

pentru buna funcionare a sistemului imun.

Organele limfoide sunt:

organe limfoide primare (centrale) - n care se formeaz leucocitele i se

matureaz limfocitele: mduva hematogen i timusul; la adult, mduva

hematogen este sursa tuturor leucocitelor din organism

organe limfoide secundare (periferice) - organele care capteaz agenii

patogeni i unde exist un mediu favorabil interaciunii ntre acetia i limfocite:

ganglionii limfatici, splina, esutul limfoid asociat mucoaselor MALT (mucous

associated lymphoid tissue), esutul limfoid de la nivel cutanat SALT (skin

associated lymphoid tissue)

Principalele celulele efectoare ale sistemului nnscut sunt polimorfonuclearele

(n special cele neutrofile), macrofagele (MF) i celulele natural killer (NK). Macrofagele

i polimorfonuclearele sunt celule fagocitare. Celulele NK au activitate mpotriva celulelor

proprii infectate viral i celulelor tumorale.

Limfocitele sunt celulele eseniale pentru sistemul adaptativ.

Limfocitele recunosc specific antigenele pentru c au pe suprafa receptori cu

structuri complexe. Un limfocit prezint pe membran un anumit tip de receptor care



2014-2015 6

recunoate o singur structur antigenic. Nu exist limfocite care s recunoasc mai multe

tipuri de antigene.

Organismul vine n contact n timpul vieii cu un numr foarte mare de antigene

diferite, de ordinul milioanelor, astfel c este necesar existena unui numr foarte mare de

subpopulaii limfocitare care s aib pe suprafa o varietate la fel de mare de receptori.

Practic, n organism exist zeci de milioane de subpopulaii limfocitare, care difer prin

structura receptorilor de recunoatere a antigenelor.

O subpopulaie de limfocite are pe suprafa acelai tip de receptor pentru antigen i

deci recunoate acelai antigen. Aceast subpopulaie sau familie rezult dintr-o singur

celul mam i se numete clon de limfocite. O clon de limfocite cuprinde un numr

foarte mare de limfocite identice. Diferenierea clonelor se face prin reorganizarea

aleatorie a genelor care codific structura proteic a receptorilor pentru antigen.

Astfel, rspunsul imun antigen specific este asigurat de: LB, LT i APC (antigen

presenting cells), iar rspunsul imun antigen nespecific de: MF, neutrofile, NK.

Celulele APC se mpart n:

profesioniste a cror funcie principal este procesarea i prezentarea

antigenelor ctre LT helper: MF, celule dendritice i LB

ocazionale care, n anumite condiii, sub influena unor citokine exprim pe

suprafa MHC II: fibroblaste, celule gliale, celule pancreatice, celule epiteliale

timice i tiroidiene, celule endoteliale

Efectele sistemului imun

Efectele sistemului imun sunt pozitive, prin protecie mpotriva structurilor non-

self i eliminarea selfului alterat. Efectele negative sunt date de disconfortul generat de

sindromul inflamator i afectarea selfului (autoimunitatea).

Inflamaia este o reacie nespecific de aprare a organismului, cu caracter local sau

general, n funcie de severitatea i de ntinderea leziunilor produse de factorii patogeni.

Cnd factorul patogen are o intensitate mic sau moderat, reacia inflamatorie este un

proces local. Dac el are intensitate mare i produce leziuni tisulare importante, se

activeaz mecanismele de aprare din ntregul organism i apare reacia sistemic

postagresiv (RSPA).



2014-2015 7

Tipuri de rspuns imun

IMUNITATEA NESPECIFIC

( NNSCUT)

IMUNITATEA SPECIFIC

(DOBNDIT)

- Antigen independent

- Fr timp de laten

- Nu este antigen specific

- Nu apare memoria imunologic

- Antigen dependent

- Cu timp de laten

- Antigen specific

- Apare memoria imunologic

BARIERE FIZICE

- Piele

- Mucoasa intestinal

- Mucoasa respiratorie

- Nu are

FACTORI SOLUBILI

- Secreii proteice i neproteice - Ig (Ac)

CELULE

- Fagocite

- Celule NK

- Eozinofile

- LT

- LB

Celulele fagocitare

A. NEUTROFILELE

Neutrofilele provin din mduva hematogen, din celula su comun pentru

monocite i granulocite GM-CFU. Din seria granulocitar se difereniaz neutrofilele (peste

90%), eozinofilele i bazofilele.

Neutrofilele triesc n snge sub 24h, chiar dac nu extravazeaz spre un focar

inflamator. Aproximativ jumtate din ele se deplaseaz lent, rostogolindu-se pe endoteliul

vascular.

Neutrofilele sunt celule polinucleare, cu un diametru de aproximativ 12 microni, cu

o form variabil (datorit permanentei emiteri de pseudopode). Nucleul este multilobat i

prezint granulaii citoplasmatice care conin lizozim, NADPH oxidaz, lactoferin.

Neutrofilele se mai numesc polimorfonucleare neutrofile (PMN) datorit nucleului

multilobat. Reprezint 60 - 70% din totalul leucocitelor din sngele periferic.

Neutrofilele sunt primele celule care ajung intr-un focar inflamator. Sunt celule cu

rol foarte important n imunitatea innscut (nespecific).

Neutrofilele strbat endoteliul capilar (diapedez) i se deplaseaz n esuturi

(chemotactism) pentru a ajunge la nivelul focarului imun. Au rol important mai ales

mpotriva bacteriilor cu habitat extracelular, pe care le fagociteaz. Markerul membranar



2014-2015 8

specific pentru neutrofile este CD67.

B. MACROFAGELE

Macrofagele (MF) provin din monocite, care se gsesc n snge, n esuturi i n

cavitile naturale ale organismului. Monocitele au originea n mduva hematogen, dintr-

un precursor comun cu PMN, sub influena M-CSF i GM-CSF.

Monocitele ader de endoteliu datorit unor molecule de adeziune de pe suprafa.

Sub aciunea unor citokine (IFN i IL-2) cu rol inductor produse de limfocite, monocitele se

difereniaz, transformndu-se morfologic i funcional n MF rezidente i apoi n MF

activate. MF activate sunt capabile s ndeplineasc funcia de APC. MF tisulare au o durat

de via de cteva luni, pn la civa ani.

MF sunt prezente difuz n organism, la nivelul esutului conjunctiv i n apropierea

membranei bazale a vaselor sangvine mici. Ele se afl n numr mare n zonele unde exist

un aflux important de antigene: plmni, ficat, splin i ganglionii limfatici.

Markerul membranar caracteristic pentru MF este CD14.

Funciile principale ale macrofagelor sunt:

fagocitoza mecanism important de aprare nespecific;

procesarea i prezentarea antigenului rol de APC n aprarea nespecific;

secreia de citokine i de mediatori ai inflamaiei influeneaz att imunitatea nnscut, ct i pe cea adaptativ;

particip la procesele de reparaie tisular prin activarea fibroblatilor;

MF particip la rspunsul imun datorit funciei lor de APC i asigur:

Captarea Ag - MF capteaz n special Ag corpusculate: bacterii, virusuri, parazii

mici, fragmente de celule self devenite antigenice; captarea este un proces

imunologic nespecific, adic se face la fel, indiferent de structura Ag.

Fagocitoza Ag - pseudopodele emise de MF se unesc nglobnd Ag corpusculat ntr-

o vacuol numit fagozom.

Prelucrarea Ag - fagozomul se unete cu lizozomii din citoplasma MF; Ag nativ

endocitat este fragmentat de enzimele din lizozomi; din fragmentele rezultate este

ales fragmentul cel mai imunogen, care se numete epitop.

Conservarea epitopilor - n MF se conserv o cantitate mic din epitopi, care sunt

eliberai progresiv n urmtoarele zile; conservarea are rol n ntreinerea

rspunsului imun mai mult timp i n generarea unui rspuns imun mai intens

printr-o stimulare mai puternic i prelungit a limfocitelor.



2014-2015 9

Prezentarea epitopilor - epitopul selectat este cuplat cu moleculele MHC II i este

expus pe membrana MF; prin expunerea cuplului MHC II-epitop se face prezentarea

epitopului spre LTH.

Succesiunea de evenimente care determin rspunsul celulelor fagocitare n infecii:

aderarea vascular diapedeza chemotaxia activarea fagocitoza i moartea celular

CELULELE NK

NK fac parte din grupul mai numeros al limfocitelor mari, numite i non-B non-T.

Limfocitele non-B non-T au morfologie de LGL (large granular lymphocytes). NK au mai

mult citoplasm dect limfocitele mici.

NK au rol n imunitatea nnscut sau nespecific. Ele intervin n primele momente

ale unei infecii virale i elimin o parte dintre celulele self infectate. n acest mod ele ofer

organismului rgazul pentru proliferarea clonelor de LB i LT Ag-specifice, care vor eradica

infecia. De asemenea, celulele NK recunosc i distrug celulele tumorale. Recunoatererea

celulei int este imunologic nespecific.

Markerii membranari caracteristici pentru NK sunt CD56 i CD16.

Recunoaterea celulei int de ctre NK

NK recunosc celula int nespecific, prin mai multe mecanisme:

recunoaterea nespecific mediat prin IgG: NK prezint pe suprafa receptori

FcR, prin care recunosc i distrug celulele opsonizate cu IgG.

recunoaterea prin receptori de tip lectinic: pe suprafaa celulelor infectate viral

apar structuri glicoproteice cu greutate molecular mare. Aceste structuri sunt

recunoscute prin receptori cu structur lectinic de pe membrana NK.

recunoaterea direct prin NK-R: se presupune c pe suprafaa NK se afl

receptori NK-R care recunosc o structur prezent fiziologic pe membrana

tuturor celulelor somatice din organism. La celulele sntoase aceste structuri

int sunt mascate de moleculele MHC I. Probabil c la celulele infectate viral sau

malignizate scade expresia membranar a MHC I i se demasc ligandul

membranar pentru NK, care se ataeaz de celule i le distruge.

Distrugerea celulei int prin citotoxicitate extracelular



2014-2015 10

LTC i NK realizeaz liza celulei int prin mecanisme asemntoare, prin eliberarea

unor mediatori care produc leziuni ale membranei i apoptoz. Mediatorii sunt coninui n

granulaiile vizibile n LTC activate i n NK. Cei mai importani mediatori citotoxici sunt:

perforina, limfotoxina, granzimele i TNF.

C. CELULELE DENDRITICE

Celulele dendritice sunt specializate n prezentarea antigenelor. Se caracterizeaz

printr-o structur arborescent, cu un corp celular cu puin citoplasm perinuclear i

numeroase prelungiri ramificate care ptrund printre celulele din jur. Aceste pseudopode

au un aspect caracteristic care a fcut s fie comparate cu dendritele neuronilor. Datorit

lungimii lor, pseudopodele celulelor dendritice permit supravegherea unor spaii ntinse de

esut cu ajutorul unui numr relativ mic de celule.

Celulele dendritice au rol de APC pentru c pot s capteze i s prezinte antigenele.

HLA (MHC)

HLA = Human Leukocyte Antigen = antigene de histocompatibilitate = MHC = Major

Histocompatibility Complex = complexul major de histocompatibilitate

MHC este format din molecule solubile sau aflate pe diferite suprafee celulare, cu

roluri importante n funcionarea normal a sistemului imun.

Complexul major de histocompatibilitate este implicat n imunitatea adaptativ

(specific) avnd un rol esenial n discriminarea ntre self i nonself. De asemenea,

intervine i n imunitatea nespecific. Complexul major de histocompatibilitate mai este

cunoscut sub numele de sistemul HLA (human leukocyte antigen).

Exist 2 clase principale:

Moleculele MHC I sunt glicoproteine aflate pe suprafaa aproape tuturor

celulelor nucleate i a trombocitelor. Au rolul de a prezenta antigenele peptidice

interne limfocitelor T citotoxice. Neuronii i spermatozoizii nu prezint

molecule MHC I pe membrane. Limfocitele au pe suprafa numeroase molecule

ale complexului major de histocompatibilitate de tip I - pn la 105

receptori/celul.

Moleculele MHC II se gsesc pe suprafaa celulelor prezentatoare de antigen



2014-2015 11

(n special macrofage, monocite, celule dendritice i limfocite B). Au rolul de a

prezenta antigenele procesate de ctre aceste celule limfocitelor T helper.

Numrul moleculelor MHC II aflate pe suprafaa monocitelor i macrofagelor

neactivate este redus. Stimularea antigenic determin creterea semnificativ a

expresiei acestor receptori pe membran.

Funciile MHC I i MHC II

Moleculele MHC I i MHC II au un rol esenial n recunoaterea antigenului de ctre

limfocitele T. Aceste limfocite sunt implicate n generarea att a raspunsului imun umoral

ct i a celui celular. Spre deosebire de limfocitele B, limfocitele T nu pot recunoate dect

acele antigene prezentate n combinaii cu moleculele MHC (mecanism de restricie MHC).

Limfocitele T helper recunosc doar antigene exogene prezentate mpreuna cu MHC

II, iar limfocitele T citotoxice recunosc antigene endogene prezentate mpreun cu MHC I.

Moleculele MHC se asociaz cu fragmente peptidice care au fost procesate anterior

n diferite compartimente ale celulei:

MHC I se leag de peptide derivate din antigene endogene, care au fost

procesate n citoplasma celulei: proteine normale celulare, tumorale, virale,

proteine care provin din bacterii cu habitat intracelular.

MHC II formeaz complexe cu peptidele rezultate n urma procesrii

antigenelor exogene, care au fost internalizate prin fagocitoz de ctre celule

specializate (mai ales macrofage i celule dendritice).

Toate celulele care prezint pe suprafa receptori MHC I pot prezenta antigene

endogene limfocitelor T citotoxice. Aceast prezentare determin activarea limfocitelor T

citotoxice, cu declanarea raspunsului imun celular, care are drept finalitate eliminarea

acestor celule neoplazice sau infectate cu germeni intracelulari. Astfel, celulele care prezint

antigene prin intermediul MHC I catre LT citotoxice sunt de fapt celule int pentru acestea

din urm.

Antigenele exogene pot fi procesate i prezentate limfocitelor T helper doar de ctre

celule specializate care au pe suprafa molecule MHC II (celule prezentatoare de antigen).

CAPITOLUL 3. RELAIA AG-AC I MECANISME DE RSPUNS IMUN

Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate n recunoaterea moleculelor non-

self. Se gsesc sub dou forme, circulant i de membran:



2014-2015 12

Forma circulant este reprezentat de moleculele de anticorpi, care se gsesc n

plasm, lichidul interstiial i secreii. Anticorpii sunt sintetizai de plasmocite, celule

care provin din LB activate n urma contactului cu antigenul.

Forma membranar este reprezentat de monomeri de imunoglobuline, fixai pe

suprafaa LB. Aceste molecule intr n alctuirea receptorilor pentru antigen ai

limfocitelor B (B-cell receptors - BCR). Au rol de de activare a LB.

Imunoglobulinele solubile sunt proteine care migreaz pe electroforez n principal

n fraciunea gamaglobulinelor. Imunoglobulinele nu migreaz exclusiv n fraciunea .

Exist clase importante de imunoglobuline care se regsesc n fraciunile i ale

electroforezei.

Cele mai multe antigene cu care organismul vine n contact au o structur complex.

n general, pentru un anumit antigen, sistemul imun va genera mai multe tipuri de

anticorpi, care vor recunoate diferii epitopi. Fiecare anticorp recunoate specific un

anumit epitop, de care se leag cu o poriune care are structur complementar cu a

epitopului. Aceast poriune se numete paratop, situs de legare sau situs combinativ.

Funciile anticorpilor

Anticorpii au un rol esenial n ndeprtarea antigenelor solubile i n distrugerea

antigenelor corpusculate. Nu toate clasele de anticorpi prezint aceleai proprieti

funcionale.

n cele mai multe cazuri, simpla legare a anticorpilor de antigene nu determin

distrugerea bacteriilor sau ndeprtarea antigenelor moleculare. Legarea anticorpului de

antigen se realizeaz prin intermediul fragmentului Fab, n timp ce fragmentul Fc este

responsabil de funciile biologice. Acest fragment are capacitatea de a activa molecule

efectoare ale sistemului imun i de a fi recunoscut de ctre celule imunocompetente.

Funciile principale ale anticorpilor sunt:

opsonizarea favorizeaz fagocitoza Ag de ctre MF i PMN. Aceste celule prezint pe suprafaa receptori pentru fragmentul Fc, numii FcR. Aceti receptori permit legarea complexelor antigen/anticorp pe suprafaa MF i neutrofilelor. Legarea mai multor complexe imune pe suprafaa fagocitelor determin iniierea unui semnal de transducie intracelular care are drept rezultat fagocitoza acestora. Fagocitoza este un proces complex, prin care agentul patogen este internalizat i devine inta unor mecanisme de distrugere care determin liza patogenului.

activarea complementului pe calea clasic este o proprietate pe care o posed moleculele de IgM i cele mai multe subclase de IgG.



2014-2015 13

citotoxicitatea mediat celular dependent de anticorpi (ADCC) permite distrugerea celulelor proprii ale organismului care au fost infectate viral sau cu bacterii intracelulare. Celulele infectate viral produc proteine virale care servesc replicrii virusului. Unele dintre aceste molecule sunt expuse pe suprafaa celulei respective. Moleculele virale sunt recunoscute ca non-self, ceea ce declaneaz un rspuns imun umoral, cu producerea de anticorpi care se fixeaz pe aceste molecule de suprafa. Celulele natural killer (NK), care au un rol important n rspunsul imun celular, prezint receptori pentru fragmentul Fc. Astfel, anticorpii direcioneaz celulele NK spre celulele infectate viral, cu liza acestora din urm.

Structura anticorpilor

Similar altor molecule proteice, imunoglobulinele au o organizare spaial

complex, caracterizat prin structur primar, secundar, teriar i cuaternar. Toate

imunoglobulinele au o structur asemntoare, reprezentat de o unitate tetracatenar.

Planul de organizare al domeniilor imunoglobulinelor se regsete n multe alte proteine,

de exemplu la unii receptori de suprafa. Proteinele care conin cel puin un domeniu

imunoglobulinic constituie superfamilia imunoglobulinelor.

Toate tipurile de anticorpi au structur comun, fiind alctuii din 4 lanuri

peptidice: dou lanuri identice uoare (L) i dou lanuri identice grele (H).

Fiecare lan uor este legat de un lan greu printr-o punte disulfidic i prin diferite

alte legturi noncovalente. Astfel se formeaz un heterodimer H - L. Heterodimerii sunt

legai ntre ei de asemenea prin puni disulfidice i legturi noncovalente.

Numrul de legturi disulfidice i aezarea acestora difer n funcie de familia de

imunoglobuline.

Structura imunoglobulinelor este strns legat de funciile pe care acestea trebuie

s le ndeplineasc. Pe de o parte, anticorpii se leag n mod specific de antigene, iar pe de

alt parte pot forma legturi cu o varietate de molecule efectoare i celule.

Papaina este o enzim care scindeaz molecula de imunoglobulin n trei fragmente:

dou fragmente identice care au capacitatea de a lega antigene. Acestea au fost

denumite Fab - antigen binding. Aceste fragmente sunt alctuite dintr-un lan

uor L i captul N-terminal al unui lan greu H, legate prin puni disulfurice.

Fragmentele Fab conin regiunea variabil V. Existena a dou situsuri de legare

permite anticorpului s lege dou molecule de antigen.

un fragment Fc - fragment cristalizabil, care nu prezint capacitatea de legare a

antigenelor. Acest fragment este alctuit din resturile lanurilor H. Fragmentul



2014-2015 14

Fc este diferit n funcie de familia de imunoglobuline.

Exist dou tipuri de lanuri uoare L: i . Nu exist diferene funcionale ntre

anticorpii care au lanuri fa de cei cu lanuri , iar motivul pentru care exist aceast

variaie nu este cunoscut. Aceste dou tipuri de lanuri intr n alctuirea tuturor claselor

majore de imunoglobuline.

n schimb, diferenele structurale existente ntre lanurile grele H sunt definitorii

pentru ncadrarea imunoglobulinelor n anumite clase i influeneaz semnificativ funcia

acestora. Exist 5 izotipuri majore de lanuri grele H: , , , , . Pe baza deosebirilor

existente n structura lanurilor H au fost descrise 5 clase de imunoglobuline: IgG, IgM, IgA,

IgD, IgE.

Situsul combinativ

Primii 100 de aminoacizi ai capetelor N-terminale ale lanurilor H i L prezint o

variabilitate marcat ntre anticorpi cu specificitate diferit. Aceste segmente sunt

denumite regiunile V: VL pentru lanurile uoare i VH pentru lanurile grele. Cu excepia

regiunilor variabile, structura imunoglobulinelor este relativ constant pentru moleculele

din aceast clas.

Clasele de imunoglobuline

Imunoglobulinele G

Imunoglobulinele G (IgG) sunt distribuite egal n sectorul intravascular i

interstiial. Moleculele de IgG sunt formate din dou lanuri grele i dou lanuri uoare

sau . Exist 4 subclase de IgG, pe baza diferenelor existente la nivelul lanurilor : IgG1,

IgG2, IgG3 i IgG4.

Au concentraia plasmatic cea mai mare

Realizeaz imunizarea pasiv umoral a nou-nscuilor n primele luni de via

Fixeaz complementul (IgG4)

Reprezint peste 75% din totalul Ig circulante

Apar n RIU secundar

Sinteza lor este indus de IL-4

Imunoglobulinele M

Imunoglobulinele M (IgM) reprezint ntre 5 i 10% din totalul imunoglobulinelor

serice. Forma monomeric de IgM se afl pe suprafaa limfocitelor B i intr n structura

BCR.

Plasmocitele secret IgM circulant ca pentameri. Monomerii sunt aranjai astfel



2014-2015 15

nct fragmentele Fc se afl n centru iar cele 10 situsuri de legare al antigenului se afl la

periferia moleculei. Fiecare pentamer este format prin legarea monomerilor prin legturi

disulfurice, legturi care se constituie ntre anumite zone ale lanurilor grele, situate nspre

captul C-terminal. n plus, molecula de IgM conine un lan suplimentar polipeptidic numit

lanul J (joining), care este necesar pentru polimerizarea monomerilor.

Prima Ig produs de fetus i de ctre LB

IgM sunt mai eficiente dect IgG n activarea complementului

Particip la aprarea contra bacteriilor i virusurilor

Apare n RIU primar

Sinteza este stimulat de IL-2

Imunoglobulinele A (IgA)

IgA este clasa de imunoglobuline predominant n secreii: lapte matern, saliv,

lacrimi, mucusul tracturilor digestiv, bronic i genitourinar. n ser, IgA reprezint 10-15%

din totalul Ig.

n snge, IgA circul n principal sub forma de monomeri. n secreiile mucoase, IgA

exista aproape exclusiv sub form de dimeri (IgAs).

Moleculele de IgAs conin un lan polipeptidic J i o component secretorie, de

asemenea de natur peptidic. Lanul polipeptidic J este identic cu cel care se gsete n

pentamerii de imunoglobulin M. Componenta secretorie este sintetizat de celulele

epiteliale.

Mecanismele de protecie ale IgAs la nivelul mucoasei:

mpiedicarea colonizrii bacterene

neutralizarea particulelor virale

neutralizarea enzimelor i toxinelor

aciune sinergic cu factori ai sistemului de aprare nnscut: lactoferina,

peroxidaz, lizozim

Imunoglobulinele E (IgE)

IgE este o clas de imunoglobuline cu efecte biologice importante, cu toate c se

gsete n cantiti reduse n plasm 0,3 micrograme/mL.

Lanul greu epsilon este format din cinci domenii, unul variabil i patru constante.

Molecula de IgE nu are o zon balama i din aceast cauz este foarte rigid.

Au rol n aprarea antiparazitar i intervin n reacia de hipersensibilitate de tip 1,

care este responsabil pentru o varietate de afeciuni alergice, de la rinit alergic,

urticarie, astm bronic, pn la oc anafilactic.



2014-2015 16

IgE sunt anticorpi citofili, adic dup ce sunt sintetizai nu rmn n lichidul

extracelular, ci se ataeaz prin receptori specifici pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor.

Mastocitele i bazofilele posed un bogat echipament enzimatic i de mediatori ai

inflamaiei, care se afl n granulaiile citoplasmatice. Legarea antigenului de

imunoglobulinele E care se afl pe suprafaa acestor celule declaneaz degranularea i

eliberarea mediatorilor inflamaiei n esuturi, cu apariia manifestrilor alergice.

Antigenele

Sistemul imun are capacitatea fundamental de a deosebi structurile proprii ale

organismului (self) de cele strine (non-self). Structurile non-self sunt eliminate prin

mecanismele aprrii imune.

Termenul de non-self nu implic obligatoriu originea exogen a substanei

respective. Exist molecule sau celule proprii ale organismului, care au fcut parte din self,

dar au suferit modificri i au devenit non-self.

Antigenul este o substan recunoscut ca non-self de ctre sistemul imun al

organismului. ntr-o definiie folosit n prezent, termenul de antigen denumete o

substan de origine endogen sau exogen capabil s determine un rspuns imun

i s reacioneze specific cu moleculele rezultate n urma declanrii acestuia

(anticorpi sau receptori celulari).

Aceast definiie subliniaz cele dou proprieti fundamentale ale antigenului:

imunogenitatea (capacitatea de a induce un rspuns imun) i specificitatea (capacitatea de

a reaciona specific cu produsele sistemului imun activat).

Imunogenele sunt antigene complete, avnd att capacitatea de a declana rspuns

imun umoral sau celular, ct i de a se lega de produsele rezultate. Antigenele incomplete

(numite i haptene) sunt capabile s reacioneze cu anticorpii sau receptorii de membran,

dar nu pot declana un rspuns imun, dect dac sunt cuplate cu o alt molecul (numit

carrier).

Clasificarea antigenelor n funcie de origine

Majoritatea antigenelor sunt exogene: bacteriile, paraziii, unele substane chimice

industriale, alergenele ca polenul, praful de cas, alergenele alimentare.

O alt categorie important este reprezentat de antigenele endogene:

autoantigenele, antigenele virale i antigenele tumorale.



2014-2015 17

Autoantigenele sunt antigene proprii care n mod normal sunt sechestrate prin

bariere anatomice. Aceste antigene sunt situate n aa-numitele situsuri imunologice

privilegiate, protejate prin bariere hemato-tisulare cu permeabilitate sczut pentru

substanele hidrosolubile. n mod normal autoantigenele nu vin niciodat n contact cu

celulele sistemului imun i nu induc un rspuns imun.

Antigenele virale fac parte din categoria antigenelor endogene pentru c virusurile

i includ genomul n genomul gazdei. Celula gazd sintetizeaz proteinele virale antigenice

pe aceleai ci metabolice ca proteinele proprii.

Antigenele tumorale se gsesc pe membranele i n citoplasma celulelor canceroase.

Ele nu se gsesc pe membranele sau n citoplasma celulelor normale din care a derivat

tumora.

Antigenele cu care organismul vine n contact pot fi solubile sau corpusculate:

Antigenele solubile sunt molecule recunoscute ca non-self. De obicei antigenele

solubile sunt proteine cu greutate molecular mare. Uneori antigenele solubile

sunt polizaharide, acizi nucleici sau glicolipide.

Antigenele corpusculate sunt structuri non-self mai complexe: virusuri,

bacterii, protozoare, celule strine, celule infectate, celule neoplazice. De fapt,

antigenele corpusculate sunt formate dintr-un numr foarte mare de molecule

antigenice. Dintre ele, cele mai importante pentru recunoaterea i distrugerea

antigenului corpusculat sunt antigenele de suprafa.

Sistemul complement

Sistemul complement este un sistem multienzimatic care particip la rspunsul

imun i la reacia inflamatorie. n acest fel el face legtura ntre aprarea specific i

nespecific. Factorii sistemului sunt sintetizai n principal n ficat. Ca i sistemul coagulrii,

complementul funcioneaz pe principiul cascadei.

Desfurarea rspunsului imun umoral

Caracteristicile RIU primar si secundar

RIU primar este declanat de primul contact cu un anumit antigen. LB virgine sunt

recrutate n organele limfoide periferice i se nmulesc n foliculii limfatici, n aa-numiii

centri germinativi primari, care sunt activi cam trei sptmni. RIU primar are o serie de

caracteristici:

Producie de IgM, stimulat de IL-2, n titruri mici sau moderate

Laten de 4-5 zile de la contactul antigenic pn la decelarea Ac specifici

IgM au o afinitate sczut de legare a antigenului



2014-2015 18

RIU secundar apare la al doilea contact cu un anumit antigen i continu la

urmtoarele contacte. Dup contactul cu antigenul, RIU secundar ncepe mult mai rapid

dect RIU primar (n 2-3 zile), iar panta de cretere a titrului de anticorpi este foarte

abrupt. Se formeaz LB de memorie. Cooperarea celular i proliferarea clonal se produc

n centrii germinativi din foliculii limfatici secundari. Dup ndeprtarea din organism a

antigenului, n circulaie rmn doar anticorpii, cu titrul mult mai mare dect al

anticorpilor din RIU primar.

Anticorpii sunt IgG cu titru mare care persist mult, timp de mai muli ani. Frecvent

acetia confer protecie pentru toat viaa fa de antigenul corespunztor, ca n cazul

anticorpilor antirujeolici, antirubeolici i cei contra toxinei eritrogene a streptococului.

Desfurarea rspunsului imun celular

RIC are rol de aprare n trei condiii patologice:

eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu dezvoltare intracelular:

virusuri, bacterii (mycobacterii, Listeria, Brucella, Legionella)

supravegherea i distrugerea celulelor canceroase

rejecia grefelor

RIC este implicat n recunoaterea i distrugerea:

celulelor singenice devenite Ag: celulele infectate sau neoplazice

celulelor alogenice aprute prin gref sau transplant

Recunoaterea i distrugerea celulelor antigenice se face prin dou tipuri de celule:

LTC (LT citotoxice) i celulele NK (natural killer). Acestea recunosc celulele non-self prin

mecanisme diferite, dar le distrug printr-un mecanism comun, numit citotoxicitate

extracelular sau citotoxicitate mediat celular.

La contactul cu celula int, LTC i NK elibereaz nite mediatori care:

lezeaz membranele celulelor non-self, ducnd la liza osmotic a celulelor

altereaz nucleul celulelor int, producnd apoptoza lor

Principalele reacii Ag-Ac i aplicaiile acestora

1. Testul pentru determinarea Ac antistreptolizina O reacia ASLO



2014-2015 19

Testul permite stabilirea diagnosticului anginei streptococice sau de infecie

streptococic, ca i a celui de reumatism articular acut (RAA)

Meninerea titrului ASLO ridicat chiar i la cteva luni dup puseul reumatismal

permite stabilirea diagnosticului retrospectiv al bolii.

Principiul metodei:

Reactivul folosit: suspensie de particule latex de polistiren ncrcate cu streptolizina

O stabilizat.

Reactivul a fost astfel preparat nct, n prezena unui titru ASLO normal de 200

U.I/mL sau mai crescut, s dea o aglutinare vizibil a particulelor latex, fr diluarea

serului.

Interpretarea testului:

Reacia ASLO negativ: obinerea unei suspensii lptoase, fr aglutinare, ca cea

observat la controlul negativ

Reacia ASLO pozitiv: obinerea unei aglutinri observat n cercul probei

asemntoare cu cea observat la controlul pozitiv

Valori crescute:

> 200 U.I.: la pacienii care au avut n ultimele trei luni o angin streptococic sau

alte infecii streptococice

> 300 U.I.: n glomerulonefrita acut poststreptococic, scarlatin

600-2500 U.I.: n RAA

2. Testul pentru identificarea proteinei C reactive

Testul este utilizat pentru identificarea CRP n ser n vederea diagnosticrii unor

afeciuni inflamatorii sau pentru monitorizarea inflamaiei.

Valori crescute:

infecii bacteriene: pneumonii

infarct miocardic, afeciuni maligne, LES, stri post-operatorii

febr reumatic, afeciuni reumatice diverse, colagenoze, TBC activ

3. Testul RPR Carbon VDRL

Reactivul RPR Carbon este o suspensie stabilizat cu cristale de colesterol marcate

cu cardiolipin lecitin i particule de mangal (pentru mbuntirea interpretrii

rezultatelor). Reactivul are rol de Ag fa de Ac prezeni n organismul persoanelor

infectate cu Treponema pallidum.

Interpretarea rezultatului:

Rezultat pozitiv: prezena unor nori cenuii pe albul plcuei



2014-2015 20

Rezultat negativ: lipsa unei reacii de floculare uniforme i a unei culori cenuii

4. Testul pentru identificarea AgHBs

Testul pentru identificarea AgHBs este un test rapid, care se efectueaz din ser, este

util n diagnosticul infeciei cu virusul hepatitic B.

Rezultatul testului poate fi citit vizual, fr niciun instrument.

Testul se bazeaz pe principiul determinrii semicantitative a AgHBs din ser, cu

ajutorul metodei imunoenzimatice de tip sandwich. Anticorpii monoclonali i

policlonali sunt folosii pentru identificarea AgHBs cu o nalt sensibilitate. Testul

dureaz circa 15 min.

5. Testul COOMBS

Test de diagnostic pentru anemiile hemolitice autoimune

Const n reacia de hemaglutinare

Testul DIRECT: detecteaz Ac anti-eritrocitari (AAc) fixai deja pe Ag de pe

eritrocitele bolnavului

Eritocitele se pun n contact cu ser anti-Ig, care determin aglutinare n urma

cuplrii anti-Ig-AAc

Testul INDIRECT: detecteaz Ac anti-eritrocitari (AAc) circulani

Serul cu AAc provenit de la bolnav este pus n contact cu eritrocite normale care au

pe suprafa Ag eritrocitare

Are loc cuplarea AAc de Ag

Adugarea de ser anti-Ig determin aglutinarea eritrocitelor



2014-2015 21

CAPITOLUL 4. TERAPII IMUNOSTIMULATOARE

IMUNIZAREA ORGANISMULUI

Imunizarea organismului presupune ansamblul de msuri prin care se ofer

protecie specific mpotriva patogenilor frecveni i agresivi.

Edward Jenner a descoperit vaccinul mpotriva variolei (vrsatului de vnt) n anul

1700.

Imunizarea natural activ const n apariia unui rspuns imun specific i

protector dup o boal infecioas, n urma contactului natural cu agentul patogen. Ea se

realizeaz prin mecanismul memoriei imunologice i reprezint o achiziie a sistemului

imun. Boala infecioas poate mbrca forme severe, uneori mortale, motiv pentru care

imunizarea natural nu este ntotdeauna o variant benefic de imunizare. De aceea

cercettorii au cutat nc de acum 200 de ani metode artificiale de imunizare.

Imunizarea natural pasiv const n motenirea de ctre nou nscut a unui titru

de anticorpi protectori de la mam, fa de bolile infecioase pentru care mama este

imunizat. Aceti anticorpi sunt de tip IgG i traverseaz placenta n timpul vieii

intrauterine. Dup natere ei continu s ajung la copil prin intermediul laptelui matern.

Astfel copilul este protejat n primele luni de via de o serie de boli infecioase. ns titrul

acestor anticorpi scade progresiv, astfel nct dup vrsta de 5-6 luni copilul nu mai este

protejat.

Imunizarea artificial activ const n inducerea memoriei imunologice prin

introducerea n organism a unor ageni infecioi sau a unor antigene ale acestora prin

intermediul vaccinurilor. Acestea nu sunt capabile s produc boala, dar pot induce un

rpuns imun protector, similar cu cel obinut dup boal.

Imunizarea artificial pasiv const n introducerea n organism a unor anticorpi

specifici preformai, prin intermediul serurilor sau imunoglobulinelor. Imunizarea pasiv

nu induce un rpuns imun din partea organismului, nu declanaz mecanismele memoriei

imunologice i asigur o protecie de scurt durat.



2014-2015 22

IMUNOPROFILAXIA ACTIV PRIN VACCINARE

Imunizarea activ determin protecie pe termen lung i memorie imunologic.

Profilaxia asigurat prin vaccinare se numete imunizare activ i este durabil n timp.

Ea nu trebuie confundat cu imunizarea pasiv realizat prin administrarea de

seruri hiperimune sau imunoglobuline specifice, care asigur o protecie imediat dar de

scurt durat, de circa 3-4 sptmni.

Vaccinul este un preparat care conine fraciuni antigenice din structura unui

agent infecios. El este capabil s induc la individul vaccinat un rspuns imun protector

mpotriva respectivului agent infecios. Acesta se instaleaz dup un interval de timp

necesar sintezei de anticorpi n urma vaccinrii.

Apariia unui rspuns imun n cursul vaccinrii nu este suficient pentru

protecie. Acesta trebuie s aib o anumit intensitate i este necesar apariia memoriei

imunologice, asigurat de limfocitele T i B de memorie.

Tipuri de vaccinuri:

Germeni vii atenuai (vaccinuri vii bacteriene sau virale)

Germeni mori

Fraciuni de germeni

Toxoizi (toxine secretate i detoxifiate)

Recombinani de determinani antigenici

Vaccinurile vii sunt utilizate pentru imunizarea mpotriva unor infecii virale:

rujeol (pojar), rubeol, oreion, varicella, poliomielit, hepatit A.

Pentru c pot determina simptome de boal majore, vaccinurile vii sunt atenuate

prin cultivarea agentului patogen pentru perioade ndelungate n condiii anormale de

cultur. Se vor selecta mutani care sunt adaptai supravieuirii n cultura anormal, dar

au patogenitate mai redus n organism. Un exemplu este vaccinul mpotriva

Mycobaterium (BCG bacilul Calmette Guerin). Acesta a fost obinut prin creterea

Mycobaterium bovis pe un mediu cu o concentraie crescut de bil.

Pentru c au capacitate mare de replicare, microorganismele determin un rspuns

imun intens i prelungit, cu un titru nalt de anticorpi i formarea de celule de memorie.

Astfel, n cele mai multe cazuri, vaccinurile atenuate necesit doar o singur imunizare. n

plus, n cazul vaccinurilor cu microorganisme intracelulare se declaneaz i un rspuns

imun celular.



2014-2015 23

Principalul dezavantaj al vaccinurilor atenuate este reprezentat de posibilitatea ca

agentul patogen respectiv s revin la patogenitatea iniial. Administrarea

vaccinurilor vii atenuate este uneori urmat de reacii adverse care mimeaz infecia

natural cu agentul infecios coninut n vaccin. Sunt contraindicate la pacienii

imunodeprimai pentru c pot determina reacii adverse severe i la gravide, din cauza

posibilului efect teratogen.

Vaccinurile inactivate conin virusuri sau bacterii lipsite total de putere patogen.

Induc, dup administrri repetate, o imunizare activ. Pot fi utilizate la gravide i

imunodeprimai. Vaccinurile inactivate determin inducerea unui rspuns predominant

umoral.

Exist mai multe tipuri de asemenea vaccinuri:

Vaccinurile complete sau corpusculare, care conin bacteria sau virusul n

ntregime. Ele sunt inactivate prin diverse procedee: formol, cldur,

betapropio-lacton. Microorganismele astfel inactivate sunt incapabile s se

replice n interiorul gazdei.

Vaccinurile macromoleculare conin fragmente antigenice sau subuniti din

structura virusului sau bacteriei: toxine detoxifiate (anatoxine), antigene

capsulare (polizaharidice), antigene de membran (proteice).

Vaccinurile preparate prin recombinare genetic, cum ar fi vaccinul contra

hepatitei B (Engerix B). Vaccinurile obinute prin inginerie genetic sunt

atenuate ireversibil prin ndeprtarea selectiv a genelor care sunt responsabile

pentru virulena agentului respectiv.

Vaccinurile obinute prin inactivarea toxinelor bacteriene (vaccinuri cu

toxoizi): antidifteric, antitetanic, antiholeric, polivaccinuri de tip Polidin (stimularea

imunitii pentru strepto, staphylo i meningococ).



2014-2015 24

Imunizarea pasiv prin seruri i prin imunoglobuline

Serurile hiperimune conin anticorpi specifici preformai care acioneaz imediat

dup administrare. Ele pot fi seruri: heterologe i homologe.

Serurile heterologe

Sunt recoltate de la animale (cai) n prealabil imunizate activ, care posed deci

titruri mari de anticorpi specifici.

Din cauza riscului de accidente anafilactice ele sunt din ce n ce mai puin utilizate,

fiind nlocuite cu Ig umane specifice.

Se administreaz n scop profilactic, imediat dup un presupus contact cu agentul

infecios (plag tetanigen, plag rabigen).

Serurile homologe (umane): provin de la convalesceni. Ele au fost abandonate din cauza

riscului transmiterii unor virusuri, ca HIV i virusurile hepatitice.

Imunoglobulinele umane se recolteaz de la populaia adult i sunt de 2 tipuri:

gamaglobuline standard (administrate n deficitele imune primitive cu

hipogamaglobulinemie, infecii bacteriene severe recidivante la copiii infectai HIV,

leucemie limfoid cronic i pentru profilaxia rujeolei sau a hepatitei A dup un

contact infectant)

gamaglobuline specifice (se utilizeaz Ig antitetanice, antirabice, antihepatit B,

antivariceloase)

Durata rspunsului imun post contact natural sau vaccinare

Pentru toat viaa rujeola, rubeola, oreionul, varicela

Pentru 10 ani HVB, antitetanic

Pentru cteva luni - holera

Imunoprofilaxia secundar

DTP diftero-tetanic-pertussis luna a 2-a de via i 3 rapeluri la 4, 6, 12 luni

HVB administrat la natere, lunile 2 i 6

VPI (antipolio) luna a 2-a de via, cu rapel

BCG (antituberculos) n primul an de via

Momentul administrrii vaccinurilor

Profilactic pre-expunere

Terapeutic post-expunere



2014-2015 25

Calea de administrare a vaccinurilor

Injectabil i.m, s.c, i.d - rapel

Reacii adverse la imunizare

Sindrom febril

Stare general alterat

Artralgii

Tulburri neurologice

Reacii alergice

Sindrom inflamator rubor, edem, durere

CAPITOLUL 5. REACIILE DE HIPERSENSIBILITATE HS

Clasificarea reaciilor de HS dup Gell i Coombs

HS de tip I sau anafilactic apare prin sinteza n exces a unei clase anormale de Ig, mai

precis a IgE.

HS de tip II sau citotoxic se datoreaz prezentrii anormale a Ag pe membranele

celulelor self non-APC. Fa de aceste Ag se produc Ac citotoxici din clasele IgM i IgG

care distrug celulele int.

HS de tip III sau prin complexe imune se caracterizeaz prin hiperproducia de

complexe imune circulante (CIC) sau la nivel tisular.

HS de tip IV sau ntrziat este de fapt un RIC cu o intensitate anormal de mare, care

produce leziuni tisulare importante.

HS de tip I, II i III se mai numesc HS imediate pentru c manifestrile clinice apar

rapid dup contactul cu Ag declanant. Ele au mediaie umoral, adic sunt RIU patologice.

HS de tip IV se numete HS ntrziat, pentru c manifestrile clinice apar mai trziu

i dureaz mai mult. Ea are mediaie celular, este un RIC patologic.

Toate tipurile de HS se nsoesc de leziuni tisulare severe, produse prin procese

inflamatorii:

inflamaii acute pentru HS I, II, III

inflamaie cronic pentru HS IV

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I SAU ANAFILAXIA



2014-2015 26

HS de tip I este un RIU patologic declanat la contactul organismului cu Ag din

mediul ambiant fa de care populaia normal nu reacioneaz.

Ag care pot s produc alergii se numesc alergene. Ele au cteva caractere comune:

sunt foarte frecvente n natur

sunt Ag complete timodependente

pot s induc sinteza de IgE la indivizii atopici

Cele mai frecvente alergene sunt:

Alergene respiratorii

- polen

- spori

- praful din cas

- pr sau particule n suspensie

Alergene digestive

- lapte

- ou

- ciocolat

- cpuni

Alergene tegumentare

- pr de animale

- unguente, cosmetice, deodorante

- antiseptice

Alergene parenterale

- seruri heterologe, vaccinuri

- antibiotice

- veninuri

RI anormal se datoreaz unei hiperproducii de IgE determinat genetic. Ea apare

mai ales la pacienii cu fenotipul HLA A2. Predispoziia acestor pacieni la alergii se

numete teren atopic.

La producerea HS I particip 3 elemente:

alergenul, care este de fapt un Ag banal, frecvent n natur, la care populaia

normal rspunde cu un RIU asimptomatic.

celulele efectoare, care sunt mastocitele i bazofilele pacientului, care sunt

normale.

IgE sintetizate n exces. De fapt sinteza n exces a IgE este singurul element

patologic. Ea este determinat genetic.

Schema desfurrii HS I

Etape: contactul antigenic sensibilizant i contactul antigenic declanator.

Contactul sensibilizant



2014-2015 27

Contactul sensibilizant este primul contact cu alergenul. Acest prim contact este

clinic asimptomatic.

La primul contact Ag sunt recunoscute de sistemul imun, care rspunde printr-o

producie normal de IgM rapid nlocuit cu sinteza de IgE.

IgE sunt Ac citofili. Ei se fixeaz rapid pe bazofilele circulante i pe mastocitele

tisulare. Mastocitele i bazofilele sunt celulele efectorii ale HS I. Ele au pe suprafa

receptori de mare afinitate pentru IgE Fc epsilon R1.

Contactul declanator

Contactul declanator are loc dup un interval de timp suficient ca s permit

sinteza IgE i depozitarea moleculelor de IgE pe suprafaa bazofilelor i mastocitelor. Acest

contact are manifestri clinice.

La contactul declanator, alergenul este recunoscut de fragmentul Fab al IgE fixate

n prima etap pe membranele mastocitelor i bazofilelor cu captul Fc. Activarea celular

se face dac cel puin 2 molecule de IgE alturate s-au legat cu alergenul.

Formele clinice ale HS I

Manifestrile clinice depind de calea de intrare a alergenelor n organism:

Dac alergenul vine n contact cu epiteliul cilor respiratorii superioare se produc

rinita alergic sau febra de fn.

Dac alergenul ptrunde la nivelul epiteliului bronic se produce accesul de astm

bronic extrinsec sau alergic.

Dac alergenul ptrunde la nivelul epiteliului digestiv se produce o gastro-

enteropatie atopic, manifestat prin vrsturi i diaree.

Dac alergenul ptrunde la nivelul esut cutanat se produce o dermatit alergic sub

form de urticarie sau de eczem atopic.

Dac alergenul ptrunde direct n snge se produce cea mai sever manifestare, ocul

anafilactic.

n funcie de zona n care are loc contactul cu alergenul, formele clinice ale HS I sunt

locale sau generale.

Formele locale apar ca sindroame alergice care intereseaz un organ int.

Manifestrile locale dureaz ct timp organismul este expus la alergen. Simptomatologia

dispare n cel mult 24 h de la ncetarea expunerii. Principalul mediator este histamina, de

aceea se utilizeaz medicamentele antihistaminice. n cazurile mai severe se apeleaz la

preparate cortizonice, cunoscut fiind efectul lor antiflogistic foarte intens.



2014-2015 28

Forma general sau sistemic este reprezentat de ocul anafilactic, care prin

gravitatea tulburrilor hemodinamice poate s duc la moartea pacientului.

ocul anafilactic

ocul anafilactic este forma general a HS I, o reacie anafilactic sistemic. Aceasta

apare cnd alergenul ptrunde n circulaie n titru mare. Severitatea manifestrilor

depinde de cantitatea de alergen i de severitatea alergizrii, adic de cantitatea de IgE

fixat pe mastocite i pe bazofile.

Eliberarea mediatorilor, n primul rnd a histaminei, din bazofile i din mastocitele

periarteriolare induce vasodilataie generalizat, cu hipotensiune arterial care poate

ajunge la colaps. Hipotensiunea duce la hipoirigaie tisular, n special cerebral, nsoit de

semne neurologice: ameeal, confuzie, pierderea contienei, com. Se pot asocia semne

digestive (vrsturi, diaree) i respiratorii (spasm laringian, bronhospasm). n lipsa

tratamentului prompt, n primul rnd vasoconstrictor, ocul anafilactic poate produce

moartea.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II - CITOTOXIC

HS II are ca efect distrugerea mediat prin Ac a unor celule din organism.

HS II este un tip de HS imediat care se datoreaz prezenei anormale a unor Ag pe

membrana celulelor somatice non-APC. Fa de aceste Ag se produc Ac citotoxici care

realizeaz distrugerea celulei int.

Mecanismul HS II

Ac fixai pe membranele celulare sunt de tip IgG sau IgM. Ei se numesc Ac citotoxici

pentru c declaneaz citoliza prin 2 mecanisme:

declanarea cascadei complementului pe calea clasic i generarea unei reacii

inflamatorii acute

citotoxicitatea celular Ac-dependent sau ADCC.

Formele clinice ale HS II

Ac citotoxici se produc dup o aloimunizare sau dup o autoimunizare. Prin

aloimunizare se produc Ac printr-un RIU fa de celule sau esuturi strine. Exemplele

curente sunt aloimunizarea posttransfuzional, feto-matern i post-transplant. Prin

autoimunizare se produc Ac printr-un RIU fa de propriile celule sau esuturi, prin ruperea

toleranei fa de structurile self. Aceste fenomene se produc n cadrul bolilor autoimune:



2014-2015 29

anemiile hemolitice autoimune, lupusul eritematos sistemic, purpura trombocitopenic

idiopatic.

Ac citotoxici pot s apar i dup administrarea unor medicamente care au rol de

hapten i se ataeaz pe celulele organismului, ducnd la distrugerea lor, cum se ntmpl

n trombocitopeniile medicamentoase.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III

HS III este un tip de RIU secundar anormal, caracterizat prin generarea unor

cantiti excesive de complexe imune care se depun n esuturi. Complexele imune se pot

forma iniial n circulaie, sau se formeaz de la nceput la nivelul unui esut.

n RIU normal complexele imune circulante sunt epurate prin fagocitoz.

n HS III complexele imune activeaz complementul pe calea clasic i produc

leziuni tisulare de tip inflamator acut.

Leziunile tisulare pot fi de 2 tipuri:

localizate dac Ag declanator ptrunde direct intratisular

generalizate sau multifocale dac Ag intr direct n circulaie, se formeaz CIC

(complexe imune circulante) i acestea se depun ulterior intratisular

Complexele imune n exces apar n RIU induse de trei grupe de Ag:

Ag eliberate de microorganisme n cursul unor infecii persistente (infecii cu

streptococi, cu stafilococi, unele viroze ca mononucleoza infecioas sau

hepatitele cronice virale, unele parazitoze)

autoantigenele care produc bolile autoimune, care sunt eliberate permanent n

organism i induc o producie persistent de Ac, cu generarea unor cantiti mari

de complexe imune

unele Ag din mediu care sunt inhalate n mod repetat de pacient, sub form de

particule mici (spori, pulberi, praf)

unele Ag injectate

HS III se produce n dou etape:

generarea complexelor imune patologice;

producerea leziunilor tisulare de tip inflamator acut.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV



2014-2015 30

HS IV este un RIC patologic care are o intensitate foarte mare i produce leziuni

tisulare. El se caracterizeaz morfologic prin infiltrate de celule inflamatorii n esuturile

unde este prezent Ag.

Manifestrile apar la intervale de timp diferite dup expunerea la Ag, n funcie de

forma clinic. Ele apar mai trziu ca n celelalte tipuri de HS, de aceea HS IV se mai numete

i HS ntrziat.

HS IV apare n anumite condiii:

Cnd Ag declanatoare au structur complex i APC le degradeaz lent i

incomplet. n aceste situaii se produce un RIC care dureaz mult i are o

intensitate anormal de mare.

Cnd MF cu rol de APC sunt colonizate cu bacterii cu dezvoltare intracelular,

care rezist la mecanismele bactericide ale MF.

n esutul unde se gsesc Ag, limfocitele activate secret citokine care activeaz

intens celulele efectorii. Se produce un aflux local de MF, precum i activarea mastocitelor

i bazofilelor atrase prin chemotactism. Enzimele eliberate de MF i mediatorii inflamaiei

eliberai de mastocite i de bazofile produc leziunile tisulare.

CAPITOLUL 6. METODE DE IMUNODIAGNOSTIC

Metodele de imunodiagnostic folosesc reaciile antigen - anticorp. Cu ajutorul lor se

pot identifica antigene sau anticorpi n snge sau alte produse biologice, condiia necesar

fiind cunoaterea specificitii testului respectiv.

Legarea antigenelor de anticorpi este determinat de interaciunea specific dintre

epitopii antigenului i paratopii anticorpilor. Din punct de vedere chimic aceast legtur

este specific, reversibil i exotermic.

Exist dou tipuri de utilizare a reaciei antigen-anticorp:

detectarea i dozarea antigenelor, care sunt elementele necunoscute ale reaciei (=

seroidentificare).

detectarea i identificarea titrului de anticorpi din serul pacientului (aceasta este

componenta necunoscut), iar antigenul este cunoscut, coninut n kitul de diagnostic (=

serodiagnostic).



2014-2015 31

Unele reacii antigen-anticorp pot fi observate direct macroscopic, cum ar fi

precipitarea sau aglutinarea complexelor imune, liza unor celule purttoare de antigene pe

membran (bacterioliz, hemoliz). Alte reacii sunt invizibile macroscopic i pentru a fi

puse n eviden se utilizeaz sisteme de evideniere cum ar fi anticorpi marcai cu

fluorocrom (imunofluorescen), anticorpi marcai cu o enzim (analiza

imunoenzimatic) sau anticorpi marcai cu izotopi radioactivi (analiza radioimun).

Aceste metode sunt rapide, sensibile, specifice i au un cost relativ redus. Sunt

folosite pe scar larg n identificarea agenilor patogeni, a grupelor de snge, n cadrul

testelor de sarcin sau n diagnosticul histopatologic.

Cele mai folosite metode de imunodiagnostic sunt:

reacia de fixare a complementului

relaia de aglutinare

reacia de imunoprecipitare

microscopia cu imunofluorescen

reaciile imunoenzimatice

tehnica imunoblot

analiza radioimun

1. Reacia de fixare a complementului

Reacia de fixare a complementului se efectueaz n dou etape i este utilizat

pentru diagnosticul infeciilor virale sau bacteriene. Se poate folosi pentru a identifica

att antigene ct i anticorpi. Presupune existena a dou sisteme antigen-anticorp i

prezena sistemului complement. Reacia se bazeaz pe proprietatea sistemului

complement de a interaciona cu fragmentul Fc al anticorpilor de tip IgM i IgG, cu condiia

ca acetia s fie fixai pe antigenele specifice. Fragmentul Fc determin activarea

componentei C1 a complementului, cu iniierea cascadei pe calea clasic, ceea ce duce la

interacionarea componentelor acestui sistem cu membranele antigenice. Rezultatul final

este formarea complexului de atac membranar care determin liza microorganismului

respectiv. Reacia este nsoit de martori pentru toate componentele.

2. Reacia de aglutinare

Aceast reacie se bazeaz pe utilizarea unor anticorpi i antigene cu valene

multiple. Anticorpii pot lega mai multe antigene concomitent (cross-linking), ceea ce duce



2014-2015 32

la aglomerarea antigenelor n soluia respectiv, proces vizibil macroscopic.

Aglutinarea direct se bazeaz pe combinarea ntre anticorpi i antigene naturale.

Aglutinarea indirect utilizeaz sisteme artificiale. De exemplu, n aglutinarea indirect se

pot folosi particule de latex acoperite cu antigene sau anticorpi, care vor face mai uor

vizibil reacia. Aglutinarea poate avea loc n godeuri, tuburi sau pe lame.

Hemaglutinarea presupune utilizarea hematiilor. Reacia pozitiv este indicat de

aglomerarea eritrocitelor. Cea mai cunoscut i utilizat reacie de hemaglutinare este

identificarea grupelor de snge. Eritrocitele diverselor persoane pot avea pe suprafa

antigene numite A sau B, care determin tipul grupei de snge. Exist n populaie persoane

care nu au pe suprafa niciunul dintre aceste antigene (grupa 0) sau le prezint

concomitent pe ambele (grupa AB). Identificarea grupei de snge se bazeaz pe punerea n

contact a eritrocitelor pacientului cu anticorpi anti-A i anti-B. Prezena aglutinrii n cazul

anticorpilor anti-A indic prezena pe suprafaa eritrocitului a antigenului A (grupa A de

snge). Aglutinarea cu anticorpi de tipul anti-B indic grupa B de snge. Lipsa aglutinrii

apare la persoanele cu tipul 0. Persoanele cu grup AB aglutineaz cu ambele tipuri de

anticorpi.

3. Reaciile de precipitare

Sunt reacii calitative i cantitative, care pot fi efectuate n mediu lichid sau solid. n

acest tip de reacie antigenul este solubil i este combinat cu un anticorp specific.

Formarea unei reele tridimensionale de antigene reunite prin anticorpi determin

precipitarea complexelor moleculare.

Reaciile de precipitare necesit antigene multivalente, care pot lega n acelai timp

mai muli anticorpi i folosirea unor anticorpi cel puin divaleni. Este necesar folosirea

unor cantiti optime de anticorpi i antigene, care permit precipitarea tuturor moleculelor.

Excesul de antigene sau de anticorpi nu determin fenomenul de precipitare.

4. Reacia de imunofluorescen

Reacia de immunofluorescenta se bazeaz pe marcarea cu fluorocrom, o substan

fluorescent. Exist dou tipuri de reacii:

Metoda direct este folosit doar n scopul de seroidentificare. Se prepar un frotiu

din materialul care conine antigene (de exemplu biopsii tisulare, cultur). Peste acest

frotiu se adaug serul imun specific care conine anticorpi marcai cu fluorocrom. Dup

incubare preparatul este studiat la microscopul cu imunofluorescen. n caz de reacie

pozitiv se observ luminiscen local. Este o metod laborioas i necesit prezena



2014-2015 33

de seruri imune marcate specifice pentru fiecare antigen care este cutat.

Metoda indirect poate fi utilizat pentru serodiagnostic dar i pentru

seroidentificare. Se pregtete un frotiu care conine antigenele, peste care se aplic

anticorpi nemarcai. Preparatul este splat dup perioada de incubare, astfel nct

anticorpii care nu sunt fixai de antigene sunt ndeprtai. n urmtoarea etap se

adaug imunoglobuline care recunosc fragmentul Fc al anticorpilor din prob, marcai

fluorescent. Aceste reactiv de marcare poate fi identificat poate fi utilizat n numeroase

reacii. Prob este examinat la microscopul luminiscent.

5. Reaciile imunoenzimatice

Aceste reacii se bazeaz de asemenea pe specificitatea antigen-anticorp, punerea n

eviden a reaciei pozitive fiind fcut cu ajutorul unor anticorpi marcai cu enzime care

produc modificri de culoare ale substratului reaciei (ELISA Enzyme-linked

immunosorbent assay).

Exist dou tipuri folosite n principal:

Reacia imunoenzimatic direct (metoda sandwich) este utilizat doar n

identificarea antigenelor.

Reacia imunoenzimatic indirect este utilizat n serodiagnostic.

6. Reacia imunoblot (Western blot)

Reacia imunoblot permite identificarea antigenelor sau anticorpilor dintr-un

amestec. Acest tehnic este foarte important pentru confirmarea anumitor infecii virale,

cum ar fi infecia HIV. Pentru diagnosticul acesteia se folosete iniial o testare de tip ELISA,

iar confirmarea se face cu ajutorul tehnicii Western blot.

7. Analiza radioimun

Aceast metod folosete kituri de identificare care au godeuri a cror suprafa

prezint antigene fixate, cunoscute. Se adaug seruri care conin anticorpi de testat, care se

combin cu antigenele omoloage. Dup splare se adaug un ligand radiomarcat i dup

eliminarea excesului de izotopi se msoar radioactivitatea, care este proporional cu

concentraia de anticorpi.



2014-2015 34

CAPITOLUL 7. IMUNITATEA I CANCERUL

Sistemul imunitar trebuie s asigure concomitent supravegherea imun, prin care

recunoate moleculele i celulele nonself i le elimin, dar i fenomenul de toleran, prin

care celulele proprii i structurile tisulare nu sunt afectate.

Cel mai mare risc pentru afectarea procesului de toleran l prezint mecanismele

rspunsului imun specific, deoarece receptorii de recunoatere a acestuia sunt generai

aleator, prin procese de recombinare a unor segmente genetice.

Cele mai importante mecanisme prin care se realizeaz tolerana imun sunt:

n cursul maturrii limfocitelor B i T celulele care recunosc structuri self sunt

eliminate prin apoptoz.

Deoarece n timpul procesului de maturare limfocitele nu pot veni n contact cu

absolut toate structurile self caracteristice, ci mai ales cu cele care se gsesc n

organele limfoide, exist posibilitatea de maturare a unor limfocite cu

specificitate pentru anumite molecule proprii. Din acest motiv celulele imunitii

specifice prezint un trafic restrns, circulnd doar n snge, limf i organele

limfoide secundare. Acest mecanism este valabil doar pentru celulele naive, care

nu au venit nc n contact cu antigen.

Pentru a putea trece n esuturi, limfocitele efectoare trebuie activate, proces

care necesit o dubl stimulare: cea antigenic i cea prin intermediul celulei

prezentatoare de antigen, care ofer semnale suplimentare de activare.

Mecanisme patogenice de apariie a cancerului

Fenomenele neoplazice reprezint consecina afectrii mecanismelor de control a

proliferrii. Fiecare celul prezint mecanisme care promoveaz proliferarea celular

precum i ci intracelulare de limitare a multiplicrilor.

Proliferarea celular este foarte important n procesele de cretere i maturizare.

La aduli n cele mai multe esuturi proliferarea nceteaz, organele pstrndu-i aceeai

dimensiune toat viaa. Exist ns esuturi care prolifereaz ncontinuu: pielea i

mucoasele, unde n mod fiziologic proliferarea accentuat apare n tegumente i mucoase,

aceasta fiind explicat prin faptul c exist un grad accentuat de descuamare la acest nivel.



2014-2015 35

Neoplaziile sunt consecina perturbrii echilibrului ntre proliferarea celular i

controlul diviziunilor.

Deoarece controlul proceselor de diviziune se bazeaz pe ci de transmitere

intracelular mediate de proteine, iar acestea sunt codate specific de anumite gene. Astfel,

proliferarea necontrolat este rezultatul afectrii anumitor gene care coordoneaz

procesele intracelulare de diviziune. Aceste gene normale se numesc protooncogene,

pentru c au potenialul prin mutaii s devin gene generatoare de cancer (oncogene).

Pentru c mutaiile la nivelul genomului sunt evenimente frecvente, supravieuirea

celular se bazeaz pe dou sisteme foarte eficiente de control:

procese de reparare a mutaiilor;

mecanisme de rspuns n momentul n care procesele de reparare sunt ineficiente.

Sistemele intranucleare de reparaie sunt alctuite din enzime intranucleare care

recunosc modificrile la nivelul ADN i le remediaz. Marea majoritate a mutaiilor sunt

astfel anulate, cu condiia ca acestea s fie minore. n cazul unor modificri mai extinse

mecanismele de control pot opri pentru o perioad proliferarea celulei respective, pentru a

oferi rgazul necesar sistemelor de reparare. Dac afectare genetic este sever, alte

mecanisme pot declana apoptoza celulei respective. Cea mai cunoscut i studiat

component a sistemului de aprare intracelular este proteina p53. Genele care codeaz

sistemele de control se numesc antioncogene sau gene tumor supresoare.

Cel mai mare risc de apariie a cancerului este asociat cu mutaii la nivelul genelor

care codeaz mecanismele de control. n cazul n care aceste defecte nu sunt rapid reparate

celula respectiv va acumula ncontinuu mutaii. Atunci cnd sunt afectate i mecanismele

apoptotice exist condiiile pentru proliferare celular necontrolat i apariia tumorilor.

Este important de subliniat faptul c o singur mutaie nu este suficient pentru

transformarea unei celule ntr-una neoplazic. Se consider c sunt necesare ntre 4 i 7

mutaii pentru iniierea unui proces tumoral. n general procesul neoplazic este o

caracteristic a vrstelor mai naintate, din cauza timpului necesar pentru a acumula

numrul suficient de mutaii.

O alt trstur important a procesului patologic neoplazic este continua

acumulare de mutaii, ceea ce face ca celulele rezultate n urma diviziunilor repetate s

dobndeasc caracteristici morfologice complet noi, ceea ce reprezint o provocare

important pentru celulele sistemului imunitar.



2014-2015 36

Neoplaziile sunt clasificate astfel: tumori solide i cancere ale sistemului limfatic.

Cancerele solide sunt clasificate de asemenea n funcie de tipul de celul care

prolifereaz: neoplaziile cu punct de plecare celule epiteliale se numesc carcinoame, iar

cele care pornesc de la nivelul structurilor conjunctive se numesc sarcoame.

Cancerele sistemului limfatic pot fi leucemii (n care celula care prolifereaz are

originea n mduva hematogen) sau limfoame (celula afectat se gsete n organele

limfoide secundare: splin, ganglionii limfatici, esutul limfoid asociat mucoaselor).

Mutaiile genetice asociate cu apariia cancerului pot s apar spontan n timpul

diviziunilor celulare, n cursul procesului de copiere a ADN-ului sau pot s apar ca urmare

a efectului diverilor ageni:

radiaia UV, X sau alte tipuri de radiaie ionizant

fum de igar

virusuri oncogene

medicamente sau alte substane chimice

dieta bogat n anumite tipuri de grsimi

Rspunsul imun nespecific i aprarea antineoplazic

Rspunsul imun nespecific prezint cteva avantaje importante n comparaie cu cel

specific n ceea ce privete eliminarea celulelor tumorale. Celulele sistemului imun

nespecific asigur o supraveghere permanent i sunt rspndite n majoritatea esuturilor.

Cele mai importante celule implicate n aprarea antitumoral sunt limfocitele natural

killer i macrofagele.

Limfocitele natural killer pot identifica celulele care prezint pe suprafa molecule

anormale sau niveluri sczute ale complexului major de histocompatibilitate de tip I,

modificri care iniiaz distrugerea celulei respective. Un dezavantaj al acestor celule n

ceea ce privete aprarea antitumoral este faptul c distribuia lor este mai ales la nivelul

sngelui i organelor limfoide, iar n esuturi se gsesc n numr limitat. Acest

caracteristic le limiteaz n mod semnificativ eficacitatea, deoarece celulele tumorale

trebuie eliminate ct mai rapid, pentru a minimiza riscul de metastazare.

Macrofagele sunt celule fagocitare care pot interveni i n distrugerea altor celule

prin sinteza i eliberarea de factor de necroz tumoral. Aceast substan poate distruge

anumite tumori mai ales prin afectarea vaselor care asigur irigaia esutului neoplazic

respectiv. Macrofagele au capacitatea s recunoasc celulele tumorale prin identificarea

unor molecule anormale pe suprafaa membranelor neoplazice. Pentru a sintetiza factor de



2014-2015 37

necroz tumoral, macrofagele au nevoie de semnale care s le induc stadiul de

hiperactivare. Aceste semnale sunt oferite de moleculele proinflamatorii, iar n lipsa lor

macrofagele nu au capacitatea de aprare antineoplazic. Deoarece stadiile iniiale de

dezvoltare tumoral nu se asociaz cu eliberarea de markeri inflamatori, capacitatea

macrofagic de aprare pentru acest tip de patologie este limitat.

n stadiile mai avansate, macrofagele pot contribui la limitarea extinderii tumorale

prin urmtorul mecanism:

Similar tuturor celulelor din organism, celulele neoplazice necesit n permanen aport

de oxigen i substane nutritive, asigurat de vascularizaia local.

n tumorile cu rat mare de dezvoltare procesul de neoangiogenez nu este la fel de

rapid, iar anumite celule tumorale pot fi distruse prin necroz, prin lipsa irigrii

sangvine.

Necroza tumoral presupune eliberarea coninutului celular n esut, ceea ce se

asociaz cu eliberarea unor markeri inflamatori. Acetia pot activa macrofagele, care

dobndesc capacitate de aprare antineoplazic.

n practica medical capacitatea antitumoral a macrofagelor este folosit n

tratamentul anumitor neoplazii, cum ar fi tumorile de vezic urinar, care sunt injectate cu

BCG (bacilul Calmette Guerin). Acesta este obinut prin modificarea unor tulpini de

Mycobacterium tuberculosis, pentru a deveni nepatogene. n schimb tulpinile BCG n

concentraie crescut hiperactiveaz macrofagele care pot astfel distruge tumora. Aceast

metod de tratament este foarte eficient mai ales n eliminarea tumorilor superficiale.

Rolul sistemului imun specific n aprarea antitumoral

Sistemul imun specific este capabil s recunoasc i s distrug celulele

transformate neoplazic prin intermediul componentei sale celulare. Celulele efectoare ale

rspunsului imun celular sunt limfocitele T citotoxice. Acestea pot s recunoasc antigene

tumorale prezentate de ctre celulele neoplazice prin intermediul complexului major de

histocompatibilitate de tip I.

n general tumorile maligne au o rat de diviziune rapid, ceea ce nseamn c pn

la activarea limfocitelor T citotoxice tumorile sunt deja constituite. n schimb, sistemul

imun adaptativ poate avea un rol n limitarea extinderii tumorale i n prevenirea

metastazelor, recunoscnd celulele neoplazice care au migrat din esutul de origine prin

sistemul limfatic sau prin snge.



2014-2015 38

Rspunsul imun specific ar putea fi eficient i n aprarea mpotriva cancerelor care

au originea n sistemul limfatic (leucemiile i limfoamele), deoarece celulele neoplazice

sunt accesibile limfocitelor T citotoxice efectoare.

Sistemul imun adaptativ ar putea interveni n prevenirea tumorilor cauzate de

infecii virale, prin distrugerea celulelor infectate cu virusuri capabile s produc mutaii. i

n aceast situaie sistemul imun prezint limitri importante. Cele mai multe virusuri

produc infecii acute, cu distrugeri celulare importante i activarea semnificativ a

rspunsului imun celular i a celui imun umoral, ceea ce duce la eliminarea surselor de

virus i neutralizarea particulelor virale prin anticorpi. Exist ns virusuri care au

dobndit capacitatea de a eluda mecanismele de aprare imune, mai ales prin evitarea

mecanismelor intracelulare de avertizare i prin faptul c sunt puin patogene, avnd un

ciclul replicativ lent, fr impact major asupra celulei respective. Din aceste motive celulele

infectate sunt invizibile pentru sistemul imunitar i nu pot fi distruse existnd ns n

schimb riscul ca, n timp, aceste celule s sufere modificri la nivelul ADN-ului cu apariia

mutaiilor i a transformrii neoplazice.

n prezent se consider c sistemul imun are o capacitate limitat de a mpiedica

apariia patologiei maligne, dar poate contribui n stadiile mai avansate la limitarea

extinderii tumorale i la mpiedicarea apariiei metastazelor.

Documents

imunologie anul III stomatologie